FI77451C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77451C
FI77451C FI821965A FI821965A FI77451C FI 77451 C FI77451 C FI 77451C FI 821965 A FI821965 A FI 821965A FI 821965 A FI821965 A FI 821965A FI 77451 C FI77451 C FI 77451C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
radical
mixture
alkyl
compound
Prior art date
Application number
FI821965A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI77451B (fi
FI821965A0 (fi
Inventor
Robert James Pearce
Thomas Paul Blackburn
Barry Cox
Allen John Guildford
Count David James Le
Craig Willard Thornber
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of FI821965A0 publication Critical patent/FI821965A0/fi
Publication of FI77451B publication Critical patent/FI77451B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77451C publication Critical patent/FI77451C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 *7 Λ r Ί / I 4 ο 1
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoihini johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kinoliinijohdannaisten 5 valmistusta, jotka ovat tehokkaita 5-hydroksitryptamiini-antagonisteina tasalämpöisissä eläimissä.
Keksinnön mukaisille kinoliinijohdannaisille on tunnusomaista, että niissä on substituoitu aminoalkyylitio-substituentti tai vastaava 2-asemassa ja määrätty substi-10 tuentti, esim. fenyyliradikaali, 3-asemassa. Tämän tyyppiset yhdisteet ovat uusia, mutta kemiallisesti läheisiä yhdisteitä on kuvattu kirjallisuudessa. Niinpä 3-aryyli-4-aminoalkyylitiokinoliinijohdannaisia, esim. 4-(3-dimetyyli-aminopropyylitio)-3-fenyylikinoni, jotka ovat eräiden kek-15 sinnön mukaisten yhdisteiden paikkaisomeerejä, on kuvattu saksalaisessa patenttijulkaisussa nro 1 049 379. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on ilmoitettu olevan nikotinolyyt-tinen ja tulehduksenestovaikutus sekä estovaikutus parasym-paattisiin ganglioihin. Eräiden keksinnön mukaisten yhdis-20 teiden alempien homologien, esim. 2-(2-dietyyliaminoetyy-litio)-4-metyylikonoliinin, paikkaisomeerejä on kuvattu julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 3667. Lopuksi mainittakoon, että 2-(2-dietyyliaminoetoksi)-3-fenyyliki-. . noliini, joka on rikki/happi-sukukaissuhteessa yhteen kek- 25 sinnön mukaisista yhdisteistä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 1 860 286, jossa sillä mainitaan olevan kuumetta alentava vaikutus.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten kinoliinijohdannais-30 ten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, ' . r1 ' 35 , iifc. JL. «L 2 3
R ^ N XS-A-NR R
2 77451 jossa A on radikaali joka valinnaisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella Cj-^-alkyyliradikaalil-la tai substituoitu alkyleeniradikaalilla siten, että radikaalin tähteen kanssa muodostuu enintään kuusi 5 hiiliatomia sisältävä sykloalkyleeniradikaali, R1 ,on n-, iso- tai sek.-Cj-C^-alkyyliradikaali tai syklopropyyli-radikaali tai K on fenyyliradikaali, joka valinnaisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jälkimmäisessä tapauksessa samoilla tai erilaisilla substi-10 tuenteilla, joina ovat halogeeniatomit tai hydroksi-,
Cj-C^-alkyyli-, C^-C^-alkoksi-, C^-C^-alkyylitio-, ci~C2~ perfluorialkyyli-, syano-, karboksi-, C^-C2-alkoksikarbo-nyyli-, karbamoyyli-, N-/'(C1~C3)-alkyyli/karbamoyyli- tai N,N-di-Z~(C3~C3) -alkyylij-karbamoyyliradikaali, tai 15 R1 on pyridyyli-, tienyyli- tai tiatsolyyliradikaali, joka voi valinnaisesti olla substituoitu C,-C,-alkyyliradi- 2 3 1 -1 kaalilla, R ja R voivat samoina tai erilaisina olla ve- 2 ty tai metyyli- tai etyyliradikaali, tai R on dimetylee- ni-, trimetyleeni- tai tetrametyleeniradikaali, jola liit- 20 tyen A:n muodostaman kaksihiiliatomirungon jompaankumpaan " hiiliatomiin muodostaa viereisen typpiatomin kanssa pyr- rolidinyyli- tai piperidyyliradikaalin, ja toinen radi- 4 5 kaaleista R ja R on vety ja toinen on vety, halogeeni-atomi tai C^-C^-alkyyli- tai C^-C^-alkoksiradikaali-
Eräissä keksinnön yhdisteissä on vähintään yksi asymmetrinen hiiliatomi, esim. silloin, kun A on 1,2-pro-pyleeniradikaali. Tällaisten vähintään yhden asymmetrisen hiiliatomin omaavien yhdisteiden raseeminen muoto voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin optisesti aktiivisiksi 30 isomeereikseen. Niinpä keksinnön mukaiset yhdisteet muodostuvat a) kaavan (I) mukaisista yhdisteistä raseemisessa : muodossa ja 3 77451 b) niiden optisesti aktiivisista isomeereistä, jotka ovat 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) antagonisteja.
A voi esim. olla 1,2-etyleeni-, 1,2-propyleeni-, 2,3-propyleeni-, 1,1-dimetyyli-l,2-etyleeni-, 2,2-di-5 metyyli-1,2-etyleeni-, syklopropyleeni-, 1,2-cis-syklo-heksyleeni- tai 1,2-trans-sykloheksyleeniradikaali.
R^· voi olla esim. n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, sek.-butyyli- tai syklopropyyliradikaali. Vaihtoehtoisesti R1 voi olla esim. fenyyliradikaali, joka 10 valinnaisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jälkimmäisessä tapauksessa samoilla tai erilaisilla substituenteilla, joina ovat fluori-, kloori-ja bromiatomi tai hydroksi-, C^-C2~alkyyli-, esim. metyyli-, C^-C^-alkoksi-, esim. metoksi- tai etoksi-, 15 alkyylitio-, esim. metyylitio-, trifluorimetyyli-, syano-, karboksi-, C^-C2~alkoksikarbonyyli-, esim. metoksikarbo-nyyli-, karbamoyyli-, N-/'(C^-C2) -alkyyli/karbamoyyli-, esim. N-metyylikarbamoyyli- tai NfN-di-^Cj-Cj) -alkyyli/karba-moyyli-, esim. Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyliradikaali. Vaihto-20 ehtoisesti R1 voi olla tienyyli-, pyridyyli- tai tiat- solyyliradikaali, joka valinnaisesti voi olla substitu oitu C^-C2_alkyyliradikaalilla, esim. metyyliradikaa-lilla.
4 · Jy*
Toinen radikaaleista R ja R on vety ja toinen on 25 esim. vety, fluori-, kloori- tai bromiatomi, C^-C2~alkyyli-radikaali, esim. metyyliradikaali tai C^-C^-alkoksiradikaa-li, esim. metoksi- tai n-propoksiradikaali.
Keksinnön erään toteuttamismuodon mukaan valmistetaan kaavan (I) mukaisia kinoliinijohdannaisia, jossa kaavassa 30 A on radikaali joka valinnaisesti voi olla subs tituoitu yhdellä tai kahdella metyyliradikaalilla tai substituoitu alkyleeniradikaalilla siten, että radikaalin -(0^)2- tähteen kanssa muodostuu enintään kuusi hiiliatomia sisältävä sykloalkyleeniradikaali, R^ on n-propyyli-, 35 isopropyyli-, n-butyyli- tai syklopropyyliradikaali tai 4 77451 se on fenyyliradikaali, joka valinnaisesti voi olla substi-tuoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jälkimmäisessä tapauksessa samoilla tai erilaisilla substituenteilla, joita ovat halogeeniatomit tai hydroksi-, metyyli-, metok-5 si-, n-propoksi-, metyylitio-, trifluorimetyyli-, syano-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, karbamoyyli-, N-metyylikar-bamoyyli- tai N,N-dimetyylikarbamoyyliradikaalit, tai R* on pyridyyli-, tienyyli- tai tiatsolyyliradikaali ja tämän heteroaryyliradikaalin valinnaisena substituenttina voi 2 3 10 olla metyyliradikaali, R ja R voivat samoina tai erilai- 2 sinä olla vety tai metyyliradikaali tai R on dimetyleeni-, trimetyleeni- tai tetrametyleeniradikaali, joka liittyen A:n muodostaman kaksihiiliatomirungon jompaankumpaan hiili- atomiin muodostaa viereisen typpiatomin kanssa piperi- 4 5 15 dyyliradikaalin, ja toinen radikaaleista R ja R on vety 4 5 ja toinen on radikaaleista R ja R vety, halogeeniatomi tai metyyli- tai metoksiradikaali, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Keksinnön edulliseen ryhmään kuuluvat 2-(2-di-20 metyyliaminoetyylitio)-3-isopropyylikinoliini, 2-(2-di- metyyliaminoetyylitio)-3-p-fluorifenyylikinoliini, 2-(2-di-metyyliaminoetyylitio)-3-o-metoksifenyylikinoliini, 2— (2 — .. dimetyyliaminoetyylitio)-3-p-tolyylikinoliini, 2-(2-dime- tyyliamino-2-metyylipropyyliatio)-3-fenyylikinoliini ja 25 2-(2-dimetyyliaminopropyylitio)-3-fenyylikinoliini sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Keksinnön erityisen edullisia yhdisteitä ovat 2-(2-di-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
30 Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivat suolat johde- : : taan epäorgaanisista tai orgaanisista, farmaseuttisesti hyväk- syttävän anionin tarjoavista hapoista, joiden esimerkkejä ovat 77451 kloorivety-, fosfori-, sitruuna-, viini-, meripihka- tai bentsoehappo tai hapot kuten 2-hydroksi-3-naftoe- tai 1,1'-metyleeni-bis-2-hydroksi-3-naftoehappo, joiden kanssa muodostuvat suolat ovat melko niukkaliukoisia veteen ja siten 5 pitkävaikutteisia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja keksinnön mukaisissa menetelmissä käytettävät lähtöaineet voidaan saada menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja kemiallisesti analogisten yhdisteiden valmistuksesta. Yhdiste, joka sisältää 10 vähintään yhden asymmetrisen hiiliatomin ja jota käytetään lähtöaineena jossakin keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan käyttää raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa.
Menetelmät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmis-15 tamiseksi on kuvattu patenttivaatimuksessa 1. Menetelmässä (a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava r1 20 [ (II) ^^Hal 14 5 jossa Hai on halogeeniatomi ja R , R ja R merkitsevät 25 samaa kuin yllä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava HS-A-NR1R2 (III) 3 jossa A, R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen 30 happoadditiosuolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa.
2
Hai voi olla esim. kloori- tai bromiatomi. Kaavan III yhdisteen suola voi esim. olla epäorgaanisesta haposta kuten halogeenivetyhaposta, esim. kloorivetyhaposta 7 7 4 51 johdettu suola. Happoa sitovana aineena voi olla esim. natriumhydridi. Reaktio suoritetaan mukavasti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun lämmittämäl-5 lä.
Menetelmässä (b) annetaan yhdisteen, jolla on kaava 10 r" li ίΓ I (IV) f
H
14 5 15 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-A-NR2R3 (V) jossa Z on halogeeniatomi tai areenisulfonyylioksi- tai 2 3 20 alkaamsulfonyylioksiradikaali ja A, R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoadditiosuolan kanssa, happoa sitovan aineen läsnäollessa.
Z voi olla esim. kloori- tai bromiatomi tai p-tolu-eenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksiradikaali.
25 Kaavan (V) mukaisen yhdisteen suola voi esim. olla epäorgaanisesta haposta kuten halogeenivetyhaposta, esim. kloorivetyhaposta johdettu suola. Happoa sitovana aineena voi olla esim. natriumhydridi. Reaktio suoritetaan mukavasti sopivassa orgaanisessa liuottimessa ympäris- 30 tölämpötilassa tai kohtalaisesti kohotetussa lämpötilassa.
7 77451
Menetelmässä (c) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R1 5 li j (vi) R5 N ^ S-X-CHR3-NR3R6 13 4 5 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, X on me-10 tyleeniradikaali, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C2*-alkyyliradikaalilla, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, annetaan yhdisteen, jolla on kaava 15
Rl L I Λ (vh)
R w S-X-COR
20 3 g reagoida kaavan R R°NH mukaisen amiinin kanssa pelkistävis- i λ j r sä olosuhteissa, jolloin R , R , R , Γ ja X merkitsevät samaa kuin yllä.
Pelkistävät olosuhteet aikaansaadaan käyttämällä a) pelkistävää boorihydridijohdannaista, esim. nat-25 riumsyanoboorihydridiä tai b) vetyä hydrauskatalyytin, esim. palladium-hiilen läsnäollessa. Molemmat reaktiotyypit suoritetaan edullisesti ympäristölämpötilassa. Menetelmä a) suoritetaan mukavasti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C^-C^-alkano- 30 lissa, esim. etanolissa, valinnaisesti etikkahapon kanssa. Menetelmä b) suoritetaan mukavasti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C^-C^-alkanolissa, esim. etanolissa. On selvää, että jos kaavan (VII) mukaisen yhdisteen jokin kohta pelkistyy tai hydrogenolysoituu herkästi hydrattaessa ka-35 talyyttisesti, on käytettävä menetelmää a) (käyttäen pelkis- 8 77451 timenä esim. natriumboorihydridiä) tällaisten ei-toivot-tujen sivureaktioiden välttämiseksi.
Menetelmässä (d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 R4 R1 I Γ (VIII) R5 N ^ S-Y-CH2-NR3R7 10 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, pelkistetään amidi, jolla on kaava R4 Rl 15 Jl U*) R5 N S-Y-CO-NR3R7 13 4 5 jolloin R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä sillä 20 edellytyksellä, että ei voi olla fenyyliradikaali, jossa j [ on syano-, karbamoyyli-, N-ZlC^-C^)alkyyli7karbamoyyli- tai N,N-di-/7(C^-C2) alkyyli7karbamoyylisubstituentti, R7 on vety f': tai C^-C2~alkyyliradikaali ja Y on metyleeniradikaali, jo- ka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C2~ : 25 alkyyliradikaalilla, tai R7 on dimetyleeni-, trimetyleeni- tai tetrametyleeniradikaali, joka liittyy radikaaliin Y siten, että viereisen typpiatomin kanssa muodostuu pyrrolidi-nyyli- tai piperidyyliradikaali.
Sopiva pelkistin on esim. pelkistävä boraanikomp-30 leksi, esim. boraanidimetyylisulfidikompleksi, tai pelkistävä alumiinihydridijohdannainen, esim. litiumalumiinihyd-ridi tai natrium-bis-(2-metöksietoksi)-alumiinihydridi ("Red-al" on kauppanimi 3,4 mooliselle tolueeniliuokselle). Jos R1 on karboksisubstituentin sisältävä fenyyliradikaali, 35 mainittu boraanikompleksi ei ole sopiva pelkistin ja on 9 77451 siis käytettävä mainittua alumiinihydridiä. Kääntäen, kun R^ on C^-C2_alkoksikarbonyylisubstituentin sisältävä fenyyliradikaali, mainittu alumiinihydridijohdannainen ei ole sopiva pelkistin ja siksi on käytettävä mainittua bo-5 raanikompleksia. Pelkistys suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun lämmittämällä.
Menetelmässä (e) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 10 r4\ R1 I 1 v- C_H_ (X) 5 yX y' l
R ^ S-A-N
15 R2 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, pelkistetään yhdiste, jolla 20 on kaava s4 r1 T j ^COCH3 (XI) 25 β5\Λ»^-Μν 2
R
12 4 5 jolloin A, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä sillä edellytyksellä, että R^ ei voi olla fenyyliradikaali, jos-30 sa on syano-, karbamoyyli-, N-/"(C^-C3) alkyyli7karbamoyyli-tai N,N-di-/7C^-C3)alkyyH7karbamoyylisubstituentti.
Sopiva pelkistin on esim. pelkistävä boraanikomp-leksi, esim. boraanidimetyylisulfidikorapleksi, tai pelkistävä alumiinihydridijohdannainen, esim. litiumalumiinihyd-35 ridi tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-alumiinihydridi. Jos R1 on karboksisubstituentinsisältävä fenyyliradikaali, mai- 10 7 7 4 51 nittu boraanikompleksi ei ole sopiva pelkistin ja on siis käytettävä mainittua alumiinihydridiä. Kääntäen, kun R^ on C^-C2_alkoksikarbonyylisubstituentin sisältävä fenyyliradikaali, mainittu alumiinihydridijohdannainen 5 ei ole sopiva pelkistin ja siksi on käytettävä mainittua boraanikompleksia. Pelkistys suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Pelkistys suoritetaan edullisesti inertissä kaasukehässä, esim. argonkehässä ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun 10 lämmittämällä.
Menetelmässä (f) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava
Tl I (XII) R5 N^^S-A-NH2 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-20 suolojen valmistamiseksi» suoritetaan Curtiuksen reaktio yhdisteellä, jolla on kaava - 25 11 (XIII) s~a-co2h 14 5 jolloin A, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä sillä edellytyksellä, että R1 ei voi olla karboksifenyyliradikaali.
30 Curtiuksen reaktio on kemiassa hyvin tunnettu ja pää piirteittäin se suoritetaan siten, että karboksyylihappo muutetaan asteittain vastaavaksi atsidiksi, vastaavaksi isosyanaattivälituotteeksi, vastaavaksi uretaanijohdannaiseksi ja lopuksi halutuksi amiiniksi. Käsiteltävänä ole-35 vassa tapauksessa atsidi voidaan esim. saada antamalla 11 77451 karboksyylihapon (XIII) reagoida difenyylifosforyyli-atsidin kanssa sopivan liuottimen kuten tolueenin läsnäollessa inertissä kaasukehässä kuten argonkehässä ja reaktiota voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun läm-5 niittämällä. Muodostunut atsidi voidaan esim. muuttaa vastaavaksi uretaanijohdannaiseksi antamalla sen reagoida 2-(trimetyylisilyyli)-etanolin kanssa sopivassa liuotti-messa kuten tolueenissa inertissä kaasukehässä kuten argonkehässä ja reaktiota voidaan nopeuttaa tai saattaa lop-10 puun lämmittämällä. Viimeinen vaihe voidaan suorittaa esim. antamalla mainitun uretaanijohdannaisen reagoida fluoridi-ionilähteen, esim. tetra-n-butyyliammoniumfluoridin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilin ja tetrahydrofuraanin seoksessa. Mainittu viimeinen vaihe 15 voidaan suorittaa inertissä kaasukehässä kuten argonkehässä ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun lämmittämällä.
Menetelmässä (g) kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-- - 20 lojen valmistamiseksi annetaan yhdisteen, jolla on kaava r4 1 ^ (I (XIV) R5 N S-A-NH-CO-O(CH2)2Si(CH3)3 reagoida fluoridi-ionilähteen kanssa, jolloin A, ja R5 merkitsevät samaa kuin yllä.
30 Viimeksi mainittu menetelmä voidaan toteuttaa välit tömästi alla kuvatulla tavalla.
Menetelmässä (h) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 12 77451 H4 5 I II J /CH3 (XV) r5A>nAs.h/ R2 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi pelkistetään yhdiste, jolla on 10 ,, kaava R4 R1 I ^C02R8 (XVI)
15 S-A-N
R2 12 4 5 jossa A, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä sillä edellytyksellä, että R1 ei voi olla fenyyliradikaali, jos- 2 Ω sa on syano-, C^-C^-alkoksikarbonyyli-, karbamoyyli-, N-^C^- C^) alkyyli7karbamoyyli- tai N ,N-di-/'(C1-C3> alkyyli7karbamo- yylisubstituentti, ja R8 on C.-Cc-alkyyliradikaali.
8 J. ^ - R voi esim. olla etyyliradikaali. Sopiva pelkistin on esim. pelkistävä alumiinihydridijohdannainen, esim. li-
• · 2 S
; tiumalumiinihydridi tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-alu miinihydridi . Pelkistys voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. di-(2-metoksietyyli)-eetterissä inertissä kaasukehässä kuten argonkehässä ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun lämmittämällä.
30 Menetelmässä (i) keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät ryhmän: -S-A-N (CH-J (XVII) 35 £ ^ CH1 tai -S-A-N , (XVIII) « i3 77451 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi annetaan vastaavan yhdisteen, joka sisältää ryhmän: 5 -S-A-NH2 (XIX)
tai H
-S-A-N (XX) ^R2 10 reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin 2 A ja R merkitsevät kuten yllä.
Prosessia voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun lämmittämällä.
Menetelmässä (j) kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi annetaan yhdisteen, joilla on kaava JL JJ^ (XXI) r5 N S-A-NH-C02R8 25 reagoida alkalimetallihydroksidin kanssa olennaisesti ve- 14 5
: dettömissä olosuhteissa, jossa kaavassa A, R , R , R
* 8 ja R merkitsevät samaa kuin yllä sillä edellytyksellä, että R^ ei voi olla fenyyliradikaali, jossa on syano-, karb-oksi-, C^-C^-alkoksikarbonyyli-, karbamo-yli-, N-ZlC^-C^)-30 alkyyli/karbamoyyli- tai N,N-di-/7c^-C.j) alkyyli/karbamo-yylisubstituentti.
Alkalimetallihydroksidi voi olla esim. natriumhydr-oksidi, joka syntyy reaktion yhteydessä natriumhydrididi-.·: metyylisulfoksidikompleksista ja ekvivalenttimäärästä vettä.
35 Prosessi voidaan toteuttaa sopivassa orgaanisessa liuotti-messa kuten dimetyylisulfoksidissa joko ympäristölämpöti- 14 77451 lassa tai kohtalaisesti kohotetussa lämpötilassa.
Menetelmässä (k) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 RV — CONH- il 2 XXI1 10 R s-A-NR2R3 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi hydrolysoidaan yhdiste, jolla 15 on kaava /><R9 R4 -f— cn*
II XXIII
20 I
v R N'^'-S-A-NR^3
: : 2 3 4 5 emäksisissä olosuhteissa, jolloin A, R , R , R ja R
g merkitsevät samaa kuin yllä ja R on vety, halogeeniatomi tai " 25 hydroksi-, C^-C^-alkyyli-, C-^-C^-alkoksi-, C^-C^-alkyyli- tio- tai C-^-Cj-perfluorialkyyliradikaali.
Sopiva hydrolyyttinen aine on esim. alkalimetalli-hydroksidi kuten kaliumhydroksidi. Hydrolyysi suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten C^-C^-alkanolis-30 sa, esim. tert.-butanolissa ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa loppuun lämmittämällä.
15 774 51
Menetelmässä (.1) yhdisteiden valmistamiseksi., joilla on kaava 5 r4 m H— CO?R6 |j (XXVI) R N S-A-NR2R3 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-10 suolojen valmistamiseksi esteröidään metanolilla tai etanolilla yhdiste, jolla on kaava 15 r4 3~C°2H (XXVII) R S-A-NR2R3 2 3 4 5 6 jolloin A, R , R , R , R3 ja Rb merkitsevät öamaa kuin yllä. 20 Esteröinti voidaan esim. suorittaa antamalla karb- oksyylihapon (XXVII) reagoida sopivan happohalogenidin, esim. tionyylikloridin kanssa ja antamalla muodostuneen halogenidin reagoida metanolin tai etanolin kanssa. Pro-·.; sessi voidaan toteuttaa ympäristölämpötilassa tai koho- i 25 tetussa lämpötilassa.
Menetelmässä (m) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava Λ· ^ (XXVIII) k5 2
R
35 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- 16 774 51 suolojen valmistamiseksi annetaan yhdisteen, jolla on kaava CO.OC4h| O5 S-A-N ^ R “ \ 7 (XXIX)
R
10 reagoida hapon kanssa, jolloin A, R1, R2, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin yllä sillä edellytyksellä, että A ei voi olla syklopropyleeniradikaali.
Sopiva happo on esim. vetyhalogenidihappo, esim. ve-tykloridi, tai trifluorietikkahappo. Vetykloridia voidaan 15 käyttää vesiliuoksen muodossa konsentraation ollessa esim. yhden moolin ja kyllästyneen liuoksen välillä, tai liuoksena orgaanisessa liuottimessa, esim. etyyliasetaatissa, konsentraation ollessa esim. 2-6 moolia. Käytettäessä tri-fluorietikkahappoa sitä voidaan käyttää sellaisenaan tai 20 laimennettuna 5-10 tilavuus-%:11a vettä. Prosessi toteu-: tetaan mukavasti ympäristölämpötilassa.
Menetelmässä (n) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 25 ” ‘YYY‘ /*· R5 S-A-N ^ lXXX) ^R2 30 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi annetaan kaavan (XXVIII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R^Hal mukaisen yhdisteen ja * 1 2 happoa sitovan aineen kanssa, jolloin A, R , R , 4 c c 35 r , r , r° ja Hai merkitsevät samaa kuin yllä sillä 17 77451 edellytyksellä, että R^ ei voi olla hydroksi- tai karb-oksisubstituentin sisältävä fenyyliradikaali.
Hai voi olla esim. jodiatomi. Sopiva happoa sitova aine on esim. alkalimetallikarbonaatti kuten kaliumkarbo-5 naatti. Menetelmä toteutetaan mukavasti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C^-C^-alkanolissa kuten etanolissa ympäristölämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa.
Mainittakoon, että menetelmä mahdollistaa monoalkyloinnin, 2 esim. kun lähtöaineessa R on metyyli- tai etyyliradikaa- 2 10 li, tai dialkyloinnin, esim. kun lähtöaineessa R on vety.
Menetelmässä (o) kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi hajotetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää vähintään yhden ie 1 2 3 4 5
i-> asymmetrisen hiiliatomin ja jossa R , R , R , R , R
ja A merkitsevät samaa kuin yllä, optisesti aktiivisiksi isomeereiksi.
Sopiva hajotushappo on esim. viinihapon, dibentso-yyliviinihapon tai di-(p-toluoyyli)viinihapon optinen iso-20 meeri. Hajotus tapahtuu sopivassa liuottimessa, esim. C^-C^-alkanolissa kuten metanolissa tai etanolissa valinnaisesti seoksena veden, etyyliasetaatin tai dietyylieetterin : kanssa.
-"· Keksinnön yhdisteiden aktiivisuus 5-HT:n antago- ·.: 25 nisteina on osoitettu seuraavien testien avulla: 1) Sitoutuminen 5-TH-reseptoriin in vitro a) Tritioidun 5-hydroksitryptamiinin sitoutuminen (/^7 5-HT) Tämä on in vitro-testi, jolla testataan koeyhdis-30 teiden affiniteetti keskushermoston 5-HT.^-reseptoreihin (Molecular Pharmacology, 1979, 16^, 687) . Testattiin yhdisteiden kyky syrjäyttää /^H/5-HT reseptorikohdastaan synapto-somaattisessa valmisteessa, joka preparoitiin rotan aivokudoksesta. Yhdisteet testattiin konsentraationa 3 ^ug/ml ja 35 niitä pidettiin aktiivisina, jos ne aiheuttivat ominaissitou- 18 77451 tumisen yli 30 %:sen eston. Mielenkiintoisiksi havaitut yhdisteet testattiin eri konsentraatioilla absoluutti tehon määrittämiseksi tämän reseptorin suhteen. Tulokset on ilmoitettu ρΙ,-Q-arvoina. pI^Q on negatiivinen kym-5 menlogaritmi yhdisteen konsentraatiosta, joka tarvitaan syrjäyttämään 50 % ominaissitoutuneesta /^H/5-HT:stä.
b) Tritioidun spiroperidolin sitoutuminen (/½/-spiroperidoli) Tämä on in vitro-testi, jolla testattiin koeyhdis-10 teiden affiniteetti keskushermoston ö-in^-reseptoreihin (Molecular Pharmacology, 1979, _16, 687) . Testattiin yhdisteiden kyky syrjäyttää /^H/-spiroperidoli reseptorista synaptosomaalisessa valmisteessa, joka preparoitiin rotan aivokuoresta. Yhdisteet testattiin konsentraationa 0,3 15 ^,ug/ml ja niitä pidettiin aktiivisina, jos ne aiheuttivat ominaissitoutumisen yli 30 %:sen eston. Mielenkiintoisiksi havaitut yhdisteet testattiin eri konsentraatioilla yllä kuvatulla tavalla /^ti/5-HT:n sitoutumisen suhteen. Tulokset on ilmoitettu plj-g-arvoina. pl^g on negatiivinen kymmen-20 logaritmi yhdisteen konsentraatiosta, joka tarvitaan syr-: jäyttämään 50 % ominaissitoutuneesta /^H/-spiroperidolista.
2) 5-hydroksitryptofäänin (5-HTB) hiiressä aiheut-: : tämän päännykinän esto Tämä on in vivo-testi, jolla testattiin aktiivisuus 25 keskushermoston 5-HT-reseptoreihin. Testi suoritettiin siten että hiirelle annettiin 5-HT:n prekursoria eli 5-HTP:tä. Seurauksena oli suuri 5-HT-pitoisuus aivoissa, jonka uskotaan olevan syynä jonkun aikaa 5-HTP:n annon jälkeen havaittavaan pään ja korvien spontaaniin nykinään. Kaikki 30 tunnetut sentraalisti vaikuttavat 5-HT:n antagonistit estävät nykinävasteen annoksesta riippuvalla tavalla.
Testattavia yhdisteitä annettiin vaihtelevina annoksina koirashiirien (keskipaino 18-20 g, viiden eläimen ryhmiä) vatsaonteloon 15 minuuttia ennen 5-HTP:n ruiskuttamis-35 ta vatsaonteloon määränä 300 mg/kg. Sitten hiiristä tark- 19 kailtiin 15 minuuttia myöhemmin päännykinää ja tulokset ilmoitettiin ID^Q-arvoina. Vasteen ei-spesifinen esto, joka johtuu esim. rauhoituksesta, eliminoitiin toteamalla korvalehden kosketusrefleksin olemassaolo tai puuttuminen 5 stimuloitaessa korvaa koskettamalla.
3) Fenfluramiinin aiheuttaman hypertemian antagonismi rotassa Tämä on herkkä in vivo-testi, joka perustuu fenfluramiinin kykyyn vapauttaa 5-HT:tä endogeeneistä hermosolu-10 varastoista.
Naarasrottia (Alderley Park-kanta, 180-220 g) pidettiin (viisi häkkiä kohti) suhteellisen lämpimässä ympäristössä (25-28°C) tunti ennen testin aloittamista eläinten sopeuttamiseksi. Sopeutumisajan jälkeen mitattiin jokaisen 15 eläimen peräsuolilämpötila. Tämä lämpötila toimi kontrolli-lukemana, josta kaikki muutokset laskettiin. Kontrollilämpötilat (-1 tunti) rekisteröitiin siten, että annettiin suun kautta tai ihonalaisesti joko koeyhdistettä tai väliainetta (tislattua vettä) ja tunnin kuluttua (tunti O) 20 mitattiin jokaisen rotan peräsuolilämpötila. Sitten ruiskutettiin vatsaonteloon annos 15 mg/kg fenfluramiinia tai tislattua vettä (kontrollit). Tämän jälkeen peräsuoliläm-pötilat mitattiin seuraavien aikojen jälkeen fenfluramii-nin tai tislatun veden annosta: 30 minuuttia ja 1, 2, 3, 4, 25 5 ja 6 tuntia.
Yhdisteen teho testissä on ilmoitettu ID^-arvona, so. yhdisteen annoksena, joka vähentää 50 %:lla fenfluramiinin vakioannoksen aiheuttamaa hypertermiavastetta.
Tietyn keksinnön mukaisen yhdisteen teho riip-30 puu sen yksilöllisestä kemiallisesta rakenteesta, mutta yleisesti ottaen keksinnön mukaisten yhdisteiden teho yllä kuvatuissa testeissä oli seuraavilla alueilla:
Testi (1) (a): /^H75-HT:n sitoutuminen, pI,_Q= 5-9
Testi (1) (b) : /^Ii7-spiroperidolin sitoutuminen, pI^Q = 5-9 35 Testi (2): ID,-q = 0,1-50 mg/kg Testi (3): ID^q = 0,1-50 mg/kg 20 f? r- / r- -1 / / 4 j 1
Yksityiskohtaiset tulokset mainituista terapeuttisista kokeista keksinnön mukaisille yhdisteille on esitetty seuraavassa taulukossa. Taulukossa HT5-koe vastaa edellä kuvattua testiä (1) (a), SBl-koe vastaa testiä (2) (b) , 5 HSl-koe vastaa testiä (2) ja FHl-koe vastaa testiä (3). Lisäksi tuloksissa esitetty symboli A tarkoittaa, että yhdiste on aktiivinen mainitussa konsentraatiossa ja symboli NA tarkoittaa, että yhdiste ei ole aktiivinen mainitussa konsentraatiossa.
21 77451
I Esimerkki No. I HT5 I SB1 I HSl I FH1 I
I_!_!_!_!_I
I 1 I 5.7 I 6.6 I 2.6 I 2.7 I
I 2 I 5.9 I 7.0 I 1.6 I 2.0 I
I 3 I 5.9 I 7.2 I 1.7 1 2.9 I
I 4 I 6.2 I 6.5 I 1.9 I 4.2 I
I 5 I 5.5 I 7.6 I 1.2 I 4.6 I
I 6 I 6.6 I 6.6 I 6.2 I 7.0 I
I 7 I 6.4 I 7.9 I 0.6 I 2.3 I
I 8 I 6.4 I 6.7 I A50 I 8.3 I
I 9 I 5.0 I 6.2 I 3.4 I A25 I
I 10 I 6.5 I 6.8 I A50 I NA50 I
I 11 I 5.0 I 6.4 I A50 I A50 I
I 12 16.4 16.7 12.3 I A50 I
I 13 I 5.7 I 6.6 I 1.5 I NAlO I
I 14 I 6.4 I 6.4 I 3.4 I A50 I
I 15 I 6.4 I 6.3 I 4.9 I 6.9. I
I 16 I 5.8 I 7.4 I 3.4 I 7.9 I
I 17 15.1 16.6 II.6 I A50 I
I 18 I 5.7 I 5.7 I A50 I 3.1 I
I 19 I 6.0 I 6.6 I A50 I 8.3 I
I 20 I <5.0 I 5.1 I A50 I A50 I
I 21 I 5.6 I 6.19 I A50 I Ά50 I
I 22 I 6.0 I 5.6 I A50 I A50 I
I 23 I 6.0 I 5.6 I A50 I A50 I
I 24 I 5.2 I 5.4 I NA50 I NA50 I
I 25 I 5.8 I 6.8 I A25 I 1.5 I
I 26 I 6.0 I 6.9 I 5.9 I 28 I
I 27 I 6.2 I 6.6 I 9.1 I NA50 I
I 28 I 5.5 I 6.8 I 19.1 I A50 I
I 29 I 6.2 I 6.3 I 0.5 I 5.3 I
I 30_I 6.6 I 6.9 I 1.2 I 10.7 I
(jatkuu...) 77451 Z2
> Esimerkki No. I HT5 I SB1 I HS1 I FH1 I
i_!_!_!_|_i
I 31 I 6.2 I 6.3 I A50 I NA50 I
I 32 I 5.3 I 7.1 I 3.0 I 4.2 I
I 33 I 6.1 I 7.2 I AIO I 7.8 I
I 34 I 5.9 I 6.7 I 3.0 I A50 I
I 35 I 6.2 I 7.3 I 1.9 I 7.9 I
I 36 I 5.8 I 7.2 I A50 I 9.9 I
I 37 I 6.0 I 6.8 I 2.5 I 4.6 I
I 38 I 5.6 I 7.1 I 1.7 I 5.9 I
I 39 I 6.1 I 5.6 I A50 I 4.8 I
I 40 I 5.5 I 6.2 I A50 I NAlO I
I 41 I 6.4 I 6.6 I A50 I NA50 I
I 42 I 6.2 I 6.9 I A50 I NA10 I
I 43 I 6.2 I 6.8 I A25 I A50 I
I 44 I 6.1 I 6.8 I A50 I NAlO I '
I 45 I 5.7 I 5.3 I A50 I AIO I
I 46 I 5.9 I 7.0 I 1.6 I 2.0 t
I 47 I 6.2 I 6.9 I 7.9 I A50 I
I 48 I 5.7 I 5.5 I A50 I 6.3 I
I 49 I 5.4 I 5.5 I A50 I NA50 I
I 50 I <5.0 I 5.0 I A50 I 8.1 I
I 51 16.4 15.9 I A50 I A50 I
I 52 I 5.7 I 6.4 I A50 I A50 I
I 53 I 5.4 I 6.2 I 8.0 1 NA50 I
I 54 I <5.0 I 5.4 I A50 I 8.3 I
I 55 I 5.7 I 6.4 I A50 I A50 I
I 5.6 I 7.2 I 7.6 I 1.8 I 2.7 I
1 58 1 5.9 I 6.9 I 1.6 I 3.5 I
1 59 I 5.4 I 6.7 I 3.4 I 9.4 I
1 60 ' 5.5 I 8.0 I 0.3 I 1.2 I
1 61 ' 5.2 I 5.8 I 1.7 I NASO I
1 62 1 5.7 I 6.6 I 2.6 I 2.7 I
--: I 63 I I I 0.9 I 4.8 I
1 64 I I 5.3 I A50 I A50 I
1 III NAlO I NAlO I
1 65 I I 6.2 I 1.1 I A50 I
1 1 ' ' I NAlO I
11 23 774 5 1
Annettaessa yhdisteitä annoksina, jotka tehosivat yllä mainituissa testeissä, ei voitu havaita myrkky-vaikutuksia tai muita ei-toivottuja vaikutuksia.
Seuraavassa on eräiden keksinnön yhdisteiden tyy-5 pillisiä LD^Q-arvoja: 2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-3- fenyylikinoliinihydrokloridi.
Laji Sukupuoli Antotie LD50
Rotta naaras suun kautta yli 1000 rotta naaras vatsaonteloon 128 10 hiiri koiras suun kautta 435 hiiri koiras vatsaonteloon 75 2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-3-isopropyylikinoliinihydro-kloridi, LD^ n°in 100 mg/kg hiiren vatsaonteloon.
2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-3-(o-metoksifenyyli)-kinolii-15 nihydrokloridi, LD^q noin 150 mg/kg hiiren vatsaonteloon.
Aktiivisuutensa vuoksi 5-HT:n antagonisteina keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kliinisesti psykoaktiivisina lääkeaineina hoidettaessa keskushermoston sairauksia tai häiriötiloja, esim. psykooseja, 20 skitsofreniaa, maniaa, ahdistusta tai depressiota, hoidettaessa migreeniä, nokkoskuumetta, astmaa, verenpainetautia, keuhkojen hypertensiota, verisuonispasmeja ja ruoansulatuskanavan häiriöitä sekä estämään verihiutaleiden aggregoitumista. Annettaessa jotakin mainituista yhdis-25 teistä kliinisesti suositeltava annostus on seuraa-va: a) suun kautta annoksena 0,5-100 mg/kg sopivin välein, esim. kolmasti päivässä, tai b) ruiskeena lihakseen annoksena 0,1-20 mg/kg sopivin välein, 30 c) kestovaikutteisena ruiskeena (2,5-100 mg/kg), tai d) peräsuoleen annoksena 0,5-200 mg/kg.
24 7 7 4 5 1
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voivat olla suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen tai peräsuoleen antoon sopivassa muodossa. Niinpä ne voivat olla esim. suun kautta otettavassa 5 yksikköannosmuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina, jotka valinnaisesti on tehty kestovaikutteisiksi, tai ruis-kumuodossa, esim. steriilinä ruiskeliuoksena tai -suspensiona, tai peräpuikkoina peräsuoleen antoa varten. Mainitut farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tavan-10 omaisin menetelmin käyttäen tavanomaisia laimentimia ja kantajia.
Farmaseuttiset koostumukset voivat kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-additiosuolan lisäksi sisältää yhtä tai useampaa seuraavis-15 ta lääke-aineista: 1) tunnettuja psykoaktiivisia aineita, esim. antipsykootti-sia aineita kuten klooripromatsiinia, haloperidolia tai flufenatsiinia, tai antidepressantteja, esim. imipramiinia, mianseriiniä tai desmetyyliamitryptaliinia, 20 2) tunnettuja antimigreeniaineita, esim. ergotamiinialka- loideja ja niiden johdannaisia sekä propanololia, kloni-: diinia, pitsotifeenia, o-asetyylisalisyylihappoa tai pa- rasetamolia, ·.: 3) tunnettuja verenpainetautilääkkeitä, esim. o(-metyyli- 25 dopaa, «^-adrenergisiä salpaajia kuten pratsosiinia, /^-adre-nergisiä salpaajia kuten propranololia tai atenololia, di-ureetteja, esim. hydroklooritiatsidia tai furosemidia sekä vasodilataattoreita, esim. minoksidiilia ja hydralatsiinia, ja 30 4) tunnettuja verihiutaleiden aggregoitumisen estoaineita, esim. dipyridamolia, anturaania, sulfinpyratsonia, tiklopi-diiniä ja o-asetyylisalisyylihappoa.
..Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä rajoittamatta. Esimerkeissä lämpötilat ovat Celsiusasteina, haih- 25 7 7 4 5 1 dutukset suoritettiin vakuumissa (noin 15 mm Hg) jollei muuta ilmoiteta ja petrolieetterin kiehumapiste oli 60-80°.
Esimerkki 1 5 Lisättiin 3,4 g 2-dimetyyliaminoetaanitiolihydro- kloridia 0-5°:ssa olevaan suspensioon, jossa oli 2,32 g natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota 25 ml:ssa dimetyyliformamidia. Vedyn kehittymisen päätyttyä lisättiin 4,0 g 2-kloori-3-isopropyylikinoliinia 10 ja seosta kuumennettiin viisi tuntia 80°:ssa. Sitten reak-tioseos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 120 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutetta pestiin peräkkäin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaa-15 tin päällä. Etyyliasetaattiliuos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 70 g :11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 20 t/t-% klo-20 roformia petrolieetterissä, haihdutettiin, jäljelle jäänyt öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja lisättiin vety-kloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka. Kiinteä jäännös eristettiin suodattamalla, kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 2-(2-dimetyyli-- 25 aminoetyylitio)-3-isopropyylikinoliinihydrokloridi, sp.
164-167°.
Lähtöaineksena käytetty 2-kloori-3-isopropyylikino-liini saatiin seuraavasti:
Lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 15,2 ml dimetyy-30 liformamidia 85 ml:aan fosforioksikloridia 0-5°:ssa.
Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0-5°:ssa ja lisättiin 15 g isovaleryylianilidia. Seosta kuumennettiin 16 tuntia 75°:ssa, jäähdytettiin, kaadettiin 3 litraan jäävettä ja • ’ uutettiin 4 x 250 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaat- 35 tiuutetta pestiin peräkkäin 200 ml:lla vettä ja 200 ml:11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesium- 26 774 51 sulfaatin päällä. Etyyliasetaattiliuos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 500 g:11a piidioksidia (Merck, tyyppi 7739) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, 5 joka saatiin seoksella, jossa oli 30 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin ja saatiin 2-kloori-3-isopropyylikinoliini viskoosina öljynä, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkit 2-5 10 Esimerkki 2
Lisättiin 58,40 g (80 p/p-%:ista) 2-dimetyyliamino-etaanitiolihydrokloridia 0-5°:ssa olevaan suspensioon, jossa oli 31,68 g natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraali-öljydispersiota 500 mlrssa dimetyyliformamidia. Vedyn ke-15 liittymisen päätyttyä lisättiin liuos, jossa oli 72,70 g 2-kloori-3-fenyylikinoliinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta kuumennettiin ja sekoitettiin viisi tuntia 75°:ssa. Sitten reaktioseos kaadettiin 4000 mL:aan jää-vettä ja uutettiin 6 x 500 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyli-20 asetaattiuutetta pestiin peräkkäin 1000 ml:11a vettä ja 1000 ml :11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta ja kuivattiin ;; magnesiumsulfaatin päällä. Etyyliasetaattiliuos haihdutet tiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 1200 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden ’·: 25 seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petroli- • eetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiintoaine liuotettiin 800 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 25,2 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa. Etanoli 30 haihdutettiin ja öljymäinen jäännös tislattiin atseo- trooppisesti tolueenin kera. Saatu kiintoaine kiteytettiin uudelleen etanoli-dietyylieetteristä ja pestiin sitten pienellä tilavuudella kylmää asetonia. Seos suodatettiin ja saatiin kiinteänä jäännöksenä 2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-35 3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 195-198°.
27 7745 1
Yllä kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen lähtö-aineksena asianmukaista 2-kloori-3-(substituoitu fenyyli)-kinoliinijohdannaista ja näin saatiin seuraavat yhdisteet: 5 p SCH CH m (CH 0 10 2232
Esimerkki R Suola Sp.
nro_ 3 p-F HC1.1/4 H20 198-201 15 4 P~CH3 HC1 165-166 5 o-OCH3 HC1 214-216 Lähtöaineksina käytetyt 2-kloori-3-(substituoitu fenyyli)-kinoliinijohdannaiset saatiin seuraavasti: 20 Anilidien valmistus
Seosta, jossa oli 10 g o-metoksifenyylietikkahappoa, 10 ml oksalyylikloridia ja 2 tippaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Oksalyyli-kloridin ylimäärä haihdutettiin, jäännös liuotettiin 20 ml: 25 aan metyleenidikloridia ja liuos lisättiin tiputtaen ja Y: sekoittaen jääkylmään liuokseen, jossa oli 5,6 g aniliinia ja 6,1 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa metyleenidikloridia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa, pestiin sitten peräkkäin 25 ml:11a 2-m kloorivetyhappoa ja 30 2 x 25 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin pääl- ; ; lä. Metyleenidikloridi haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin o-metoksife-nyyliasetanilidi, sp. 204-206°.
| Samalla tavoin saatiin p-fluorifenyyliasetanilidi, 35 sp. 128-131° (kiteytetty tolueenista) ja p-tolyyliasetani-lidi, sp. 144-147° (kiteytetty tolueenista).
2β 77451
Kloorikinoliinijohdannaisten valmistus Käyttäen lähtöaineksena asianmukaista anilidijoh- dannaista valmistettiin seuraavat yhdisteet kuten esimer-kissa 1 on kuvattu 2-kloori-3-isopropyylikinoliinin valmistamiseksi :
—R
R Sp.
p-F 88-90 P~CH 3 öljy o-OCH3 84-85
Esimerkki 6 2q Lisättiin 1,92 g natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota ympäristölämpötilassa olevaan liuokseen, jossa oli 4,74 g 3-fenyylikinoliini-2-tionia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Vedyn kehittymisen päätyttyä lisättiin 2,6 g 2-metyyliaminoetyylikloridia ja seosta 25 sekoitettiin 20 tuntia ympäristölämpötilassa. Sitten reak-: tioseos kaadettiin 600 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutetta pestiin 2 x 50 ml :11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 75 ml:aan 3Φ dietyylieetteriä ja käsiteltiin vetykloridin eetteriliuok-sella täydelliseen saostumiseen saakka. Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 2-(2-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliinihyd-rokloridihemihydraatti, sp. 168-170°.
29 7 7 4 5 1 Lähtöaineksena käytetty tioni saatiin seuraavasti:
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti seosta, jossa oli 3,4 g 2-kloori-3-fenyylikinoliinia ja 1,2 g tioureaa 20 ml:ssa etanolia. Liuoksen annettiin jäähtyä ympäris-5 tölämpötilaan ja lisättiin 10 ml dietyylieetteriä. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, dispergoitiin 70 mlraan 1-m natriumhydroksidiliuosta ja kuumennettiin vesihauteella kaksi tuntia. Reaktioseos hapotettiin 2-m kloorivetyhapolla. Muodostunut seos suodatettiin, kiinto-10 ainetta sekoitettiin 50 ml:n kera kuumaa etanolia ja suodatettiin. Näin saatiin kiinteänä jäännöksenä 3-fenyylikino-liini-2-tioni, sp. 242-244°.
Esimerkki 7
Liuos, jossa oli 2,2 g 2-(2-oksopropyylitio)-3-fe-15 nyylikinoliinia 50 ml:ssa kuivaa etanolia, lisättiin seokseen, jossa oli 1 ml dimetyyliamiinin 33 p/t-%:ista etanoli-liuosta ja 0,7 g jääetikkaa. Sitten lisättiin 0,3 g nat-riumsyanoboorihydridiä. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ym-päristölämpötilassa 0,5 g:n kera molekyyliseulaa tyyppi 20 3A. Sitten lisättiin vielä 1,3 ml dimetyyliamiinin 33 p/t-%: ista etanoliliuosta, 0,9 g jääetikkaa ja 0,3 g natriumsya-noboorihydridiä ja seosta sekoitettiin 24 tuntia ympäristö-lämpötilassa. Molekyyliseula poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 20 ml 2-m 25 kloorivetyhappoliuosta ja seosta pestiin 20 ml:11a etyyli- - asetaattia. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 25 ml:11a 2-m nat riumhydroksidiliuosta ja uutettiin 3 x 50 ml :11a dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute pestiin 50 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Dietyylieetteriliuos 30 haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 75 g:11a emäksis-tä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seok-sella, joka sisälsi kasvavia määriä kloroformia petroli-eetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 20 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jään-.. 35 nös liuotettiin 20 mlraan dietyylieetteriä ja lisättiin ve- tykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka.
30 7 7 4 51
Kiintoaine eristettiin suodattamalla, kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 2-(2-dimetyyliami-nopropyylitio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 158-160°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saa-5 tiin seuraavasti:
Lisättiin annoksittain 3,5 g 3-fenyylikinoliini- 2- tionia sekoitettuun, ympäristölämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 0,72 g natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun 1Q vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 1,5 g kloori-asetonia ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristölämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 400 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattiuute pestiin 2 x 50 ml:11a vettä ja kuivattiin 15 magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 100 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% kloroformia petroli-20 eetterissä, haihdutettiin ja saatiin 2-(2-oksopropyylitio)- 3- fenyylikinoliini, sp. 88-90°.
Esimerkki 8
Lisättiin tiputtaen 1,5 ml 10-10,2-m boraanidimetyy-lisulfidikompleksia ympäristölämpötilassa olevaan liuokseen, 25 jossa oli 2 g 2-/1-(dimetyylikarbamoyyli)-etyylitio/r-3-fenyy-- likinoliinia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten seoksen annettiin varovasti kiehua pystyjäähdyttäen kuusi tuntia. Lisättiin 2Q ml metanolia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristölämpötilassa ja sitten kaksi tuntia 30 pystyjäähdyttäen kuumentaen. Liuotin haihdutettiin ja öljy-mäiseen jäännökseen lisättiin ylimäärä vetykloridilla kyl-; lästettyä eetteriliuosta. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 20 ml:aan vettä, tehtiin emäksiseksi 10 ml:11a 2-m natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin 35 3 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä.
3i 77451
Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromato-grafioitiin 20 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brock-mann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saa-5 tiin seoksella, jossa oli 50 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 20 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka. Kiinteä jäännös eristettiin suodattamalla, kiteytettiin etanoli-10 dietyylieetteristä ja saatiin 2-/1-(dimetyyliaminometyyli)-etyylitio/-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 197-200°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saatiin seuraavasti:
Lisättiin annoksittain 4-74 g 3-fenyylikinoliini-15 2-tionia (ks. esimerkki 6) hyvin sekoitettuun, 0-5°:ssa olevaan suspensioon, jossa oli 1,06 g natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota 25 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Kun vetykaasun kehittyminen oli loppunut lisättiin 2,19 g 2-kloori-N,N-dimetyyliasetamidia ja seosta kuu-20 mennettiin 80°:ssa kaksi tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan vettä ja uutettiin 4 x 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 50 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 70 g: 25 11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoi den seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 20 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieet-30 teristä ja saatiin 2-(dimetyylikarbamoyylimetyylitio)-3-fenyylikinoliini, sp. 86-89°.
. - Litiumdi-isopropyyliamidiliuokseen (valmistettu 6,2 V. ml:sta di-isopropyyliamiinia ja 24,7 ml:sta n-butyylilitiu- min 1,7-m heksaaniliuosta 100 ml:ssa kuivaa tetrahydro-35 furaania -78°:ssa ja argonsuojassa) lisättiin -60°:ssa oleva liuos, jossa oli 6,6 g 2-(dimetyylikarbamoyylimetyyli- 32 7745 1 tio)-3-fenyylikinoliinia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania. Sitten seosta sekoitettiin 15 minuuttia -60°: ssa. Lisättiin 2,7 ml jodimetaania ja seoksen annettiin lämmetä ympäristölämpötilaan. Lisättiin 2,6 ml jääetikkaa 5 ja sitten 200 ml vettä. Tetrahydrofuraanifaasi eristettiin ja asetettiin syrjään ja vesikerrosta uutettiin 2 x 30 ml: 11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti- ja tetrahydrofuraanifaasi yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy 10 kromatografioitiin 100 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Haihduttamalla eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 20 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, saatiin 2-/1-(dimetyylikarba-15 moyyli)-etyylitiq7_3-fenyylikinoliini viskoosina öljynä, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkki 9
Liuos, jossa oli 1,7 g 2-dimetyyliaminoetaanitioli-hydrokloridia 25 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin ti-20 puttaen 0-5°:ssa olevaan suspensioon, jossa oli 0,5 g nat-riumhydridiä liuoksessa, jossa oli 2,0 g 2-kloori-3-syklo-propyylikinoliinia 25 mlrssa dimetyyliformamidia. Sitten seosta kuumennettiin neljä tuntia 80°:ssa, kaadettiin 200 mlraan jäävettä ja uutettiin 3 x 100 ml:11a etyyli-25 asetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin peräkkäin 100 mlr 11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta ja 3 x 100 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 200 g:11a silikageeliä (Merck 9385) eluoiden 10 t/t-%:illa metanolia etyyliasetaatissa.
30 Asianmukainen fraktio (tunnistettu ohutkerroskromatografi-sesti) haihdutettiin, jäännös liuotettiin metanoliin ja lisättiin yksi ekvivalentti vedetöntä oksaalihappoa. Liuo-. . tin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin metanoli-dietyyli- eetteristä ja saatiin 3-syklopropyyli-2-(2-dimetyyliamino-35 etyylitio)-kinoliinivetyoksalaatti, sp. 158°.
Yllä kuvattu menetelmä toistettiin käyttämällä läh- 33 7 7 4 51 töaineksena asianmukaista 2-kloorikinoliinijohdannaista ja saatiin seuraavasta taulukosta ilmenevät yhdisteet. Taulukossa mainitut vetykloridisuolat valmistettiin käyttämällä väkevää kloorivetyhappoa oksaalihapon asemesta.
5 R ΥΎΎ SCH2CH2N(CH3)2 10 1 4 5
Esim. R R R Suola Sp nro_ 10 n-propyyli H H vetyoksa- 164-166 11 o-netoksi- metyyli H 164 15 SS5" 12 n-butyyli H H vetykloridiitti 164-166 13 sek.-butyyli H H vetyoksalaatti 153-155 14 2-pyridyyli H H vetyoksalaatti 134-136 15 2-tienyyli H H vetyoksalaatti 184-194 20 16 3-tienyyli H H vetyoksalaatti 167-169 17 2-metyyli-4- H H vetyoksalaatti 167 tiatsolyyli 18 fenyyli H netoksi divetykloridi 84-85 19 fenyyli me boksi H vetyoksalaatti 176-178 ' 25 20 fenyyli H n-propoksi vetyoksalaatti 174-175 21 fenyyli H metyyli vetyoksalaatti 210-212 : - 22 fenyyli H Br vetyoksalaatti 216-218 23 fenyyli Cl H vetyoksalaatti 200-202 24 fenyyli Br H vetyoksalaatti 208-210 30
Monet lähtöaineksina käytetyistä 2-kloorikinoliinijohdannaisista ovat uusia yhdisteitä. Ne valmistettiin vastaavista anilideista esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla ja saatiin seuraavat yhdisteet: 35 34 7 7 4 5 1 R1_R^_R^_Sp_ n-propyyli H H 31 syklopropyyli H H Öljy 10 sek.-butyyli H H öljy 2-pyridyyli H H 79-82 2- tienyyli H H öljy 3- tienyyli H H öljy 2-metyyli-4- H H 117-119 ^ ^ tiatsolyyli fenyyli H netoksi 126-128 fenyyli netoksi H öljy fenyyli H n-propoksi 65-67 fenyyli H metyyli 68-70 20
Seuraavat uudet anilidit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
- r=Xjl
R NHCOCH2R
R _R^_R^_Sp/kp_ o-metoksi- metyyli H 86 fenyyli ^ 3-tienyyli H H 123-125 fenyyli H PrnO kp. 95-98/0,5 mm °<-(2-metyyli-4-(tiatsolyyli)-asetanilidin valmistus
Liuosta, jossa oli 6,5 g ^a(-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)-etikkahappoa ja 3,6 ml aniliinia 50 mlrssa kuivaa metyleeni-dikloridia, sekoitettiin ympäristölämpötilassa ja lisättiin 35 774 5 1 9 g disykloheksyylikarbodi-imidiä yhden gramman annoksina 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ympä-ristölämpötilassa, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin vettä sisältävästä etano-5 lista ja saatiin anilidi, sp. 124°.
6- ja 7-halogeeni-2-kloori-3-fenyylikinoliinin valmistus Tässä esimerkissä kuvattu menetelmä 2-kloorikinoliini-johdannaisten valmistamiseksi ei ole sopiva, kun anilino-osassa on halogeenisubstituentti. Tällaisessa tapauksessa 10 käytettiin seuraavaa menetelmää:
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia 6,7 g 6-kloori-3-fenyylikinolin-2-onia ja 100 ml fosforioksiklo-ridia. Sitten reaktioseos kaadettiin 1000 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliase-15 taattiuute pestiin 3 x 50 ml:11a vettä, kuivattiin nat- riumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Muodostunut kiintoaine kiteytettiin etanolista ja saatiin 2,6-dikloori-3-fenyylikinoliini, sp. 147-149°.
Samalla tavoin valmistettiin 6-bromi-2-kloori-3-20 fenyylikinoliini, sp. 136-137°, ja 7-bromi-2-kloori-3-fenyy-likinoliini (seoksena 5-bromi-isomeerin kanssa). Lähtöainek-sena käytetyt substituoidut kinolonit valmistettiin Mani-maranin ja Ramahrishnanin menetelmän mukaan, joka on kuvattu Indian Journal of Chemistry, 1979, 18B, 342-330, ja 25 käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkit 25-38
Toistettiin esimerkissä 2 kuvattu menetelmä käyttämällä lähtöaineksena ekvivalenttimäärää asianmukaista 2-kloori-3-(substituoitu fenyyli)-kinoliinia ja näin saa-30 tiin seuraavat yhdisteet:
R
35 ^^/VN'i?^SCH2CH2N(CH3)2.HCl 36 7745 1
Esim, nro_R_Sp._ 25 m-metoksi 191-193 26 p-metoksi 194-195 27 p-kloori 209-211 5 28 p-bromi 216-218 29 p-n-propoksi 156-162 30 p-syano 251-252 31 p-trifluorimetyyli 220-222 32 2,5-dimetoksi 205 10 33 p-metyylitio 208-211 34 o-metyyli 207-209 35 o-fluori 187-189 36 o-kloori 210-212 37 m-fluori 169-171 15 38 m-metyyli 157-159
Esimerkeissä 25-38 lähtöaineksena käytetyt 2-kloo-rikinoliinijohdannaiset saatiin asianmukaisesta anilidis-ta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla: 20 25 _R _SPj_ m-metoksi öljy p-metoksi 87-88 30 p-kloori 90-92 p-bromi 96-98 p-n-propoksi öljy p-syano 112-114 p-trifluorimetyyli 89-92 35 2,5-dimetoksi 102-104 p-metyylitio 105-108 ’ - o-metyyli 93-95 o-fluori 111-113 37 7745 1 -R _ Sp._ o-kloori 116-118 in-fluori 50-52 m-metyyli 77-78 5
Seuraavat uudet anilidit, joita käytettiin lähtö-aineksina vastaavien 2-kloorikinoliinien valmistuksessa, valmistettiin aniliinista ja vastaavasta substituoidusta fenyylietikkahaposta esimerkissä 2 kuvatulla tavalla: 10
Oi jO- * NHC0CH2^^\/ 15 _R_Sp._ m-metoksi 107-109 p-metoksi 115-116 p-n-propoksi 115 p-trifluorimetyyli 154-156 20 2,5-dimetoksi 118 p-metyylitio 115-117 ;·. o-fluori 127-129 m-fluori 104-107 m-metyyli 77-78 7. · 25
Esimerkit 39-40
Toistettiin esimerkissä 2 kuvattu menetelmä käyttämällä ekvivalenttimäärää 2-aminoetaanitiolihydrokloridia 2-dimetyyliaminoetaanitiolihydrokloridin asemesta. Näin ' : 30 saatiin: 2- (2-aminoetyylitio) -3-fenyylikinoliinihydrokloridi , sp. 232-237°(esim. 39) ja 2-(2-aminoetyylitio)-3-(o-metoksifenyyli)-kinoliinihydro-kloridi, sp. 180° (esim. 40).
35 Esimerkit 41 ja 42
Toistettiin esimerkissä 6 kuvattu menetelmä käyttä- 38 7 7 4 51 mällä lähtöaineksena ekvivalenttimäärää 3-n-butyylikino-liini-2-tionia tai 3-(o-metoksifenyyli)-kinoliini-2-tio-nia 3-fenyylikinoliini-2-tionin asemesta. Näin saatiin vastaavasti: 5 3-n-butyyli-2-(2-metyyliaminoetyylitio)-kinoliinivety-oksalaatti, sp. 167-169° (esim. 41) ja 3-(o-metoksifenyyli)-2-(2-metyyliaminoetyylitio)-kino-liinihydrokloridi, sp. 210° (esim. 42).
Esimerkki 43 10 Toistettiin esimerkissä 2 kuvattu menetelmä käyt tämällä ekvivalenttimäärää 2-dietyyliaminoetaanitiolihyd-rokloridia 2-dimetyyliaminoetaanitiolihydrokloridin asemesta. Näin saatiin 2-(2-dietyyliaminoetyylitio)-3-fenyy-likinoliinihydrokloridi, sp. 144-146°.
15 Esimerkki 44
Lisättiin tiputtaen 0,37 ml boraanidimetyylisulfidi-kompleksia argonsuojassa olevaan liuokseen, jossa oli 0,5 g 2- (2-N-asetyyli-N-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikino-liinia 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta 20 kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia ja jäähdytettiin sitten. Lisättiin 2 ml metanolia ja seosta seisotettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Sitten liuotin haihdutettiin, jäännökseen lisättiin 10 ml 2-m kloorivetyhap-poa ja 5 ml metanolia ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 25 vesihauteella. Liuos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin 3 x 15 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestiin 3 x 10 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kroma-30 tografioitiin 80 g:11a silikageeliä (Merck 9385) eluoiden seoksella, jossa oli 10 t/t-% metanolia etyyliasetaatissa. Haluttu fraktio eristettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja lisättiin 0,064 g vedetöntä oksaalihappoa. Muodostunut seos suodatettiin, kiinteä jäännös ki-35 teytettiin metanoli-eetteristä ja saatiin 2-(2-N-etyyli-N-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliinivetyoksalaatti-hemihydraatti, sp. 179-181°.
77451 39 Lähtöaineksena käytetty 2-(2-N-asetyyli-N-metyy-liaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliini saatiin seuraavasti:
Lisättiin 0,2 ml asetyylikloridia liuokseen, jossa oli 0,8 g 2-(2-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinolii-5 nia 25 ml:ssa metyleenidikloridia ja 0,56 ml:ssa trietyy-liamiinia ja seosta seisotettiin tunti ympäristölämpöti-lassa. Sitten seos pestiin peräkkäin 3 x 10 ml:11a 2-m kloorivetyhappoa ja 3 x 10 ml :11a vettä, kuivattiin nat-riumsulfaatin päällä, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 10 N-asetyylijohdannainen, joka kävtettiin lisänuhdistamatta.
Esimerkki 45
Lisättiin 12 ml tetra-n-butyyliammoniumfluoridin 1- m tetrahydrofuraaniliuosta liuokseen, jossa oli 3,5 g 2- |_trans-2-/2-(trimetyylisilyyli)-etoksikarbonyvliamino/-15 syklopropyylitio^· -3-fenyvlikinoliinia 35 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä ja seosta sekoitettiin viisi tuntia 50°:ssa araonsuojassa. Seos jäähdvtettiin, liuotin haihdutettiin ja jäljelle jääneen öljyn annettiin jakaantua 70 raL:aan etyyliasetaattia ja 35 ml:aan vettä. Seoksen faasit ero-20 tettiin ja orgaaninen faasi pestiin 2 x 30 ml:11a vettä ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäi 2,7 g ruskeata öljyä, joka kromato-grafioitiin 180 q:lla emäksistä alumiinioksidia (Brock-mann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli 30 t/t-% 25 kloroformia petrolieetterissä ja saatiin 2-(reans-2-ami-nosyklopropyylitio)-3-fenyylikinoliini vaalean keltaisena öljynä, jonka hydrokloridin sp. oli 140°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saatiin seuraavasti: 30 Lisättiin annoksittain 6,40 g 3-fenyylikinoliini- 2-tionia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,34 g nat-riumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota 43 ml: ssa dimetyyliformamidia 0-5°:ssa ja arbonsuojassa. Seosta sekoitettiin tunti ympäristölämpötilassa. Sitten lisät-35 tiin liuos, jossa oli 5,17 g etyyli-2-bromisyklopropaani-karboksylaatin cis-transseosta 10 ml:ssa dimetyyliform- 40 77451 amidia. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia 90°:ssa, jäähdytettiin 10°:seen ja kaadettiin seokseen, jossa oli 700 ml vettä ja 250 ml kyllästettyä ruokasuolaliuosta. Seosta uutettiin 5 x 120 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen 5 uute pestiin 200 ml:lla kyllästettyä ruokasuolaliuosta, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt keltainen öljy kromatografioitiin 210 g :11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden petrolieetterillä ja saatiin 2-(trans-2-etoksi-10 karbonyylisyklopropyylitio)-3-fenyylikinoliini, sp. 94-94,5° (kiteytetty isopropanolista).
Liuos, jossa oli 0,37 g natriumhydroksidia 3,6 ml: ssa vettä, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,43 g vllä mainittua etoksikarbonyylijohdannaista 90 ml:ssa tert.-buta-15 nolia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia 20°:ssa ja sitten viisi tuntia 40°:ssa. Seos jäähdytettiin ympäristölämDÖ-tilaan, kaadettiin seokseen, jossa oli 400 ml vettä ja 00 ml kyllästettyä ruokasuolaliuosta ja pestiin 100 ml:11a dietyylieetteriä. Vesifaasi jäähdytettiin 5°:seen, hapo-20 tettiin oH-arvoon 3 laimealla kloorivetyhapolla ia uutettiin 5 x 150 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiintoaine kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin 2-(trans-2-karboksisyklo-25 propyylitio)-3-fenyylikinoliini, sp. 163,5-169,5°.
Liuosta, jossa oli 3,26 g 2-(trans-2-karboksisyklo-propyylitio)-3-fenyylikinoliinia, 2,21 ml difenyylifosfo-ryyliatsidia ja 1,43 ml trietyyliamiinia 65 ml:ssa kuivaa tolueenia, sekoitettiin kaksi tuntia argonsuojassa 90°:ssa. 30 Lisättiin 1,53 ml 2-(trimetyylisilyyli)etanolia ja reaktio-seosta sekoitettiin vielä 16 tuntia 90°:ssa. Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, pestiin 2 x 20 mlrlla vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja tolueeni poistettiin vakuumissa. Jäljelle jäi 5,5 g ruskeata öljyä, joka kroma-35 tografioitiin 200 g emäksistä alumiinioksidia(Brockmann, Grade III) sisältävässä pylväässä eluoiden seoksella, jos- 77451 41 sa oli 20 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, ja saatiin 2- £ trans-2-^2-(trimetyylisilyyli)-etoksikarbonyy-liamino/-syklopropyylitio£^ -3-fenyylikinoliini vaalean keltaisena öljynä, joka karakterisoitiin massaspektro-5 merisesti, molekyyli-ioni = 436, ja NMR:n avulla (CDCl^-liuos, 90 MHz), multipletti 2,5 (2H, syklopropaani- metiini).
Esimerkki 46
Lisättiin 3,2 ml natriumbis-(2-metoksietoksi)-10 alumiinihydridin 3,4-m tolueeniliuosta liuokseen, jossa oli 1,0 g 2-(2-N-etoksikarbonyyli-N-metyyliaminoetyylitio)- 3-fenyylikinoliinia 3,2 ml:ssa di-(2-metoksietyyli)-eetteriä 20°:ssa ia arbonsuoiassa. Seosta kuumennettiin kaksi tuntia 85°:ssa. Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan 15 ja sitten liuotin haihdutettiin korkeavakuumissa (n. 0,5 mm Hg) 20°:ssa. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja 10 ml 2-m natrtiumhydroksidiliuosta. Seosta uutettiin 3 x 20 ml:11a metyleenidikloridia. Orgaaninen uute kuivattiin nat-riumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja jäännös 20 kromatografoitiin 80 g:lla silikageeliä (Merck 9385) elu-oiden seoksella, jossa oli 5 t/t-% metanolia etyyliasetaatissa. ja saatiin 2-(2-dimetyvliaminoetyylitio)-3-fenvyli-. .· kinoliini, ioka oli sama kuin esimerkissä 2 kuvattu tuote.
- - Lähtöaineksena käytetty etoksikarbonyvliiohdannai- 25 nen saatiin seuraavasti:
Lisättiin 0,5 ml etyyliklooriformiaattia liuokseen, jossa oli 2-(2-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliinia 20 ml:ssa metyleenidikloridia ja 1,15 ml:ssa trietyyliamii-nia ja seosta seisotettiin tunti ympäristölämpötilassa.
30 Sitten seos pestiin peräkkäin 3 x 100 ml:11a 2-m kloori-vetyhappoa ja 3 x 10 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsul-faatin päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista ja saatiin 2-(2-N-etoksikarbonyyli-N-metyy-liaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliini, sp. 99-101°.
35 Esimerkki 47
Lisättiin 0,88 g 2-dimetyyliaminoetaanitiolihydro-kloridia 0-5°:ssa olevaan suspensioon, jossa oli 1,1 g 42 774 5 1 natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin liuos, jossa oli 1,6 g 2-kloori- 3-p-hydroksifenyylikinoliinia 10 ml:ssa dimetyyliform-5 amidia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpö-tilassa. Lisättiin vielä 0,32 g 2-dimetyyliaminoetaani-tiolihydrokloridia ja tämän jälkeen suspensio, jossa oli 0,4 g natriumhydridin 50 p/p-%:ista mineraaliöljydispersiota, ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia 65°:ssa. Sit-10 ten seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, kaadettiin 500 ml:aan vettä ja pH säädettiin arvoon 2 2-m kloori-vetyhapolla. Sitten liuoksen pH säädettiin arvoon 8 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin 2 x 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute 15 pestiin 2 x 50 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 200 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetyklori-din eetteriliuosta. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 2-(2-di-20 metyyliaminoetyylitio)-3-(p-hydroksifenyyli)-kinoliini-hydrokloridi, sp. 220-222°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 6,2 g p-asetoksifenyylietikka-25 happoa, 10 g oksalyylikloridia ja 2 tippaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Ok-salyylikloridin ylimäärä haihdutettiin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan metyleenidikloridia ja liuos lisättiin tiputtaen sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli 3 g 30 aniliinia ja 3,2 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa metyleenidikloridia. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ympäristö-lämpötilassa. Sitten se pestiin peräkkäin 25 ml:11a 2-m kloorivetyhappoa, 25 ml:lla vettä, 10 ml:lla kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 2 x 25 ml :11a vettä ja kui-35 vattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös, joka oli p-asetoksifenyyliasetanilidi, käytettiin lisäpuhdistamatta.
43 77451
Lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 1,7 g dimetyyli-formamidia 10 ml:aan fosforioksikloridia 0-5°:ssa ja sitten lisättiin 4 g p-asetoksifenyyliasetanilidia. Seosta kuumennettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa, jäähdy-5 tettiin ympäristölämpötilaan, kaadettiin 600 ml:aan vettä ja uutettiin 3 x 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattiuute pestiin peräkkäin 25 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 2 x 25 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin 10 ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 200 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieette-rissä ja sitten seoksella, jossa oli metanolia kloroformissa. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 1 t/t-% 15 metanolia kloroformissa, haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin 2-kloo-ri-3-(p-hydroksifenyyli)-kinoliini, sp. 164-166°.
Esimerkki 48
Lisättiin 0,68 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mine-20 raaliöljydispersiota liuokseen, jossa oli 1,6 g 3-fenyyli-kinoliini-2-tionia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ympä-tistölämpötilassa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 1,2 g trans-2-kloorisykloheksyyliamiinihydro-. . kloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia 60°:ssa.
25 Reaktioseos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin 2 x 30 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 2 x 10 ml :11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 100 g:11a 30 emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petro-lieetterissä, ja sitten kloroformilla. Kloroformielu-aatti haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 mitään di-etyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta 35 täydelliseen saostumiseen saakka. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 2-(trans- 44 n n j f.
7/451 2-aminosykloheksyylitio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 223-225°.
Esimerkki 49
Lisättiin 3,2 ml formaldehydin 37 p/t-%:sta vesi-5 liuosta liuokseen, jossa oli 1,7 g 2-(trans-2-aminosyklo-heksyylitio)-3-fenyylikinoliinia 4 mlrssa muurahaishappoa ympäristölämpötilassa. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyt-täen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin yrapäristölämpötilaan ja kaadettiin 50 ml:aan vettä. Seoksen pH säädettiin ar-10 voon 10 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 3 x 15 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 3 x 10 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 100 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) 15 eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 20 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen 20 saostumiseen saakka. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 2-(trans-2-di-metyyliaminosykloheksyylitio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 199-202°.
Lähtöaineksena käytetty 2-(trans-2-aminosykloheksyy-25 litio)-3-fenyylikinoliini saatiin seuraamalla esimerkissä 48 kuvattua menetelmää kohtaan, jossa kloroformieluaatti haihdutettiin.
Esimerkki 50 0,48 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mineraaliöljy-30 dispersiota pestiin argonsuojassa 25 ml :11a petrolieette-riä. Liuotin poistettiin dekantoimalla, lisättiin 5 ml di-metyylisulfoksidia ja seosta kuumennettiin tunti 50°:ssa. Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan ja lisättiin 0,18 ml vettä ja sitten liuos, jossa oli 1,3 g metyyli-N-/cis-35 2-(3-fenyyli-2-kinolyylitio)-sykloheksyyli/-karbamaattia 77451 45 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin tunti ympäristölämpötilassa ja sitten 1#5 tuntia 50°:ssa. Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, laimennettiin 100 ml: 11a vettä ja uutettiin 2 x 25 mlrlla etyyliasetaattia.
5 Etyyliasetaattiuute pestiin 2 x 10 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 100 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Elu-10 aatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 60 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja 15 saatiin 2-(cis-2-aminosykloheksyylitio)-3-fenyylikinolii-nihydrokloridi, sp. 170-175° (hajoaa).
Lähtöaineksena käytetty karbamaatti saatiin seuraavasti :
Lisättiin 0,24 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mine-20 raaliöljydispersiota liuokseen, jossa oli 1,19 g 3-fe- nyylikinoliini-2-tionia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ympäristölämpötilassa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 1,4 g metyyli-N-(trans-2-jodisykloheksyyli)-kar-bamaattia ja seosta sekoitettiin neljä tuntia 60°:ssa.
25 Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, laimennettiin 100 ml :11a vettä ja uutettiin 2 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestiin 2 x 10 mL:lla vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja hartsimainen jäännös, joka sisälsi metyyli-N-/cis-2-30 (3-fenyyli-2-kinolyylitio)-sykloheksyyli/-karbamaattia, käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkki 51
Seosta, jossa oli 0,65 g 3-(p-syanofenyyli)-2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-kinoliinihydrokloridia (ks. esim. 35 30), 25 ml tert.-butanolia ja 0,6 g kaliumhydroksidia, kuumennettiin tunti 40°:ssa. Seokseen lisättiin 20 ml vet- 46 7 7 4 51 tä ja tert.-butanoli haihdutettiin. Lisättiin vielä 20 ml vettä ja seasta uut-et^ii»"· 3 x 30 mlrlla kloroformia. Kloroformiuute pestiin 2 x 10 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja 5 jäännös kiteytettiin etanolista. Kiteinen aines liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja liuokseen lisättiin vetyklori-din eetteriliuosta. Liuottimet haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 3-(p-kar-bamoyylifenyyli)-2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-kinoliini-10 hydrokloridi, sp. 253-255°.
Esimerkki 52
Lisättiin 6,87 g 3-(p-karboksifenyyli)-kinoliini-2-tionia suspensioon, jossa oli 3,9 g natriumhydridin 50 p/p-%: ista mineraaliöljydispersiota 50 ml:ssa dimetyyliformami-15 dia 0-5°:ssa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 3,5 g 2-dimetyyliaminoetyylikloridihydrokloridia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, suodatettiin ja suodoksen pH säädettiin arvoon 7 2-n kloorivetyhapolla. Muodostunut 20 seos suodatettiin ja kiinteä jäännös liuotettiin 0°:ssa 2- m vetykloridimetanoliliuokseen. Liuotin haihdutettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista ja saatiin 3-(p-karboksifenyyli)-2-(2-dimetyyliaminoetyy-litio)-kinoliinihydrokloridi, sp. 246-247°.
25 Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saa tiin seuraavasti:
Lisättiin 0,26 g 3-(p-syanofenyyli)-kinoliini-2-tionia 2 ml:aan vetybromidin 48 p/t-%:ista vesiliuosta ja seosta kuumennettiin kolme tuntia 140°:ssa. Seos jaähdy-30 tettiin ympäristölämpötilaan ja kaadettiin 20 ml:aan jäävettä. Muodostunut seos suodatettiin, kiinteätä jäännöstä ja 20 ml kuumaa etanolia sekoitettiin viisi minuuttia ja sitten suodatettiin. Näin saatiin kiinteänä jäännöksenä 3- (p-karboksifenyyli)-kinoliini-2-tioni, sp. yli 300°.
35 Lähtöaineksena käytetty syanojohdannainen saatiin seuraavasti: 47 7 7 4 5 1
Seosta, jossa oli 6,25 g 2-kloori-3-(p-syanofenyy-li)-kinoliinia (ks. esimerkki 30) ja 1,8 g tioureaa 30 mlrssa etanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä ympäristölämpötilaan, 5 saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, dispergoi-tiin 100 ml:aan 1-m natriumhydroksidiliuosta ja dispersiota kuumennettiin 20 minuuttia vesihauteella. Seos hapotet-tiin 2-m kloorivetyhappoliuoksella. Muodostunut seos suodatettiin, kiinteätä jäännöstä ja 75 ml kuumaa etanolia se-10 koitettiin viisi minuuttia ja sitten seos suodatettiin.
Näin saatiin kiinteänä jäännöksenä 3-(p-syanofenyyli)-kino-liini-2-tioni, sp. 284-289°.
Esimerkki 53
Lisättiin 2,35 ml oksalyylikloridia ja 1 tippa di-15 metyyliformamidia liuokseen, jossa oli 0,7 g 3-(p-karboksi-fenyyli)-2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-kinoliinia 30 ml: ssa metyleenidikloridia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuosta kuumen-20 nettiin neljä tuntia 150°:ssa. Seos kaadettiin 50 ml:aan jäävettä, liuoksen pH säädettiin arvoon 10 kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin 3 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 20 ml:11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin 25 päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 10 ml: aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuos-ta täydelliseen saostumiseen saakka. Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista ja saatiin 2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-3-(p-dimetyyli-30 karbamoyylifenyyli)-kinoliinihydrokloridi, sp. 199-201°.
Esimerkki 54
Lisättiin 0,7 g 3-(p-karboksifenyyli)-2-(2-dimetyyliaminoetyylitio) -kinoliinia liuokseen, jossa oli 1,5 ml tionyylikloridia 20 ml:ssa metanolia 0°:ssa. Seosta sekoi-35 tettiin ympäristölämpötilassa 16 tuntia ja sitten liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin metanolietyy- 77451 48 liasetaatista ja saatiin 2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)-3-(p-metoksikarbonyylifenyyli)-kinoliinihydrokloridi, sp. 224-225°.
Esimerkki 55 5 Lisättiin 0,96 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mi- neraaliöljydispersiota liuokseen, jossa oli 2,37 g 3-fe-nyylikinoliini-2-tionia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia ympäristölämpötilassa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 1,84 g 2-kloorimetyyli-l-metyylipiperidiini-10 hydrokloridia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristö-lämpötilassa. Sitten seos kaadettiin 750 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaat-tiuute pestiin 2 x 50 ml :11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 15 kromatografioitiin 150 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä kloroformia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 20 t/t-% kloroformia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 20 ml:aan ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 2-/"(l-metyyli-2-piperidyyli) -metyylitiq7-3-fenyylikinol.ii-ni-hydrokloridi, sp. 198-200°.
25 Esimerkki 56
Liuos, jossa oli 2,94 g 3-(p-fluorifenyyli)-2-(2-oksopropyylitio)-kinoliinia 120 ml:ssa kuivaa etanolia, lisättiin seokseen, jossa oli 8,5 ml dimetyyliamiinin 33 p/t-%:sta etanoliliuosta ja 1,1 ml jääetikkaa. Sitten li-30 sättiin 0,42 g natriumsyanoboorihydridiä. Seosta sekoitettiin 96 tuntia ympäristölämpötilassa 2,0 g:n kera mole-kyyliseulaa tyyppi 3A. Molekyyliseula poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 25 ml 2-m kloorivetyhappoliuosta ja seosta pestiin 20 ml :11a 35 etyyliasetaattia. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 30 ml:11a 2-m natriumhydroksidiliuosta ja seosta uutettiin 3 x 50 ml :11a 77451 49 dietyylieetteriä. Eetteriuute pestiin 50 ml:11a ruoka-suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 100 g:11a enäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) 5 eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä etyyliasetaattia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% etyyliasetaattia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta 10 täydelliseen saostumiseen saakka. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 2-(2-dimetyyliaminopropyylitio)-3-(p-fluorifenyyli)-kino-liinihydrokloridi, sp. 176-178°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saa-15 tiin seuraavasti:
Lisättiin annoksittain 5,05 g 3-(p-fluorifenyyli)-kinoliini-2-tionia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,0 g natriumhydridin 50 p/p-l:sta mineraaliöljydisper-siota 30 ml:ssa dimetyyliformamidia 0-5°:ssa. Kun vedyn 20 kehittyminen oli päättynyt lisättiin 1,83 g klooriaseto-nia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristölämpötilassa. Seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 75 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magne-25 siumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 200 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä etyyliasetaattia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% etyyliasetaat-30 tia petrolieetterissä, haihdutettiin ja saatiin 3-(p-fluo-rifenyyli)-2-(2-oksopropyylitio)-kinoliini, sp. 95-96°.
Itse 3-(p-fluorifenyyli)-kinoliini-2-tioni saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 6,03 g 2-kloori-3-(p-fluorifenyy-35 li)-kinoliinia (kts. esim. 3) ja 1,8 g tioureaa 30 mltssa etanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Liu- 50 7 7 4 5 1 oksen annettiin jäähtyä ympäristölämpötilaan, saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, dispergoitiin 100 ml:aan 1-m natriumhydroksidiliuosta ja kuumennettiin 20 minuuttia vesihauteella. Seos hapotettiin 2-m kloori-5 vetyhappoliuoksella. Muodostunut seos suodatettiin, kiinteätä jäännöstä ja 75 ml kuumaa etanolia sekoitettiin viisi minuuttia ja lopuksi suodatettiin. Näin saatiin kiinteänä jäännöksenä 3-(p-fluorifenyyli)-kinoliini-2-tioni, sp. 259-262°.
10 Esimerkki 57
Lisättiin 3,9 g (S)-2-(2-tert.-butoksikarbonyyliami-nopropyy litio) -3-fenyylikinoliinia 50 ml:aan vetykloridin 6-m etyyliasetaattiliuosta ja seosta sekoitettiin tunti ympäristölämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle 15 jäänyt öljy liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja uutettiin 6 x 25 ml :11a 1-m kloorivetyhappoa. Kloorivety-happouutteen pH säädettiin arvoon 10 kyllästetyllä nat-riumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin 2 x 50 ml:11a dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute kuivattiin magnesium-20 sulfaatin päällä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuos-ta täydelliseen saostumiseen saakka. Kiinteä jäännös eristettiin suodattamalla, kiteytettiin metanoli-etyyliasetaa-tista ja saatiin (+)-(S)-(2-aminopropyylitio)-3-fenyyli-kinoliinihydrokloridi, sp. 223-224°, /o</^5 = +39,7° 25 (c = 0,78 metanolissa).
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saatiin seuraavasti:
Lisättiin 15,7 g di-tert.-butyylikarbonaattia liuokseen, jossa oli 5,0 g (+)-(S)-2-amino-l-propanolia 30 13,2 ml:ssa vettä ja 6,6 ml:ssa tert.-butanolia ympäris tölämpötilassa ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Lisättiin 2 ml 1,1-dimetyylietyleenidi-amiinia ja seosta sekoitettiin tunti ympäristölämpöti-lassa. Liuos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin ' 35 3 x 100 ml :11a dietyylieetteriä. Eetteriuute pestiin pe räkkäin 50 ml :11a 1-m kloorivetyhappoa, 50 ml :11a kylläs- 51 7 7451 tettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 100 ml :11a ruokasuo-laliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja saatiin (S)-2-tert.-butoksikarbo-nyyliamino-l-propanoli, sp. 42-43°.
5 Lisättiin 4,2 g p-tolueenisulfonyylikloridia liuok seen, jossa oli 3,5 g (S)-2-tert.-butoksikarbonyyliamino-1-propanolia 10 mlissa pyridiiniä 0°:ssa. Seosta seisotettiin 20 tuntia 0-5°:ssa, kaadettiin sitten 200 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 50 ml:11a dietyylieetteriä. Di-10 etyylieetteriuute pestiin peräkkäin 50 ml :11a 1-m kloori- vetyhappoa, 50 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 50 ml:11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin (S)-2-15 tert.-butoksikarbonyyliamino-l-p-tolueenisulfonyylioksi-propaani, sp. 73-74°.
Lisättiin 2,5 g 3-fenyylikinoliini-2-tionia suspensioon, jossa oli 0,55 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mine-raaliöljydispersiota 16 ml:ssa dimetyyliformamidia 0-5°:ssa. 20 Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 3,5 g (S)-2-tert.-butoksikarbonyyliamino-l-p-tolueenisulfonyylioksi-propaania ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristö-lämpötilassa. Sitten seos kaadettiin 160 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliase-25 taattiuute pestiin 50 ml:lla ruokasuolaliuosta ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin petrolieetteristä ja saatiin (S)-2- (2-tert.-butoksikarbonyyliaminopropyylitio)-3-fenyy-likinoliini, sp. 86-87°.
30 Esimerkki 58
Lisättiin 3,2 ml formaldehydin 37 p/t-%:sta vesi-liuosta liuokseen, jossa oli 1,55 g (+)-(S)-2-(2-aminoprop-yylitio)-3-fenyylikinoliinia 4 ml:ssa muurahaishappoa ym-päristölämpötilassa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyt-35 täen 16 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 10 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 52 7745 1 10 kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin 2 x 10 ml :11a dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute pestiin 10 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja kiinteä 5 jäännös kromatografioitiin 80 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brinckmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa 011 kasvavia määriä metyleenidikloridia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% metyleenidikloridia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäljelle 10 jäänyt öljy liuotettiin 10 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostu-miseen saakka. Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin (-)-(S)-2-(2-dimetyyli-aminopropyylitio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 167-15 168°, £<X72^ = -36,3° (c = 2,0 metanolissa) .
Lähtöaineksena käytetty (+)-(S)-(2-aminopropyylitio)- 3-fenyylikinoliini saatiin vastaavasta hydrokloridista (kts. esim. 57) liuottamalla hydrokloridi veteen, tekemällä liuos emäksiseksi laimealla natriumhydroksidivesiliuoksella, 20 uuttamalla etyyliasetaatilla, pesemällä uute vedellä, kuivaamalla uute natriumsulfaatin päällä ja haihduttamalla liuotin, jolloin saatiin haluttu yhdiste, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkki 59 25 Lisättiin 5,3 ml formaldehydin 37 p/t-%:sta vesi- liuosta liuokseen, jossa oli 2,85 g 3-fenyyli-2-(3-pipe-ridyylitio)-kinoliinia 6,7 ml:ssa muurahaishappoa ympäris-tölämpötilassa. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 16 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuo-30 tettiin 15 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 10 2-m natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 2 x 15 ml: 11a dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute pestiin 15 ml: 11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kro-35 matografioitiin 120 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brock-mann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia 77451 53 määriä etyyliasetaattia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% etyyliasetaattia petrolieetterissä, haihdutettiin, jäljelle jäänyt kiintoaine liuotettiin 15 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin 5 vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka. Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 2-(1-metyyli—3-piperidyylitio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 221-223°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saa-10 tiin seuraavasti:
Lisättiin 11,9 g di-tert.-butyylikarbonaattia liuokseen, jossa oli 5,0 g 3-hydroksipiperidiiniä 10 ml:ssa vettä ja 5 ml:ssa tert.-butanolia ympäristölämpötilassa ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristölämpötilassa. Lisät-15 tiin 1,5 ml 1,1-dimetyylietyleenidiamiinia ja seosta sekoitettiin tunti ympäristölämpötilassa. Liuos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja uutettiin 3 x 50 ml:11a dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute pestiin peräkkäin 50 ml:11a 1-m kloorivetyhappoa, 50 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaat-20 tiliuosta ja 50 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja saatiin l-tert.-butoksikarbonyyli-3-hydroksipiperidiini, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Lisättiin 5,8 g p-tolueenisulfonyylikloridia liuok-25 seen, jossa oli 6,0 g yllä mainittua tert.-butoksikarbo-nyylijohdannaista 20 ml:ssa pyridiiniä 0°:ssa. Seosta seisotettiin 20 tuntia 0-5°:ssa, kaadettiin 400 ml:aan jää-vettä ja uutettiin 3 x 100 ml :11a dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute pestiin peräkkäin 100 ml :11a 1-m kloorive-30 tyhappoa, 100 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 100 ml:11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja saatiin 1-tert.-butoksikarbonyyli-3-p-tolueenisulfonyylioksipiperidiiniä, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
35 Lisättiin 5,2 g 3-fenyylikinoliini-2-tionia suspen sioon, jossa oli 1,15 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mine- 54 7 7 4 51 raaliöljydispersiota 35 ml:ssa dimetyyliformamidia 0-5°: ssa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 7,8 g 1-tert.-butoksikarbonyyli-3-p-tolueenisulfonyylioksipipe-ridiiniä ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia 80°:ssa.
5 Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, kaadettiin 350 ml: aan jäävettä ja uutettiin 3 x 150 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 150 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja saatiin 2-(1-tert.-butoksikarbonyyli-3-piperi-10 dyylitio)-3-fenyylikinoliini, joka käytettiin lisäpuhdis-tamatta.
Lisättiin 4,2 g 2-(1-tert.-butoksikarbonyyli-3-pipe-ridyylitio)-3-fenyylikinoliinia 50 ml:aan vetykloridin 6-m etyyliasetaattiliuosta ja seosta sekoitettiin tunti ym-15 päristölämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, jäljelle jäänyt öljy 100 raitaan dietyylieetteriä ja uutettiin 20 x 30 ml :11a 1-m kloorivetyhappoliuosta. Kloorivetyhappouutteen pH säädettiin arvoon 10 kyllästetyllä natriumkarbonaatti-liuoksella ja uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä.
2Q Dietyylieetteriuute pestiin 75 ml:11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja saatiin 3-fenyyli-2-(3-piperidyylitio)-kinoliini, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
Esimerkki 60 25 Lisättiin 1,5 g 3-fenyylikinoliini-2-tionia suspen sioon, jossa oli 0,68 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mine-raaliöljydispersiota 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 0-5°:ssa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin suspensio, jossa oli 1,1 g l-kloori-2-dimetyyliamino-2-metyylipropaa-30 nihydrokloridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 20 tuntia ympäristölampötilassa. Sitten seos kaadettiin 100 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 30 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 30 ml :11a ruokasuolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä.
35 Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatogra-fioitiin 125 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, 55 774 51
Grade III) eluiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä metyleenidikloridia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella jossa oli 10 t/t-% metyleenidikloridia petrolieetterissä, haihdutettiin, jäljelle jäänyt öljy liuo-5 tettiin 20 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetyklo-ridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka.
Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 2-(2-dimetyyliamino-2-metyylipropyy-litio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 199-201°.
10 Esimerkki 61
Lisättiin 1,2 ml boraanidimetyylisulfidin 1-m liuosta liuokseen, jossa oli 2,1 g 2-(1-dimetyylikarbamoyyli-l-metyylietyylitio)-3-fenyylikinoliinia 60 ml:ssa tetrahyd-rofuraania ympäristölämpötilassa ja argonsuojassa. Seosta 15 kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia. Lisättiin 20 ml metanolia ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuottimet haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 150 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli 20 kasvavia määriä etyyliasetaattia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 2 t/t-% etyyliasetaattia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 20 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vetykloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumi-25 seen saakka. Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista ja saatiin 2-(1,1-dimetyy-1i-2-dimetyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 223-224°.
Lähtöaineksena käytetty kinoliinijohdannainen saa-30 tiin seuraavasti:
Lisättiin 1,18 g 3-fenyylikinoliini-2-tionia suspensioon, jossa oli 0,46 g natriumhydridin 50 p/p-%:sta mineraaliöljydispersiosta 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 0,5°:ssa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin 35 0,88 g 2-bromi-isovoihappoa ja seosta kuumennettiin 16 tuntia 80°:ssa. Seos jäähdytettiin ympäristölämpötilaan, 77451 56 kaadettiin 50 ml:aan jäävettä, hapotettiin pH-arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin 3 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin 25 ml:lla ruokasuolaliuosta ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaa-5 tin päällä. Liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 100 g:11a piidioksidia (Merck tyyppi 7734) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä etyyliasetaattia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 10 t/t-% etyyliasetaattia petroli-10 eetterissä, haihdutettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin sykloheksaanista ja saatiin 2-(1-karboksi-l-metyylietyy-litio)-3-fenyylikinoliini, sp. 144-146°.
Lisättiin 3 ml oksalyylikloridia ja 2 tippaa di-metyyliformamidia liuokseen, jossa oli 5,64 g 2-(1-karb-15 oksi-l-metyylietyylitio)-3-fenyylikinoliinia 35 ml:ssa metyleenidikloridia ja sekoitettiin 16 tuntia ympäristö-lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, kiinteä jäännös liuotettiin 250 mliaan tolueenia ja lisättiin 0°:ssa 30 ml dimetyyliamiinin 6-m tolueeniliuosta. Seosta sekoitettiin 20 20 tuntia ympäristölämpötilassa, kaadettiin 200 ml:aan vettä, seoksen faasit erotettiin toisistaan ja molemmat faasit otettiin talteen. Vesifaasia uutettiin 2 x 50 ml: 11a etyyliasetaattia, yhdistetyt etyyliasetaatti- ja tolu-eenifaasit pestiin 100 ml:11a ruokasuolaliuosta ja kui-25 vattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin ja kiinteä jäännös kromatografioitiin 150 g:11a emäksistä alumiinioksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä etyyliasetaattia petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 5 t/t-% 30 etyyliasetaattia petrolieetterissä, haihdutettiin ja saatiin 2-(1-dimetyylikarbamoyyli-l-metyylietyylitio)-3-fenyylikinoliini , sp. 149-156°.
Esimerkki 62
Lisättiin 0,85 g metyylijodidia seokseen, jossa oli 35 1,65 g 2-(2-metyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliinihydro- kloridia ja 1,65 g kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa kuivaa eta- 57 7745 1 nolia ympäristölämpötilassa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ympäristölämpötilassa ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 x 25 ml:lla dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuute 5 pestiin 25 ml:11a ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin 75 g:11a emäksistä alumiini-oksidia (Brockmann, Grade III) eluoiden seoksella, jossa oli kasvavia määriä metyleenidikloridia petrolieetterissä. 10 Eluaatti, joka saatiin seoksella, jossa oli 50 t/t-% metyleenidikloridia petrolieetterissä, haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin vety-kloridin eetteriliuosta täydelliseen saostumiseen saakka. Seos suodatettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin metanoli-15 etyyliasetaatista ja saatiin 2-(2-dimetyyliaminoetyylitio)- 3-fenyylikinoliinihydrokloridi, sp. 196-198°.
Esimerkki 63 3-(p-asetoksifenyyli)-kinoliini-2-tionia (1,23 g) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,51 g 20 50-p/p-% dispersiona mineraaliöljyssä) dimetyyliformami- dissa (15 ml) 0-5°C:ssa. Kun kaikki vety oli kehittynyt, lisättiin l-kloori-2-dimetyyliamino-2-metyylipropaani-hydrokloridia (1,1 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Sen jälkeen seos kaadettiin jää/ 25 vesi-seokseen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metanoliin (45 ml). Metanoliliuokseen lisättiin kyllästettyä NaHCO-j-liuosta (25 ml) ja seosta .. 30 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Me- tanoli haihdutettiin ja vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolavedellä (15 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä (Merck 9385 35 (200 g)) ja eluotiin nousevilla metanolipitoisuuksilla etyyliasetaatissa. Eluaatti, joka saatiin 10-v/v-% meta- 58 7 7 4 51 nolilla etyyliasetaatissa, haihdutettiin, öljymäinen jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (20 ml) ja eetteripitois-ta kloorivetyä lisättiin, kunnes saostuminen oli täydellinen. Seos suodatettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin 5 metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-(2-dimetyy-liamino-2-metyylipropyylitio)-3-(p-hydroksifenyyli)kino-liini-hydrokloridi, sp. 237-239°C.
3-(p-asetoksifenyyli)-kinoliini-2-tioni valmistettiin seuraavasti: 10 2-kloori-3-(p-hydroksifenyyli)kinoliinia (2,72 g) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,56 g 50-p/p-% dispersiona mineraaliöljyssä) dimetyyliformami-dissa (10 ml) 0-5°C:ssa. Kun kaikki vety oli kehittynyt, asetyylikloridia (0,83 ml) lisättiin pisaroittain. Seos-15 ta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten se kaadettiin kylmään veteen (160 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieetteristä, 20 jolloin saatiin 3-(p-asetoksifenyyli)-2-kloori-kinoliini, ·' sp. 152-154°C.
Seosta, jossa oli 3-(p-asetoksifenyyli)-2-klooriki-noliinia (2,8 g) ja tioureaa (0,72 g) etanolissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia,Liuos jäähdy-25 tettiin ja saostunut aine suodatettiin, jolloin saatiin 3-(p-asetoksifenyyli)kinoliini-2-tioni.
Esimerkki 64 3-fenyyli-kinoliini-2-tionia (11 g) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2,45 g 50-p/p-% dis-30 persiona mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (72 ml), huoneen lämpötilassa. Kun kaikki vety oli kehittynyt, lisättiin 2-tert.-butoksikarbonyyliamino-2-metyyli-l-(p-me-tyylifenyylisulfonyyli)oksipropaania (16,3 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan ja 35 sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen 80°C:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen 59 774 5 1 (750 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolavedellä (250 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3-m HCl-etyyliasetaatilla 5 (150 ml) yhden tunnin ajan. Etyyliasetaatti haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 1-n natriumhydroksidiliuosta (150 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 50 ml). Di-etyylieetteriuute pestiin suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatogra-10 foitiin silikageelillä (Merck 9385 (500 g)) käyttäen elu-enttina etyyliasetaattia. Eluaatti haihdutettiin ja öljy-mäinen jäännön liuotettiin dietyylieetteriin (20 ml) ja eetterpitoista kloorivetyä lisättiin, kunnes saostuminen oli täydellinen. Seos suodatettiin ja kiinteä jäännös ki-15 teytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-(2-amino-2-metyylipropyylitio)-3-fenyylikinoliini-hydrokloridi, sp. 219-221°C.
Lähtöaineena käytetty 2-tert.-butoksikarbonyyli-amino-2-metyyli-l-(p-metyylifenyylisulfonyyli)oksipro-20 pääni valmistettiin seuraavasti:
Di-tert.-butyyli-dikarbonaattia (35,7 g) lisättiin 2-amino-2-metyylipropan-l-oliin (13,35 g) seoksessa, joka koostui tertiäärisestä butanolista (15 ml) ja vedestä (30 ml), huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 20 mi-• - 25 nuuttia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 1,1-dimetyyliety- leenidiamiinia (4,55 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Lisättiin vettä (4,55 ml) ja seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 150 ml). Di-etyylieetteriuute pestiin peräkkäin 1-m sitruunahappoliu-30 oksella (50 ml), kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksel- la (50 ml) ja sulavedellä (100 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Dietyylieetteri haihdutettiin, jolloin saatiin 2-tert.-butoksikarbonyyliamino-2-metyyli-propan-l-oli, sp. 55-57°C.
60 7 7 4 51 p-metyylifenyylisulfonyylikloridia (28,4 g) lisättiin annoksittain seokseen, jossa oli 2-tert.-butoksikar-bonyyliamino-2-metyyli-propan-l-olia (25,6 g) ja pyridii-niä (68 ml) 0-5°C:ssa. Seoksen annettiin olla 0-5°C:ssa 5 48 tuntia ja sitten se kaadettiin veteen (700 ml) ja uu tettiin dietyylieetterillä (3 x 200 ml). Dietyylieetteri-uute pestiin peräkkäin 1-m sitruunahappoliuoksella (50 ml), kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella (50 ml) ja suolavedellä (100 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Dietyylieetteri 10 haihdutettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliase- taatti/petrolieetteristä, jolloin saatiin 2-tert.-butoksi-karbonyyliamino-2-metyyli-l-(p-metyylifenyylisulfonyyli)-oksipropaani, sp. 98-99°C.
Esimerkki 65 15 3-fenyylikinoliini-2-tionia (1,0 g) lisättiin sus pensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,48 g 50-p/p-% dispersiona mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (14 ml) 0-5°C:ssa. Kun kaikki vety oli kehittynyt, lisättiin 2-bro-mi-2-metyyli-N-metyyli-propyyliamiini-hydrokloridia (1,0 g) 20 huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen seosta kuumennettiin - 80°C:ssa 3 tuntia ja sen annettiin olla huoneen lämpöti lassa 20 tuntia. Seos kaadettiin veteen (140 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolavedellä (30 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liu-25 otin haihdutettiin ja öljymäinen jäännös kromatografioi- tiin silikageelillä (Merck 9385 (200 g)) ja eluoitiin nousevilla metanolikonsentraatioilla etyyliasetaatissa. Elu-aatti, joka saatiin 10-v/v-% metanolilla etyyliasetaatissa, haihdutettiin ja öljymäinen jäännös kromatografioi-30 tiin uudelleen emäksisellä alumiinioksidilla (200 g, Brock-mann Grade III) ja eluoitiin nousevilla etyyliasetaatti-konsentraatioilla petrolieetterissä. Eluaatti, joka saatiin 25-v/v-% etyyliasetaatilla petrolieetterissä, haihdutettiin, öljymäinen jäännös liuotettiin dietyylieetteriin 35 (20 ml) ja lisättiin eetteripitoista kloorivetyä, kunnes saostuminen oli täydellinen. Seos suodatettiin ja kiinteä 77451 61 jäännös kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-(2-metyyli-2-metyyliaminopropyylitio)-3-fenyyli-kinoliini-hydrokloridi, sp. 187-188°C.
Lähtöaineena käytetty 2-bromi-2-metyyli-N-metyyli-5 propyyliamiini-hydrokloridi saatiin seuraavasti:
Boraani-metyylisulfidi-kompleksia (16,7 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 2-bromi-2-metyyli-N-metyylipropi-onamidia (12,0 g) ja tetrahydrofuraania (67 ml) argonke-hässä, ympäristön lämpötilassa. Seosta kuumennettiin palau-10 tusjäähdyttäen 20 tuntia, jäähdytettiin ja lisättiin meta- nolia (40 ml) ja sen jälkeen 2-n kloorivetyhappoa (10 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan, jäähdytettiin ja haihdutettii. Jäännös kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-bromi-2-metyyli-15 N-metyylipropyyliamiini-hydrokloridi, sp. 174-175°C.

Claims (14)

77451 62
1 I (viii)
15 R5 S-Y-Cf^NR^R^ jossa R7 on vety tai C^-C2-alkyyliradikaali ja Y on mety-leeniradikaali valinnaisesti substituoituna yhdellä tai 7 kahdella C^-C2~alkyyliradikaalilla, tai R on dimetylee-20 ni-, trimetyleeni- tai tetrametyleeniradikaali, joka liit tyy radikaaliin Y siten, että viereisen typpiatomin kanssa muodostuu pyrrolidinyyli- tai piperidyyliradikaali, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen saamiseksi, edellyttäen, että R^ ei voi olla fenyyli-25 radikaali, jossa on syano-, karbamoyyli-, N-^(C^-C2-alkyy-li7-karbamoyyli- tai N/N-di-^iC^-C^)-alkyylij-karbamoyyli-substituentti, pelkistetään amidi, jolla on kaava 30 ! ^ (IX) r5 ^\S-Y-C0-NR3R7 65 7 7 4 51 e) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava c . ^ ^C2H5 <x) R5 N S-A-N ^ XR2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen saamiseksi, edellyttäen, että ei voi olla fenyyliradikaali, jossa on syano-, karbamoyyli-, N- Ζ·(οΓ 10 C3) -alkyyli7-karbamoyyli- tai N,N-di-/"(C1-C3)-alkyyl47~ karbamoyylisubstituentti, pelkistetään yhdiste, ioilla on kaava R1
15 I ^COCH, (XI) r5 ΛΛ A S-A-< XR2 f) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava (XII) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-·.: 25 suolojen saamiseksi, edellyttäen, että R1 ei voi olla karboksif enyy liradikaali , suoritetaan Curtius-reaktio yhdisteellä, joilla on kaava >· "* YYY ίΛΛΛ·*»,. g) kaavan Xllmukaisteryhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen saami- 35 seksi annetaan yhdisteen, jolla on kaava 66 Γ7 <-· . — . / /4^1 ^ |^VR (χιν) r5>^>\n ^ s-A-NH-CO-OiCH-KSifCH,), reagoida fluoridi-ionilähteen kanssa, h) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava / r1
10. I ^ch, (XV) R ^ N S-A-N XR2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojan saamiseksi, edellyttäen, että R ei voi olla fe-nyyliradikaali, jossa on syano-, C^-C2-alkoksikarbonyyl.i-, karbamoyy 1 i-, H-zTiC^-C^) -alkyyli/-karbamoyyli- tai N,N-di-/"(C^-C^) -alkyyli/-karbamoyylisubstituentti, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 20 r1 nsJl X X /C02R8 (XVI) R N S-A-N Xr2 8 jossa R on C,-Cr-alkyyliradikaali , 25 . . 1 5 t) yhdisteiden saamiseksi, joissa on ryhmä: -S-A-N (CH3)3 (XVII) tai ^CH3 -S-A-N (XVIII) 30 \r2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen saamiseksi, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa on ryhmä: -S-A-NH-, (XIX) 35 . 2 tai H -S-A-N ~ (XX) R 67 77451 reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, j) kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen saamiseksi, edellyttäen, että R1 ei voi olla fenyyliradikaali, jossa 5 on syano-, karboksi-, C^-t^-alkoksikarbonyyli-, karbamo-yyli-, N-/f(C1~C3)-alkyyli7-karbamoyyli- tai N ,Ν-άί-,Λϊχ-C^)-alkyyli/-karbamoyylisubstituentti, annetaan yhdisteen, jolla on kaava |l (xxi) R S-A-NH-C02 r8 o jossa R on sama kuin yllä, reagoida alkalimetallihydr-15 oksidin kanssa oleellisesti vedettömissä olosuhteissa, k) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava r9
20 R 4 iJ CONH2 (XXII) s-a-nr2r3 9 jossa R on vety, halogeeniatomi tai hydroksi-, C^-C^-25 alkyyli-, C^-C^-alkoksi-, C-^-C^-alkyylitio- tai C^-C^-perfluorialkyyliradikaali, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen saamiseksi, hydrolysoidaan yhdiste,jolla on kaava 30 /χ»9 D 4 /v I -J-CN R (XXIII) R S-A-NR2R3 35 emäksisissä olosuhteissa, 68 7745 1 1. yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava 4 |--CO„R6 (XXVI)
5. S-A-NR2R3 g jossa R on sama kuin yllä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen saamiseksi, esteröidään yhdiste, jolla on kaava 10 rc°2H j (XXVII) R x N S-A-NR R 15 m) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava r4n^v/%Vr1 [1 (XXVIII) R5/^^\N^S_A_N 20 ^R2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen saamiseksi, edellyttäen, että A ei voi olla syklopro-pyleeni, annetaan yhdiste, jolla on kaava : 25 RVV^rRl 5jL J\ ^co.oc4h5 (XXIX| R N S-A-N R2 reagoida hapon kanssa, tai n) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava 30 T I T 6 (XXX) . I R R3 N S-A-N R3 6 69 7745 1 jossa R on sama kuin yllä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen saamiseksi, edellyttäen, että R^ ei voi olla fenyyliradikaali, jossa on hydroksi-tai karboksisubstituentti, annetaan kaavan (XXVIII) mukai-5 sen yhdisteen reagoida kaavan R^Hal mukaisen yhdisteen, jossa Hai on sama kuin yllä, ja happoa sitovan aineen kans- 1 2 3 4 5 sa, ja jolloin A, R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai o) optisesti aktiivisten kaavan (I) mukaisten yhdis- 10 teiden tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää vähintään yhden 1 2 3 4 5 asymmetrisen hiiliatomin ja jossa R , R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, jaetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä optisesti aktiivisiksi isomeereiksi.
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten kinoliinijohdannaisten ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R4^ R1 i-n Il 1 ^ 2 3
10 R5 \N S-A-NR R jossa A on radikaali -(CH2>2-, joka valinnaisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C2~alkyyliradikaalil-la tai substituoitu alkyleeniradikaalilla siten, että ra-15 dikaalin -(CH2)2- tähteen kanssa muodostuu enintään kuusi hiiliatomia sisältävä sykloalkyleeniradikaali, R^ on n-, iso- tai sek.-C,-C.-alkyyliradikaali tai syklopropyyli- i 4 radikaali tai R" on fenyyliradikaali, joka valinnaisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, 20 jälkimmäisessä tapauksessa samoilla tai erilaisilla substi-tuenteilla, joina ovat halogeeniatomit tai hydroksi-, C^-C^-alkyyli-, C^-C^-alkoksi-, C^-C^-alkyylitio-, C^-C2~ perfluorialkyyli-, syano-, karboksi-, C-^-C^-alkoksikarbo-nyyli-, karbamoyyli-, N-Ac^-C^)-alkyyli/karbamoyyli- tai : 25 N,N-di-,/r(C^-C2) -alkyylij-karbamoyyliradikaali, tai R* on pyridyyli-, tienyyli- tai tiatsolyyliradikaali, joka voi valinnaisesti olla substituoitu C,-C,-alkyyliradi- 2 3 1 J kaalilla, R ja R voivat samoina tai erilaisina olla ve- 2 ty tai metyyli- tai etyyliradikaali, tai R on dimetylee-30 ni-, trimetyleeni- tai tetrametyleeniradikaali, jola liittyen A:n muodostaman kaksihiiliatomirungon jompaankumpaan : : hiiliatomiin muodostaa viereisen typpiatomin kanssa pyr- rolidinyyli- tai piperidyyliradikaalin, ja toinen radi-‘ 4 5 kaaleista R ja R on vety ja toinen on vety, halogeeni-. . 35 atomi tai C^-C^-alkyyli- tai C^-C-j-alkoksiradikaali, 77451 63 tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava 5 (II) r5 ^Tlal jossa Hai on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 hs-a-nr2r3 (III) tai sen happoadditiosuolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, 15 b) annetaan yhdisteen, jolla on kaava >1 I (IV) H 20 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-A-NR2R3 (V) 25 jossa Z on halogeeniatomi tai areenisulfonyylioksi- tai alkaanisulfonyylioksiradikaali, happoa sitovan aineen läsnäollessa, c) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava 30 r4 |l (VI) r5 /%An ^vS-X-CHR3-NR3R6 jossa X on metyleeniradikaali valinnaisesti substituoitu-35 na yhdellä tai kahdella C^-C2“alkyyliradikaalilla ja 64 77451 on C1-C2~alkyyliradikaali/ ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen saamiseksi, annetaan yhdisteen, jolla on kaava
5 Rl | (VII) s-x-cor3 3 6 reagoida kaavan R R NH mukaisen amiinin kanssa pelkistä-10 vissä olosuhteissa, d) yhdisteiden saamiseksi, joilla on kaava »r1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(2-dimetyyliamino-etyylitio)-3-isopropyylikinoliini, 2-(2-dimetyyliamino-etyylitio)-3-p-fluorifenyylikinoliini, 2-(2-dimetyyliami-noetyylitio)-3-o-metoksifenyylikinoliini, 2-(2-dimetyyli-20 aminoetyylitio)-3-p-tolyylikinoliini, 2-(2-dimetyyliami- no-2-metyylipropyylitio)-3-fenyylikinoliini tai 2-(2-di-metyyliaminopropyylitio)-3-fenyylikinoliini tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että valmistetaan 2-(2-dimetyyliamino- etyylitio)-3-fenyylikinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2—(2— dimetyyliaminoetyylitio)-3-fenyylikinoliinin tai sen far- 30 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmis tamiseksi, tunnettu siitä, että 2-halogeeni-3-fe-nyylikinoliinin annetaan reagoida 2-dimetyyliaminoetaani-diolin tai sen happoadditiosuolan kanssa. 7o 7 7451
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2—(2— dimetyyliamino-2-metyylipropyylitio)-3-fenyylikinoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-fenyyliki-noliini-2-tionin annetaan reagoida kaavan (V) mukaisen 5 yhdisteen kanssa, Z-A-NR2R3 (V) 2 3 jossa R ja R merkitsevät kumpikin metyyliryhmää ja A 10 merkitsee radikaalia -(CH2)2~ ja Z on halogeeniatomi tai areenisulfonyylioksi- tai alkaanisulfonyylioksiradikaali. 77451 71
FI821965A 1981-06-09 1982-06-02 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. FI77451C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8117642 1981-06-09
GB8117642 1981-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI821965A0 FI821965A0 (fi) 1982-06-02
FI77451B FI77451B (fi) 1988-11-30
FI77451C true FI77451C (fi) 1989-03-10

Family

ID=10522379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI821965A FI77451C (fi) 1981-06-09 1982-06-02 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4435405A (fi)
EP (1) EP0066993B1 (fi)
JP (1) JPS58965A (fi)
AR (1) AR230437A1 (fi)
AT (1) ATE11534T1 (fi)
AU (1) AU556719B2 (fi)
CA (1) CA1189077A (fi)
CS (1) CS238624B2 (fi)
DE (1) DE3262122D1 (fi)
DK (1) DK152428C (fi)
ES (3) ES512960A0 (fi)
FI (1) FI77451C (fi)
GR (1) GR76452B (fi)
HU (1) HU186523B (fi)
IE (1) IE53064B1 (fi)
IL (1) IL65852A (fi)
IN (1) IN158970B (fi)
NO (1) NO161066C (fi)
NZ (1) NZ200878A (fi)
PH (1) PH18503A (fi)
PL (1) PL135871B1 (fi)
PT (1) PT75024B (fi)
SU (1) SU1192618A3 (fi)
YU (2) YU43269B (fi)
ZA (1) ZA823586B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091198B1 (en) * 1982-04-07 1987-05-13 Imperial Chemical Industries Plc Quinoline derivatives
EP0093521B1 (en) * 1982-05-04 1988-08-24 Imperial Chemical Industries Plc Quinoline derivatives
US4585866A (en) * 1982-06-09 1986-04-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of migraine with substituted tropyl benzoate derivatives
GB8308601D0 (en) * 1983-03-29 1983-05-05 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPS60166406A (ja) * 1984-02-09 1985-08-29 株式会社イナックス 乾式プレス装置の坏土充填方法
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2733511B2 (ja) * 1988-10-22 1998-03-30 日本臓器製薬株式会社 新規アミノアルカン誘導体
JPH03147803A (ja) * 1989-11-06 1991-06-24 Tiger Mach Seisakusho:Kk 表面多色変化模様のあるコンクリートブロックの製造方法
FR2795645B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-21 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
AU7446900A (en) 1999-09-28 2001-04-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Thioalkylamine derivatives and process for the preparation thereof
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
ATE511396T1 (de) * 2007-02-28 2011-06-15 Thromboserin Ltd Therapeutische zusammensetzungen enthaltend thromboserin oder dessen salze zur verwendung in der prophylaxe oder behandlung von thrombose in patienten mit blutungsrisiko
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1049379B (de) 1959-01-29 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von 4 - (tert.-Aminoalkylmercapto)chinolinverbindungen
DE430960C (de) 1924-07-11 1926-06-23 J G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von basischen AEthern von Chinolinderivaten
US1572768A (en) 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1860286A (en) 1929-05-16 1932-05-24 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of aryl-quinolines
GB1511390A (en) * 1975-12-04 1978-05-17 Pfizer Ltd Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents
US4343805A (en) 1978-12-16 1982-08-10 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI77451B (fi) 1988-11-30
DK152428C (da) 1988-08-15
ZA823586B (en) 1983-03-30
JPS58965A (ja) 1983-01-06
ES8502688A1 (es) 1985-01-16
FI821965A0 (fi) 1982-06-02
PT75024B (en) 1984-05-08
EP0066993B1 (en) 1985-01-30
DE3262122D1 (en) 1985-03-14
IN158970B (fi) 1987-02-28
ES8401034A1 (es) 1983-12-01
YU43269B (en) 1989-06-30
YU188284A (en) 1985-10-31
JPH0424349B2 (fi) 1992-04-24
AU556719B2 (en) 1986-11-13
NO161066B (no) 1989-03-20
HU186523B (en) 1985-08-28
IE53064B1 (en) 1988-05-25
PH18503A (en) 1985-08-02
NO161066C (no) 1989-06-28
AU8386382A (en) 1982-12-16
PL135871B1 (en) 1985-12-31
ES8402576A1 (es) 1984-02-01
EP0066993A1 (en) 1982-12-15
IE821243L (en) 1982-12-09
NO821904L (no) 1982-12-10
CS425382A2 (en) 1984-02-13
YU42905B (en) 1988-12-31
CA1189077A (en) 1985-06-18
DK257782A (da) 1982-12-10
GR76452B (fi) 1984-08-10
ES525298A0 (es) 1985-01-16
IL65852A0 (en) 1982-08-31
PT75024A (en) 1982-07-01
PL236836A1 (en) 1983-09-12
US4435405A (en) 1984-03-06
YU123282A (en) 1985-04-30
DK152428B (da) 1988-02-29
IL65852A (en) 1986-04-29
NZ200878A (en) 1985-02-28
ATE11534T1 (de) 1985-02-15
ES512960A0 (es) 1983-12-01
CS238624B2 (en) 1985-12-16
ES519006A0 (es) 1984-02-01
SU1192618A3 (ru) 1985-11-15
AR230437A1 (es) 1984-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat.
KR100316571B1 (ko) 타키키닌nk3수용체길항제로서퀴놀린유도체
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
MXPA06002061A (es) Derivados de tiazol como moduladores del receptor cannabinoide.
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
JP2005524620A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する環状ウレア誘導体
FI81340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.
US4607039A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
EP2334658A2 (en) Ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
ES2230017T3 (es) Derivados de quinolin-4-ilo.
NL8003803A (nl) Nieuwe zwavelhoudende isochinolinederivaten, deze ver- binding bevattende farmaceutische preparaten en werkwijze voor de bereiding van deze nieuwe ver- bindingen.
JPH09508404A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
JPH09500882A (ja) ドーパミンｄ▲下３▼受容体拮抗剤としての２−フェニルピロール類
ES2285122T3 (es) Compuestos que poseen afinidad en los receptores de tipo 5ht1 y su uso en terapia de trastornos del snc.
KR890001149B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조방법
JPS60197668A (ja) クロマナミン系化合物
DD202701A5 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
FR2632305A1 (fr) Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR20060076780A (ko) 카나비노이드 수용체 조절자로서의 티아졸 유도체
PL231912B1 (pl) Pochodne 2-aryloindolu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC