CS238624B2 - Production method of chinoline derivatives - Google Patents

Production method of chinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS238624B2
CS238624B2 CS824253A CS425382A CS238624B2 CS 238624 B2 CS238624 B2 CS 238624B2 CS 824253 A CS824253 A CS 824253A CS 425382 A CS425382 A CS 425382A CS 238624 B2 CS238624 B2 CS 238624B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
radical
acid addition
formula
stands
Prior art date
Application number
CS824253A
Other languages
English (en)
Other versions
CS425382A2 (en
Inventor
Thomas P Blackburn
Barry Cox
Allen J Guildford
Count David J Le
Robert J Pearce
Craig W Thornber
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS425382A2 publication Critical patent/CS425382A2/cs
Publication of CS238624B2 publication Critical patent/CS238624B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob výroby derivátů chinolinu, které jsou účinné jako antagonisty 5-hydroxytryptaminu u teplokrevných živočichů.
Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty chinolinu, pro něž je charakteristická přítomnost substituovaného aminoalkyltbiosubstituentu v poloze 2 a popřípadě substituovaného fenylového zbytku v poloze 3. Sloučeniny tohoto typu jsou nové, chemicky příbuzné sloučeniny však již byly popsány v literatuře. Tak například 3-aryl-4-aminoalkylthiochinolinové deriváty, jako 4- (3-dimethylaminopropy lthio) -3-f enylchinolin, které jsou isomery některých sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou popsány v německém patentním spisu čís. 1 049 379. Pro tyto známé sloučeniny se uvádí, že vykazují nikotinolytickou účinnost a protizánětlivou účinnost, a že vykazují inhibiční účinnost na parasympatická ganglia. Rovněž 2-(2-diethylaminoethoxy)-3-fenylchinolin, který je příbuzný jedné ze sloučenin podle vynálezu s tím rozdílem, že namísto síry v postranním řetězci obsahuje kyslík, je popsán v americkém patentním spisu č. 1860 286 a je pro něj uváděno, že vykazuje antipyretickou účinnost.
Vynález popisuje způsob výroby chinolinových derivátů obecného vzorce I
X' ΐ[ Ί ........ό Ъ
5/4AnA'S-A'NR R
К (Π ve kterém
A znamená zbytek -(CH2J2-, který může být popřípadě substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
R1 představuje fenylovou skupinu, . popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, methylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, methylthioskupinou, trifluormethylovou - skupinou nebo kyanoskupinou
R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a jeden ze symbolů R4 a R5 znamená atom vodíku a druhý představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ......
a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
4· Dí
/?
J L xJL
R Ha!
• 1(11}
ve kterém
Hal znamená atom halogenu a · ,
Ri, - R4 -a R5 - mají shora uvedený - význam, nechá reagovat se sloučeninou -obecného vzorce III ·
HS—A—NR2R3 (-III) ve kterém
A, R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo s její adiční solí s kyselinou, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Symbol Hal může představovat například atom chloru nebo bromu. Solí sloučeniny obecného- vzorce III může být například sůl odvozená od halogenovodíkové kyseliny, jako od .kyseliny chlorovodíkové. Činidlem vázajícím kyselinu může být například natríumhydrid. Reakce se účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu, a lze - ji urychlit nebo dokončit záhřevem.
' Sloučeniny používané jako - výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu . lze připravit. postupy známými z dosavadního stavu techniky pro výrobu analogických sloučenin. Některé ze sloučenin podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický·. atom uhlí: ku, . jako. . je tomu například у - případě, - že A znamená 1,2-propylenovou skupinu. Je -třeba zdůraznit, že do rozsahu sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu - : spadají (a) sloučeniny -obecného vzorce I - v racemické formě a (b) jejich optické isomery, - které jsou antagonisty 5-hydroxytryptaminu.
Skupinu výhodných sloučenin vyrobených způsobem - podle vynálezu tvoří:
2- (2-dimethylaminoethylthio ] -3-p-fluorfenylchinolin,
2- (2-dim ethylam inoe thyl thio) -3-o-methoxyfenylchinolin,
2- (2-dimethylaminoethylthio) -3-p-tolyIchinolin,
2-(2-dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-fenylchinolin' a...... ......
2- (2-dimethylaminopr opy lthio) -3-fehylchinolin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Zvlášť vhodnými látkami -vyrobenými způsobem - podle vynálezu jsou 2-(2-dimethylammoethylthio j-3-fenylchInolin -a jeho farmaceuticky. upotřebitelné -adiční soli s - kyselinami.
- -Vhodné. - soli - produktů - - vyrobených způsobem, podle vynálezu se odvozují od anorganických - nebo - organických kyselin -poskytujících - farmaceuticky upotřebitelný aniont, například -od kyseliny chlorovodíkové, fosforečné, citrónové, -vinné, jantarové nebo benzoové. Zmíněné -soli je možno připravovat běžným způsobem.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů - 5-hydroxytryptaminu dokládají následující testy:
1) Vazba к eeceptoru 5-hydroxytryptaminu in vitro
a) Vazba tritiovaného 5-ihyclroxytryptaminu ([3H] 5-HT)
Jedná se o test in vitro k zajištění afinity testovaných sloučenin centrálnímu receptoru 5-hydroxytryptaminu (5-HTi receptor) (Molecular Pharmacology, 1979, 16, 687). Sloučeniny se testují co do své schopnosti vytěsnit [3h] 5-HT z oblasti receptoru v sy naptosomálním preparátu připravenéiri z mozkové tkáně krysy. Sloučeniny se testují v dávce 3 ^g/ml a pokládají se za účinné v případě, že vyvolávají vyšší než 30% inhibici specifické vazby. Zajímavé sloučeniny se testují v řadě různých koncentrací, aby se zjistila absolutní účinnost pro tento receptor. Dosažené vvýsledky se vyjadřují v hodnotách pÍ50, což je -logio koncentrace sloučeniny, potřebné к vytěsnění 50 % specificky vázaného [3H] 5-HT.
b) Vazba tritiovaného spiroperidolu [ pHjspiroperidol)
Jedná se o test in vitro к zajištění afinity testovaných sloučenin vůči centrálnímu receptoru 5-hydroxytryptaminu (5-HT2 receptor) (Molecular Pharmaccology, 1979, 16» 687]. Sloučeniny se testují co do své schopnosti vytěsnit pHjspiroperidol z receptoru v synaptosomálním preparátu připraveném z krysího mozku. Sloučeniny se testují v dávce 0,3 ^g/ml a pokládají se za účinná v případě, že vyvolávají vyšší než 30% inhiblci specifické vazby. Zajímavé sloučeniny se testují v řadě různých koncentrací, jak je uvedeno výše v souvislosti s vazbou pH] 5-HT. Výsledky se vyjadřují v hodnotách plso, což je -logio koncentrace sloučeniny potřebné к vytěsnění 50 % specificky vázaného pHJspiroperidolu.
2) Inhibice otáčivých pohybů hlavy vyvolaných u myší 5-hydroxytryptofanem
Jedná se o test in vivo к zajištění účinnosti na centrální receptory 5-hydroxytryptaminu. Tento test spočívá v aplikaci prekursoru 5-hydroxytryptaminu, tj. 5-hydroxytryptofanu, myším. Předpokládá se, že výsledná vysoká hladina 5-hydroxytryptaminu vznikajícího v mozku je příčinou spontánních otáčivých pohybů hlavy a uší po určitou dobu podání 5-hydroxytryptofanu. Všechny známé centrálně působící antagonisty 5-íhydroxytryptaminu inhibují tuto odpověď (otáčivé pohyby) způsobem závisejícím na podané dávce.
Samcům myší [průměrná hmotnost 18 až 20 g), rozděleným do skupin po 5 zvířatech, se 15 minut před intraperitoneální injekcí 300 mg/kg 5-hydroxytryptofanu podávají testované sloučeniny v různě odstupňovaných dávkách. Myši se pak 15 minut pozorují к zjištění otáčivých pohybů hlavy a dosažené výsledky se vyjadřují v hodnoátch ID50.
Nespecifická inhibice odpovědi, způsobená například uklidňujícím účinkem testované látky, se eliminuje zjišťováním přítomnosti nebo absence odpovědi na stimulaci ucha dobytkem (pinna reflex).
3) Antagonizování hypertermie u krys, vyvolané fenfluorammem
Jedná se o citlivý test in vivo, založený na schopnosti fenfluraminu uvolňovat 5-hydlOxytryptamin z endonních neuronových zásob.
Samice krys [Alderley Park Strain, hmotnost 180 až 220 g, vždy 5 zvířat v kleci) se 1 hodinu před zahájením testu к aklimatizaci umístí do relativně teplého prostředí (25 až 28 °C). Po této aklimatizační periodě se u každého zvířete změří rektální teplota. Tyto teploty pak slouží jako kontrolní hodnoty, od nichž se počítají všechny změny. Pri zjištění kontrolních teplot (—1 hodina) se orálně nebo subkutánně aplikuje buď testovaná sloučenina nebo nosné prostředí (destilovaná voda) a po další hodině (0. hodina) se u každé krysy změří rektální teplota. Zvířatům se pak intraperitoneální injekcí podá buď fenfluramin v dávce 15 mg/kg, nebo destilovaná voda (kontrola). V následujících časových intervalech po aplikaci fenfluraminu nebo destilované vody se pak měří rektální teploty:
minut a 1, 2, 3, 4, 5 a 6 hodin.
Účinnost testované sloučeniny se vyjadřuje jako hodnota ID50, což je dávka sloučeniny, která snižuje hypertermickou odpověď na standardní dávku fenfluraminu o 50 %.
Účinnost každé konkrétní sloučeniny podle vynálezu závisí na její chemické struktuře, obecně řečeno však látky podle vynálezu vykazují ve shora popsaných testech hodnoty účinnosti v následujících rozmezích:
test 1) a):
vazba pH] 5-HT: plso 5 až 9 test 1) b):
vazba [3H] spiroperidolu: plso 5 až 9 test 2):
ID50 0,1 až 50 mg/kg test3):
ID50 0,1 až 50 mg/kg
Při aplikaci testovaných sloučenin v dávkách, v nichž vykazovaly při shora popsaných testech účinnost, nebyly pozorovány žádné toxické nebo jiné nežádoucí účinky.
К ilustraci jsou dále uváděny hodnoty LD50 pro některé ze sloučenin podle vynálezu.
2- (2-dimethy laminoethy lthio ] -3-f eny 1chinolin-hydrochlorid:
druh zvířete pohlaví krysa samice krysa samice myš samec myš samec
2- (2-dimethylaminoethylthio )-3- ( o-methof enyl) chinolin-hydr ochlor id:
LD50 při intraperitoneálním podání myším činí zhruba 150 mg/kg.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují účinnost jako antagonisty 5-hydroxytryptaminu, 'lze je používat klinicky v humánní' medicíně jako psychotropní činidlo k léčbě chorob nebo poruch centrálního nervového systému, například psychos, schizofrenie, mánie, úzkosti nebo deprese, k léčbě migrény, kopřivky, astmatu, hypertense, pulmonární hypertense, vaskulárního spasmu a gastrointestinálníčh poruch, a dále k inhibici shlukování krevních destiček.
Vynález ilustrují následující' příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není ' uvedeno jinak, provádějí se odpařování v těchto příkladech za sníženého ' tlaku (cca 2000 ' Pa) a používaný petrolether má rozmezí teploty varu 60 až 80 °C.
Příklad 1
K suspenzi natriumhydridu (31,68 g ' 50% disperze [hmotnost/hmotnost] v minerálním oleji) v 500 ml dimethylformamidu ' se ' při teplotě 0 až 5 °C přidá 58,40 g 80% [hmotnost/hmotnost ) 2-dimethylaminoetharithi-ol-hydrochloridu. Po úplném ukončení vývoje vodíku se přidá roztok 72,70 g 2-chlor-3-fenylchinolinu ve 100 ml dimethylformamidu a směs se 5 hodin zahřívá na '75 °C. Reakční směs se vylije do 4 000 ml vody s ledem a extrahuje se šestkrát vždy 500 ml ethylacezpůsob aplikace
LDso (mg/kg) orální > 1 000 intraperitoneální128 orální485 intraperitoneální75 tátu. Ethylacetátový extrakt se ' promyje postupně 1 000 ml vody a 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek se chromatografuje na 1 200 g zásaditého kysličníku hlinitého aktivity III, za použití petroletheru se stoupajícími koncentracemi chloroformu jako elučního- činidla. Eluát vymytý 10% (ohjem/objem) chloroformem v petroletheru se odpaří, pevný zbytek se rozpustí v '800 ml ethanolu a k roztoku se přidá
25,5 ml 'koncentrované kyseliny ' chlorovodíkové. ' Ethanol se odpaří a olejovitý odparek se azeotropicky destiluje s toluenem. Vzniklý pevný materiál se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru, a pak se promyje malým objemem studeného acetonu. Filtrací směsi ' se ' jáko' pevný zbytek na filtru získá 2-(2-dimethyl:aminoethylthio )-3-fenylchinolin-hydrochlorid o teplotě tání 195 až 198 °C.
Příklady 2 až 26
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití ekvivalentního' množství vždy příslušného 2-chlorchinolinového derivátu jako výchozího materiálu. Adiční soli produktů s kyselinami se připravují obvyklým způsobem. Získají se následující sloučeniny:
Й rH CO CO m oo LO CM CO CM o co to rH 00 CM CM CM CD CD CM rH CD CM
'Cti O CD rH 00 t\ tH rH o rH CD CD rH tH co Ю CM O 00 rH 00 CM
M CM г—1 CM rH tH CM CM CM CM r~< r4 CM CM r~1 CM CM CM тЧ CM rH rH CM
a +-< >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N1 >N >N
o Cti Cti Cti cd cd Cti cti cti cd cti Cti cd Cti Cti Cti cti Cti cti Cti Cti Cti cd Cti
К Q oO 10 Tt< ’ф co Ф O CD o 00 tH CD CD CD Т-Ч o ’чн Гх O CD b- O
CD 0 CD CO t—1 CO 00 C\ rH rH o o CD CD O rH LO LO CM CD O 00 r4 CO 00 CM
H r4 гЧ CM rH rH r4 CM CM CM CM tH i—1 CM CM гЧ CM CM rH CM гЧ CM tH rH CM
<α ω ιΛ
СЧ
Qá
'Cti 'Cti F—< ^1 'Cd 'cd 'cd ^cd
Cti cd cti cti cti cti T3
X и X X X X t-J
O o O O O O Q
a a tí Й tí Д
о Ж O o O Ό O O o Ó O O O
E г-н 54 54 54 14 54 4 4 4 4
I a
-d >r-4 )f4
Pn
Я
Příklady 27 až 34
Za použití analogického postupu jako v příkladu 1 a ekvivalentního množství vždy příslušných výchozích látek je možno připravit následující sloučeniny:
r-4 O CD y—Г 00 00 гЧ
CD O 00 Гч СО О СМ
yH CM t—( гЧ гЧ г-Ч см см
>N >N >SJ >N >Ν >Ν >Ν >ы
C0 Cd <d Cd Ctí cd
00 cd СО Гч σι со
ID CD г- Оч СО СП см
r—( r4 гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ см
ОЙ ω to
>Ó
TO
Ar
ω О о о о ω
о о о о о о
Си tj t_| JL< Си Си
О О О О Ό то
И*' μ>> н>ч ^*1
ДО Л ДО J0 до до
CM CM CO CO oo

Claims (5)

  1. PREDMET
    1. Způsob výroby derivátů chinolinu obecného vzorce I ve kterém
    A znamená zbytek -(СНгЬ-, který může být popřípadě substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
    Ri představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, methylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou,
    R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a jeden ze symbolů R4 a R5 znamená atom vodíku a druhý představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II vynalezu /e kterém
    Hal znamená atom halogenu a
    Ri, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    HS—A—NR2R3 tlil) ve kterém
    A, R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo s její adiční solí s kyselinou, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Hal znamená atom chloru nebo bromu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, . vyznačující se tím, že se jako adiční sůl sloučeniny obecného vzorce III s kyselinou použije liydrochlorid.
  4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako činidlo vázající kyselinu použije natriumhydrid.
  5. 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III, za vzniku
    2- (2-dimethylaminoethylthio )-3-fenylchinolinu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou.
CS824253A 1981-06-09 1982-06-08 Production method of chinoline derivatives CS238624B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8117642 1981-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS425382A2 CS425382A2 (en) 1984-02-13
CS238624B2 true CS238624B2 (en) 1985-12-16

Family

ID=10522379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824253A CS238624B2 (en) 1981-06-09 1982-06-08 Production method of chinoline derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4435405A (cs)
EP (1) EP0066993B1 (cs)
JP (1) JPS58965A (cs)
AR (1) AR230437A1 (cs)
AT (1) ATE11534T1 (cs)
AU (1) AU556719B2 (cs)
CA (1) CA1189077A (cs)
CS (1) CS238624B2 (cs)
DE (1) DE3262122D1 (cs)
DK (1) DK152428C (cs)
ES (3) ES512960A0 (cs)
FI (1) FI77451C (cs)
GR (1) GR76452B (cs)
HU (1) HU186523B (cs)
IE (1) IE53064B1 (cs)
IL (1) IL65852A (cs)
IN (1) IN158970B (cs)
NO (1) NO161066C (cs)
NZ (1) NZ200878A (cs)
PH (1) PH18503A (cs)
PL (1) PL135871B1 (cs)
PT (1) PT75024B (cs)
SU (1) SU1192618A3 (cs)
YU (2) YU43269B (cs)
ZA (1) ZA823586B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091198B1 (en) * 1982-04-07 1987-05-13 Imperial Chemical Industries Plc Quinoline derivatives
EP0093521B1 (en) * 1982-05-04 1988-08-24 Imperial Chemical Industries Plc Quinoline derivatives
US4585866A (en) * 1982-06-09 1986-04-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of migraine with substituted tropyl benzoate derivatives
GB8308601D0 (en) * 1983-03-29 1983-05-05 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPS60166406A (ja) * 1984-02-09 1985-08-29 株式会社イナックス 乾式プレス装置の坏土充填方法
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2733511B2 (ja) * 1988-10-22 1998-03-30 日本臓器製薬株式会社 新規アミノアルカン誘導体
JPH03147803A (ja) * 1989-11-06 1991-06-24 Tiger Mach Seisakusho:Kk 表面多色変化模様のあるコンクリートブロックの製造方法
FR2795645B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-21 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
AU7446900A (en) 1999-09-28 2001-04-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Thioalkylamine derivatives and process for the preparation thereof
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
ATE511396T1 (de) * 2007-02-28 2011-06-15 Thromboserin Ltd Therapeutische zusammensetzungen enthaltend thromboserin oder dessen salze zur verwendung in der prophylaxe oder behandlung von thrombose in patienten mit blutungsrisiko
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1049379B (de) 1959-01-29 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von 4 - (tert.-Aminoalkylmercapto)chinolinverbindungen
DE430960C (de) 1924-07-11 1926-06-23 J G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von basischen AEthern von Chinolinderivaten
US1572768A (en) 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1860286A (en) 1929-05-16 1932-05-24 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of aryl-quinolines
GB1511390A (en) * 1975-12-04 1978-05-17 Pfizer Ltd Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents
US4343805A (en) 1978-12-16 1982-08-10 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI77451B (fi) 1988-11-30
DK152428C (da) 1988-08-15
ZA823586B (en) 1983-03-30
JPS58965A (ja) 1983-01-06
ES8502688A1 (es) 1985-01-16
FI821965A0 (fi) 1982-06-02
PT75024B (en) 1984-05-08
EP0066993B1 (en) 1985-01-30
DE3262122D1 (en) 1985-03-14
IN158970B (cs) 1987-02-28
ES8401034A1 (es) 1983-12-01
YU43269B (en) 1989-06-30
YU188284A (en) 1985-10-31
FI77451C (fi) 1989-03-10
JPH0424349B2 (cs) 1992-04-24
AU556719B2 (en) 1986-11-13
NO161066B (no) 1989-03-20
HU186523B (en) 1985-08-28
IE53064B1 (en) 1988-05-25
PH18503A (en) 1985-08-02
NO161066C (no) 1989-06-28
AU8386382A (en) 1982-12-16
PL135871B1 (en) 1985-12-31
ES8402576A1 (es) 1984-02-01
EP0066993A1 (en) 1982-12-15
IE821243L (en) 1982-12-09
NO821904L (no) 1982-12-10
CS425382A2 (en) 1984-02-13
YU42905B (en) 1988-12-31
CA1189077A (en) 1985-06-18
DK257782A (da) 1982-12-10
GR76452B (cs) 1984-08-10
ES525298A0 (es) 1985-01-16
IL65852A0 (en) 1982-08-31
PT75024A (en) 1982-07-01
PL236836A1 (en) 1983-09-12
US4435405A (en) 1984-03-06
YU123282A (en) 1985-04-30
DK152428B (da) 1988-02-29
IL65852A (en) 1986-04-29
NZ200878A (en) 1985-02-28
ATE11534T1 (de) 1985-02-15
ES512960A0 (es) 1983-12-01
ES519006A0 (es) 1984-02-01
SU1192618A3 (ru) 1985-11-15
AR230437A1 (es) 1984-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
AU659027B2 (en) Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them
CS238624B2 (en) Production method of chinoline derivatives
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
KR19990028757A (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
RU2191776C2 (ru) Эрголиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция
FI100530B (fi) Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi
WO2018084321A1 (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JP4865785B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換１，５−ナフチリジンアゾリジノン
EP0093521B1 (en) Quinoline derivatives
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
SI9011223A (en) Indenoindole compounds
DK162220B (da) Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
IE61028B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
JP7110335B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JPS59184162A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物
US4681885A (en) 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives
CZ282419B6 (cs) Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem
CA2195157A1 (en) (1h-indol-4-yl)-piperidine or tetrahydropyridine ethylamines and ethylcarboxamides
US3505452A (en) Methods of inhibiting gastric secretion with benzo(c)phenothiazines