PL175583B1

PL175583B1 - Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik aktywny wybrany spośród mykofenolanu mofetilu, kwasu mykofenolowego i ranolazyny

Info

Publication number: PL175583B1
Application number: PL94311654A
Authority: PL
Inventors: Glenn J. Samuels; Jung-Chung Lee; Charles Lee; Stephen Berry; Paul Joseph Jarosz
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1993-05-13
Filing date: 1994-05-10
Publication date: 1999-01-29
Also published as: NZ266683A; FI114286B; PL311654A1; DK0697866T3; US5472707A; JP3584037B2; DE69421918T2; BR1100723A; NO954546D0; CN1122571A; AU6830194A; GR3032021T3; HUT72978A; IL109639A0; IL109639A; TW434010B; HU9503224D0; FI955439A; US5554384A; NO954546L

Abstract

1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierajacego czynnik aktywny wybrany sposród mykofenolanu mofetilu, kwasu mykofenolowego i ranolazyny, znamienny tym, ze przeprowadza sie nastepujace etapy: uplynnia sie czynnik aktywny przez ogrzewanie go do pierwszej temperatury powyzej jego temperatury topnienia, oziebia sie uplynniony czynnik aktywny do drugiej temperatury ponizej jego temperatury topnienia, przy czym w drugiej temperaturze czynnik aktywny pozostaje ciecza i napelnia sie cieklym czynnikiem aktywnym farmaceutyczne formy dawkowania. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik aktywny wybrany spośród mykofenolanu mofetilu, kwasu mykofenolowego i ranolazyny, zwłaszcza preparatu o wysokich dawkach.

Kwas mykofenolowy (MPA), znany pod nazwą chemiczną kwasu 6-( 1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-okso-5-izobenzofuranylo)-4-metylo-4-heksenowego, opisano początkowo jako słabo aktywny antybiotyk znaleziony w brzeczce fermentacyjnej szczepu Penicillium brevicompactum, ma następującą budowę chemiczną

175 583

MPA i pewne związki pokrewne, jak mykofenolan mofetilu (ester morfolinoetylowy kwasu MPA, znany pod nazwą chemiczną estru morfolinoetylowego kwasu E-6-(1,3-dihydro4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-okso-5-izobenzofuranylo)-4-metylo-4-heksenowego)mają-

opisano później jako substancje o szczególnie przydatnych właściwościach terapeutycznych, np. jako leki immunosupresyjne. Przykładem są opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3,880,995, 4,727,069, 4,753,935 i 4,786,637.

MPA i mykofenolan mofetilu pomimo, zwłaszcza dla drugiego z tych związków, poprawionej biodostępności przy podawaniu doustnym wymagają stosowania dziennych dawek rzędu od 2,0 aż do 3,5 lub 4,0 gramów (lub nawet 5,0 gramów MPA na dzień jak to opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3,880,995) w zależności od stanu pacjenta i zaawansowania leczonej choroby. Przy stosowaniu preparatu o dawce konwencjonalnej zawierającej 250 mg w kapsułce o standardowym rozmiarze 1 (objętość 0,48 cm³), należałoby przyjmować dwanaście kapsułek dziennie, co jest kłopotliwe i niewygodne dla pacjenta. Z uwagi na względnie wysokie dzienne dawki MPA i mykofenolanu mofetilu było pożądane opracowanie dla tych substancji doustnych preparatów o wysokiej dawce.

Ranolazynę, chemicznie znanąjako (±) N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propylo]- 1-piperazynoacetamid, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,567,264 jako substancję posiadającą korzystne właściwości terapeutyczne, stosowane np. w leczeniu chorób układu krążenia w tym arytmii, różnych angin i wywoływanych ćwieczeniami dusznic, zawału mięśnia sercowego oraz w leczeniu fizycznych bądź chemicznych urazów tkanek w tym porażeń mięśnia sercowego (kardioplegii), niedotlenienia i/lub zaburzeń przepływu w mięśniach sercowo-szkieletowych lub w tkance mózgowej oraz przy transplantacjach.

W literaturze opisano wypełnianie kapsułek z twardej żelatyny stopionymi lub tiksotropowymi cieczami lub pastami jako sposób przezwyciężania problemów występujących przy konwencjonalnych metodach postępowania farmaceutycznego: opisano również zaadoptowane do tego celu urządzenia napełniające kapsułki. Patrz, np., Walker i in., The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules, J. Pharm. Pharmacol., Vol. 32, 389-393 (1980); i McTaggart i in., The eveluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules, J. Pharm. Pharmacol., Vol. 36, 119-121 (1984). Zalety takiej technologii przygotowywania preparatu przedstawiono jako zapewniające niską zawartość niejednorodnych obszarów, zmniejszenie tworzenia się pyłów (mgieł) co obniża niebezpieczeństwo powstawania niekorzystnych zanieczyszczeń, kontrolowaną szybkość rozpuszczania przy użyciu roztworów stałych lub układów wolnego uwalniania, możliwość postępowania z lekami posiadającymi niskie temperatury topnienia lub będące cieczami, oraz możliwość przygotowania preparatu w domu

175 583 lub w procesie przemysłowym (McTaggart i in., str. 119). Przygotowanie preparatów w postaci napełnianych cieczą kapsułek z twardej żelatyny jest szczególnie polecane w przypadku leków posiadających niskie temperatury topnienia, leków o niskiej dawce lub nietrwałych w obecności tlenu lub wilgoci, oraz leków, dla których wymagane jest podwyższenie biodostępności, Cole, Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules, Pharm. Technol. Vol. 13, nr 9,134-140, na str. 134 (1989).

Ostatnio doniesiono o nowym aspekcie napełniania cieczami-pastami jako metodzie, w której można osiągnąć napełnienie kapsułki dużą masą niskotopliwego odpornego na temperaturę leku (ibuprofenu) z użyciem niewielkich ilości rozczynnika leku przy zachowaniu możliwości uzyskiwania szerokiego przedziału szybkości uwalniania leku, Smith i in., The filling of molten ibuprofen into hard gelatin capsules, Int. J. Pharm., Vol. .59, 115-119, na str. 115 (1990). Opisano tam ogrzewanie samego ibuprofenu (temperatura topnienia 77°C) lub ibuprofenu z rozmaitymi rozczynnikami do 70-80°C i napełnianie kapsułek o różnych rozmiarach. Doniesiono, że przybliżona maksymalna masa samego ibuprofenu wynosiła 450 mg (kapsułka, rozmiar 1), 605 mg (rozmiar 0), 680 mg (rozmiar 0 wydłużony) i 825 mg (rozmiar 00).

Mykofenolan mofetilu ma temperaturę topnienia 95°C. Temperatura topnienia MPA wynosi 141°C, ranolazyna w formie wolnej zasady ma temperaturę topnienia 120°C. Żaden z tych leków nie może być rozpatrywany jako nisko topliwy nadający się do napełniania na gorąco, zwłaszcza z uwagi na górną temperaturę napełniania 80°C, a korzystniej poniżej 60°C, wynikającą z właściwości topnienia się samych kapsułek z twardej żelatyny. Niespodziewanie odkryto, że mykofenolan mofetilu raz ogrzany powyżej swojej temperatury topnienia wykazuje nieoczekiwaną właściwość pozostawania cieczą przez dłuższe okresy czasu po oziębieniu do znacznie niższych temperatur. Takie znaczne opóźnienie w zestalaniu się substancji, nawet po oziębieniu poniżej temperatury topnienia, (zjawisko przechłodzenia) opisano jako problem do pokonania przy wytwarzaniu preparatów medycznych w formie perełek (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,188,838).

W sposobie według wynalazku odkrycie zdolności mykofenolanu mofetilu do ulegania przechłodzeniu zostało wykorzystane do napełniania kapsułek na gorąco, do wytwarzania poprzednio nieosiągalnych preparatów o wysokich dawkach. Wykazano również, że MPA wykazuje także zdolności do ulegania przechłodzeniu i chociaż czas trwania zjawiskajest krótszy niż zmierzony dla mykofenolanu mofetilu jest on wystarczający do wytwarzania poprzednio niedostępnych preparatów o wysokich dawkach.

Stwierdzono niespodziewanie, że mykofenolan mofetilu, MPA i ranolazyna mogą być wygodnie przemysłowo wytwarzane w postaci doustnych preparatów o wysokiej dawce metodą napełniania na gorąco, jako przechłodzone ciecze, farmaceutycznych form o określonej dawce.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik aktywny wybrany spośród mykofenolanu mofetilu, kwasu mykofenolowego i ranolazyny, polegający na tym, że przeprowadza się następujące etapy: upłynnia się czynnik aktywny przez ogrzewanie go do pierwszej temperatury powyżej jego temperatury topnienia, oziębia się upłynniony czynnik aktywny do drugiej temperatury poniżej jego temperatury topnienia, przy czym w drugiej temperaturze czynnik aktywny pozostaje cieczą i napełnia się ciekłym czynnikiem aktywnym farmaceutyczne formy dawkowania.

Jako korzystną formę farmaceutyczną wytwarza się kapsułkę.

Czynnik aktywny chłodzi się korzystnie do drugiej temperatury, niższej niż temperatura topnienia kapsułki.

Sposób według wynalazku korzystnie obejmuje ponadto etap, w którym miesza się drugi materiał z czynnikiem aktywnym, a jako drugi materiał korzystnie stosuje się drugi czynnik aktywny albo farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik, a w etapie upłynniania ogrzewa się mieszaninę czynnika aktywnego i drugiego materiału do temperatury przynajmniej wyższej od temperatury topnienia czynnika aktywnego i ewentualnie wyższej od temperatury topnienia drugiego materiału.

W sposobie według wynalazku korzystnie przeprowadza się następujące etapy: upłynnia się mykofenolan mofetiolu przez ogrzewanie go do temperatury od około 95 do 120°C, dodaje się do upłynnionego mykofenolanu mofetilu usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową w ilości wystarczającej do spełnienia na końcu roli czynnika dyspergującego, oziębia się miesza175 583 ninę upłynnionego mykofenolanu mofetilu i usieciowanej karkoksymetylocelulozy sodowej do temperatury poniżej około 80°C i napełnia się ochłodzonym, ciekłym mykofenolanem mofetilu zmieszanym z usieciowaną karboksymetylocelulozą sodową twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe.

Również korzystnie upłynnioną mieszaninę mykofenolanu mofetilu i usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej schładza się do temperatury poniżej około 60°C.

Preparaty farmaceutyczne wytwarzane sposobem według wynalazku zawierające terapeutycznie efektywną ilość mykofenolanu mofetilu otrzymuje się przez upłynnienie mykofenolanu mofetilu przez ogrzewanie go do pierwszej temperatury powyżej około 95°C, następnie oziębienie do drugiej temperatury poniżej około 80°C, w której mykofenolan mofetilu pozostaje cieczą i napełnienie nim formy farmaceutycznej o określonej dawce podczas, gdy pozostaje on ciekły. W korzystnym rozwiązaniu przygotowanie preparatu obejmuje dodanie substancji dezintegrującej, takiej jak usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się preparaty mykofenolanu mofetilu o wysokich dawkach zawierających 500 mg substancji w kapsułce o rozmiarze 1, 750 mg w kapsułce o rozmiarze 0, lub 1000 mg w kapsułce o rozmiarze 00.

Aby zilustrować i określić znaczenie i zakres różnych terminów stosowanych w opisie wprowadzono następujące definicje.

Termin czynnik aktywny zastosowany w preparatach wytwarzanych sposobem według wynalazku, mykofenolan mofetilu należy rozumieć jako obejmujący również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a termin ranolazyna obejmuje także jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Rozmiary i objętości kapsułek preparatów wytwarzanych sposobem według wynalazku są następujące:

Rozmiar wydłużony 00

0,48 cm³0,67 cm³0,74 cn? 0,95 cm?

zgodnie z opisem w Shinogi (poprzednio Elanco) Qualicaps Capsule Technical Information Manuał (F6.200, str. 10).

Mykofenolan mofetilu można otrzymać sposobem opisanym w poprzednio cytowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,753,935. Kwas mykofenolowy jest handlowo dostępny np. z Sigma Chemical Company, St. Louis, MC. Ranolazynę można otrzymać sposobem opisanym w poprzednio cytowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,567,264. Farmaceutycznie dopuszczalne rozczynniki, kapsułki z twardej i miękkiej żelatyny, kapsułki celulozowe (określane również jako kapsułki oparte na skrobi i handlowo dostępne w firmie Warner Lamber), urządzenie do napełniania kapsułek są ogólnie dostępne handlowo.

Mykofenolan mofetilu, kwas mykofenolowy i ranolazynę można zastosować jako czynnik aktywny w preparatach wytwarzanych sposobem według wynalazku, albo osobno, albo w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami i/lub innymi substancjami medycznymi. Zasadniczo czynnik aktywny stanowi około 90% do 100% preparatu, korzystnie od około 65% do 96% wagowo czynnika aktywnego, pozostałą część stanowią rozczynniki, nośniki itp., najlepiej około 4% wagowo substancji dezintegrującej (najkorzystniej usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej - kroskalmelozy sodowej.

Zwykle stosowanymi rozczynnikami sąnp. substancje dezintegrujące [takie jak kroskarmeloza sodowa, karboksymetyloceluloza sodowa, krospowidon (crosspovidone), glikolan skrobiowo sodowy lub podobne], rozcieńczalniki (takie jak laktoza, sacharoza, fosforan dwuwapniowy lub podobne), substancje nawilżające (takie jak stearynian magnezu lub podobne), substancje wiążące (jak skrobia, guma akacjowa, żelatyna, poliwinylopirolidon, celuloza i jej pochodne, i.

175 583 tym podobne), dodatki zlepiające (jak celuloza) i krystaliczne dodatki modyfikujące (takie jak chlorek sodu). Do czynnika aktywnego można dodawać substancje opóźniającą lub zatruwającą proces krystalizacji [jak 5-7% wagowo/wagowych sorbitolu, patrz np. opis w pracy Thomas i in. The Use of Xylitol as a Carrier for Liquid-Filled Hard-Gelatin Capsules, Pharm. Tech. Int. Vol. 3, 36, 38-40 (1991), hydroksypropylometylocelulozę lub hydroksypropylocelulozę], która powoduje przechłodzenie (pozostawianie cieczą poniżej temperatury topnienia) przez czas krótszy niż optymalnie potrzebny na napełnienie formy farmaceutycznej o określonej dawce np. przed lub po upłynnieniu czynnika aktywnego.

Preparaty mykofenolu mofetilu wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają terapeutycznie efektywną ilość mykofenolanu mofetilu; mykofenolan mofetilu jest upłynniony poprzez ogrzewanie do pierwszej temperatury powyżej około 95°C, następnie oziębiony do drugiej temperatury poniżej około 80°C, w której pozostaje on ciekły, i następnie napełniona nim zostaje forma farmaceutyczna o określonej dawce, takajak kapsułka (np. z twardej żelatyny, z miękkiej żelatyny lub z celulozy) lub formowana tabletka (np. przez wstrzykiwanie i formowanie), podczas gdy jest on cały czas w stanie ciekłym. Korzystne jest, aby preparaty w formie tabletek powleczone były farmaceutycznie dopuszczonym materiałem (jak handlowo dostępny opadry firmy Coloron Inc. z West Point, OA) metodą spryskiwania (sprayowania’) lub inną konwencjonalnie stosowaną w tej dziedzinie techniką.

W preferowanym, korzystnym rozwiązaniu, zwłaszcza w przypadku kapsułek, preparaty zawierają kroskarmelozę sodową zmieszaną przed oziębieniem z upłynnionym mykofenolanem mofetilu w ilości dostatecznej, aby spełniała funkcję dezintegrującą.

Wybrane preparaty zawierają mykofenolan mofetilu (95-100% wagowo/wagowych, najkorzystniej 96% wagowo/wagowych) i kroskarmelozę sodową (0 do 5%, najkorzystniej 4% wagowo/wagowych) w ampułce z żelatyny.

Metody przemysłowego wytwarzania preparatów farmaceutycznych obejmują, jak wspomniano, następujące kroki: upłynnienie czynnika aktywnego przez ogrzewanie go do pierwszej temperatury powyżej jego temperatury topnienia, oziębienie upłynnionego czynnika aktywnego do drugiej temperatury poniżej jego temperatury topnienia, przy czym w drugiej temperaturze czynnik aktywny pozostaje cieczą i napełnienie ciekłym czynnikiem aktywnym formy farmaceutycznej o określonej dawce. Czynnik aktywny, którym wypełniono formę, pozostawia się do zestalenia.

Wybrana przemysłowa metoda wytwarzania, w której czynnikiem aktywnym jest mykofenolan mofetilu obejmuje następujące kroki; upłynnienie mykofenolanu mofetilu przez ogrzewanie go do temperatury powyżej około 95°C (najlepiej do około 95-120°C), dodanie i wymieszanie kroskarmelozy sodowej (w ilości dostatecznej, aby na koniec pełniła ona funkcję czynnika dyspergującego w preparacie) z ciekłym mykofenolanem mofetilu, oziębienie wymieszanego upłynnionego mykofenolanu mofetilu z kroskarmelozą sodową do temperatury poniżej 80°C (korzystnie poniżej temperatury 60°C, najkorzystniej do około 35 do 45°C) i napełnienie oziębionym i upłynnionym mykofenolanem mofetilu zmieszanym z kroskarmelozą sodową twardych lub miękkich kapsułek (korzystnie przy użyciu aparatów napełniających z kontrolowaną temperaturą doprowadzoną do temperatury oziębionej mieszaniny).

Szybkości chłodzenia i mieszania można optymalizować w zależności od konkretnie stosowanego czynnika aktywnego, od sposobu przemysłowego wytwarzania, rozmiaru i rodzaju zastosowanego urządzenia. Aczkolwiek istniejąca teoria powstawania przechłodzonych cieczy nie jest całkowicie zrozumiała (na przykład, nie daje się przewidzieć czy dany czynnik aktywny będzie wogóle wykazywał właściwości przechładzania się, jak to zilustrowano poniżj w przykładzie VI) zwłaszcza w większej skali wytwarzania przemysłowego, niektóre czynniki należy wziąć pod rozwagę, w tym szybkość mieszania (np. dla mykofenolanu mofetilu korzystne jest unikanie silnego, energicznego mieszania oraz eliminowanie mieszania wszystkiego razem), typ urządzenia do mieszania (np. pionowe mieszadło mechaniczne lub mieszadło magnetyczne), szybkość chłodzenia, temperaturę oziębiania oraz temperaturę urządzenia napełniającego.

Preparaty przygotowane zgodnie z powyższą procedurą według wynalazku określić można jako kapsułki z zawartością stałą w przeciwieństwie do kapsułek zawierających ścisły proszek lub granulki). Na przykład, mykofenolan mofetilu stanowi po oziębieniu w kapsułce kruchą,

175 583 stałą, białawą masę. Obecność takiej właśnie stałej masy jest metodą wykrycia preparatu wykonanego sposobem według wynalazku.

W wybranym sposobie wytwarzania według wynalazku mykofenolan mofetilu upłynnia się przez ogrzewanie go do temperatury powyżej około 95°C, dodaje się i miesza kroskarmelozę sodową w ilości dostatecznej, aby na koniec pełniła ona funkcję czynnika dyspergującego w preparacie z ciekłym mykofenolanem mofetilu, oziębia się upłynniony mykofenolan mofetilu zmieszany z kroskarmelozą sodową do temperatury poniżej 80°C (najkorzystniej poniżej temperatury około 60°C) i napełnia się oziębionym i upłynnionym mykofenolanem mofetilu zmieszanym z kroskarmelozą sodową twarde lub miękkie kapsułki.

Otrzymany wybrany preparat zawiera 96% wagowo/wagowych mykofenolanu mofetilu i 4% wagowo/wagowych kroskarmelozy sodowej, najkorzystniej w kapsułce z twardej żelatyny o rozmiarze 1 zawierającej 500 mg czynnika aktywnego, w kapsułce z twardej żelatyny o rozmiarze 0 zawierającej 750 mg czynnika aktywnego lub w kapsułce z twardej żelatyny o rozmiarze 00 zawierającej 1000 mg czynnika aktywnego.

Preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku są stosowane do doustnego podawania, przy spełnieniu wszelkich wymagań doustnego stosowania, MPA, mykofenolanu mofetilu lub ranolazyny. Ponieważ ma zostać osiągnięty właściwy dla ludzi poziom leku, dzienna dawka mykofenolanu mofetilu lub kwasu mykofenolowego wynosi od około 2,0 do 5,0 gramów, korzystnie od około 2,0 do 3,5 gramów. Ilość podanego związku aktywnego będzie oczywiście zależeć od pacjenta i leczonej choroby, od stanu jej zaawansowania, sposobu i częstości podawania, oceny przepisującego lekarza. Przykładowo, wymagana dawka lecznicza mykofenolanu mofetilu 3,0 g na dzień była dawniej realizowana przez branie 6 kapsułek o rozmiarze 1 (250 mg) dwa razy dziennie; podawana w postaci preparatu wytwarzanych sposobem według wynalazku wymaga brania 2 kapsułek o rozmiarze 0 (750 mg) dwa razy dziennie.

Poniższe przykłady podano, aby umożliwić specjalistom lepsze zrozumienie i wypraktykowanie sposobu według wynalazku. Nie należy sądzić, że stanowią one ograniczenie wynalazku; są one jedynie jego reprezentatywną ilustracją.

Przykład I.

Mykofenolan mofetilu (50 g) umieszcza się w zlewce o pojemności 250 ml i stapia się go na płytce ogrzewczej (nastawionej na niezbyt wysokie grzanie). Stopiony materiał oziębia się do 40-50°C, przy której jest on nadal ciekły, i zasysa się go za pomocą tłoczka do 20 ml jednorazowej strzykawki. Strzykawkę używa się do wypełnienia wnętrza kapsułki z twardej żelatyny o rozmiarze 0 stosując złącze typu luer’ jako wylot, dyszę napełniającą. Materiał rozmieszcza się od dołu do góry wyciągając wylot w miarę jak następuje wypełnianie kapsułki. Aby uzyskać kapsułkę mykofenolanu mofetilu o wysokiej dawce, nasadza się na nią po wypełnieniu pokrywkę i pozostawia na noc.

Powyższą procedurę można użyć do przygotowania porcji 20 do 30 kapsułek o rozmiarze 0 mykofenolanu mofetilu o wysokiej dawce.

Przykład II.

Przykład ten ilustruje przygotowanie szarży o masie do 2,0 kg reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego o wysokiej dawce zawierającego jako czynnik aktywny mykofenolan mofetilu.

Mykofenolan mofetilu (1920 g; 96% wagowo/wagowych wprowadza się do ogrzewacza z urządzeniem podnośnikowym i temperaturę podnosi się do temperatury pomiędzy 95 a 120°C po czym dodaje się, z mieszaniem, sodową kroskarmelozę (80 g; 4% wagowo/wagowych). Temperaturę obniża się do zakresu pomiędzy 35 a 45°C z ciągłym mieszaniem i oziębioną mieszaninę (porcjami po 750 mg) napełnia się 2500 kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0, pozostawiając niewielką ilość nadmiaru materiału. Temperatura aparatury napełniającej utrzymywana jest w przedziale pomiędzy 35 a 45°C.

Przykład III.

Alternatywne formy o określonej dawce

Kapsułki miękkie

175 583

Kapsułki z miękkiej żelatyny zawierające określoną dawkę otrzymuje się według procedur z przykładu I lub II zastępując kapsułki z twardej żelatyny kapsułkami z miękkiej żelatyny i stosując w procesie napełniania obrotową matrycę.

Kapsułki celulozowe

Kapsułki celulozowe zawierające określoną dawkę otrzymuje się według procedur z przykładu I lub II zastępując kapsułki z twardej żelatyny kapsułkami celulozowymi i oziębiając stopiony materiał do temperatury 80°C.

Przykład IV.

Kwas mykofenolowy 90% wagowo/wagowych (90 g) umieszcza się w zlewce o pojemności 500 ml i stapia na płytce ogrzewczej w temperaturze 145°C. Do stopionego materiału dodaje się łagodnie mieszając kroskarmelozę sodową 4% wagowo/wagowych (4 g) oraz wkrapla się 6% wagowo/wagowych sorbitol (roztwór 70%). Mieszaninę oziębia się następnie do temperatury 50-60°C, przy której całość pozostaje płynna; ciecz tę zasysa się za pomocą tłoczka do 20 ml jednorazowej strzykawki. Strzykawkę używa się do wypełnienia wnętrza kapsułki z twardej żelatyny o rozmiarze 0 stosując złącze typu luer jako wylot napełniający. Aby uzyskać kapsułkę mykofenolanu mofetilu o wysokiej dawce nasadza się na nią po wypełnieniu zamknięcie i pozostawia na noc.

Przykład V.

Wyznaczenie średniej i maksymalnej masy wypełnienia dla kapsułek o różnych rozmiarach.

Preparaty zawierające mykofenolan mofetilu w kapsułkach z twardej żelatyny o różnych rozmiarach wytworzono według procedury opisanej w przykładzie I. Poniżej podano obliczone średnie (n=6) i maksymalne masy wypełnienia dla kapsułek o różnych rozmiarach.

Rozmiar	Objętość	Średnie wypełnienie	Maksymalne wypełnienie
1	0,48 cm3	508 mg	580 mg
0	0,67 cm3	767 mg	810 mg
0 wydłużony	0,74 cm³	n/a	890 mg
00	0,95 cm³	1037 mg	1080 mg

Preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają znacznie więcej mykofenolanu mofetilu na kapsułkę (1058 mg/cm³) niż preparaty konwencjonalne zawierające 250 mg mykofenolanu mofetilu w kapsułce o rozmiarze 1 (520 mg/cm.3).

Przykład VI.

Test na przechłodzenie

W zlewce o pojemności 50 ml ogrzewa się na płytce ogrzewczej olej mineralny (15 ml) do określonej temperatury przewyższającej temperaturę topnienia związku testowanego. W naczynku scyntylacyjnym odważa się 2-5 g próbkę związku testowanego (będącego związkiem stałym w temperaturze pokojowej) i probówkę umieszcza się w ogrzanym oleju mineralnym. Związek pozostawia się do stopienia, następnie naczynko scyntylacyjne wyjmuje się z oleju mineralnego i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Obserwuje się i notuje zmiany w wyglądzie związku testowanego, jego rekrystalizację i czas przed jego zestaleniem.

Gdy testowanym, według powyższej procedury, związkiem był mykofenolan mofetilu (temperatura topnienia 95°C) i ogrzano go do 120°C, to po oziębieniu do temperatury pokojowej pozostał on cieczą przez ponad dwie godziny. Mykofenolan mofetilu ogrzany do stopienia i napełniony do kapsułek o rozmiarze 0 wykrystalizowywał w nich tworząc stałą masę w temperaturze pokojowej w ciągu około 12 godzin.

W poddanym powyższemu testowi kwasie mykofenolowym (temperatura topnienia 141°C), ogrzewanym do stopienia i oziębionym do temperatury pokojowej, nie pojawiają się zarodki krystalizacji przez około dziesięć minut, i pozostaje on cieczą przez 35 minut przed całkowitym wykrystalizowaniem. Kwas mykofenolowy z jedną kroplą 70% roztworu sorbitolu (około 7% wagowo/wagowych) poddany powyższemu testowi, ogrzany do stopienia, schłodzony do tem175 583 peratury pokojowej, nie zawiera zarodków krystalizacji przez około dziesięć minut i pozostaje cieczą przez ponad 1 godzinę.

Podobnie testowano, według powyższej procedury, ogrzane do 120°C (stopienie) następujące związki:

octan trenbelonu (temperatura topnienia 97°C), metokarbamol (temperatura topnienia 94°C), kaptopril (temperatura topnienia 87/104°C), i ranolazyna (temperatura topnienia 120°C) pozostają ciekłe przez przynajmniej dwie godziny;

gemfibrozil (temperatura topnienia 58°C), guifenezin (temperatura topnienia 79°C), flurbiprofen (temperatura topnienia 110°C), i flutamid (temperatura topnienia 112°C), pozostają ciekłe przez 10 minut:

a nabumeton (temperatura topnienia 80°C) krystalizuje natychmiast.

175 583

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik aktywny wybrany spośród mykofenolanu mofetilu, kwasu mykofenolowego i ranolazyny, znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy: upłynnia się czynnik aktywny przez ogrzewanie go do pierwszej temperatury powyżej jego temperatury topnienia, oziębia się upłynniony czynnik aktywny do drugiej temperatury poniżej jego temperatury topnienia, przy czym w drugiej temperaturze czynnik aktywny pozostaje cieczą i napełnia się ciekłym czynnikiem aktywnym farmaceutyczne formy dawkowania.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako formę farmaceutyczną stosuje się kapsułkę.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czynnik aktywny chłodzi się do drugiej temperatury, która jest niższa niż temperatura topnienia kapsułki.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje ponadto etap, w którym miesza się drugi materiał z czynnikiem aktywnym, a jako drugi materiał stosuje się drugi czynnik aktywny albo farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik, a w etapie upłynniania ogrzewa się mieszaninę czynnika aktywnego i drugiego materiału do temperatury przynajmniej wyższej od temperatury topnienia czynnika aktywnego i ewentualnie wyższej od temperatury topnienia drugiego materiału.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy: upłynnia się mykofenolan mofetilu przez ogrzewanie go do temperatury od około 95 do 120°C, dodaje się do upłynnionego mykofenolanu mofetilu usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową w ilości wystarczającej do spełnienia na końcu roli czynnika dyspergującego, oziębia się mieszaninę upłynnionego mykofenolanu mofetilu i usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej do temperatury poniżej około 80°C i napełnia się ochłodzonym, ciekłym mykofenolanem mofetilu zmieszanym z usieciowaną karboksymetylocelulozą sodową twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że upłynnioną mieszaninę mykofenolanu mofetilu i usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej schładza się do temperatury poniżej około 60°C.