CN101123946A - 改良含量均匀度的雷沙吉兰制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了提高含量均匀度的R(+)－N－炔丙基－1－氨基二氢化茚的药物制剂、组合物的制备方法及其应用。
Description
在本申请中，多篇公开材料、公开的专利申请和公开的专利被引用。为了更全面阐述本发明所涉属技术领域的现有技术水平，这些公开文献全文以引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明涉及作为R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚(在下文简称为R(+)PAI或雷沙吉兰)对映体的制剂，R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚是一种B型单胺氧化酶选择性不可逆抑制剂，例如，可被用于治疗帕金森氏病(Parkinson’s病)。单胺氧化酶这里简称为MAO，B-型单胺氧化酶这里简称为MAO-B。
发明背景
美国专利No.5532415公开了R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚、制备方法和多种药学可接受的盐。美国专利No6126968公开了包含R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚药学可接受组合物。R(+)PAI及其盐已表明为一种B型单胺氧化酶选择性抑制剂，可用于治疗帕金森氏病和各种其他疾病。
虽然过去还没有鉴定为R(+)PAI的一个问题，但是药物物质可由颗粒组成，这些颗粒在片剂混合物中由于诸如大小和形状原因会对药物均质分布造成问题。如果这样的药物物质未经进一步加工就被用于制造片剂，这些生产出的片剂将缺乏含量均匀度，不具有可接受的药物含量(例如美国专利No.5622720)。如果药物物质的量太高，低劣的含量均匀度可能也会引起毒性。
由于对生物利用度和安全性的更多的认识，官方药典如美国药典(USP)采用了一种多级含量均匀度试验，包括1)分析10片药片，以确保活性成分含量的相对标准差(RSD)小于或等于6.0％，没有数值在85-115％之外；2)再分析20片药片，以确保所有30片药片的相对标准差小于或等于7.8％，不超过一个数值在85-115％之外，没有数值在所说明的含量的75-125％之外。
发明概述
本发明惊奇地发现一定的粒径分布对R(+)PAI的固体药物组合物的含量均匀度存在有益的影响。为了提供更好的药物产品的含量均匀度，研磨或其他方法被用来改变R(+)PAI的粒径分布(以下简称“PSD”)。
本发明的目的是通过研磨R(+)PAI颗粒以减少颗粒粒径，提高包含R(+)PAI的药物产品的含量均匀度。
本发明提供了一种R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的颗粒混合物，其中总体积的90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐颗粒具有小于250微米的粒径。
本发明还提供了一种制备组合物的工艺，其包括减少R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的粒径，以达到小于250微米的粒径。
附图说明
图1描述了研磨前R(+)PAI甲磺酸盐颗粒。这幅显微照片以液体石蜡为悬浮液制作，被放大80倍。
图2描述了研磨后R(+)PAI甲磺酸盐颗粒。这幅显微照片以液体石蜡为悬浮液制作，被放大80倍。
发明详述
本发明提供了一种R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的颗粒混合物，其中占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有小于250微米的粒径。
在另一实施例中，占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有小于240微米的粒径。
在另一实施例中，占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有小于230微米的粒径。
在另一实施例中，占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有小于220微米的粒径。
在另一实施例中，占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有小于210微米的粒径。
在另一实施例中，占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有小于200微米的粒径。
在另一实施例中，至少占总体积90％的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐颗粒具有大于6微米的粒径。
在另一实施例中，药学可接受的盐为酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐。
在另一实施例中，药学可接受的盐为甲磺酸盐。
本发明还提供了一种固体组合物，包含一定量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐和载体。
在另一实施例中，这种固体组合物包含治疗有效量的颗粒混合物和药学上可接受的载体。
在另一实施例中，颗粒混合物和载体构成团粒。
在另一实施例中，这种组合物为固态剂型。
在另一实施例中，这种组合物为口服剂型。
在另一实施例中，这种口服剂型为片剂。
在另一实施例中，在固体剂型中，R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐含量的相对标准差(RSD)小于4％。
在另一实施例中，R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐含量的相对标准差小于3％。
在另一实施例中，R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐含量的相对标准差小于2％。
在另一实施例中，含量均匀度为95％-105％。
本发明还提供了一种治疗帕金森氏病患者的方法，包含给予患者上述药物组合物。
本发明还提供了一种制备组合物的方法，包含降低R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的粒径，以达到小于250微米的粒径。
在另一实施例中，粒径小于200微米。
在另一实施例中，该降低步骤包含R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚药学可接受的盐颗粒的捣碎。
在另一实施例中，这种方法还包含混合R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的颗粒和载体以形成团粒。
在另一实施例中，该团粒的混合均匀度为90％-110％，混合均匀度的相对标准差(RSD)小于2％。
在另一实施例中，该团粒的混合均匀度为95％-105％，混合均匀度的相对标准差(RSD)小于2％。
在另一实施例中，这种方法还包括压制含有粒径小于250微米的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐颗粒的团粒成为固态剂型。
在另一实施例中，固态剂型为片剂。
在另一实施例中，制备固态组合物的方法，包括
a)使一批次R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐被研磨；
b)混合载体和步骤a)的产物形成团粒；
c)检测团粒的混合均匀度；
d)仅在团粒混合均匀度满足预定的标准的情况下，才将团粒成形为组合物，以制备出组合物。
在另一实施例中，预定标准为混合均匀度是90％-110％和相对标准差小于2％。
在另一实施例中，预定标准为混合均匀度是95％-105％和相对标准差小于2％。
在另一实施例中，成形步骤c)包含固体剂型的制备。
在另一实施例中，成形步骤c)包含口服剂型的制备。
在另一实施例中，口服剂型为片剂。
在另一实施例中，这种方法还包括固态剂型的含量均匀度检测。
在另一实施例中，这种方法还包括仅在含量均匀度满足预定的标准的情况下，固态剂型才合格作为可接受的组合物的步骤。
在另一实施例中，预定标准为含量均匀度是95％-105％。
在另一实施例中，预定标准为含量均匀度的相对标准差小于4％。
在另一实施例中，预定标准为含量均匀度的相对标准差小于3％。
在另一实施例中，预定标准为含量均匀度的相对标准差小于2％。
在另一实施例中，在步骤c)后，这种方法还包括将不符合预定标准的任何批次的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受盐降低粒径的步骤。
在另一实施例中，步骤b)包含降低R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受盐的粒径。
在另一实施例中，降低步骤包括研磨R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的的盐的颗粒。
本发明还提供了一种固体药物组合物，包含依据上述方法的任何一个制备的有效量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐。
本发明一方面还提供了一种治疗帕金森氏病患者的方法，包括给予患者治疗该患者的帕金氏病有效量的上述药物组合物。
这种药物组合物可以单独用于治疗帕金森氏病，或者作为常规L-多巴治疗的辅助药被应用。
联合应用本药物组合物与其他药物，如多巴胺激动剂、溴隐停、培高利特、麦角乙脲以及儿茶酚胺氧化酶甲基移位酶抑制剂治疗帕金森氏病的方法，也在本发明的范围之内。
这些组合物可包含R(+)PAI或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和/或赋形剂。在本发明的实际应用中，药学上可接受的盐包括但不局限于，甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐或硫酸盐。R(+)PAI盐颗粒以下简称R(+)PAI颗粒或活性成分或药物物质。
这种组合物可被制备为口服给药、非胃肠道给药、直肠给药或透皮给药的药物。口服给药的合适剂型包括片剂、压制的或包衣的药丸、糖衣片、囊剂、硬或软明胶胶囊、舌下含片、糖浆剂和悬液剂；就非胃肠道给药，本发明提供包含水性或非水性或乳液剂的安瓿和小瓶；就直肠给药，本发明提供具有亲水或疏水性载体的栓剂；就局部外用如软膏或透皮给药法，本发明提供本领域内已知的合适的输送系统。
用于本发明口服剂型中的药学上可接受的载体和/或赋形剂已公开在如美国专利No.6,126,968(Peskin et al.，Oct.3，2000授予)。可用于制备本发明剂型的技术和组合物已在下列参考文献中公开：7现代药学，第9和10章(Banker&Rhodes，Editors，1979)；药物剂型：片剂(Lieberman et al.，1981)；Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；雷氏药学大全，17th ed.(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；药学进展(David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；药物科学进展VoI 7.(David Ganderton，Trevor Jones，JamesMcGinity，Eds.，1995)；药物制剂的水性多聚体包衣(Drugs and thePharmaceutical Sciences，Series 36(James McGinity，Ed.，1989)；药物微载体：治疗应用：药物和药学，VoI 61(Alain Rolland，Ed.，1993)；胃肠药物给药(Ellis Horwood Books in the BiologicalSciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds.)；现代药物和药学，Vol 40(GilbertS.Banker，Christopher T.Rhodes，Eds.)
片剂可包含合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动调节剂和熔化剂。例如，就片剂或胶囊剂型的口服给药而言，活性药物组分可结合口服、无毒、药学可接受的惰性载体诸如：乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素等。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或beta-乳糖、玉米淀粉、天然或合成的树胶如阿拉伯胶、西黄芪树胶、褐藻胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等；用在上述剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、滑石粉等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄单胞菌胶、交联羟甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等。
R(+)PAI优先配制为口服固体剂型制剂，特别是片剂。通常里片剂涉及通过模具里2个压片压制出可测体积的颗粒状态的药物产品。片剂的大小和形状依据压片和模具而定(Rudnic etal.Chpt.45，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，Md.(2000))。
在R(+)PAI制剂过程中，主要关切点在于保持药物含量的均匀度。R(+)PAI单位剂量与片剂总重相比是很低的；例如一经典剂型，在一总重超200mg的片剂中包含1mg R(+)PAI。因此，由于流动性或分离性问题，R(+)PAI量的小波动能到导致从1mg较大百分比的偏移。
该关切点的其他原因，是由于盐的结晶形成了R(+)PAI的大而不规则的形状。虽然药品通常采用重量计量，但在片剂制剂过程中，体积也起重要的作用。因此，大而不规则形状的颗粒易减少含量均匀度。因此，为了保证片剂含量均匀度，粒径被降低并使其更均一。
粒径的降低可以经由捣碎，或切、削、压碎、碾、研磨、微粉化、研碎中之一或多个的降低粒径的机械方法达到。平常，通过捣碎降低粒径的最常见动机是增加溶解度。因为药物更大的表面积与液体介质接触，小颗粒的溶解速度常快于大颗粒。在微溶的固态药品微粉化后，其出众的溶解率效果被明显观察到(Abdou et al.Chpt.35，Remington’sf infra.)。因此，当一低溶解率药物制剂时，常希望减少粒径以增加溶解性，促进胃肠吸收或口腔吸收。
然而，R(+)PAI甲磺酸盐容易溶于水(大约617mg/mL，25℃)。这一快速溶解行为降低了对胃肠吸收和生物利用度的关注。因此，增加溶解度不是R(+)PAI捣碎的动机。
在药物已经具有高溶解度的例子里，粒径减少可能是不明智的甚至是有害的。捣碎增加表面积能增加活性物质的降解速度。正如美国专利No.6,126,968被论述，R(+)PAI是易于降解的。在捣碎中，药物可能也经受意想之外的多晶形转化。因此，捣碎可影响药品的有效性和安全性。
通过药物呋喃妥因(Nitrofurantoin)，一种用于单纯低度尿道感染治疗的抗生素，捣碎的缺点可被说明。它的吸收速度依赖于晶粒大小。呋喃妥因的粗晶粒形式具有较慢的溶解性和吸收速度，产生较低的血清浓度，与微晶粒形式比较，在尿液中达到峰值浓度需要的时间更长(Martindale)。然而一项18年的研究表明这种微晶粒形式产生消极的副作用(不利事件)如恶心和胃肠问题。这些消极副作用在服用粗晶粒形式药的患者上不明显(Brumfitt，W.and J.M.T.Hamilton-Miller，J.Antimicrobial Chemotherapy 42：363-371(1998))。
尽管为增加易溶解的R(+)PAI的溶解性，捣碎是不必要的，但却意外发现通过捣碎，粒径的降低能提高片剂的含量均匀度。
捣碎的方法取决于物质的特征，如初始粒径、目的粒径、熔点、脆度、硬度、含水量(O’Conner et al.Chpt.37，Remington’s，infra.)。为了达到药品的含量均一性，研磨被确认为适合改变R(+)PAI的PSD。
许多分析仪器可用于检测PSD。在早期发展阶段，PSD的分析可通过显微镜和筛析完成。激光衍射被选为测量PSD的最终分析方法。因为大颗粒是主要关心的问题，PSD的重要特征为d(0.9)，是按体积计，可发现90％的颗粒低于它的粒径(单位为微米)，和d(0.1)是按体积计，可发现10％的颗粒低于它的粒径(单位为微米)。
在此处被用到的“混合均匀度”是指在片剂成形前包含R(+)PAI颗粒的团粒均一性，可代表一个样品或多个样品的平均值。
在此处被用到的“含量均匀度”是指制剂后，在剂型中如片剂R(+)PAI含量的均一性。
在此处被用到的“颗粒”是指R(+)PAI化合物聚集的物理单元，即R(+)PAI的一颗。例如图1、2表现出各个R(+)PAI颗粒的图象。
在此处被用到的“相对标准差”或“RSD”是指每个混合均匀度或含量均匀度的测量值精确性怎样的度量结果，即每个单值偏离总体多少。
具体实施例
实施例1
在研磨前，R(+)PAI甲磺酸盐包含不同尺寸的大的、不规则的、片形颗粒(见图1)。在研磨前和研磨后，4个不同批次的R(+)PAI的PSD被检测。采用Malvern激光衍射和Mastersizer S模式测量PDS。激光衍射依赖于光的衍射角度与颗粒大小是成反向比例的原理。颗粒的性质以球形(球形是唯一可被单一数值描述的形状)的测量结果来量度和解释。另外，依据体积除以粒径检测的颗粒数，激光衍射计算出粒径分布。采用单一技术和单一设置范围，Mastersizer S模式激光衍射测量颗粒。
表中的值为2次测量的平均值。每次测量在14小时位置控制速度的再循环3分钟后进行。稀释介质为1％磺基琥珀酸二辛酯钠盐正己烷溶液。被检测的药品浓度为按体积比计0.05％-0.35％。结果用显微镜观察加以确定。光学显微镜检测时，稀释的或未稀释的乳浊液或悬浮液置于载玻片或刻度样品池中。显微目镜带有可估量颗粒大小的微米尺。实验结果见表1。
D(0.1)是粒径(单位为微米)，可发现总数的10％的体积分布低于该粒径；d(0.9)是粒径(单位为微米)，可发现总数的90％的体积分布低于该粒径。
表1
| 批次号研磨前/研磨后 | D197/197 | D297/297 | D222/223 | D211/212 |
| d(0.1)研磨前 | 21 | 20 | 18 | 104 |
| d(0.9)研磨前 | 443 | 386 | 573 | 598 |
| d(0.1)研磨后 | 14 | 11 | 10 | 16 |
| d(0.9)研磨后 | 168 | 160 | 156 | 189 |
结果：从实施例1，显而易见，药品研磨改变了PSD，而得到更小的颗粒。
实施例2
采用通过实施例1方法所决定的受控PSD的不同批次R(+)PAI，按照下列步骤，制备制剂。
| 雷沙吉兰甲磺酸盐 | 1.56mg |
| 预胶化淀粉 | 20.0mg |
| 滑石粉 | 4.0mg |
| 甘露醇 | 159.24mg |
| 淀粉 | 20.0mg |
| 胶体无水硅胶 | 1.2mg |
| 硬脂酸 | 4.0mg |
除了润滑剂之外所有的赋形剂与R(+)PAI甲磺酸盐混合，水在混合过程中加入。当团粒是同质时，团粒在流化床式干燥机中干燥。干燥的团粒在摇摆式制粒机中研磨。用转鼓混合器制备润滑的混合物。然后混合物被压制成片剂，总重量为210.0g。
片剂的平均混合均匀度和含量均匀度被检测。在压片前，取能代表每批次最后混合物中上、中、下层的10个样品，通过HPLC分析检测样品中活性成分的含量，比较每一样品中活性成分含量和活性成分的标记的含量，得到每批次团粒的平均混合均匀度。标准差和相对标准差依据下列公式得到：
在上述公式中，s表示标准差；RSD表示相对标准差；Xi，X2，X3...Xn为单独试验样品的数值，以每一样品中药物的标记含量的百分数表示；X(上面一横)是试验样品的平均值，以以每一样品中药物的标记含量的百分数表示；n为试验样品数。
片剂的含量均匀度检测：随机取10片片剂，通过HPLC分析检测每一片剂中活性成分的含量，比较每一片剂中活性成分含量和活性成分的标记含量。标准差和相对标准差依据计算同上。
d(0.1)和d(0.9)按实施例1测定。结果见表2
表2
| 药物批号 | 100 | 200 | 300 | 400 |
| 药品批号 | 021 | 022 | 023 | 063 |
| d(0.1)(微米) | 12.5 | 12.9 | 12.1 | 12.1 |
| d(0.9)(微米) | 190.3 | 111.9 | 121.0 | 121.0 |
| 混合均匀度/RSD(％) | 98.2/1.7 | 99.8/0.8 | 98.7/1.3 | 98.1/0.7 |
| 含量均匀度/RSD(％) | 99.3/1.6 | 99.0/1.4 | 98.6/1.3 | 100.6/1.2 |
结果
试验批次的含量均匀度在98.6％-100.6％范围。就所有批次的片剂而言，RSD(相对标准差，以值的百分数表示)小于2％，这意味尽管每一片剂里活性成分量小，片剂的均一性是高的。因此，这些结果能满足通过美国药典含量均匀度试验的第一阶段的验收标准。
Claims (41)
1.一种R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的颗粒的混合物，其特征在于占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐的颗粒具有小于250微米的粒径。
2.如权利要求1所述的混合物，其特征在于占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐的颗粒具有小于220微米的粒径。
3.如权利要求2所述的混合物，其特征在于占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐的颗粒具有小于200微米的粒径。
4.如权利要求1-3任一项所述的混合物，其特征在于占总体积90％以上的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的盐的颗粒具有大于6微米的粒径。
5.如权利要求1-4任一项所述的混合物，其特征在于药学可接受的盐为酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐。
6.如权利要求5所述的混合物，其特征在于药学可接受的盐为甲磺酸盐。
7.一种固体组合物，包含一定量的如权利要求1-6任一项所述的颗粒混合物和载体。
8.如权利要求7所述的固体组合物，其特征在于包含治疗有效量的颗粒混合物和药学可接受的载体。
9.如权利要求7、8任一项所述的固体组合物，其特征在于颗粒混合物和载体形成团粒。
10.如权利要求9所述的组合物为固态剂型。
11.如权利要求10所述的组合物为口服剂型。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于固态剂型为片剂。
13.如权利要求10-12任一项所述的组合物，其特征在于在固体剂型中R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐含量的相对标准差(RSD)小于4％。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于在固体剂型中R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐含量的相对标准差(RSD)小于3％。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于在固体剂型中R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚盐含量的相对标准差(RSD)小于2％。
16.如权利要求10-15任一项所述的组合物，其特征在于含量均匀度为95％-105％。
17.一种治疗帕金森氏症病患者的方法，包括给予患者如权利要求7-16任一项所述的组合物。
18.一种制备组合物的方法，包括降低R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的粒径，以达到小于250微米的粒径。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于粒径小于200微米。
20.如权利要求18或19所述的方法，其特征在于该降低步骤包含R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚药学可接受的盐颗粒的捣碎。
21.如权利要求18-20任一项所述的方法，其特征在于还包括混合R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚和载体以形成团粒。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于团粒混合均匀度为90％-110％，混合均匀度的相对标准差(RSD)小于2％。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于团粒混合均匀度为95％-105％，混合均匀度的相对标准差(RSD)小于2％。
24.如权利要求21-23任一项所述的方法，还包括压制含有粒径小于250微米的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚药学可接受的盐的团粒成为固态剂型。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于固态剂型为片剂。
26.一制备固态组合物的方法，包括：
a)使一批次R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐被研磨；
b)混合载体和步骤a)的产物形成团粒；
c)检测团粒的混合均匀度；
d)仅在团粒混合均匀度满足预定的标准的情况下，将团粒成形为组合物，以制备组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于预定标准为混合均匀度是90％-110％和相对标准差小于2％。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于预定标准为混合均匀度是95％-105％和相对标准差小于2％。
29.如权利要求26-28任一项所述的方法，其特征在于成形步骤c)包含固体剂型制备。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于成形步骤c)包含口服剂型的制备。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于口服剂型为片剂。
32.如权利要求29-31任一项所述的方法，还包括固态剂型的含量均匀度检测。
33.如权利要求32所述的方法，还包括仅在含量均匀度满足预定的标准的情况下，固态剂型才被核准为可接受的组合物的步骤。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于预定标准为含量均匀度是95％-105％。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于预定标准为含量均匀度的相对标准差小于4％。
36.如权利要求33所述的方法，其特征在于预定标准为含量均匀度的相对标准差小于3％。
37.如权利要求33所述的方法，其特征在于预定标准为含量均匀度的相对标准差小于2％。
38.如权利要求26-37任一项所述的方法，在步骤c)后，还包括不符合预定标准的任何批次R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚药学可接受的盐的降低粒径的步骤。
39.如权利要求26-37任一项所述的方法，其特征在于步骤b)包含降低R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚药学可接受的盐的粒径。
40.如权利要求38-39任一项所述的方法，其特征在于该降低步骤包括研磨R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐的颗粒。
41.一种固体药物组合物，包含如权利要求18-40任一项所述方法制备的有效量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基二氢化茚的药学可接受的盐。
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