CN101215226B - 一种合成α-细辛脑的方法 - Google Patents
一种合成α-细辛脑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101215226B CN101215226B CN2008100304035A CN200810030403A CN101215226B CN 101215226 B CN101215226 B CN 101215226B CN 2008100304035 A CN2008100304035 A CN 2008100304035A CN 200810030403 A CN200810030403 A CN 200810030403A CN 101215226 B CN101215226 B CN 101215226B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- propenyl
- asarone
- solvent
- alpha
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成α-细辛脑的方法。包括按已有技术中的wittig反应得到α/β-细辛脑混合物，再以α/β-细辛脑混合物为原料，按原料∶溶剂＝1∶1-100溶解α/β-细辛脑混合物，在上述溶液中加入0.025mol％到5mol％的碘催化剂，在0-120℃的溶剂回流温度及搅拌条件下，将顺式细辛脑转化成反式细辛脑。本发明可以控制具有毒副作用的顺式-细辛脑的含量，从而获得质量合格的产品；合成路线简短，反应温和，简便易操作，极大地降低了成本，适合工业上大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成α-细辛脑的方法。
背景技术
α-细辛脑的化学名称为反式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，主要存在于石昌蒲等植物的挥发油中，其顺式异构体称为β-细辛脑。α-细辛脑经证实具有止咳、去痰、平喘、解痉、抗惊厥、抗溃疡、抗癌、降血脂等多种药理活性。从植物中直接提取的α-细辛脑极易混入黄梓醚等致癌物，而合成的α-细辛脑已确证不含黄梓醚。现有α-细辛脑的合成方法是通过格氏试剂乙基碘化镁与2，4，5-三甲氧基苯甲醛加成制备得到，但格氏试剂需要无水操作不宜扩大生产，而且中间体脱水制备细辛脑的反应中总是混有顺式异构体生成。顺式细辛脑已被证实具有致畸毒性，因此如何有效地将细辛脑顺式异构体转化为反式异构体成为工业合成细辛脑要解决的问题之一。α-细辛脑还可以由三甲氧基苯甲醛与乙基三苯基溴化膦通过wittig(惟蒂希)反应得到α/β-细辛脑混合物(有机化学.1990，10：350-352.)，然后通过柱色谱层析得到反式异构体产物α-细辛脑，但柱层析方法并不适合工业化生产，而且顺式的细辛脑也被丢弃不用。J.Med.Chem.2000，43，3671-3676报道可以采用KOH或Pd催化将顺式细辛脑异构化成反式细辛脑即α-细辛脑从而避免柱层析。采用KOH为异构化试剂，但KOH用量大(mα/β∶KOH＝1∶16)，造成了很大的环境污染和试剂浪费，而且在异构化反应中有脱甲基副产物生成，使得分离纯化困难。虽然采用PdCl2(CH3CN)2能有效地将β-细辛脑转化成α-细辛脑，但是贵金属Pd催化剂成本高，而且产品中地残留Pd很难除尽，从而影响到药品的质量安全。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种α-细辛脑的合成方法，以控制具有毒副作用的顺式-细辛脑的含量，进一步提高反应中反式-细辛脑的产率。
本发明的技术方案是这样实现的：通过I2作为催化剂选择性将顺反细辛脑混合物转位制得反式细辛脑。化学反应式如下：
本发明的方法包括按已有技术中的wittig(惟蒂希)反应得到α/β-细辛脑混合物，
其特征在于还包括以下步骤：
(1)以α/β-细辛脑混合物为原料，按原料∶溶剂＝1∶1-100溶解；
(2)在上述溶液中加入0.025mol％到5mol％的碘催化剂，在0-120℃的溶剂回流温度及搅拌条件下，反应0.5-24小时，使异构化达到平衡；
(3)加入重量比为3-8％的Na2S2O3搅拌20-40min，除去溶液中的碘，抽除溶剂；
(4)用乙酸乙酯萃取1-3次，水洗，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂；
(5)按已有技术用乙醇水溶液重结晶。
所述溶剂为石油醚、正己烷、甲醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇中的一种或一种以上的混合物。
所述溶剂回流温度是根据不同溶剂的沸点不同而不同。
有益效果：(1)本发明采用碘为催化剂选择性将顺式-细辛脑转化成反式-细辛脑，可以控制具有毒副作用的顺式-细辛脑的含量，从而获得质量合格的产品。(2)合成路线简短，所用碘为催化量，反应温和，简便易操作，极大地降低了成本，适合工业大量生产。
具体实施方式
实施例1：
(1)取21.5g(0.11mmol)的2，4，5-三甲氧基苯甲醛，61.25g(0.165mmol)三苯基乙基溴化膦，27.6g(0.20mmol)无水K2CO3粉末，加入250ml二甲亚砜，搅拌回流24小时。停止反应，减压抽除溶剂，加入300ml石油醚搅拌15分钟，过滤，滤液用乙醇和水的混和溶液100ml(体积比1∶1)洗涤，分出油层，无水Na2SO4干燥，减压抽除溶剂，得17.1gα/β-细辛脑混合物的油状物，产率60％。经GC测定：其中α-细辛脑占43％，β-细辛脑占57％。
(2)取α/β-细辛脑混合物5.0g(24.0mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙醇
溶解；在上述溶液中加入催化剂I2122.0mg(0.48mmol)，室温下搅拌12h，异构化达到平衡，气相色谱分析反/顺式细辛脑＝94.0/6.0，停止反应，往反应液中加入5％的Na2S2O3溶液，搅拌30min后抽除溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，每次30ml，水洗，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水＝7∶3)重结晶，得白色结晶2.85g，收率57％熔点60-61℃，气相色谱分析α-细辛脑含量大于98.5％。
实施例2
取α/β-细辛脑混合物5.0g(24mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加入催化剂I2122.0mg(0.48mmol)，室温下搅拌30min，异构化达到平衡，气相色谱分析显示反/顺式细辛脑＝97.0/3.0，停止反应，将反应液依次加入5％的Na2S2O3溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水＝7∶3)重结晶，得白色结晶3.65g，收率73.0％，熔点60-61℃，GC分析α-细辛脑含量为98.0％。
实施例3：
取α/β-细辛脑混合物5.0g(24.0mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙醇，加入催化剂I261.0mg(0.24mmol)，室温下搅拌24h，异构化达到平衡，气相色谱分析反/顺式细辛脑＝95.0/5.0，停止反应，往反应液中加入5％的Na2S2O3溶液，搅拌30min后抽除溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，每次30ml，水洗，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水＝7∶3)重结晶，得白色结晶2.75g，收率55％熔点60-61℃，GC分析α-细辛脑含量为98.0％。
实施例4：
取α/β-细辛脑混合物5.0g(24mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加入催化剂I2，3.05mg(0.012mmol)60℃下搅拌5min，异构化达到平衡，GC显示反/顺式细辛脑＝96.0/4.0，停止反应，将反应液依次加入5％的Na2S2O3溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂，用6ml乙醇水溶液(V乙醇/V水＝7∶3)重结晶，得白色结晶2.65g，收率53.0％，熔点60-61℃，气相色谱分析α-细辛脑含量为97.0％。
实施例5
取α/β-细辛脑混合物5.0g(24mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml甲苯，加入催化剂I21.52mg(0.006mmol)室温下搅拌7h，异构化达到平衡，GC显示反/顺式细辛脑＝97.0/3.0，停止反应，将反应液依次加入5％的Na2S2O3溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂，用6ml乙醇水溶液(V乙醇/V水＝7∶3)重结晶，得白色结晶3.02g，收率60.4％，熔点60-61℃，气相色谱分析α-细辛脑含量为97.0％。
Claims (2)
1.一种合成α-细辛脑的方法，包括按已有技术中的wittig反应得到α/β-细辛脑混合物，
其特征在于还包括以下步骤：
(1)以α/β-细辛脑混合物为原料，按原料∶溶剂＝1∶1-100溶解；
(2)在上述溶液中加入0.025mol％到5mol％的碘催化剂，在0-120℃的溶剂回流温度及搅拌条件下，反应0.5-24小时，将顺式细辛脑转化成反式细辛脑；
(3)加入重量比为3-8％的Na2S2O3搅拌20-40min，除去溶液中的碘，抽除溶剂；
(4)用乙酸乙酯萃取1-3次，水洗，无水Na2SO4干燥，抽除溶剂；
(5)按已有技术用乙醇水溶液重结晶。
2.根据权利要求1所述的合成α-细辛脑的方法，其特征在于所述溶剂为石油醚、正己烷、甲醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇中的一种或一种以上的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100304035A CN101215226B (zh) | 2008-01-02 | 2008-01-02 | 一种合成α-细辛脑的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100304035A CN101215226B (zh) | 2008-01-02 | 2008-01-02 | 一种合成α-细辛脑的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101215226A CN101215226A (zh) | 2008-07-09 |
| CN101215226B true CN101215226B (zh) | 2011-06-01 |
Family
ID=39621746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100304035A Expired - Fee Related CN101215226B (zh) | 2008-01-02 | 2008-01-02 | 一种合成α-细辛脑的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101215226B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103193604B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-02-18 | 山西普德药业股份有限公司 | 一种细辛脑化合物及其冻干粉针剂 |
| CN104529775B (zh) * | 2014-11-26 | 2017-07-14 | 西北大学 | α‑细辛醇酯及其制备方法与应用 |
| CN105111051A (zh) * | 2015-09-07 | 2015-12-02 | 广西亿康药业股份有限公司 | 一种用于α-细辛脑合成的绿色溶剂及其使用方法 |
| CN110156574A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-08-23 | 承德石油高等专科学校 | 一种α-细辛脑的制备提纯方法 |
-
2008
- 2008-01-02 CN CN2008100304035A patent/CN101215226B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101215226A (zh) | 2008-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101215226B (zh) | 一种合成α-细辛脑的方法 | |
| CN102229520B (zh) | 一种由醋酸气相加氢制备乙醇的方法 | |
| CN102010287B (zh) | (反)-4-烷基-3-烯联苯衍生物类单体液晶的合成方法 | |
| CN109438212B (zh) | 一种制备高纯度l-薄荷酮的方法 | |
| Trost et al. | General strategy for the asymmetric synthesis of the picrotoxanes | |
| CN104549476A (zh) | 一种镍金属负载微介孔分子筛催化剂前驱体及制备方法及用途 | |
| CN106631701A (zh) | 负载酸催化剂催化1、4‑桉叶素合成4‑松油醇的方法 | |
| Paioti et al. | A Morita–Baylis–Hillman adduct allows the diastereoselective synthesis of styryl lactones | |
| CN105367370A (zh) | 一种从提取天然维生素e后的脚料中提取角鲨烯的方法 | |
| CN105294545A (zh) | 一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法 | |
| CN103724151B (zh) | 一种合成9-芳基芴化合物的方法 | |
| CN108191622A (zh) | 一种dl-麝香酮的连续制备方法 | |
| CN104744406B (zh) | 利用重质松节油制备环氧石竹烯及分离长叶烯的方法 | |
| CN103992221B (zh) | 一种由龙脑合成草酸二龙脑酯的方法 | |
| CN100484931C (zh) | 一种黄芪中多种异黄酮成分的分离制备方法 | |
| CN108503520A (zh) | 一种反应精馏合成薄荷酮的工艺 | |
| CN104030889B (zh) | 一种制备正龙脑的方法 | |
| Britton et al. | Total synthesis of (±)-13-methoxy-15-oxozoapatlin, a rearranged kaurane diterpenoid | |
| CN104130125A (zh) | 一种微通道反应器合成三醋酸甘油酯的方法 | |
| CN111170838B (zh) | 一种超重力臭氧氧化苯乙烯制备苯甲醛的方法及反应装置 | |
| CN101012159B (zh) | 一种α-细辛脑的制备方法 | |
| Budiman et al. | Continuous Production of [alpha]-Terpineol from [alpha]-Pinene Isolated from Indonesian Crude Turpentine | |
| CN110511127A (zh) | 一种利用乙炔化反应副产物制备α-羟基酮的方法 | |
| CN101215219A (zh) | 一种对异丙基甲苯的制备方法 | |
| CN101323561B (zh) | 萃取精馏法分离呋喃酚中的邻苯二酚 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110601 Termination date: 20140102 |