MXPA99009660A - Semicarbazonas y tiosenicarbazonas sustituidas, carbociclicas y heterociclicas y uso de las mismas - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con semicarbazonas y tiosemicarbazonas, sustituidas, carbocíclicas y heterocíclicas, representadas por la fórmula (I) o una sal o promedicamento de las mismas farmacéuticamente aceptable, en donde:Y es oxígeno o azufre, R1, R21, R22, y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo;o R22 y R23, junto con el N, forman un heterocíclo;A1 y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterocíclo parcialmente insaturado, cualquiera de los cuales estáopcionalmente sustituido;X es uno de 0, S, NR24, CR25R26, C(0), NR24C(O), C(0)NR24,So, S02 o un enlace covalente;en donde R24, R25 y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo. La invención también estádirigida al uso de semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas de carbociclo y heterociclo para el tratamiento de daño neuronal posterior a isquemia global y focal, para el tratamiento o prevención de condiciones neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), para el tratamiento y prevención de otoneurotoxicidad y enfermedades oculares que involucran toxicidad a glutamato, y para el tratamiento, prevención o disminución del dolor, como anticonvulsivantes y como depresores antimaniacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos y para el tratamiento o prevención de neuropatía diabética e incontinencia urinaria.

Description

SEMICARBAZONAS Y TIOSEMICARBAZONAS SUSTITUIDAS, CARBOCÍCLICAS Y HETEROCÍCLICAS Y USO DE LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se relaciona con el campo de la química medicinal. En particular, la invención se relaciona con semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas carbocíclicas y heterocíclicas, y con el descubrimiento de que estos compuestos actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) .

Técnica Relacionada Se ha demostrado que varias clases de medicamentos terapéuticamente útiles, que incluyen anestésicos locales tales cerno lidocaína y bupivacaina, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivantes como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo común de acción al bloquear la actividad del canal modulador de Na' (Catterall, W.A. , Trends Pharmacol . Sci. 8:57-65 (1987)). Cada uno de estos agentes se considera que actúa al interferir con los iones de flujo de entrada rápida de Na".

REF. 31805 Recientemente, otros bloqueadores de canales de Na* tales como BW619C89 y lifarizina se ha demostrado que son neuroprotectores en modelos en animales de isquemia global y focal, y actualmente se encuentran en ensayos clínicos (Graham et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995); SCRIP 1870:8 (1993); SCRIP 1773:14 (1992).). La actividad neuroprotectora de los bloqueadores de canal de Na+ se debe a su efectividad en disminuir la concentración extracelular de glutamato durante la isquemia e inhibir la liberación de este neurotransmisor aminoácido excitotóxico. Los estudios han demostrado que, a diferencia de los antagonistas de receptor de glutamato, los bloqueadores de canal de Na* evitan daño epóxico a la materia blanca de los mamíferos (Stys et al., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). Por lo tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar ciertos tipos de ataques o traumas neuronales en donde es prominente el daño a los tractos de la materia blanca. Además de jugar un papel principal en la neurotoxicidad que involucra al ataque, el glutamato también es un neurotransmisor clave el cual media la otoneurotoxicidad que resulta en pérdida del oído aguda o progresiva y en tinitus (Pujol et al. Acta Otalaryngol (Stockh) 113:330-334 (1993). Por lo tanto, los bloqueadores de Na* se espera que sean efectivos en prevenir y tratar la otoneurotoxicidad al disminuir la concentración extracelular de glutamato. De manera similar, los bloqueadores de canal de Na* serán útiles para tratar enfermedades oculares que involucren toxicidad excitatoria tales como glaucoma y retinitis por CMV. Otro ejemplo de uso clínico del bloqueador de canal de Na* es riluzol . Se ha demostrado que este medicamento prolonga la supervivencia en un subgrupo de pacientes con ALS (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) y posteriormente ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de ALS. Además de los usos clínicos mencionados antes, se utilizan ocasionalmente la carbamazepina, lidocaína y fenitoína para tratar el dolor neuropático tal como el que proviene de la neurología trigeminal, neuropatía diabética y otras formas de daño a los nervios (Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)) y se ha utilizado la carbamazepina y lamotrigina para el tratamiento de depresión maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Se ha establecido que existen por lo menos cinco a seis sitios en los canales de Na*, sensibles a voltaje, los cuales unen neurotoxinas específicamente (Catterall, .A. , Science 242:50-61 (1988)) . Los estudios han revelado además que los antiarrítmicos terapéuticos, anticonvulsivantes y anestésicos locales cuyas acciones son mediadas por canales de Na*, ejercen su acción al interactuar con el lado intracelular de Na* e inhiben alostéricamente la interacción con el sitio 2 de receptor de neurotoxina (Catterall, W.A. , Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)). La solicitud PCT publicada internacional WO94/06758 describe un género de arilsemicarbazonas que tienen actividad anticonvulsivante en el experimento de electrochoque máximo cuando se administran oralmente a ratas. Dimmock et al., J. Med. Chem. 36:2243-2252 (1993) describe arilsemicarbazonas y ariltiosemicarbazonas que muestran actividad oral como anticonvulsivantes en ratas. La solicitud PCT internacional publicada WO96/40628 describe semicarbazonas representadas por la fórmula IX: en donde Rx-R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-9, cicloalquilo de C3-9, ciano, alcoxi de C1-9 o ariloxi de C6.10; Rs es hidrógeno, alquilo de _9, cicloalquilo de C3.9 o arilo de C6.10; y X es oxígeno o azufre. Los compuestos se describen como útiles como anticonvulsivantes .

Dimmock et al., J. Med. Chem. 39:3984-3997 (1996) describen (ariloxi) arilsemicarbazonas que muestran actividades anticonvulsi antes cuando se administran intraperitonealmente a ratones u oralmente a ratas. Los compuestos que se describen en cada uno de los compuestos mencionados antes, se describen con actividades anticonvulsivantes. Sin embargo, aún no se ha dilucidado su mecanismo de acción.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de canales de sodio en un mamífero que parece de exceso de actividad de tales canales, al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o de fórmula IX como se describe en la presente. La presente invención también se relaciona con el tratamiento de un desorden o trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que padece de los mismos, al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula VI como se describe en la presente. La presente invención también está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I, VI o IX para el tratamiento de daño neuronal posterior a isquemia global y focal, para el tratamiento o prevención de otoneurotoxicidad, para el tratamiento y prevención de enfermedades oculares que involucran toxicidad excitatoria, y para el tratamiento o prevención de condiciones neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , y antidepresivos antimaníacos, tales como anestésicos locales, como antiarrítmicos y para el tratamiento o prevención de neuropatía diabética y para el tratamiento de dolor que incluye dolor crónico. Los compuestos también pueden ser útiles para incontinencia urinaria. La presente invención también está dirigida al proceso para preparar semicarbazonas y tiose icarbazonas sustituidas novedosas de fórmulas I o IX. Un primer aspecto de la presente invención está dirigido al uso de compuestos de fórmulas I, VI o IX como bloqueadores de los canales de sodio. Un segundo aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar, prevenir o disminuir la pérdida neuronal posterior a isquemia global y focal; tratar, prevenir o disminuir el dolor que incluye dolor crónico; tratar, prevenir o disminuir condiciones neurodegenerativas, otoneurotoxicidad y enfermedades oculares que involucran toxicidad a glutamato; tratar, prevenir o disminuir depresión maníaca; inducir anestesia local; y tratar arritmias mediante la administración de un compuesto de fórmulas I, VI o IX a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

Muchos de los compuestos dentro del alcance de la presente invención son compuestos novedosos. Por lo tanto, un tercer aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos de fórmulas I y IX, y también proporcionar el uso de estos compuestos novedosos para tratar, prevenir o disminuir convulsiones. Un cuarto aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar trastornos que responde al bloqueo de canales de ion de sodio, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas I, VI o IX en mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Un quinto aspecto de la presente invención se dirige a métodos para preparar compuestos novedosos de fórmulas I o IX.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS Las figuras ÍA, IB, 1C y ID son gráficas de los efectos antinociceptivos (tiempo de lamedura) de un compuesto de la presente invención como una función de las dosis orales (de color blanco) o i.p. (de color negro) del compuesto. Los efectos se miden en la prueba de formalina en ratones como se describe en este documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge del descubrimiento de que los compuestos de fórmulas I, VI y IX actúan como bloqueadores del canal Na*. En vista de este descubrimiento, los compuestos de fórmulas I y IX son útiles para tratar desórdenes que responden al bloqueo de los canales de ion sodio. Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son semicarbazonas y tiosemicarbazonas representadas por la fórmula I : o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de las mismas, en las que: Y es oxígeno o azufre, R-t es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R2i R22 Y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R21 se define como en lo anterior, y R22 y R23, junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo, que incluye piperidina, piperazina o morfolina; A1 y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado, cualquiera de los _ cuales está opcionalmente sustituido; X es uno de 0, S, NR24, CR2SR26 , C(O), NR24C(0), C(0)NR24, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R24 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; y R25 Y R2s son independientemente hidrógeno,^ alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo. Los compuestoe preferidos que se encuentran dentro del alcance de la fórmula I incluyen compuestos en los que son, ambos, porciones arilo, preferiblemente ambos porciones fenilo, de manera que cada una está sustituida de manera opcional independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, nitro, amino, alquilo de C1-6/ cicloalquilo de C3-8, ciano, alcoxi de C?_É o ariloxi de C6.10; Y es O; R es hidrógeno, alquilo de C-L.6 , cicloalquilo de C3-8 o arilo de C6-10; R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; y X es oxígeno o azufre . Los compuestos preferidos dentro de la fórmula I también incluyen aquellos compuestos en los que Ax es un grupo arilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de fenilo y naftilo, y A2 es un grupo heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, furanilo, tiofenilo, naftilo, quinolilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y quinoxalinilo . Los compuestos preferidos adicionales dentro de la fórmula I también incluyen aquellos compuestos en los que Ax es un grupo arilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de fenilo o naftilo, y A2 es un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclohexenilo, adamantilo, exo-norbornilo y ciclopentenilo. Los compuestos preferidos adicionales dentro de la fórmula I incluyen aquellos compuestos en los que A es un grupo heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido, que se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, naftilo, quinolilo, furanilo y tiofenilo, y A2 es un grupo heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. Los compuestos preferidos adicionales dentro de la fórmula I incluyen aquellos compuestos en los que 2 es un carbociclo o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido, que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y A2 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo o naftilo. Los compuestos preferidos ejemplares que se pueden utilizar en este método de la invención incluyen, sin limitación: 4-fenoxibenzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-bromofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-metoxifenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-trifluorometilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-metilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3, 4-difluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-nitrofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 -metilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-t-butilfenoxi) enzaldehído semicarbazona; 4- (4-propilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-s-butilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-bromofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4 - (4 -clorofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- (4-bromofenoxi) ropiofenona semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) propiofenona semicarbazona; 4- (4-clorofenoxi) propiofenona semicarbazona; 4- (2 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (2-pirimidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-cloro-2-piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 2-fenoxipiridin-5-carboxaldehído semicarbazona 2- (4-clorofenoxi) piridin-5-carboxaldehído semicarbazona; 2- (4-fluorofenoxi) piridin-5-carboxaldehído semicarbazona; 4- (3 , 4-metilendioxifenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4 -fenilmercaptobenzaldehído semicarbazona ; 4- (4-fluorofenilmercapto) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-clorofenilmercapto) benzaldehído semicarbazona; 4-ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona; 4-cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona; 4- ( 5-indaniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (6 -quinolinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) ciclohexan-1-carboxaldehído semicarbazona; 4- (tetrahidropiraniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (l-metil-4-piperidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazona; y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona. Adicionalmente, los compuestos de fórmula VI también se pueden utilizar para bloquear canales de sodio (Na*) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Rlx es o RX1 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S y N. El heterociclo está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior y arilo, en donde arilo está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y alcoxi inferior; Ri2 y Ri3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, amino, nitro, alcoxi inferior, alquilideno inferior y arilideno inferior, el alquilo inferior está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y arilo, en donde el arilo está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y dialquilamino inferior, el alcoxi inferior, alquilideno inferior y arilideno inferior está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxi inferior y arilo, en donde el arilo está no sustituido 0 sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior dialquilamino inferior y alcoxi inferior; R14 es hidrógeno, alquilo, alquilidino, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; y R15 es un enlace sencillo, un alquilo que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono o un alquilideno que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, el alquilo está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxi inferior y arilo, en donde el arilo está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y alcoxi inferior, el alquilideno está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y arilo, en donde el arilo está no sustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y dialquilamino inferior. Los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula VI incluyen aquellos compuestos en los que : RX1 es Ri2 y Ri3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi inferior y alquilo inferior; R14 es hidrógeno; y R15 es un enlace sencillo, alquilo inferior o un alquilideno sustituido o no sustituido que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono . Puesto que los compuestos de fórmula I y VI son bloqueadores de los canales de sodio (Na*) , muchas enfermedades y condiciones mediadas por el flujo de entrada del ion sodio pueden ser tratadas utilizando estos compuestos. Por lo tanto, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir o disminuir la pérdida neuronal asociada con ataque, isquemia global y focal, trauma al SNC, hipoglicemia y cirugía, trauma a la médula espinal; así como en el tratamiento o disminución de enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral ameotrófica, enfermedad de Parkinson, tratamiento o disminución de la ansiedad, convulsiones, glaucoma,' dolor de cabeza de migraña y espasmos musculares. Los compuestos de fórmula I y VI también son útiles como depresores antimaníacos, como anestésicos locales y como antiarrítmicos; así como para el tratamiento, prevención o disminución del dolor que incluye dolor quirúrgico, crónico y neuropático. En cada caso, los métodos de la presente invención requieren administración a un animal en necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un bloqueador de canal de sodio de la presente invención, o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también está dirigida a compuestos novedosos dentro del alcance de la fórmula I. Estos compuestos incluyen a aquellos compuestos de fórmula I en donde : Y es oxígeno o azufre, Rx es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R21' R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hídroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R21 se define como en lo anterior, y R22 y R23 , junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo, que incluye piperadina, piperazina o morfolina; A-L y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; X es uno de O, S, NR2„ , CR2SR26, C(O), NR24C(0), C(0)NR24, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R24 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquílo o carboxialquilo; y R2s Y R2ß son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; con la condición de que : cuando X es O o S, R21, R22 y R23 son hidrógeno o alquilo, entonces A? y A2 no son ambos, fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes diferentes de hidrógeno.

Específicamente, las carbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas preferidas están representadas por las fórmulas II-VI y VIII-IX. En particular, una modalidad preferida está representada por las fórmulas II y III : o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde R2;, R22, R23, X, Y, Ax y A2 son como se definen previamente con respecto a la fórmula I, con la condición de que Aj y A2 sean diferentes a fenilo opcionalmente sustituido; y R3, R4, Rs y R6 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acílamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o R3 y R4 o Rs y R6 se toman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de puentes formados por R3 y R4 o R5 y R6, tomados juntos, son -0CH20-, -0CF20-, -C(CH2)3-, -(CH2)4-; -OCH2CH20-, -CH2N(R7) CH2-, -CH2CH2N (R7) CH2- , -CH2N (R7) CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8, Rg, R10, RX1 y R12 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o uno de R8 y R9 o R9 y R10 o R10 y R1X o RX1 y R12 se toman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de puentes formados por R8 y R9 o R9 y R10 o R y RX1 o R:? y R12, tomados juntos, son -OCH20-, -0CF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-; -OCH2CH20-, -CH2N(R7)CH2-, -CH2CH2N(R7)CH2-, -CH2N (R7) CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Los valores preferidos de A2 en la fórmula II incluyen furanilo, tiofenilo, qµinolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. Los valores preferidos de Ax en la fórmula III incluyen furanilo, tiofenilo, quinolinílo, 3,4-metilendioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. Otra modalidad preferida de la invención incluye semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas representadas por la fórmula IV y la fórmula V: o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rl t R3-R6, R8-R12, Y y X son como se definen previamente con respecto a las fórmulas I, II y III; y A, B, C, D y E son independientemente nitrógeno o carbono, con la condición de que no más de tres de A, B, C, D y E sean nitrógeno, y no exista sustituyente, excepto para el oxígeno (cuando el nitrógeno está presente como un N-óxido) presentes en A, B, C, D o E, cuando A, B, C, D o E representan nitrógeno. Los compuestos preferidos de fórmula IV son aquellos en los que uno, dos o tres de A a E son nitrógenos. Los compuestos preferidos de fórmula V son aquellos en los que uno o dos de A a D son nitrógenos. Otra modalidad preferida de la invención incluye semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas representadas por la fórmula VII y la fórmula VIII: VIII o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1# R3-R6, Rg-R12, Y y X son como se definen previamente con respecto a las fórmulas I a III; B± es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; y B2 es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado,- opcionalmente sustituido. Los radicales B? y B2 preferidos, independientemente incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo . Otra modalidad preferida de la invención incluye semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas representadas por la fórmula IX: o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que R?/ R2i_R23' Y y A? son como se definen previamente con respecto a la fórmula I. Los compuestos novedosos de fórmula IX son aquellos en los que: a) uno de R21-R23 es diferente de hidrógeno; o b) A? es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; o c) cuando Ax es fenilo, Ax está sustituido por más de dos sustituyentes los cuales son diferentes de hidrógeno; o d) A1 es un arilo bicíclico. Otra modalidad preferida de la invención incluye semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas representadas por la fórmula X: o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Rl f R21-R23, Y, A, B, C, D, E y R6-R12 son como se definen previamente con respecto a las fórmulas I y IV. Los compuestos novedosos de fórmula X son aquellos compuestos en los que: a) uno de R2i-R23 es diferente de hidrógeno; o b) más de dos de R8-R?2 son diferentes de hidrógeno; o c) uno de R8 y R9/ o R9 y R10, o R10 y R1X, o Rl y R12, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de puentes formados por Rs y R9 ° R9 y R?o/ ° R?o Y Rn/ ° Rn y Ri2/ tomados juntos, son -OCH20-, -OCF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH20- , -CH2N (R7) CH2- , -CH2CH2N(R7)CH2-, -CH2N(R7)CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Generalmente, los compuestos preferidos de fórmulas I-V y VII-X son aquellos compuestos en los que R? es hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, y en donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo de Cx_4. Los valores preferidos de X en las fórmulas I-V y VII-X son O y S. Un valor preferido de Y en las fórmulas I-V y VII-X es O. Los valores preferidos de R3, R4, R5, R6 y R8-R12 con respecto a las fórmulas II-V y VII-X incluyen hidrógeno, halo, haloalquilo de C1-6, arilo de C3-c10, cicloalquilo de C4-C7, alquilo de ^Cg, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aril (de C2-C10) alquilo de C1-C6 , aril (de C6-C10) alquenilo de C2-C6, aril (de C6-C10) alquinilo de C2-C6, hidroxialquilo de nitro, amino, ureido, ciano, acilamido de Ca-C6, hidroxi, tiol, aciloxi de azido, alcoxi de C -C6 o carboxi. Alternativamente, R3 y R4 o R5 y Rg, o dos adyacentes de R8 a R12 pueden formar un puente que se selecciona del grupo que consiste de -OCH20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH20-, -CH2N (R7) CH2- , -CH2CH:N (R7) CH2- , -CH2N(R7)CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R, es hidrógeno o alquilo de ^Cg. De manera más preferible, por lo menos uno, dos o tres de R3, R4, R5, R6 son hidrógeno. De manera' más preferible, por lo menos uno, dos o tres de R8 a R12 son hidrógeno. Con respecto a los métodos novedosos de tratamiento de la presente invención, un subconjunto preferido adicional de compuestos de semicarbazonas sustituidos incluye compuestos de fórmula I, en donde A y A2 son porciones fenilo, en donde cada una está sustituida independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1_6 , cicloalquilo de C3-8, ciano, alcoxi de C1-6 o ariloxi de C6.-0; R1 es hidrógeno, alquilo de C-L.g, cicloalquilo de C3.8 o arilo de C6.10; Y es oxígeno y X es oxígeno o azufre. Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención incluyen: 4 - fenoxibenzaldehído semicarbazona ; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-bromofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-metoxifenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-trifluorometilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -metilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4 -,(3 , 4 -difluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona,- 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-nitrofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 -metilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-t-butilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-propilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-s-butilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -bromofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- (4-clorofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- (4 -bromofenoxi) propiofenona semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) propiofenona semicarbazona; 4- (4-clorofenoxí) propiofenona semicarbazona; 4 -fenilmercaptobenzaldehído semicarbazona 4- (4-fluorofenilmercapto) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -clorofenilmercapto) benzaldehído semicarbazona ; 4-ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona ; 4-cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona; 4- (5 -indaniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (6-quinolinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) ciclohexan-l-carboxaldehído semicarbazona; 4- (tetrahidropiraniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (l-metil-4-piperidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazona,- y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona . Los grupos arilo útiles son arilo de C6.14, especialmente arilo de C6.10. Los grupos arilo de C6-14 típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. Los grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo de C3.8. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son grupos cicloalquilo como se definen antes, así como grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos halo o halógenos útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo de ?-?o de cadena lineal o ramificada, de manera más preferida grupos alquilo de C1-6. Los grupos alquilo de C^^ típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. También se contempla un grupo trimetileno sustituido en dos posiciones adyacentes en el anillo benceno de los compuestos de la invención.

Los grupos alquenilo útiles son grupos alquenilo de C2-6 preferiblemente alquenilo de C2-4. Los grupos alquenilo de C2.4 típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y sec-butenilo. Los grupos alquinilo útiles son grupos alquinilo de C2.6, preferiblemente alquinilo de C2-4. Los grupos alquinilo de C2.4 típicos incluyen grupos etinilo, propinilo y 2-butinilo. Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo de C1-10 mencionados antes sustituidos por cualquiera de los grupos arilo de C6_14 mencionados antes. Los valores útiles incluyen bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Los grupos arilalquenilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquenilo de C2-4 mencionados antes sustituidos por cualquiera de los grupos arilo de C6.14 mencionados antes . Los grupos arilalquinilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquinilo de C2.4 mencionados antes sustituido por cualquiera de los grupos arilo de C6-14 mencionados antes. Los valores útiles incluyen feniletinilo y fenilpropinilo. Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo de C1-10 mencionados antes sustituido por cualquiera de los grupos cicloalquilo mencionados antes. Los grupos haloalquilo útiles incluyen grupos alquilo de C.-LO sustituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo y triclorometilo . Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen grupos alquilo de C-?__10 sustituidos por hidroxi, por ejemplo grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo. Los grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido por uno de los grupos alquilo de C1-10 mencionados antes . Los grupos alquiltio útiles incluyen azufre sustituido por uno de los grupos alquilo de C1.10 mencionados antes. Los grupos acilamino útiles son cualquier acilo de C1-6 (alcanoilo) unido a un nitrógeno amino, por ejemplo, acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido así como grupos acilo sustituidos de C2,6, sustituidos con arilo. Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo de (alcanoilo) unido a un grupo oxi (-0-) por ejemplo acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi , hexanoiloxi y similares . Los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocramanilo, cromanilo, pirazolidinilo y pirazolinilo .

Los grupos heterocicloalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos C1-10 mencionados antes sustituido por cualquiera de los grupos heterocíclicos mencionados antes. Los grupos heteroarilo útiles incluyen cualquiera de los siguientes: tienilo, benzo [b] tienilo, nafto [2 , 3-n] tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indozolinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, ciholinilo, pteridinilo, 5aH-carbazolilo, carbazolilo, (carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1, 4-dihidroquinoxalin-2,3-diona, 7-aminoisocoumarina, pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona, 1, 2-benzoisoxazol-3-ilo, 4-nitrobenzofurano, bencimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, tal átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, por ejemplo un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de pirimidinilo y similares. Los grupos heteroarilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo de C1_10 mencionados antes sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados antes . Los grupos heteroarilalquenilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquenilo de C2.4 mencionados antes sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados antes . Los grupos heteroarilalquinilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquinilo de C2.4 mencionados antes sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados antes. Los grupos amino útiles incluyen -NH2, -NHR14 y -NR14R15 en donde R14 y R15 son grupos alquilo de C1-10 o cicloalquilo, como se define antes. Los grupos aminocarbonilo útiles son grupos carbonilo sustituidos por -NH2. -NHR14 y -MR14R1B, en donde R14 y R15 son grupos alquilo de Cx.10 . Los sustituyentes opcionales en cualquiera de los grupos arilo, heterocíclico, heteroarilo y anillos cicloalquilo en las fórmulas I-V incluyen cualquiera de los grupos halo, haloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen: halo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, nitro, alquilo, alcoxi y amino. El término "inferior" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos de carbono.

Los grupos saturados pueden tener de 1 a 4 átomos de carbono.

Los grupos insaturados pueden tener 2 a 4 átomos de carbono. . Los compuestos preferidos ejemplares adicionales de fórmula I incluyen, sin limitación: 4- (3 , 4 -metilendioxifenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (2 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -cloro-2 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 2 -fenoxipiridin-5 -carboxaldehído semicarbazona; 2- (4-clorofenoxi) piridin-5-carboxaldehído semicarbazona; 2- (4-fluorofenoxi) piridin-3 -carboxaldehído semicarbazona; 4- (2 -pirimidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4-ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona; 4-cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona; 4- (5-indaniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4 - (6-quinolinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) ciclohexano-1-carboxaldehído semicarbazona; 4- (tetrahidropiraniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (1-metil-4 -piperidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; y compuestos que se establecen en los ejemplos pero que no se incluyen aquí . Algunos de los compuestos de fórmula I pueden existir como estereoisómeros E y Z, alrededor del doble enlace C=N y la invención incluye la mezcla de isómeros así como los isómeros individuales que se puedan separar de acuerdo con métodos que son bien conocidos por aquellos habitualmente familiarizados en la técnica. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros ópticos y la invención incluye tanto mezclas racémicas de tales isómeros ópticos asi como los enantiómeros individuales que se puedan separar de acuerdo con los métodos que son bien conocidos por aquellos habitualmente familiarizados en la técnica. Los ejemplos de sales de adición faramcéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido inorgánicas, y orgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, ácido acético, ácido dicloroacético y oxalato. Los ejemplos de promedicamentos incluyen esteres o amidas de fórmula I con R3_R6 como hidroxialquilo o aminoalquilo, y estas se pueden preparar al hacer reaccionar tales compuestos con anhídridos tales como anhídrido succínico. La invención también está dirigida a un método para tratar trastornos que responden al bloqueo de los canales de sodio en animales que padecen de los mismos. Las modalidades particulares preferidas de las semicarbazonas sustituidas para uso en el método de esta invención están representadas por la fórmula I definida previamente. Los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando métodos conocidos por aquellos familiarizados en la técnica, o por métodos novedosos de esta invención. Los métodos descritos en la solicitud publicada PCT O96/40628 se pueden utilizar para sintetizar compuestos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmulas I-III se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema 1.

Esquema 1 Los compuestos con fórmulas I-I y IV se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema 2.

Esquema 2 Alternativamente, los compuestos con fórmula I-II y IV se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema 3.

Esquema 3 Los compuestos con fórmulas I-II y IV también se puede preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en los Esquemas 4 y 5. 15 Esquema 4 Esquema 5 Los compuestos con fórmulas I, III y V se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema 6.

Esquema 6 '25 Los compuestos dentro del alcance de la fórmula VI se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud publicada internacional PCT O94/06758. Los compuestos con fórmula VIII se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema 7.

Esquema 7 Los compuestos con fórmula IX se pueden preparar como se ilustra por reacciones ejemplares en el Esquema 8.

Esquema 8 Los compuestos de la presente invención se determinaron por ensayos electrofisiológicos en neuronas del hipocampo disociadas para determinar la actividad bloqueadora de canal de sodio. Estos compuestos también pueden ser ensayados para determinar su unión al voltaje neuronal dependiente del canal de sodio utilizando membranas de cerebro anterior de rata y [3H]BTX-B. Los canales de sodio son proteínas transmembranales grandes que se expresan en diversos tejidos. Son canales sensibles al voltaje y son los responsables del incremento rápido de la permeabilidad de Na+ en respuesta a la despolarización asociada con el potencial de acción y muchas células excitables, incluyendo células musculares, nerviosas y cardíacas . Un aspecto de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de acción de los compuestos descritos en la presente como bloqueadores específicos del canal de Na*. En un aspecto de la presente invención, se ha descubierto que los compuestos descritos en las solicitudes publicadas internacionales WO 94/06758 y WO96/40628 son bloqueadores específicos del canal de Na+. Basados en el descubrimiento de este mecanismo, estos compuestos, así como los compuestos novedosos descritos en la presente, se contemplan como útiles para tratar o prevenir la pérdida neuronal debida a isquemia focal o global, y para tratar o prevenir trastornos neurodegenerativos que incluyen ALS, ansiedad y epilepsia. También son útiles para tratar o prevenir otoneurotoxicidad que incluye pérdida del oído aguda y progresiva y tinitus. También se espera que sean efectivos para tratar, prevenir o disminuir el dolor neuropático, el dolor quirúrgico y el dolor crónico. Se espera también que los compuestos sean útiles como antiarrítmicos, anestésicos y depresores antimaníacos. La presente invención está dirigida a compuestos de fórmulas I y VI que son bloqueadores de canales de sodio sensibles al voltaje. De acuerdo con la presente invención, aquellos compuestos que tienen propiedades preferidas de bloqueo de canal de sodio muestran una CI50 de aproximadamente 100 µM o menos en el ensayo electrofisiológico, descrito en la presente. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención muestran una CI50 de 10 µM o menor. De manera mucho más preferible, los compuestos de la presente invención muestran una CI50 de aproximadamente 1.0 µM o menos . Las semicarbazonas sustituidas descritas en WO94/06758 y WO96/40628, así como compuestos novedosos de la presente invención, se pueden probar para determinar su actividad de bloqueo del canal de Na+ mediante los siguientes ensayos electrofisiológicos y de unión.

Ensayo Electrof Isiológico: Preparación de Células : Se preparan cultivos agudos de neuronas de hipocampo de rata diariamente utilizando una modificación de los productos descritos previamente (Kuo and Bean, Mol. Pharm. 46:716-725 (1994)). Brevemente, se aislan los hipocampos de cerebros de ratas bebes de 3-11 días de edad (Sprague-Da ley; Charles River) y se seccionan, manualmente, en cortes transversales de 0.5-1 mm de espesor (Whittemore and Koerner, Eur. J. Pharm. 192:435-438 (1991)). Los cortes se incuban durante por lo menos 30 minutos a temperatura ambiente (20-24°C) en un medio oxigenado (NaCl 124 mM, KCl 3.3 mM, MgS04 2.4 mM, CaCl2 2.5 mM, KH2P04 1.2 mM, NaHC03 26 mM, pH = 7.4) burbujeado continuamente con C02 5%/02 95%. Antes del registro, se transfieren 4-5 cortes a un medio de disociación oxigenado (NaS04 82 mM, K2S04 30 mM, MgCl2 3 M, HEPES 2 M, NaHC03 26 mM, rojo de fenol 0.001%, pH = 7.4) que contiene 3 mg/ml de proteasa XXIII (Sigma, St . Louis, MO) y se incuba durante 10-15 minutos a 37°C mientras se burbujea continuamente con C02 5%/02 95%. La digestión enzimática finaliza por transferencia de los cortes al medio de disociación sin bicarbonato, suplementado con 1 mg/ml de albúmina sérica bovina y 1 mg/ml de inhibidor de tripsina (Sigma, St. Louis, MO) . Los cortes después se transfieren a un recipiente de cultivo de 35 mm que contiene medio de disociación sin bicarbonato y se trituran con una pipeta Pasteur pulida al fuego para liberar las células solas. Se permite que las células sedimenten en este recipiente durante -30 minutos y después se utilizan para realizar los registros eléctricos.

Registros de parche -broche de corrientes de Na* sensibles al vol taje : Los registros de célula completa de voltaje-broche se realizan utilizando la técnica de parche-broche convencional (Hamill et al., Pfluegers Arch 391:85-100 (1981)) con un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA) . Las grabaciones se realizan en las siguientes 2-3 horas después de la disociación de las neuronas. La cámara de registro se superfunde continuamente con solución de Tyrode (NaCl 156 mM, KCl 3.5 mM, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4) a una velocidad de aproximadamente 1 ml/min. Las pipetas de pared delgada se extraen de pipetas desechables de 100 µl de Clay Adams Accu-Fill 90 Micropet (Becton, Dickenson and Company, Parsipanny, NJ) , se pulen con fuego y se sylgarded (Do -Corning Midland, MI) . Las resistencias de la pipeta varían de 1 a 3 MO cuando las pipetas se llenan con solución interna que contiene (en mM) : 130 de CsF, 20 de NaCl, 1 de CaCl2, 2 de MgCl2, 10 de EGTA, 10 de HEPES, pH ajustado a 7.4 con CsOH. Los medicamentos y los lavados intermedios se aplican a través de un arreglo lineal de tubos de flujo (Drummond Microcaps, 2-µl, 64 mm de longitud) . Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) para constituir una solución concentrada 10 mM la cual subsecuentemente se diluye en solución de Tyrode para proporcionar concentraciones finales de 0.1-20 µM. A las concentraciones más elevadas (1%) , DMSO inhibe el tamaño de Na* solo ligeramente. Las corrientes se registran a temperatura ambiente (22-25°C) , se filtran a 5 kHz con un filtro Bessel de 4 polos, digitalizado a intervalos de 20-50 µs y se almacena utilizando una interfase analógica/digital Digidata 1200 con elementos de programación (software) Pclampß/Clampex (Axon Instrument) . La resistencia en serie residual varía desde 0.4 a 0.8 MO después de compensación parcial (típicamente -90%) . La potencia inhibidora de los medicamentos se determina al medir las reducciones en la amplitud pico de las corrientes de Na+ inducidas al incrementar las concentraciones de los compuestos probados. Las corrientes de Na* se inducen mediante voltaje de membrana paulatino a partir de los potenciales de retención sobre el intervalo de -100 mV a -50 mV, a un potencial de pulso de -10 mV. La duración del pulso de prueba es de 5-10 mseg, repetido a una frecuencia de <. 1 Hz . Las curvas de concentración-inhibición se ajustan con la ecuación l : I/ controi = i/d + ( [compuesto] /CI50) ) Esquema 1 en donde Icontro? es la corriente máxima de Na' en ausencia de antagonista [compuesto] es la concentración de medicamento y CI50 es la concentración de compuesto que produce inhibición máxima media.

Ensayo de Unión; Se determina la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular el canal de Na* del sitio 1 o del sitio 2 posterior a los procedimientos descritos completamente en Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152 (1986) y Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Se utilizan membranas de cerebro frontal de rata como fuentes de proteínas de canal de Na+ . Los ensayos de unión se llevan a cabo en cloruro de colina 130 (M a 37°C por un período de incubación de 60 minutos con [3H] saxitoxina y [3H] batracotoxina como radioligando para el sitio 1 y el sitio 2, respectivamente.

Los compuestos de la presente invención se pueden probar para determinar su actividad anticonvulsivante in vivo después de inyección iv o ip utilizando varias pruebas anticonvulsivantes en ratones (modelo de ataque audiogénico en ratones DBA-2, ataques inducidos por pentilentetrazol en ratones, prueba de ataque de electrochoque máximo (MES) ) . Los compuestos se pueden probar para determinar su actividad neuroprotectora después de isquemia focal y global producida en ratas o gerbos, de acuerdo con los procedimientos descritos en Buchan et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) y Sheardown et al. (Eur, J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) y Graham et al. (J. Pharmacol Exp. Therap. 276:1-4 (1996)). Los compuestos se pueden probar para determinar su actividad neuroprotectora después de daño traumático de médula espinal de acuerdo con los procedimientos descritos en Wrathall et al., (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) y Iwasaki et . al., (J. Neuro Sci. 134:21-25 (1995)). Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad la cual sea efectiva para obtener su propósito propuesto. Si bien las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la habilidad de la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo humanos, oralmente a una dosis de 0.025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por día, del cuerpo corporal del animal que es tratado para epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, anestesia, arritmia, depresión maniaca y dolor. Para inyección intramuscular, la dosis generalmente es de aproximadamente la mitad de la dosis oral. En el método de tratamiento o prevención de pérdida neuronal en isquemia global y focal, trauma cerebral y de la médula espinal, hipoxia, hipoglicemia, estado de epilepsia y cirugía, el compuesto se puede administrar por . inyección intravenosa a una dosis de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 10 mg/kg. La dosis oral unitaria puede comprender desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg, de manera preferible aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día como una o más tabletas, cada una conteniendo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10, de manera conveniente aproximadamente 0.25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos . Además de administrar el compuesto como una sustancia química cruda, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contiene portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprende excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones las cuales pueden ser utilizadas faramcéuticamente . Preferiblemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones las cuales pueden ser administradas por vía oral y las cuales pueden ser utilizadas para el tipo preferido de administración tales como tabletas, grageas y cápsulas, y también preparaciones las cuales se pueden administrar por vía rectal, tales como supositorios así como soluciones adecuadas para administración por inyección o por vía oral, contienen desde aproximadamente 0.01 hasta 99 por ciento, preferiblemente desde aproximadamente 0.25 hasta 75 por ciento de compuesto o compuestos activos, junto con el excipiente. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido se forman al mezclar una solución de las semicarbazonas particulares de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico f rmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético y similares. Las sales básicas se forman al mezclar una solución de las semicarbazonas particulares de la presente invención con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal el cual puede experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Entre tales animales están los mamíferos, por ejemplo humanos, aunque la invención no se pretende limitar de esta manera. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio para obtener su propósito propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal . De manera alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, la clase de tratamiento concurrente, en caso de que lo haya, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera la cual es conocida por si misma, por ejemplo, mediante mezclado convencional, granulado, elaboración de grageas, disolución o procesos de liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o sin son necesarios, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de relleno tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes tales como pasta de almidón que utiliza, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración tales como los almidones mencionados antes y también carboximetil -almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados los cuales, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones concentradas de sacáridos las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de gragea, por ejemplo, para identificación con el fin de caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser utilizadas oralmente incluyen cápsulas de colocación por empuje, elaboradas de gelatina, así como cápsulas selladas suaves elaboradas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de colocación por empuje pueden contener los compuestos activos en forma de granulos los cuales se pueden mezclar con los materiales de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o, suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden agregar estabilizantes. Las posibles preparaciones f rmacéuticas las cuales pueden ser utilizadas rectalmente incluyen, por ejemplo, supositorios los cuales consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina las cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, las soluciones de los compuestos activos las cuales son apropiadas para suspensiones de inyección oleosa se pueden administrar. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos, por ejemplo aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintéticos, o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) . Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias las cuales incrementen la viscosidad de la suspensión e incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes . Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes del método y composiciones de la presente invención.

Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de las diversas condiciones y parámetros encontrados normalmente en la terapia clínica y los cuales son obvios para aquellos familiarizados en la técnica, están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo 1 4 - (4 -cloro-2 -piridinoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (4-cloro-2-piridinoxi)benzaldehído: Auna solución de 4-fluorobenzaldehído (3.6 g, 29 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (25 ml) se agrega 5-cloro-2-piridinol (4.1 g, 32 mmoles) y K2C03 (4.1 g, 30 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (150 ml) se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.59 g, 2.5 mmoles, 8%). 1H RMN (CDC13) : 6 9.99 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 7.94 (d, J = 7.7, 2H) , 7.27 (d, J = 7.7, 2H) , 7.71 (d, J = 8.6, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.6, 1H) .

B) 4- (4-cloro-2-piridxnoxi)benzaldehído semicarbazona: A una solución de 4- (4-cloro-2-piridinoxi) benzaldehído (330 mg, 1.41 mmoles) en etanol (10 ml) se agrega una solución de clorhidrato de semicarbazida (213 mg, 1.84 mmoles) y acetato de sodio trihidratado (224 mg, 1.65 mmoles) en agua (5 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (400 mg, 1.36 mmoles, 96%), p.f. 231-233°C. ??L RMN (DMS0-d6): 6 10.22 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.5, ÍH) , 7.97 (dd, J = 2.5, 8.7, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.7, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7, 2H) , 7.12 (d, J = 8.7, ÍH) , 6.47 (s, 2H) .

Ejemplo 2 4 - ( 4 -piridinoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- ( -piridinoxi) benzaldehído: A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (2.8 g, 23 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (30 ml) se agrega clorhidrato de 4-cloropiridina (3.4 g, 23 mmoles) y K2C03 (5.0 g, 36 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calienta a reflujo durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (75 ml) se lava con agua NaOH 2N, y salmuera, se seca sobre NaS04 y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0.57 g, 2.9 mmoles, 13%). 1H RMN (CDC13) : d 10.00 (s, ÍH) , 8.56 (d, J = 6.0, 2H) , 7.96 (d, J = 8.5, 2H) , 7.23 (d, J = 8.5, 2H) , 6.93 (d, J = 6.0, 2H) . b) 4- (4-piridinoxi)benzaldehído semicarbazona: A una solución de 4- (4 -piridinoxi) benzaldehído (570 mg, 2.86 mmoles) en etanol (10 ml) se agrega una solución de clorhidato de semicarbazida (350 mg, 3.03 mmoles) y acetato de sodio, (235 mg, 2.86 mmoles) en agua (5 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluye con acetato de etilo (75 ml) se lava con NaOH 2N, agua y y salmuera, se seca sobre NaS04 se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (720 mg, 2.77 mmoles, 97%) . p.f. 212-213°C. ?H RMN (DMSO-d6) : d 10.29 (s, ÍH) , 8.49 (d, J = 4.9, 2H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.5, 2H) , 7.19 (d, J = 8.5, 2H) , 6 . 96 (d, J = 4.9, 2H) , 6.53 (s, 2H) . 4- (2-piridinoxi)benzaldehído semicarbazona se prepara como se describe para la 4- (4 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona.

Las 2-fenoxipiridin-5-carboxaldehído semicarbazona, 2- (4-clorofenoxi) piridin-5-carboxaldehído semicarbazona y 2- (4-fluorofenoxi)piridin-3-carboxaldehído semicarbazona se preparan a partir de los aldehidos correspondientes como se describe para la 4- (5-indanoxi) bencilaldehído semicarbazona. Ejemplo 3 4 - ( 3 -piridinoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (3-piridinoxi)benzaldehído: Una mezcla de 4.02 g (42.3 mmoles) de 3-hidroxipiridina, 5.40 g (43.5 mmoles) de 4-fluorobenzaldehído y 5.92 g (42.8 mmoles) de carbonato de potasio anhidro en dimetilacetamida (40 ml) se somete a reflujo (~180°C) durante la noche. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua (50 ml) . La mezcla se extrae con 1:1 de hexano/acetato de etilo (2 x 50 ml) . El extracto combinado se lava con agua (50 ml) , NaOH 0.4 N (50 ml) y agua (50 ml ) , se seca (NaS04) y se evapora para proporcionar 7.62 g de aceite, el cual se utiliza para la siguiente reacción. b) 4- (3-piridinoxi)benzaldehído semicarbazona: A una solución de 659 mg (3.31 mmoles) del aceite en etanol absoluto (10 ml) se agrega a gotas una solución de 369 mg (3.31 mmoles) de clorhidrato de semicarbazida y 274 mg (331 mmoles) de acetato de sodio en agua (3 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para proporcionar precipitados blancos. La mezcla se filtra y el sólido se lava con metanol (1 ml) , se seca para proporcionar 320 mg (37%) del compuesto del título como un sólido blanco. Se observan más sólidos en el filtrado. Se filtra y se lava con agua (2 ml) se seca para proporcionar 302 mg (35%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 160-162°C. 2H RMN (DMSO-d6) : d 10.23 (s, ÍH) , 8.39 (m, 2H) , 7.82 (s, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.4, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.4, 2H) , 6.48 (s, 2H) .

Ejemplo 4 4 - ( 3 , 4 -metilendioxi fenoxi ) enzaldehído semicarbazona a) 4- (3,4-metilendioxifenoxi) benzaldehído: A una solución de 4-fluorobenzaldehído (1.9 g, 15 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (25 ml) se agrega sesamol (2.1 g, 15 mmoles) y K2C03 (2.2 g, 16 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 ml) , se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.7 g, 7.0 mmoles, 46%). 1H RMN (CDCl3) : d (9.91 (s, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.8, 2H) , 7.03 (d, J = 8.8, 2H) , 6.82 (d, J = 8.3, ÍH) , 6.62 (d, J = 2.3, ÍH) , 6.56 (dd, J = 2.3, 8.3, ÍH) , 6.02 (s, 2H) . b) 4- (3, 4-metilendioxifenoxi)benzaldehído semicarbazona: A una solución de 4- (3 , 4-metilendioxifenoxi) benzaldehído (1.7 g, 7.0 mmoles) en etanol (40 ml) se agrega una solución de clorhidrato de semicarbazida (0.82 g, 7.1 mmoles) y acetato de sodio (0.55 g, 6.7 mmoles) en agua (10 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido blanco resultante se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 4.0 mmoles, 57%), p.f. 225-226°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 10.17 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.7, 2H) , 6.93 (d, J = 8.3, ÍH) , 6.92 (d, J = 8.7, 2H) , 6.77 (d, J = 2.4, ÍH) , 6.53 (dd, J = 2.4, 8.3, ÍH) , 6.44 (s, 2H) , 6.06 (s, 2H) .

Ejemplo 5 4- ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona a) 4-ciclohexiloxibenzaldehído : A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (5.2 g) , bromuro de ciclohexilo (25 ml) y carbonato de potasio (10 g) en DMF (25 ml) se calienta bajo nitrógeno a 90°C durante dos días. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (100 ml) , se lava con agua (2 x 50 ml) , NaOH 2 N (3 x 15 ml) , agua (20 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite (2.1 g, 24%). 2H RMN (CDC13) : d 9.86 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.5, 2H) , 6.98 (d, J = 8.5, 2H) , 4.38 (m, ÍH) , 2.01-1.38 (m, 10H) . b) 4-ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona: A una solución de 4-ciclohexiloxibenzaldehído (2.1 g) en etanol (50 ml) se agrega una solución de clorhidrato de semicarbazida (1.24 g) y acetato de sodio (0.87 g) en agua (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 30 minutos y el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua (3 x 50 ml) y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.2 g, 72%), p.f. 215-217°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 10.08 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.5, 2H) , 6.92 (d, J = 8.5, 2H) , 6.41 (s, 2H) , 4.38 (m, ÍH) , 1.91-1.24 (m, 10H) .

Ejemplo 6 4 -cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona a) 4-cicloheptiloxibenzaldehído: Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (1.5 g) , bromuro de cicloheptilo (3.5 ml) y carbonato de potasio (2.4 g) en N, N-dimetilacetamida (40 ml) se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (80 ml) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2 N (2 x 20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1.7 g, 63%). XH RMN (CDC13) : d 9.86 (s, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 6.91 (m, 2H) , 4.38 (m, ÍH) , 2.04-1.52 (m, 12H) . b) 4-cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona: A una solución de 4-cicloheptiloxibenzaldehído (1.7 g) en etanol (20 ml) se agrega una solución de clorhidrato de semicarbazida (0.96 g) y acetato de sodio (0.69 g) en agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 30 minutos, y el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.7 g, 79%), p.f. 215-216°C. XH RMN (DMS0-d6) : d 10.07 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.4, 2H) , 6.89 (d, J = 8.4, 2H) , 6.40 (s, 2H) , 4.54 (m, ÍH) , 1.98-1.47 (m, 12H) .

Ejemplo 7 4 - ( 5 - indanoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (5-indanoxi) benzaldehído: Una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (4.'l ml) , 5-indanol (5.2 g) y carbonato de potasio (5.5 g) en N, N-dimetilacetamida (30 ml) se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (100 ml) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2N (20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite (6.2 g, 68%). XH RMN (CDC13) : d 9.91 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.8, 2H) , 7.23 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.04 (d, J = 8.8, 2H) , 6.94 (s, ÍH) , 6.85 (d, J = 7.8, 1H) , 2.92 (t, J = 7.2, 4H) , 2.13 (m, 2H) . b) 4- (5-indanoxi) benzaldehído semicarbazona: A una solución de 4- (5-indanoxi) benzaldehído (6.2 g) en etanol (100 ml) se agrega una solución de clorhidrato de semicarbazida (3.2 g) y acetato de sodio (2.3 g) en agua (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1 hora, y el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua (3 x 100 ml) y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (7.5 g, 97%), p.f. 218-220°C. XH RMN (DMSO d6) : d 10.19 (s, ÍH) , 7.80, (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.7, 2H) , 7.24 (d, J = 8.1, ÍH) , 6.94 (d, J = 8.7, 2H) , 6.92 (s, ÍH) , 6.82 (d, J = 8.1, ÍH) , 6.45 (s, 2H) , 2.84 (t, J = 7.5, 4H) , 2.05 (m, 2H) .

Ejemplo 8 4 - ( 4 - fluoro fenoxi ) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazona a) 4-metilsemicarbazida: Una solución de isocianato de metilo (5.74 mmoles, 0.34 ml) en benceno (5 ml) se agrega a gotas durante 10 minutos a una solución agitada de hidrato de hidrina (0.18 ml , 5.74 mmoles) en EtOH (10 ml). Se agrega benceno adicional (5 ml) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente (rt) durante 1 hora. El precipitado se remueve por filtración al vacío y el filtrado se concentra para proporcionar 289 mg (57%) del compuesto del título como un sólido blanco: XH RMN (DMSO-d6) : d 2.55 (d, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 6.22 (s amplio, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) . b) 4- (fluorofenoxi) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazon : Una solución de semicarbazida 4-metilo (289 mg, 3.28 mmoles) y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído (355 mg, 1.64 mmoles) en EtOH (20 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución se agrega H20 (100 ml) y la mezcla se permite que sedimente en un baño de hielo durante 30 minutos. El precipitado se recolecta por filtración al vacío para proporcionar 462 mg (98%) del compuesto del título como un polvo blanco: p.f. 168-169°C: 'H RMN (DMS0-d6) : d 2.67 (d, 3H) , 6.91-6.97 (m, 3H) , 7.07-7.11 (m, 2H) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 10.26 (s, ÍH) .

Ejemplo 9 4- ( 4 - fluoro fenoxi )benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona A una solución de cianato de sodio (1.43 g) en agua (15 ml) se agrega metilhidrazina (1.0 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas y después se agrega ácido acético (2 ml) . La mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 horas y después se agrega a una solución de 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído (1.1 g) en etanol (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua (3 x 20 ml) y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.4 g, 96%), p.f. 153-154°C. *H RMN (DMS0-d6) : d 7.86 (d, J = 8.4, 2H) , 7.67 (s, ÍH) , 7.29-7.09 ( , 4H) , 6.99 (d, J = 8.4, 2H) , 6.65 (s amplio, 2H) , 3.22 (s, 3H) .

Ejemplo 10 4- ( ciclohexilmetoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (ciclohexilmetoxi)benzaldehído . Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehí do (1.41 g, 11.5 mmoles) , (bromometil) ciclohexano (1.0 ml, 11.5 mmoles) y carbonato de potasio (3.2 g) en N, N-dimetilacetamida (25 ml) se somete a reflujo durante 17 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (75 ml) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2N (20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04 se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (1.6 g, 7.3 mmoles, 63%) . 2H RMN (CDCl3) : d 9.88 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.4, 2H) , 6.99 (d, J = 8.4, 2H) , 3.83 (d, J = 6.0, 2H) , 2.05-1.04 (m, 11H) . b) 4- (ciclohexilmetoxi) benzaldehído semicarbazona. Se prepara el. compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para la 4- (5-indanoxi) benzaldehído semicarbazona con un rendimiento de 72%, p.f. 218 -219 °C. XH RMN (DMSO-d6) : d 10.07 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.5, 2H) , 6.92 (d, J = 8.5, 2H) , 6.40 (s, 2H) , 3.80 (d, J = 6.3, 2H) , 1.82-1.64 (m, 6H) , 1.27-1.01 (m, 5H) . Análisis calculado para C15H21N302 : C, 65.43; H, 7.69; N, 15.26. Encontrado: C, 65.56, H, 7.59; N, 14.99.

Ejemplo 11 3 -fluoro-4 - ( 4 - fluoro fenoxi )benzaldehído semicarbazona a) 3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) enzaldehído . Una mezcla de 3 , 4-difluorobenzaldehído (4.9 g, 34.5 mmoles) , 4-fluorofenol (4.0 g, 35.7 mmoles) y carbonato de potasio (5.0 g, 36.2 mmoles) en N,N-dimetilacetam?da (30 ml) se somete a reflujo durante 5 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (75 ml), se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2M (20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04, se decoloriza con carbón activado y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite (6.1 g, 26.0 mmoles, 75%) . XH RMN (CDC13) : d 9.89 (d, J = 2.1, ÍH) , 7.72-7.57 (m, 2H) , 7.13-6.93 (m, 4H) . b) 3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído semicarbazona. Se prepara el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para la 4- (5 -indanoxi) benzaldehído semicarbazona con 80% de rendimiento, p.f. 233 -234 °C. ^-H RMN (DMSO-dg) : d 10.32 (s, ÍH) , 7.95 (d, J = 12.6, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.43 (d, J = 9.0, ÍH) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.11-7.05 (m, 3H) , 6.54 (s, 2H) . Análisis calculado para C1H-,N,02 : C, 57.73; H, 3.81; N, 14.43. Encontrado: C, 57.84; H, 3.62; N, 13.81.

Ejemplo 12 4 - (4 - tetrahidropiranoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (4-tetrahidropiranoxi)benzaldehído . Una mezcla de "4 -hidroxibenzaldehído (2.0 g, 16.4 mmoles), 4-clorotetrahidro-pirano (3.6 ml, 32.8 mmoles) y carbonato de potasio (4.5 g, 32.6 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (30 ml) se somete a reflujo durante 20 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (120 ml), se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2 N (2 x 20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) se seca sobre Na2S04, se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.0 g, 4.8 mmoles, 29%). XH RMN (CDC13) : d 9.87 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.5, 2H) , 7.00 (d, J = 8.5, 2H) , 4.62 (m, ÍH) , 4.02-3.57 (m, 4H) , 2.08-1.77 (m, 4H) . b) 4- (4-te ra idropiranoxi)benzaldehído semicarbazona.

Se prepara el compuesto del título en un procedimiento idéntico al proporcionado para la 4 - (5-indanoxi) benzaldehído semicarbazona con 71% de rendimiento, p.f. 208-209°C. XH RMN (DMSO-dg) : d 10.08 (s, ÍH) , 7.77 (s, 1H) , 7.80 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.6, 2H) , 6.98 (d, J = 8.6, 2H) , 6.40 (s, 2H) , 4.62 (p, ÍH) , 3.88-3.81 (m, 2H) , 3.53-3.45 (m, 2H) , 1.99-1.94 (m, 2H) , 1.63-1.52 (m, 2H) .

Ejemplo 13 4 - (1 -metil -4 -piperidinoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (l-metil-4-piperidinoxi)benzaldehído . Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 16.4 mmoles), clorhidato de l-metil-4-cloropiperidina (3.3 g, 19.4 mmoles) y carbonato de potasio (8.1 g, 58.6 mmoles) en N, -dimetilacetamida (30 ml) se somete a reflujo durante 20 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con EtOAc (120 ml) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2 N (2 x 20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04, se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.52 g, 2.4 mmoles, 14%) . *H RMN (CDC13) : d 9.87 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 9.0, 2H) , 6.99 (d, J = 9.0, 2H) , 4.44 (m, ÍH) , 2.99 (m, 2H) , 2.33-2.06 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.06-1.92 (m, 2H) . b) 4- (1 -metil -4 -piperidinoxi) benzaldehído semicarbazona .

A una solución de 4 - (4 -tetrahidropiranoxi) benzaldehído ( 120 mg , 0 . 55 mmoles) en etanol (4 ml ) se agrega una solución de clorhidrato de semicarbazida (118 mg, 1.06 mmoles) y acetato de sodio (90 mg, 1.1 mmoles) en agua (2 ml ) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, se remueve el solvente in vacuo. Al residuo se agrega EtOH (20 ml) . El sólido resultante se aisla por filtración. El filtrado se concentra in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (110 mg) el cual es sensible a la humedad. XH RMN (DMSO-d6) : d 10.05 (s, ÍH) , 7.75 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.7, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7, 2H) , 6.37 (s, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 2.61-2.54 (m, 2H) , 2.18-2.12 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.92-1.85 (m, 2H) , 1.64-1.58 (m, 2H) .

Ejemplo 14 4 - ( exo- 2 -norbornoxi )benzaldehído semicarbazona a) 4- (exo-2-norbornoxi)benzaldehído . Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (2.1 g, 17.2 mmoles), exo-2-norbornano (4.4 ml, 34.2 mmoles) y carbonato de potasio (5.2 g, 37.6 mmoles) en N,N-dimetilacetam?da (30 ml) se somete a reflujo durante 5 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (80 ml) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2 N (2 x 20 ml ) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04, se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite (3.3 g, 15.3 mmoles, 89%). 2H RMN (CDC13) : d 9.86 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 9.0, 2H) , 6.96 (d, J = 9.0, 2H) , 4.67 (m, ÍH) , 2.62-1.11 (m, 10H) . b) 4- (exo-2-norbornoxi)benzaldehído semicarbazona. Se prepara el compuesto del título en un procedimiento idéntico al proporcionado para 4- (5-indanoxi) benzaldehído semicarbazona con 78% de rendimiento, p.f. 211-212°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 10.07 (s, ÍH) , 7.76 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.8, 2H) , 6.89 (d, J = 8.8, 2H) , 6.40 (s, 2H) , 4.69-4.66 (m, ÍH) , 2.54-0.95 (m, 10H) .

Ejemplo 15 4 - (4 -ni tro fenoxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (4-nitrofenoxi) benzaldehído. Una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (4 ml , 37.4 mmoles) , 4-nitrofenol (5.2 g, 37.4 mmoles) y carbonato de potasio (5.3 g, 38.8 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (30 ml) se somete a reflujo durante 24 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1 : 1 de hexano/EtOAc (80 ml) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2 N (2 x 20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04, se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.1 g, 8.6 mmoles, 23%). XH RMN (CDC13) : d 10.00 (s, ÍH) , 8.28 (d, J = 9.0, 2H) , 7.96 (d, J = 8.7, 2H) , 7.20 (d, J = 8.7, 2H) , 7.15 (d, J = 9.0, 2H) . b) 4- (4-nitrofenoxi)benzaldehído semicarbazona. Se prepara el compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para 4- (5 -indanoxi) benzaldehído semicarbazona en 93% de rendimiento, p.f. 221-222°C. 2H RMN (DMSO-d6) : d 10.28 (s, ÍH) , 8.27 (d, J = 9.0, 2H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.85 (d, J = 9.0, 2H) , 7.21-7.16 (m, 4H) , 6.51 (s, 2H) . Análisis calculado para C14H12N404 : C, 56.00; H, 4.03; N, 18.66. Encontrado: C, 55.96; H, 4.05; N, 18.36.

Ejemplo 16 4 - (2 -f luorobenciloxi ) benzaldehído semicarbazona a) 4- (2-fluorobenciloxi)benzaldehído . Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 16.4 mmoles), cloruro de 2-fluorobencilo (1.9 ml , 16.0 mmoles) y carbonato de potasio (3.6 g, 26.0 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (30 ml) se somete a reflujo durante 5 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 1:1 de hexano/EtOAc (80 ml ) , se lava con agua (2 x 30 ml) , NaOH 2 N (2 x 20 ml) , agua (30 ml) y salmuera (20 ml) , se seca sobre Na2S04, se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, (3.5 g, 15.2 mmoles, 93%). ? RMN (CDC13) : d 9.90 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.7, 2H) , 7.52-7.15 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 8.7, 2H) , 5.22 (s, 2H) . b) 4- (2-fluorobenciloxi) enzaldehído semicarbazona. Se prepara el compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para 4- (5-indanoxi) benzaldehído semicarbazona con 86% de rendimiento, p.f. 211-212°C. 2H RMN (DMSO-d6) : d 10.11 (s, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.8, 2H) , 7.59-7.54 (m, ÍH) , 7.48-7.40 (m, ÍH) , 7.29-7.22 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.8, 2H) , 6.43 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) . Análisis calculado para C15H14N302: C, 62.71; HEjemplo 17 4- (5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-2-naftiloxi) benzaldehido semicarbazon .

Se prepara el compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para la 4- (5-indanoxi) benzaldehido semicarbazona con un rendimiento de 68%, p.f.: 202-204°C. XH RMN (DMS0-d6) : d 10.18 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.8, 2H) , 7.09 (d, J = 8.1, ÍH) , 6.94 (d, J = 8.8, 2H) , 6.80-6.75 (m, 2H) , 6.45 (s, 2H) , 2.69 (s, 4H) , 1.72 (s, 4H) .

Ejemplo 18 4- (2-adaman anoxi) benzaldehido semicarbazona Se prepara el compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para la 4- (5-indanoxi) benzaldehido semicarbazona con 58% de rendimiento, p.f.: 226-228°C. XH RMN (DMS0-d6) : d 10.08 (s, 1 H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.5, 2H) , 6.96 (d, J = 8.5, 2H) , 6.41 (s, 2H) , 4.85 (s, ÍH) , 4.55 (s, ÍH) , 2.22-1.48 (m, 13H) .

Ejemplo 19 4- (2 , 4 , 6-trimetilfenoxi) benzaldehido semicarbazona Se prepara el compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para la 4- (5-indanoxi) benzaldehido semicarbazona con 66^ de rendimiento, p.f.: 189-190°C. XH RMN (DMS0-d6) : d 10.13 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.7, 2H) , 6.98 (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.01 (s, 6H) .

Ejemplo 20 2-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) acetofenona semicarbazona Se prepara el compuesto del título con un procedimiento idéntico al proporcionado para la 4- (5-indanoxi) benzaldehido semicarbazona con 75% de rendimiento, p.f.: 218-220°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 9.36 (s, ÍH) , 8.01 (d, J = 12.9, ÍH) , 7.62 (d, J = 9.0, ÍH) , 7.26-7.04 (m, 5H) , 6.57 (s, 2H) , 2.17 (s, 3 H) .

Ejemplo 21 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido [cloruro de 1- (carboxime il) trimetilamonio]hidrazona A una solución de 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido (377 mg, 1.56 mmoles) en etanol (10 ml) se agrega una solución de [cloruro de 1- (carboximetil) trimetilamonio] hidrazina (263 mg, 1.57 mmoles) en agua (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días, se concentra in vacuo a aproximadamente 2 ml y se lava con EtOAc (2 x 10 ml) . La solución acuosa se concentra para proporcionar un sólido blanco (228 mg, 0.59 mmoles, 38%), p.f.: 207-209°C. La RMN indica que el producto consiste de dos isómeros. ^? RMN (isómero principal, DMS0-d5) : d 12.05 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.74 (d, J = 7.2, 2H) , 7.31-7.12 (m, 4H) , 7.05 (d, J = 7.2, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 3.32 (s, 9H) .

Ejemplo 22 4- (4-fluoro enoxi)benzaldehido carbometoxihidrazona A una solución de 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido (277 mg, 1.28 mmoles) en etanol (10 ml) se agrega una solución de carbometoxihidrazina (180 mg, 2.0 mmoles) en agua (5 ml), seguido por AcOH (0.1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 h y se agrega agua (20 ml) . El sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (228 mg, 0.74 mmoles, 58%), p.f . :109-111°C. ? RMN (DMSO-d6) : d 11.05 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.7, 2H) , 7.30-6.99 (m, 6H) , 3.69 (s, 3H) .

Ejemplo 23 Se preparan las siguientes semicarbazonas de acuerdo con el procedimiento descrito para la 4- (5-indanoxi) benzaldehido semicarbazona, comenzando con los aldehidos necesarios disponibles comercialmente: Piperonal semicarbazona: p.f.: 227-229°C; 1H RMN (DMSO-dg) d 6.02 (s, 2H) , 6.46 (s amplio, 2H) , 6.88 (d, J = 7.8, ÍH) , 6.98-7.01 (m, 1 H) , 7.50 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) . 6-cloropiperonal semicarbazona: XH RMN (DMSO-d) d 6.08 (s, 2H) , 6.58 (s amplio, 2H) , 7.06 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) . l,4-benzodioxan-6-carboxaldehido semicarbazona: p.f . 217-220°C; lU RMN (DMS0-d6) d 4.23 (s, 4H) , 6.41 (s amplio, 2H) , 6.81-6.83 (m, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) . -bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehido semicarbazona : :H RMN (DMSO-dg) d 3.80 (s, 3H) , 6.51 (s amplio, 2H) , 7.03 (d, J = 2.7, ÍH) , 7.67 (d, J = 2.4, ÍH) 8.08 (s, ÍH) , 9.44 (s amplio, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) . 6-metoxi-2-naftaldehido semicarbazona: p.f.: 268- 289°C; XH RMN (DMSO-ds) d 3.86 (s, 3H) , 6.50 (s amplio, 2H) , 7.14-7.17 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 2.4, ÍH) , 7.76-7.83 (m, 2H) , 7.93 (s, 2H) , 8.00-8.02 (s, J = 8.4, 1H) , 10.3 (s, ÍH) . 4-dimetilamino-l-naftaldehido semicarbazona: p.f.: 218-219°C; lH RMN (DMS0-d6) d 2.84 (s, 6H) , 6.42 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.1, ÍH) , 7.50-7.61 (m, 2H) , 7.89 (d, J = 7.8, ÍH) , 8.16-8.19 (m, ÍH) , 8.45 (d, J = 8.1, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 10.2 (s, ÍH) . 2 -naftaldehido semicarbazona: p.f. : 241-245°C; 1H RMN (DMSO-dg) d 6.55 (s amplio, 2H) , 7.47-7.53 (m, 2H) , 7.86-7.92 (m, 3H) , 7.99 (d, J = 8.4, 2H) , 8.06-8.09 (m, ÍH) , 1.0.3 (s, ÍH) . 3-quinolinaarboxaldehido semicarbazona: p.f. : 250-253°C: XH RMN (DMSO-dg) d 6.65 (s amplio, 2H) , 7.58-7.63 (m, ÍH) , 7.70-7.76 (m, ÍH) , 7.9-8.01 (m, 3H) , 8.49 (d, J = 1.5, ÍH) , 9.41 (d, J = 2.1, ÍH) , 10.5 (s, ÍH) . 1 -metilindol-3-carboxaldehido semicarbazona: p.f 196-199°C. 2 , 4 , 6- trimetoxibenzaldehido semicarbazona : p.f. : 205- 209°C. 3 , 4 ,5-trimetoxxbenzaldehido semicarbazona: p.f . : 210- 214°C. esitalde ido semicarbazona: p.f.: 192-195°C. 2 , 2-difluoro-5-formilbenzodioxol semicarbazona : p.f, 219-223°C. -indancarboxaldehido semicarbazona: p.f.: 217-220°C.

Pentafluorobenzaldehido semicarbazona: p.f.: 164- 166°C. 6-nitropiperonal semicarbazona: H RMN (DMSO-d6) d 6.23 (s, 2H) , 6.66 (s amplio, 2H) , 7.57, (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 8.24 (s, 1H) , 10.5 (s, ÍH) . 4-bifenilcarboxaldehido semicarbazona : XH RMN (DMSO-dg) d 6.50 (s amplio, 2H) , 7.33-7.38 (m, ÍH) , 7.43-7.48 (m, 2H) , 7.65-7.70 (m, 4H) , 7.79 (d, J = 8.4, 2H) , 7.86 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) . 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido semicarbazona : p.f . : 200-205°C.

Indole-3-carboxaldehido semicarbazona: p.f.: 207- 209°C.

Cislohexancarboxaldehido semicarbazona: p.f.: 163 168°C.

Isobutialdehido semicarbazona: p.f. : 123-124°C. 4- (6-bromo-4-f luorof enoxi) benzaldehido semicarbazona: p.f. : 202-205°C. 4- (N,N-difenilamino) benzaldehido semicarbazona : p.f. : 106-114°C. 2- (4-clorofeniltio) benzaldehido semicarbazona: p.f. : 206-209°C. 4-trifluorometilbenzaldehido semicarbazona: ?U RMN (DMSO-dg) d 6.60 (s amplio, 2H) , 7.70 (d, J =,8.1, 2H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.93 (d, J = 8.1, 2H) , 10.5 (s, ÍH) .

Dibenzofuran-x-carboxaldehido semicarbazona: 1H RMN (DMSO-dg) d 6.56 (s amplio, 2H) , 7.42 (t, J = 7.4, ÍH) , 7.53 (t, J = 7.5, ÍH) , 7.67-7.74 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 8.15 (d, J = 7.8, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) . 2-fluorencarboxaldehido semicarbazona: SH RMN (DMSO-dg) d 3.92 (s, 2H) , 6.50 (s amplio, 2H) , 7.29-7.40 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 6.9, ÍH) , 7.68 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.89 (t, J = 6.6, 3H) , 7.96 (s, ÍH) , 10.2 (s, ÍH) . 2-trifluorometilbenzaldehido semicarbazona : p.f. 226-230°C, 3-trifluorometilbenzaldehido semicarbazona: p.f 206-209°C.

Difenilacetaldehido semicarbazona: p.f.: 146-150°C.

Piperonal 2 ' -me ilse isarbazona : p.f.: 224-228°C. 2 , 2-difluoro-5-formilbenzodioxol 2 ' -metilsemicarbazona : p.f. : 141-143°C. l , 4-benzodioxan-6-carboxaldehido 2 ' -me til semicarbazona : p.f. : 213-220°C. 6-cloropiperonal 2 ' -metilsemicarbazona : p.f.: 235- 237°C. 6-nitropiperonal 2 ' -metilsemicarbazona: p.f.: 265- 266°C. 4-bifenilcarboxaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f. 239-242°C. 3-quinolincarboxaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f. 174-176°C. 2-naftaldehido 2 ' -metxlsemxcarbazona : p.f.: 204-208°C. 4-dxmetilamxno-l-naftaldehido 2 ' -metilse isarbazona : p.f . : 163-165°C. 6-metoxi-2-naftaldehido 2 ' -metilsemicarbazona: p.f.: 212-213°C. -indancarboxaldehido 2 ' -metxlsemicarbazona : p.f.: 143-150°C.

Indol-3-carboxaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f.: 230-234°C. l-metilindol-3-carboxaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f . : 200-201°C. 4-fenoxibenzaldehxdo 2 ' -metilsemicarbazona : p.f.: 162-167°C. 3-fenoxxbenzaldehxdo 2 ' -metilsemxcarbazona : p.f 126-128°C.

Pentafluorobenzaldehido 2 ' -met lsemisarbazona : p.f 169-190°C. -bromo-2-hxdroxx-3-metoxibenzaldehido 2 ' metilsemxcarbazona, p.f. : 177-182°C.

Mesx taldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f. : 175-179°C. 2,4, 6-trxmetoxibenzaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f. : 160-162°C. 3-hidroxi-4-metoxxbenzaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f . : 197-199°C. 3 , 4-dxmetboxxbenzaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f . : 122-130°C. 3 , 4-difluorobenzaldehido 2 ' -metilsemicarbazona : p.f. 158-160°C. 4-trxfluorometxlbenzaldehido 2 ' - etilsemicarbazona: p.f. : 162-164°C. 4-trxfluorometoxibenzaldehxdo 2 ' -metilsemicarbazona : p.f.: 161-163°C.

Ejemplo 24 4- (4-fluorofenoxi)benzaldehido 2 ' -butilsemicarbazona A una solución de cianato de sodio (374 mg, 5.75 mmoles) en H20 (5 ml) se agrega oxalato de butilhidrazina (891 mg, 5.0 mmoles) y H20 (7 ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se concentra hasta casi sequedad. A este residuo se el agrega 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido (216 mg, 1.0 mmoles), EtOH (20 ml) , y H20 (10 ml) , y la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recolecta por filtración al vacío. La filtración en caliente del precipitado en MeOH, seguido por cromatografía instantánea utilizando 7:3 de CHCl3/EtOAc con algunas gotas de TEA por 100 ml de mezcla de solvente proporciona 74 mg (22%) del compuesto del título como un polvo blanco: XH RMN (DMSO-d6) d 0.88 (t, J = 7.2, 3H) , 1.24-1.44 (m, 4H) , 3.85 (t, J = 7.2. 2H) , 6.68 (s amplio, 2H) , 6.96 (d, J = 8.7, 2H) , 7.07-7.11 (m, 2H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.85 (d, J = 8.4, 2H) .

Ejemplo 25 4- (4-fluorofenoxi)benzaldehido 4 ' -etilsemicarbazona a) 4-etxl semicarbazxd : Una solución de isocianato de etilo (0.45 ml, 5.74 mmoles) en benzeno (5 ml) se agrega a gotas a una solución agitada de hidrato de hidrazina (0.18 ml , 5.74 mmoles) en EtOH (10 ml) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante lh. El precipitado se remueve por filtración al vacío y el filtrado se concentra para proporcionar 461 mg (78%) del compuesto del título como un líquido transparente: 1H RMN (CDC13) d 1.10 (t, J = 7.2, 3H) , 3.16-3.25 (m, 2H) , 3.65 (s amplio, 2H) , 6.04 (s amplio, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) . b) 4- (4-fluorofenoxi)benzaldehido 4 ' -etilsemisarbazona : Una solución de 4 -etil semicarbazida (210 mg, 2.04 mmoles) y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido (435 mg, 2.01 mmoles) en EtOH (20 ml) con algunas gotas de ácido acético, se agita a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución se agrega H20 (100 ml) , y se premite que la mezcla sedimente en un baño de hielo durante 30 min. El precipitado se recolecta por filtración al vacío, y después se recristaliza a partir de EtOAC/H20 para proporcionar 372 mg (61%) del compuesto del título como un polvo blanco: p.f.: 148-149°C; RMN (DMSO-db) d 1.05 (t, J = 7.2, 3H) , 3.10-3.19 (m, 2H) , 6.94-6.99 (m, 3H) , 7.07-7.11 (m, 2H) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.72 (d, J 2H) 7.78 (s, ÍH) , 10.22 (s, ÍH) .

Ejemplo 26 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido 4 ' -dxmetilsemxcarbazxda a) 4,4-dimetil semicarbazida: A una solución agitada de hidrato de hidrazina (441 mg, 13.8 mmoles) en EtOH (20 ml) se agrega una solución de cloruro de dimetilcarbamilo (1.27 ml, 13.8 mmoles) en Et20 (10 ml) a gotas durante 18 min, en un baño con hielo. La solución resultante se agita en un baño de hielo durante 1 h. El precipitado se remueve por filtración al vacío y el filtrado se concentra para proporcionar un sólido blanco el cual recristaliza a partir de Et0AC/CH2Cl2 para proporcionar 534 mg (38%) del compuesto del título: 4í RMN (DMS0-d6) d 2.81 (d, J = 18.0, 6H) , 7.90 (s, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) , 9.91 (s amplio, 1H) . b) 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido 4',4'-dimetilsemicarbazona: Una solución de 4 -dimetil semicarbazida (150 mg, 1.46 mmoles) y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido (300 mg, 1.39 mmoles) en EtOH (20 ml) con algunas gotas de ácido acético se agita a temperatura ambiente durante 2h. A la solución se agrega H20 (80 ml) , y se permite que la mezcla sedimente en un baño con hielo durante 30 min. El precipitado se recolecta por filtración al vacío, y después se recristaliza a partir de EtOAC/CHCl3 para proporcionar 19 mg (4.5%) del compuesto del título como un polvo blanco: p.f.: 70-71°C; ?E RMN (DMS0-dé) d 2.87 (s, 6H) , 6.98 (d, J = 9.0, 2H) , 7.08-7.12 (m, 2H) , 7.21-7.27 (m. 2H) , 7.59 (d, J = 8.4, 2H) . 8.12 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) .

Ejemplo 27 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido 4 ' -dxetxlsemxcarbazona a) 4,4-dxetxl semicarbazida: A una solución agitada de hidrato de hidrazina (432 mg, 13.5 mmoles) en EtOH (20 ml) se agrega una solución de cloruro de dietilcarbamilo (1.7 ml , 13.5 mmoles) en Et20 (10 ml) a gotas durante 6 min en un baño con hielo. La solución resultante se agita en el baño con hielo durante lh. El precipitado se remueve por filtración al vacío y el filtrado se concentra, y después se tritura en Et20 para proporcionar 592 mg (33%) del compuesto del título como un sólido blancuzco: XH RMN (DMS0-d6) d 0.98-1.06 (m, 6H) , 3.15-3.27 (m, 4H) , 7.81 (s, 1H) , 9.30 (s, ÍH) , 9.91 (s amplio, ÍH) . b) 4- (4- luorofenoxi) benzaldehido 4' ,4'-dietxlsemxcarbazona: Una solución de 4-dietil semicarbazida (191 mg, 1.46 mmoles) y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido (300 mg, 1.39 mmoles) en EtOH (20 ml) con algunas gotas de ácido acético, se agita a temperatura ambiente durante 2h. Se agrega 4-dietil semicarbazida en exceso (173 mg, 1.32 mmoles) y la solución resultante se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. A la solución se agrega hielo con H20 (80 ml) , y se permite que la mezcla sedimente en un baño con hielo durante 30 min. El precipitado se recolecta por filtración al vacío, y después se recristaliza a partir de EtOAc/hexano para proporcionar 268 mg (59%) del compuesto del título como un polvo amarillo claro: p.f.: 69-73°C; 4í RMN (DMSO-dg) d 1.05 (t, J = 7.1 Hz , 6H) , 3.24-3.31 (m, 4H) . 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08-7.13 (m, 2H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.58 (d, J= 8.7, 2H) , 8.14 (s, ÍH) , 10.0 (s, ÍH) .

Ejemplo 28 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehido 2 ' - (etoxicarboniletil) semicarbazona Se disuelve 4 - (4 -fluorofenoxi) benzaldehido semicarbazona (0.330 g, 2.12 mmoles) en DMF (20 ml) . Se agrega a la solución hidruro de sodio (60% en una dispersión en aceite, 57.5 mg, 1.44 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se inyecta bromoacetato de etilo (0.3 ml, 2.7 mmoles) . La solución se agita durante 5.5 horas, y después se agrega agua para suspender la reacción. La solución se diluye con acetato de etilo, después se lava con agua varias veces para remover DMF. Después de separar por evaporación el solvente, el producto crudo se purifica por cromatografía en columna. El producto más polar (87 mg) se identifica como el compuesto del título, p.f.: 147-149°C. 4í RMN (CDC13) : d 7.82 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 7.24 (t, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.12-7.07 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.80 (s amplio, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.15-4.08 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 6.9, 3H) .

Ejemplo 29 4- ( -Fluorofenoxi)benzaldehído 2 , 4-propilensemxcarbazona a) 4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído 2 ' - ( 3 -bromopropil) semicarbazona. Se disuelven en DMF 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona (0.35 g, 1.38 mmoles) e hidruro de sodio (60% en aceite de dispersión, 57 mg, 1.42 mmoles) . Después de agitar 10 minutos, se agrega 1,3-dibromopropano (2.0 ml , 19.7 mmoles). La solución se agita hasta que la solución amarilla se vuelve blanca o incolora. La reacción se diluye con acetato de etilo/hexano (150 ml), y se lava varias veces con agua, y después se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna, El producto del título se identifica por 4í RMN (242 mg) . 4í RMN (CDC13) : d 7.70 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7.09-7.00 (m, 6H) , 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 6.0 Hz , 2H) . 2.22-2.13 (m, 2H) . b) 4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído 2 ' , 4 ' -propxlensemxcarbazona . El producto de a) (242 mg, 0.614 mmoles) e hidruro de sodio (60% en dispersión de aceite; 26 mg, 0.65 mmoles) se disuelve en 25 ml de DMF a temperatura ambiente. La solución se agita durante 2 horas. La reacción después se diluye con acetato de etilo (150 ml) , se lava tres veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna proporciona el compuesto del título (72 mg) p,f, 201-203°C. 4í RMN (CDCl3) : d 7.84 (s, 1 H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06-6.91 (m, 6H) , 6.22 (s amplio, ÍH) , 3.68 (1, J = 6 Hz . 2H) , 3.35 (s amplio, 2H) , 2.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H) .

Ejemplo 30 4- ( 4 -metil fenoxi ) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona a) 4- (4-metilfenoxi)benzaldehído . Se someten a reflujo bajo nitrógeno durante 15 horas paracresol (5 ml , 47.8 mmoles), carbonato de potasio (7.95 g, 0.58 moles) y 4-fluorobenzaldehído (4.3 ml , 40 mmoles) en N, N-dimetilacetamida . La solución se enfría a temperatura ambiente, después se diluye con hexano/acetato de etilo (proporción 1:1, 100 ml ) , se lava con agua (250 ml) , hidróxido de sodio acuoso (2N, 50 ml) , salmuera (50 ml) , se seca sobre sulfato de sodio y finalmente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto de aceite (9.72 g) . 4í RMN (CDC13) : d 9.91 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.7, 2H) , 7.21 (d, J = 8.1, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7, 2H) , 6.98 (d, J = 8.4, 2H) , 2.38 (s, 3H) . b) 4- (4-metilfenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona. Una solución de 4- ( -metoxi) benzaldehído (0.2 g) en EtOH (5 ml) se mezcla con una solución de 2 ' -metilsemicarbazona (0.156 g) en 2 ml de agua que contiene algunas gotas de ácido acético. Después de agitar durante 2 horas, el precipitado se aisla por filtración al vacío, se lava con agua y se seca in vacuo para proporcionar 152 mg (57%) del compuesto del título, p.f. 174-176°C. 4i RMN (CDCl3) : d 7.58 (d, J = 8.7, 2H) , 7.52 (s, IH) , 7.17 (d, J = 8.1, 2H) , 6.98 (d, J = 8.7, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) .

Ejemplo 31 4- ( fluoro- 2 -clorofenoxi )benzaldehído semicarbazona Se disuelve 4- (4-fluoro-2-clorofenoxi) benzaldehído (204 mg, 0.814 mmoles) preparado como se describe para 4- (4-metilfenoxi) benzaldehído, en etanol (5 ml) . Se agrega a la solución una solución acuosa de clorhidrato de semicarbazida (2 ml, 1.40 mmoles) y acetato de sodio (1.30 mmoles) . Después de agita a temperatura ambiente durante varias horas, se forma un precipitado. La mezcla se filtra para aislar el sólido, el cual, después de secar pesa 206 mg (82%), p.f. 196-199°C. 4i RMN (DMSO-d5) : d 10.17 (s, IH) , 7.78 (s, 2H) , 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.66-7.62 (m, ÍH) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.44 (s amplio, 2H) .

Se preparan las siguientes moléculas de maneras similares a las descritas para 4- (4-metilfenoxi) benzaldehído 2'-metilsemicarbazona o para 4- (4 -f luoro-2-clorofenoxi) benzaldehído semicarbazon . 4- (3 , 4-Metxlendioxifenoxx)benzaldehído, 2 ' - etilsemicarbazona, p.f. 197-199°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.58 (d, J = 8.4, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.7, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1, 1H) , 6.60 (d, J = 2.4, ÍH) , 6.54-6.51 (m, 1 H) , 6.00 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) . 4- (5-indanoxi) benzaldehído 2 ' - etilsemicarbazona, p.f. 163 -165°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.58 (d, J = 8.4, 2H) , 7.52 (s, IH) , 7.19 (d = J = 7.2, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.7, 2H) , 6.91 (s, ÍH) , 6.84-6.81 (m, IH) , 3.36 (s, 3H) , 2.90 (t, J = 7.5, 4H) , 2.16-2.08 (m, 2H) . 4- (2-Cloro-4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 185-186°C. 4í RMN (DMSO-d6) : d 7.85 (d, J = 9.0, 2H) , 7.67 (s, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.28 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 8.4, 2H) , 6.60 (s amplio, 2H) , 3.22 (s, 3H) . 4- (4-Clorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona. p.f. 160-162°C, 41 RMN (CDC13) : d 7.61 (d, J = 9.0, 2H) , 7.53 (s, ÍH) . 7.32 (d, J = 8.7, 2H) 6.99 (t, J = 8.4, 4H) , 3.36 (s, 3H) . 4- (3, 5-difluorofenoxi)benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p. f 185-187°C, 41 RMN (CDC13) : d 7.66 (d, J = 9.0. 2H) , 7.55 (s. ÍH) , 7.08 (d, J = 9.0, 2H) , 6.57-6.51 (m, 3H) , 3.38 (s, 3H) . 4- (3 , 4-dxfluorofenoxi) benzaldehxdo 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 170-171°C, 4í RMN (CDCl3) : d 7.63 (d, J = 8.7, 2H) , 7.53 (s, ÍH) , 7.20-7.10 (m, ÍH) , 7.01 (d, J = 9.0, 2H) , 6.91-6.84 (m, ÍH) , 6.80-6.81 (m, ÍH) . 3.37 (s, 3H) . 4- (2 , 4-dxfluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 185-189°C, 41 RMN (CDCl3) : d 7.59 (d, J = 9.0 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 7.16-7.08 (m, ÍH) , 7.01-6.89 (m, 4H) , 3.36 (s, 3H) . 4 (4-Cloro-2-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 170-175°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.61 (d, J = 9.0, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 7.27-7.02 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 8.7, 2H) , 3.36 (s, 3H) . , 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftoxibenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona p.f. 120-124°C, 4?. RMN (CDC13) : d 7.58 (d, J = 8.4, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 7.076.97 (m, 3H) , 6.81-6.76 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) . 4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 169-172°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.50 (d, J = 11, 1H) , 7.47 (s, ÍH) , 7.29 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.08-6.95 (m, 5H) , 3.36 (s, 3H) . 2- (4-fluorofenoxi) -4-fluorobenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p . f . 173 - 175 ° C , 4í RMN ( CDCl3 ) : d 7 . 90 (d , J = 7 . 8 , ÍH) , 7 . 87 (s, ÍH) , 7.30 (d, J = 8.1, ÍH) , 7.14 (t, J = 7.5, ÍH) , 7.08-6.94 (m, 4H) , 6.83 (d, J = 8.4, 'l H) , 3.31 (s, 3H) . 4- (4-f luorof enoxi) -2-f luorobenzaldehxdo 2 ' -me til semicarbazona, p.f. 122-125°C. 2 , 6-dxfluoro-4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 135-136°C, 4? RMN (CDC13) : d 7.67 (s, ÍH) , 7.09-7.00 (m, 6H) , 3.29 (s, 3H) . 4- (2,4, 6-trxmetilfenoxx) benzaldehxdo 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 165-167°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.54 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 4.2, 2H) , 6.91 (s, 2H) , 6.78 (d, J = 8.7, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.08 (s, 6H) . 4 - (3,4 -metilendioxi fenoxi ) -3-f luorobenzaldehí do 2 ' -metxlsemicarbazona p.f. 149-151°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.50 (d, J = 9.9, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 6.95 (t, J = 8.7, 1H) , 6.76 (d, J = 8.4, ÍH) , 6.60 (d, J = 2.4, ÍH) , 6.51-6.48 (m, IH) , 5.99 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) . 3-f luoro-4- (5-xndanoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 140-145°C, 4i RMN (CDCl3) : d 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.28-7.28 (m, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.4, ÍH) , 6.98 (t, J = 10.2, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 6.81 (d, J = 9.9, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 2.89 (t, J = 7.5, 4H) , 2.13-2.08 (m, 2H) . 3-cloro-4- (4-f luorof enoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona , p.f. 203-204°C, 4í RMN (CDCl3) : d 7.77 (d, J = 2.1, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.42 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.09-6.96 (m, 4H) , 6.89 (d, J = 8.4, ÍH) , 3.36 (s, 3H) . 3-cloro-4- ( 4 -f luorof enoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, -10 p.f. 147-150°C, 4í RMN (CDCl3) : d 7.85 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 2.7, ÍH) , 7.08-6.95 (m, 4H) , 6.67 (d, J = 9.0, ÍH) , 6.43 (d, J = 2.7, ÍH) , 3.30 (s, 3H) . 4- ( 4 -f luorof enoxi) -2 - trif luorometilbenzaldehí do 2 ' -15 metxlsemicarbazona p . f . 4í RMN (CDC13) d 7.98 (d, J = 9.3, ÍH) , 7.78 (s, IH) , 7.13-7.02 (m, 6H) , 3.37 (s, 3H) . 3-cloro-4- (4- luorofenoxi)benzaldehído semicarbazona p.f. 204- 208°C, 41 RMN (DMSO-dg) : d 10.3 (s, ÍH) , 8.09 (d, J = 1.8, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.57 (d, J = 8.7, ÍH) , 7.28 (t, J = 9.0, 2H) , 7.07-7.02 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 8.7 , ÍH) , 6.65 (s amplio, 2H) . 2-cloro-4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído semicarbazona, p.f. 210-213°C, 4í RMN (DMS0-d6) : d 10.20 (s, ÍH) , 8.13 (d, J = 9.0, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.12-7.04 (m, 4H) , 6.73 (d, J = 8.1, ÍH) , 6.45 (s amplio, 2H) , 6.35 (s, 1 H) . 4- (4-fluorofenoxi) -2-trifluorometilbenzaldehxdo semicarbazona, p.f. 182-185°C, 4í RMN (DMSO-d6):d 10.48 (s, ÍH) , 8.40 (d, J = 9.3, ÍH) , 7.29-720 (m, 6H) , 6.57 (s amplio, 2H) . 2- (4-fluorofenoxi) -4-fluorobenzaldehxdo semicarbazona, 176-180°C, 4-1 RMN (DMS0-d6): d 9.23 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7, ÍH) . 7.24-7.00 (m, 5H) , 6.70 (d, J = 8.4, 1 H) , 6.42 (d, J =.4, 1 H) , 6.24 (s amplio, 2H) . 4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) benzaldehxdo semxcarbazona . p . f . 196-199°C, 4í RMN (DMSO-dg) : d 10.17 (s, 1H) , 7.78 (s, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.4, 2H) , 7.63 (d, J = 7.5, ÍH) , 7.26 (d, J = 6.3, 2H) , 6.89 (d, J = 8.4, 2H) , 6.44 (s amplio, 2H) . 4- (4-clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona. p.f. 219-221°C, 41 RMN (DMSO-dg) : d 10.19 (s, ÍH) . 7.80 (s, ÍH) , 7.73 (d, J = 9.0, 2H) , 7.43 (d, J = 9.0, 2H) , 7.05 (d, J = 8.7, 2H) , 7.00 (d, J = 9.0, 2H) , 6.45 (s amplio, 2H) . 4- (3 , 5-difluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona, p.f. 186-191°C, 41 RMN (DMSO-dg) : d 10.23 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.4, 2H) , 7.10 (d, J = 8.1, 2H) , 7.06-6.96 (m, ÍH) , 6.76 (d, J = 6.6, 2H) , 6.47 (s amplio, 2H) . 4- (2 ,4-di luorofenoxi)benzaldehxdo semxcarbazona, p.f. 220-223°C, 4í RMN (DMSO-d6) : d 10.17 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.7, 2H) , 7.49 (m, ÍH) , 7.33 (m, 1H) , 7.14 (m, ÍH) , 6.93 (d, J = 8.1, 2H) , 6.43 (s amplio, 2H) . 4- (2-fluoro-4-clorofenoxi)benzaldehído semicarbazona, p.f. 218-220°C, 4í RMN (DMSO-ds) : d 10.19 (s, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.37-7.63 (m, 3H) , 7.30-7.23 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 7.8, 2H) , 6.44 (s amplio, 2H) . 2-fluoro-4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído semicarbazona, p.f. 217-219°C, 4l RMN (DMSO-d6) : d 10.21 (s, ÍH) , 8.13 (d, J = 8.4, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.24-7.18 (m, 4H) , 6.74 (d, J = 9.6. ÍH) , 6.45 (s amplio, 2H) , 6.36 (s, ÍH) .

Ejemplo 32 4- (3-octoxi )benzaldehído semicarbazona y 4- (3- octoxi ) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona a) 4- (3-octoxi)benzaldehxdo. Se somete a reflujo durante 17 horas una solución de 3-bromooctano (792 mg, 0.41 mmoles), 4-hidroxibenzaldehído (948 mg, 0.776 mmoles) y carbonato de potasio en N,N-dimetiacetamida (30 ml) . Se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, y después se diluye, con hexano/acetato de etilo (proporción 1:1, 100 ml) , se lava con agua (80 ml) , hidróxido de sodio acuoso (2N, 100 ml) , salmuera (100 ml) , se seca sobre sulfato de sodio y finalmente se concentra bajo presión reducida para proporcionar un líquido amarillo (0.33 g, 34% de rendimiento) . 4? RMN (CDCl3) : d 4.1-3.9 (m, ÍH) , 1.95-1.20 (m, 10H) . 1.00-0.81 (m, 6H) . b) 4- (3-octoxx=benzaldehxdo semxcarbazona. Esta molécula se prepara como se describe para 4 - (4 - fluoro-2 -clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona, p.f. 45 °C, í RMN (DMSO-dg): d 10.05 (s, ÍH) . 7.74 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.1, 2H) , 6.89 (d, J = 8.7, 2H) , 6.38 (s amplio, 2H) , 4.32-4.28 (m, ÍH) , 1.59-1.52, 1.24-1.19, 0.90-0.82 (m, 16H) . c) 4- (3-octoxi)benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona. Esta molécula se prepara como se describe para 4- (4-metilfenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, p.f. 45°C, 4í RMN (DMSO-d6): d 7.72 (d, J = 8.7, 2H) , 7.60 (s, IH) , 6.91 (d, J = 9.0, 2H) , 6.68 (s amplio, 2H) , 4.32-4.29 (m, ÍH) , 3.19 (s, 3H) , 1.60-1.57 (m, 4H) , 1.26 (s amplio, 7H) , 0.91-0.83 (m, 5H) .

Las siguientes moléculas se sintetizan como se describe para 4- (3 -octoxi) benzaldehído semicarbazona o para 4- (3-octoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona : 4-Cxcloheptoxxbenzaldehído 2 ' -metilsemxcarbazona, p.f. 165-169°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.55 (d, J = 9.0, 2H) , 7.50 (s, ÍH) , 6.88 (d, J = 9.0, 2H) , 4.45 (rn, ÍH) , 3.35 (s, 3H) , 2.03-2.00 (m, 4H) , 1.82-1.77 (m, 4H) , 1.49 (m, 4H) 4- (4-nxtro enoxx) benzaldehxdo 2 ' -metxlsemxcarbazona, p.f 180-185°C. 4-adamantanoxibenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, 162 °C. 4l RMN (CDCI3) : d 7.55 (d, J = 9.0, 2H) , 7.51 (s, ÍH),- 6.94 (d, J = 8.7, 2H) , 4.46 (s, ÍH) , 3.35 (s, 3H) , 2.17, 1.90, 1.76 (s amplio, 12H) . 4- (difenilmetoxi)benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona, 141-145°C, p.f. 141-145°C, 4í RMN (CDCl3) : d 7.51-7.26 (m, 13) 6.97 (d, J = 9.0, 2H) , 6.25 (s, 2H) , 3.32 (s, 3H) . 4-trifenilmetoxibenzaldehído semicarbazona, 139- 142 °C, 4í RMN (DMSO-dg) d 10.04 (S, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.42-7.18 (m, 17H) , 6.64 (d, J = 9.0, 2H) , 6.35 (s amplio, 2H) . 4- (difenilmetoxi) benzaldehído semicarbazona, 128°C. 4í RMN (DMSO-d6): d 10.06 (s, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.56 (d, J = 9.0, 2H) , 7.48 (d, J = 8.1, 4H) , 7.36-7.24 (m, 4H) , 7.18 (d, J = 5.7, 2H) , 7.00 (d, J = 3.5, 2H) , 6.57 (s, ÍH) , 6.3 7 (s amplio, 2H) . 4- (exo-2-norbornoxi)benzaldehxdo 2 ' -metilsemicarbazona, 180- 185°C. 41 RMN (CDC13) : d 7.54 (d, J = 8.4, 2H) , 7.50 (s, ÍH) , 6.88 (d, J = 8.4, 2H) , 4.60 (m, ÍH) , 2.6-1.2 (m, 10H) . 4- (4-tetrahidropiranoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona . p.f. 185-186°C. 4í RMN (CDCL3) : d 7.57 (d, J = 8.4. 2H) , 7.51 (s, 1 H) , 6.94 (d, J = 9.0, 2H) , 4.54 (m, ÍH) , 4.03-3.60 (m, 2H) , 3.63-3.35 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) .

Ejemplo 33 4 -bencilbenz aldehido semicarbazona y 4 - bencilbenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona a) 4-bencxlbenzaldehxdo . Una solución de (4-bromofenil) fenilmetano (5.42 mmoles) en 30 ml de THF seco a -78 °C se trata con nBuLi (4.4 ml de 1.6M en hexano) . Después de 1 hora, se agrega por medio de una jeringa N-formilpiperidina (5.94 mmoles en THF) . La solución se agita durante la noche y después se evapora bajo presión reducida. La cromatografía en columna proporciona el producto del título (1.74 g) . 4í RMN (CDC13) : d 9.55 (s, 1 H) , 7.84 (d, 2H) , 7.45-7.15 (m, 6H) , 4.10 (s, 2H) . 4-1 RMN (CDCL3) : d 9.55 (s, ÍH) , 7.84 (d, 2H) , 7.45-7.15 (m, 6H) , 4.10 (s, 2H) . b) 4-bencilbenzaldehxdo semxcarbazona se prepara como se d e s c r i b e p a r a 4 - ( 4 - f l u o r o - 2 -clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona, p.f. 118-120°C. 4í RMN (DMSO-dg): d 10.12 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 7.5, 2H) , 7.30-7.17 (m, 6H) , 6.37 (s amplio, 2H) , 3.94 (s, 2H) . c) 4-bencilbenzaldehído 2 ' -metxlsemicarbazona se prepara como se describe para 4 - (4 -metilfenoxi) benzaldehído 2'-metilsemicarbazona, p.f. 142-144°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.56 (d, J = 8.1, 2H) , 7.30-7.12 (m, 6H) , 4.00 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) . Ejemplo 34 4- (4-trif luorometil fenoxi )benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona y 4- (4- trif luorometil fenoxi )benzaldehído semicarbazona a) 4- (4-trxfluorometilfenoxx) benzaldehxdo . Se disuelve trifluoro-p-cresol (1.608 g, 0.992 mmoles) en THF anhidro (20 ml) a 0°C. La solución se purga con nitrógeno durante 10 minutos. Se agrega a la solución hidruro de sodio (60% en dispersión de aceite, 0.522 g, 13.0 mmoles) . La solución se agita a 0°C durante 50 minutos, y después se remueve el baño de hielo. Posteriormente se agrega 4 -fluorobenzaldehído (0.925 ml, 8.60 mmoles) . La solución se agita durante la noche. La solución se diluye con hexano/acetato de etilo (proporción 1:1, 60 ml) , se lava con agua, hidróxido de sodio acuoso (2 N, 50 ml) , salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evapora bajo presión reducida para proporcionar un producto sólido (0.570 g, 22% de rendimiento) . b) 4 - ( 4 - t r i f 1 u o r ome t i 1 f e n ox i ) ben z a 1 deh í do 2 ' -metilsemicarbazona . Se prepara el compuesto del título como se describe para 4 -( 4 -met il fenoxi ) benzaldehído 2'-metilsemicarbazona, p.f. 156-159°C, 4í RMN (CDC13) : d 7.65-7.60 (m, 4H) . 1.52 (s, ÍH) , 7.09 (t, J = 8.4, 2H) , 3.36 (s, 3H) . c) 4- (4-trifluorometilfenoxi) benzaldehxdo semicarbazona. Se prepara el compuesto del título como se describe para 4- (4-fluoro-2-clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona, p.f. 119-122°C, 4í RMN (DMSO-dg) : d 10.21 (s, ÍH) , 7.80-7.74 (m, 5H) , 7.20 (t, J = 7.8, 4H) , 6.48 (s amplio, 2H) .

Ejemplo 35 4 - ( 4 - fluoro fenoxi ) benzaldehído 2 ' - ( carbamilmetil ) semicarbazona Se agregan a DMF (30 ml) 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona (0.674 g, 2.47 mmoles) e hidruro de sodio (60% en dispersión de aceite, 104 mg, 2.60 mmoles) para proporcionar una solución amarilla. Después de 10 min, se agregan 2-bromoacetamida (0.693 g, 5.00 mmoles). Cuando la reacción ha cambiado de color, se agrega acetato de etilo (150 ml) y la reacción se lava con agua (3 x) . La capa orgánica se separa y se concentra para proporcionar un sólido. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 100 mg (12%) del compuesto del título, p.f. 219-223°C. 4í RMN (DMSO~d6) : d 7.79 (d, J = 7.5, 2H) , 7.45 (s, 2H) , 7.24 (t, J = 8.1, 2H) , 7.113 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.1, 2H) , 4.49 (s, 2H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: 4- (4-fluorofenoxi)benzaldehído 2 ' - (3-cxanopropil) semxcarbazona, p.f. 167-178°C. 4í RMN (CDCl3) : d 7.59 (d, J = 9.6, 3H) , 7.06-6.96 (m, 6H) , 4.11 (t, J = 6.6, 2H) , 2.46 (t, J = 7.2, 2H) , 2.04-1.96 (m, 2H) . 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehxdo 2 ' - (2-propinil) semicarbazona, p.f. 141-142°C. 41 RMN (DMSO-dg) : d 7.86 (d, J = 8.7, 2H) , 7.76 (s, ÍH) , 7.24 (t, J 9.0, 2H) , 7.12-7.08 (m, 4H) , .6.97 (d, J = 8.7, 2H) , 6.80 (s amplio, 2H) 4.72 (s, 2H) . 4 - ( 4 - f l u o r o f e n o x i ) b e n z a l de h x do 2 ' - ( 2 -etoxxcarbonxlmetil) -semicarbazona p.f. 147-149°, 4í RMN (DMSO-dg d 7.82 (d, J = 8.4, 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 7.24 (t, J = 8.7, 2H) , 7.12-7.07 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 8.4, 2H) , 6.80 (s amplio, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.15-4.08 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 6.9, 3H) . 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehxdo 2 ' - (2-propenil) semxcarbazona, p.f. 134-135°C. 41 RMN (DMSO) : Ó 7.80 (d, J = 8.7. 2H) , 7.56 (s, ÍH) , 7.23 (t, J = 8.7. 2H) , 7.10-7.06 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 8.4, 2H) , 6.69 (s amplio, 2H) , 5.78-5.74 (m, ÍH) , 5.10 (d, J = 10.2, ÍH) , 4.99 (d, J =» 17.1, ÍH) , 4.53 (s, 2H) . 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -bencilsemicarbazona . p.f. 182-183°C. 41 RMN (DMSO): .d 7.72 (d, J = 7.8. 2H) . 7.56 (s, ÍH) , 7.31 (t, J 7.2, 3H) , 7.22 (m, 4H) , 7.08-7.05 (m, 2H) . 6.90 (d, J = 7.2. 2H) , 5.15 (s, 2H) .

Ejemplo 36 4 - (4 - fluorofenoxi ) benzaldehído semicarbazona como blogueador de canal de Na* Se prueba 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona en los ensayos electrofisiológico y de unión descritos antes y produce inhibición dependiente de la dosis de las corrientes de Na+ reguladas en voltaje grabadas en neuronas de hipocampo de rata disociadas de manera aguda. Los efectos bloqueadores de este compuesto sobre las corrientes de Na* son altamente sensibles al voltaje de retención. Por ejemplo, a concentraciones entre 0.1 - 10 µM, la 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona tiene poco efecto sobre las corrientes de Na* activadas de un voltaje de membrana de retención de -100 mV, pero inhibe las corrientes con potencia cada vez mayor conforme el potencial de retención se despolariza progresivamente. La tabla 1 presenta los valores CI50 derivados de las curvas de concentración-inhibición para el compuesto captado tomado a diferentes voltajes de retención. El bloqueo más potente en estos estudios se observa a un voltaje de retención de membrana de -60 mV. A este voltaje de retención, la corriente de Na* disminuye en 65% en comparación con corrientes inducidas a partir de un voltaje de retención de -100 mV. La disminución en la corriente se debe a una inactivación en estado estable de los canales de Na*. Existe una correlación directa entre la potencia inhibidora del compuesto captado y el grado de inactivación del canal Na* (tabla 1) : cuanto mayor es el grado de inactivación, más elevada es la potencia del antagonismo. La 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona parece tener poco efecto sobre la forma total de la relación de corriente-voltaje de canal de Na* medida en la corriente pico . Este dato indica que la 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona se une a los canales de Na* sensibles a voltaje en sus estados inactivados y que tiene una potencia débil hacia los canales de Na* en sus estados en reposo (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991); Kuo y Bean, Mol. Pharmacol 46:716-725 (1994)) . La constante de disociación del antagonista (Kd) de este compuesto para los canales de Na* inactivados es -0.6 µM.

Tabla 1. Relación entre potencial de retención, potencia de la inhibición de corriente de Na* por 4-(4-fluorofeñoxi) benzaldehído semicarbazona, y nivel de la inactivación de corriente de Na* Tabla 2. Modulación del sitio 1 y sitio 2 del canal de Na* por 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona (Compuesto A) . Ejemplo 37 Actividad antinociceptiva de 4 - (4 - fluorofenoxi ) benzaldehído semicarbazona Se determinó la actividad analgésica de 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona en la prueba de formalina. Se utilizó el método de Hunskaar et al., J.

Neurosci, Method 14:69-76 (1985) con algunas modificaciones, como se describe en lo siguiente. Se colocaron ratones en jaulas de Plexiglás durante por lo menos 1 hora para permitir que se adaptaran a las condiciones experimentales. Después del período de adaptación, se peso a los ratones y se inyectaron con 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona por administración i.p. o p.o. Se inyectó a ratones control con solución salina (10 ml/kg) . A los quince minutos (i.p.) o 30 min (p.o.) posterior a la administración de 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído, se inyectó a los ratones con formalina (20 ml de solución de formaldehído 5% en solución salina) en la superficie dorsal de la extremidad delantera derecha. Los ratones se transfirieron de inmediato a las jaulas de Plexiglás y se registró para cada período de 5 minutos la cantidad de tiempo que cada ratón utilizaba para lamerse y/o en sacudir la planta inyectada, durante un período de observación de 1 hora. Los datos presentados aquí son a 0-5 minutos (fase temprana) y 5-60 minutos (fase tardía) posterior a las inyecciones de formalina. La fase tardía de la prueba de formalina es el promedio de once períodos de 5 minutos.

Los resultados de esta prueba se muestran en la figura 1. Se demuestra la actividad antinociceptiva de 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona. El compuesto tiene una potencia de DE50 de aproximadamente 5-10 mg/kg por ambas vías de administración.

Ejemplo 38 4 - (3 , 4 -metilendioxi fenoxi )benzaldehído semicarbazona como anticonvulsivartte Se determina por el siguiente procedimiento la capacidad de 4- (3 , 4-metilendioxifenoxi) benzaldehído semicarbazona para bloquear ataques inducidos por electrochoque máximo (MES) . Se inducen ataques por aplicación de corriente (50 mA, 60 pulsos/seg, 0.8 mseg de anchura de pulso, 1 seg de duración, D.C.) utilizando un dispositivo Ugo Basile ECT (modelo 7801). Los ratones se restringieron al sujetar la piel suelta sobre su superficie dorsal y se colocaron electrodos corneos recubiertos con solución salina y que se mantuvieron ligeramente contra ambas córneas. Se aplicó corriente y los ratones se observaron durante un período de hasta 30 segundos para la presentación de una respuesta extensora de los miembros posteriores tónicos. Un ataque tónico se define como una extensión de los miembros posteriores que excede de 90° desde el plano del cuerpo. Se administró 4- (3 , 4 -metilendioxifenoxi) benzaldehído semicarbazona oralmente a los ratones 30 minutos antes del procedimiento de prueba. El compuesto muestra protección contra MES con una DE50 (la dosis proporciona protección en 50% de animales) de 5.3 mg/kg. Compuestos adicionales de la presente invención se probaron adicionalmente in vitro e in vivo, y los resultados se presentan en la tabla 3. La potencia relativo in vitro de estos compuestos se determina por su capacidad para inhibir la subunidad estable de canal de Na* en músculo esquemático humano expresada en células HEK-293. Las técnicas utilizadas para registros de corrientes de Na* y el análisis con el uso de esta línea de células fueron similares a los descritos en el ejemplo 36. Estos estudios utilizan prepulsos despolarizantes de duración variable para permitir que los medicamentos se unan, una etapa breve de polarización (5 ms) para reprimir los canales no unidos, seguido por el pulso de prueba (5 ms) para medir cual porción de los canales es inhibida. La reducción de las corrientes pico después se gráfica como una fusión de la duración de prepulso y la constante de tiempo (t) medida por el ajuste monoexponencial. Una gráfica de l/t como una función de la concentración de antagonista permite que se calculen las velocidades de unión macroscópicas de los antagonistas. Las actividades anticonvulsivantes de compuestos adicionales de la presente invención se determinan como se describe en el ejemplo 38.

Tabla 3.

Al haber descrito por completo esta invención, se entenderá por aquellos habitualmente familiarizados en la técnica que la misma se puede desarrollar dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o de cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan por completo como referencia en este documento, en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura o productos a que la misma se refiere.

Claims (27)

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: I REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un desorden que responde al bloqueo de canales de sodio en un mamífero que padece del mismo, caracterizado porque comprende administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un 10 compuesto que tiene la fórmula I: 15 o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de las mismas, caracterizado porque: Y es oxígeno o azufre, 20 R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R21/ R22 Y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, 25 aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R21 se define como en lo anterior, y R22 y R23, junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo, que incluye piperidina, piperazina o morfolina; Ax y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; X es uno de O, S, NR24, CR25R26 , C (O) , NR24C(0), C(0)NR24, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R24 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; y R25 y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; con la condición de que cuando A-L y Ar2 son fenilo y X es

O o S, entonces tal trastorno es diferente de convulsiones. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A y A2 son, ambos porciones arilo opcionalmente sustituidas.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ax y A2 son porciones fenilo, en donde cada una está sustituida opcionalmente de manera independiente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1_6 , cicloalquilo de C3-8, ciáno, alcoxi de C^g, y ariloxi de C6.10; Y es 0; R-L es hidrógeno, alquilo de C^g, cicloalquilo de C3.8 o arilo de C6.10; R2i R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; y X es oxígeno o azufre.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por menos uno de R21, R22 y R23 es alquilo de C1-6.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4 -fenoxibenzaldehído semicarbazona ,- 4 - (3 , 4 -me ilendioxifenoxi) benzaldehído semicarbazona ; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -clorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -bromofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -metoxifenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-trifluorometilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -metilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 , 4-difluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -cloro-2-fluorofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -nitrofenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- 3 -metilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- 4-t-butilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- 4 -propilfenoxi ) benzaldehído semicarbazona ; 4- 4-s-butilfenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- 4 -bromofenoxi) acetofenona semicarbazona ; 4- 4 -fluorofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- 4-fluorofenoxi) -3-fluoroacetofenona semicarbazona; 4- 4-clorofenoxi) acetofenona semicarbazona; 4- 4-bromofenoxi ) propiofenona semicarbazon ; 4- 4-fluorofenoxi) propiofenona semicarbazona; 4- 4 -clorofenoxi) propiofenona semicarbazona ; 4-fenilmercaptobenzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenilmercapto) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-clorofenilmercapto) benzaldehído semicarbazona; 4-ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona; 4-cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona; 4- (5 -indaniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- ( 6 -quinolinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) ciclohexan-1-carboxaldehído semicarbazona; 4- (tetrahidropiraniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (l-metil-4-piperidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4 - (difenilmetoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-trifluorometilfenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (difenilmetoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4-bencilbenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (5 -indaniloxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (3 , 4-metilendioxifenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 3-fluoro-4- (3,4-metilendioxifenoxi)benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (4-nitrofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazona; y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona .

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (2 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-cloro-2-piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (2-pirimidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 2-fenoxipiridin-5-carboxaldehído semicarbazona; 2- (4-clorofenoxi) piridin- 5 -carboxaldehído semicarbazona; y 2- (4-fluorofenoxi) piridin-5-carboxaldehído semicarbazona.

7. Un método para tratar, prevenir o disminuir pérdida neuronal posterior a isquemia global y focal; tratar, prevenir o disminuir condiciones neurodegenerativas; tratar, prevenir o disminuir otoneurotoxicidad y enfermedades oculares que involucran toxicidad por glutamato; tratar, prevenir o disminuir dolor; tratar, prevenir o disminuir depresión maniaca; proporcionar anestesia local; o tratar arritmias e incontinencia urinaria, el método está caracterizado porque comprende administrar a un mamnífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I : o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de las mismas, caracterizado porque: Y es oxígeno o azufre, Rx es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R21 se define como en lo anterior, y R22 y R23, junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo, que incluye piperidina, piperazina o morfolina; Ai y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido,- X es uno de O, S, NR24, CR25R26, C(0), NR24C(0), C(0)NR24, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R24 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; y R25 y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el método es para tratar, prevenir o disminuir el dolor, y el dolor es uno de dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ai y A2 son porciones fenilo, en donde cada una está opcionalmente sustituida, de manera independiente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Cj.g, cicloalquilo de C3-8, ciano, alcoxi de y ariloxi de C6_10; Y es O;

Rx es hidrógeno, alquilo de C1-6/ cicloalquilo de C3_e o arilo de C6-10; R2i' R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo de

C?-6; y X es oxígeno o azufre . 10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de fenilo y naftilo y A2 es un grupo heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido, seleccionado a partir del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, furanilo, tiofenilo, naftilo, quinolilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y quinoxalinilo.

11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A-L es un grupo arilo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de fenilo o naftilo, y A2 es un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilc, piperidinílo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclohexenilo, adamantilo, exo-norbornilo y ciclopentenilo .

12. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de las mismas, caracterizado porque: Y es oxígeno o azufre, R-L es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R2i/ R22 y R23 so independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R21 se define como en lo anterior, y R22 y R23, junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo, que incluye piperidina, piperazina o morfolina; A-L y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; X es uno de O, S, NR24, CR25R26, C(O), NR24C(0), C(0)NR24, SO, S02 o un enlace covalente ; en donde R24 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; y R25 y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; con la condición de que: cuando X es 0 o S, y R21, R22 y R23 son hidrógeno o alquilo, entonces A y A2 no son, ambos fenilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes que no son hidrógeno.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque al menos uno de R21, R22 y R23 es alquilo de C1-6.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R es hidrógeno o alquilo.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es O o S.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Y es oxígeno.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Y es oxígeno; R-. es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o arilo; R2i' R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo; Ar-. es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; Ar2 es piridinilo, pirimidinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, quinolinilo, quinoxalinilo o naftilo, opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; y X es O o S.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Y es oxígeno; Rj. es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o arilo; R2i R22 Y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo; Arx es piridinilo, pirimidinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; Ar2 es fenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, haloalquil.o o halógeno; y X es O o S.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula II o fórmula III: o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde R2i' R22 R23' X' Y' ? Y A2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 12, con la condición de que A1 y A2 sean diferentes a fenilo opcionalmente sustituido; y R3, R4, R5 y Rß independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o R3 y R4 o R5 y R6 forman un puente seleccionado del grupo que consiste de: -OCH20-, -OCF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-; -OCH2CH20- , -CH2N (R7) CH- - , -CH2CH2N(R7)CH2-, -CH2N(R7)CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8, R9, R10, Rn y R12 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o uno de R8 y R9 o R9 y R10 o R10 y R1X o RX1 y R12 forman un carbociclo o heterociclo seleccionado del grupo que consiste de -0CH20-, -0CF20- , -C(CH2)3-, -(CH2)4-; -0CH2CH20-, -CH2N(R7)CH-- . -CH2CH2N(R7)CH2-, -CH2N (R7) CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula IV o fórmula V: o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rlf R21, R22, R23, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 12; A, B, C, D y E son independientemente nitrógeno o carbono, con la condición de que no más de tres de A, B, C, D y E sean nitrógeno, y no exista sustituyente, excepto para el oxígeno presentes en A, B, C, D o E, cuando A, B, C, D o E representan nitrógeno; R3, R4, R5 y R6 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxíalquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o R3 y R4 o R5 y R6 forman un puente seleccionado del grupo que consiste de -OCH20-, -OCF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-; -OCH2CH20- , -CH2N (R7) CH2- , -CH2CH2N(R7) CH2-, -CH2N (R7) CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8, R9, R10, RX1 y R12 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o uno de R8 y R9 o R9 y R10 o R10 y RX1 o R1X y R12 forman un carbociclo o heterociclo seleccionado del grupo que consiste de -0CH20-, -0CF20-, -(CH2)3-, -(CH2),-; -0CH2CH20-, -CH2N (R7) CH2-, -CH2CH2N(R7)CH2-, -CH2N(R7)CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula VII o fórmula VIII: o una sal o promedicamento farmacéuticamente aceptable del 15 mismo, en donde R1# R21, R22, R23, Y y X son como se definen en la reivindicación 12; Bx es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido, o un heterociclo saturado o 20 parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; y B2 es un carbociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido. R3, R4, R5 y R6 independientemente son hidrógeno, halo, 25 haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o R3 y R4 o R5 y R6 forman un puente seleccionado del grupo que consiste de -OCH20-, -OCF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-; -OCH2CH20- , -CH2N (R7) CH2- , -CH2CH2N(R7)CH2-, -CH2N(R7)CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8, R9, R10, R1X y R12 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o uno de R8 y R9 o R9 y R10 o R1C y RX1 o R1X y R12 forman un carbociclo o heterociclo seleccionado del grupo que consiste de -0CH20-, -0CF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-; -0CH2CH20- , -CH2N (R7) CH2- , -CH2CH2N(R7) CH2-, -CH2N(R7) CH2CH2 y -CH=CH-CH=CH- ; en donde R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Bx es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo o piperidinilo.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque B2 es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es : 4- (3 , 4 -metilendioxifenoxi) benzaldehído semicarbazona; 4 -cicloheptiloxibenzaldehído semicarbazona ; 4- (5-indaniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (ciclohexiloxibenzaldehído semicarbazona; 4- (tetrahidropiraniloxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (l-metil-4-piperidinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (difenilmetoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (trifluorometilfenoxi) benzaldehído 2 ' -raetilsemicarbazona; 4- (difenilmetoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4-bencilbenzaldehído 2' -metilsemicarbazona; 4- (5 -indaniloxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (3 , 4 -metilendioxifenoxi) benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 3-fluoro-4- (3,4-metilendioxifenoxi)benzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; 4- (4-nitrofenoxi) benzaldehído 2' -metilsemicarbazona; 4- (fluorofenoxi) -3-fluorobenzaldehído 2 ' -metilsemicarbazona; y 4- (4-fluorofenoxi) benzaldehído 4 ' -metilsemicarbazona ;

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (2-piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (3 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 4- (4 -cloro-2 -piridinoxi) benzaldehído semicarbazona; 2-fenoxipiridin-5-carboxaldehído semicarbazona; 2- (4-clorofenoxi) piridin- 5-carboxaldehído semicarbazona; y 2- (4-fluorofenoxi) piridin-5 -carboxaldehído semicarbazona.

27. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 26, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con semicarbazonas y tiosemicarbazonas, sustituidas, carbocíclicas y heterocíclicas, representadas por la fórmula (I) o una sal o promedicamento de las mismas farmacéuticamente aceptable, en donde: Y es oxígeno o azufre, Rx, R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; o R22 y R23, junto con el N, forman un heterociclo; Ax y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; X es uno de 0, S, NR24, CR25R26, C(0), NR24C(0), C(0)NR24, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R24, R25 y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo. La invención también está dirigida al uso de semicarbazonas y tiosemicarbazonas sustituidas de carbociclo y heterociclo para el tratamiento de daño neuronal posterior a isquemia global y focal, para el tratamiento o prevención de condiciones neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , para el tratamiento y prevención de otoneurotoxicidad y enfermedades oculares que involucran toxicidad a glutamato, y para el tratamiento, prevención o disminución del dolor, como anticonvulsivantes y como depresores antimaniacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos y para el tratamiento o prevención de neuropatía diabética e incontinencia urinaria.