CN107522647A - 含吲哚基团的α‑氨基酰胺衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的结构式I所示的含吲哚基团的α‑氨基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。结构式I中，R为氢原子或C1‑C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
Description
技术领域
本发明涉及新的含吲哚基团的α-氨基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
神经源性疼痛(Neuropathic pain)是由中枢或外周躯体感觉神经系统的损害或疾病导致的一种慢性疼痛，主要表现为自发性疼痛(持续性疼痛与阵发性疼痛)和诱发性疼痛(痛觉过敏和痛觉超敏)，特点是神经系统损伤愈合后，痛觉仍持续存在，严重影响患者的日常生活质量。
神经源性疼痛起因广泛，发病率高，病理机制复杂，目前临床缺乏特异性的治疗药物，是一直困扰医学界的难题。据估计，只有1/4的患者药物治疗后神经痛缓解能超过50％，且中枢系统副作用明显。传统的镇痛药如阿片受体激动剂仅在高剂量下才显示一定的效果，而高剂量具有成瘾性；非甾体抗炎药虽无成瘾性，但对神经痛效能低，达不到治疗目的。因此临床急需高效安全的特异性治疗药物。
Ralfinamide为选择性Nav1.7阻滞剂，在多种神经性疼痛动物模型上显示出良好的治疗效果，镇痛作用是加巴喷丁的20倍，卡马西平的80倍。II期临床试验结果表明其安全性及耐受性良好，无成瘾性，口服给药80-320mg/day剂量对各种中重度神经源性疼痛均表现出显著的疗效。是唯一在II期临床证明有效的特异性神经源性疼痛治疗药物。但是Ralfinamide的镇痛活性及靶标选择性均有待进一步提高。
本专利发明人设计合成了一系列由结构式I所示的含吲哚基团的酰胺类化合物：
结构式I中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
生物学评价结果表明，目标化合物腹腔注射给药和灌胃给药在小鼠福尔马林模型上的显示出显著的镇痛作用，多个化合物活性高于Ralfinamide。其中，化合物Ia-1、Ib-1、Ic-1、Id-1、Ie-1、If-1、Ig-1、Ih-1的腹腔给药均可以显著降低小鼠的II相疼痛反应时间；Ia-1灌胃给药后镇痛效果显著优于同样剂量的Ralfinamide；Ia-1、Ic-1、Ie-1、Ih-1作为选择性钠离子通道阻滞剂，对Nav1.8通道的抑制作用较强。
基于以上结果，完成本发明。
发明内容
本发明提供由结构式I所示的含吲哚基团的α-氨基酰胺类化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Ia所示的目标化合物：
结构式Ia中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Ib所示的目标化合物：
结构式Ib中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Ic所示的目标化合物：
结构式Ic中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Id所示的目标化合物：
结构式Id中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Ie所示的目标化合物：
结构式Ie中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式If所示的目标化合物：
结构式If中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Ig所示的目标化合物：
结构式Ig中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式Ih所示的目标化合物：
结构式Ih中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供含有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为镇痛药的用途。
式I、式Ia-h所示的目标化合物的合成以对苯二甲醛(I-1)或间苯二甲醛(I-2)为起始原料，通过还原反应生成对羟甲基苯甲醛(II-1)或间苯二甲醛(II-2)，II-1或II-2与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、三苯基膦(PPh3)反应生成对溴甲基苯甲醛(III-1)或间溴甲基苯甲醛(III-2)，III-1或III-2再与羟基吲哚、K2CO3或Cs2CO3、KI反应生成对位取代醚中间体(IV-1)或间位取代醚中间体(IV-2)，IV-1或IV-2再与L-丙氨酰胺盐酸盐或D-丙氨酰胺盐酸盐、氰基硼氢化钠、三乙胺、型分子筛发生还原氨化反应，得到目标产物Ia-h。合成路线如下所示：
结构式Ia-d中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
结构式Ie-h中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-4-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ia-1)的合成
1.1 4-羟甲基苯甲醛(II-1)的合成
取一只500mL茄形瓶，将20g对苯二甲醛(0.15mol；4.0equiv)、100ml乙醇和150ml四氢呋喃依次加入瓶中，搅拌溶解均匀。随后在冰浴条件下，一次性缓慢往瓶中加入1.7g硼氢化钠固体(9.3mmol；1.0equiv)，反应6h以上，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待对苯二甲醛原料点完全消失后，停止反应，滴加事先配制的2mol/L盐酸溶液进行淬灭，调节pH值至4～5，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约30g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，收集所得单醛基还原反应产物，共得到II-1白色固体17.6g，产率：86.1％。
1.2 4-溴甲基苯甲醛(III-1)的合成
取一只500mL茄形瓶，去皮称取10.0g中间体II-1(0.073mol；1.0equiv)，加入150mL二氯甲烷将其溶解，再在搅拌下加入19.6g N-溴代丁二酰亚胺固体。随后冰浴条件下往茄形瓶中分四批加入三苯基膦固体，总计38.5g(0.146mol；2.0equiv)，每一批次间隔半小时，待三苯基膦加毕，撤去冰浴，室温下继续反应3h以上，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待II-1原料点基本消失后，停止反应，将反应液倒入盛有150ml冷水的烧杯中，再将水相有机相混合液倒入分液漏斗中萃取，水相用150ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约15g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1，收集所得苄位醇羟基溴代反应产物，共得到III-1白色固体8.5g，产率：58.0％。
1.3 4-(吲哚-4-氧甲基)-苯甲醛(IV-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-1(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g 4-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.1g碳酸钾(15.0mmol；3.0equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、60mL丙酮加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至58℃回流反应24h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/L NaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.53g棕红色固体IV-1，产率：42.1％。
1.4 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-4-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ia-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-1a(2.7mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ia-1为棕色固体，合计0.36g，产率41.0％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.92(s，1H)，7.21-7.43(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.98(s，1H)，5.06(s，2H)，3.54-3.71(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例2 (2R)-2-(4-(1H-吲哚-4-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ia-2)的合成
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g D-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-1(5.4mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ia-2为棕色固体，合计0.36g，产率41.0％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.92(s，1H)，7.21-7.43(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.98(s，1H)，5.06(s，2H)，3.54-3.71(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例3 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-5-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ib-1)的合成
3.1 4-(吲哚-5-氧甲基)-苯甲醛(IV-2)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-1(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g 5-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.1g碳酸钾(15.0mmol；3.0equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、60mL丙酮加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至58℃回流反应24h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/L NaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.50g棕红色固体IV-2，产率：39.9％。
3.2 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-5-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ib-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-2(5.4mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ib-1为灰色固体，合计0.34g，产率39.2％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H)，7.20-7.43(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.98(s，1H)，5.06(s，2H)，3.53-3.70(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例4 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-5-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ib-2)的合成
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g D-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-2(5.4mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ib-2为灰色固体，合计0.34g，产率39.2％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H)，7.20-7.43(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.98(s，1H)，5.06(s，2H)，3.53-3.70(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例5 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-6-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ic-1)的合成
5.1 4-(吲哚-6-氧甲基)-苯甲醛(IV-3)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-1(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g 6-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.1g碳酸钾(15.0mmol；3.0equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、60mL丙酮加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至58℃回流反应24h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/L NaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.38g棕红色固体IV-3，产率：30.1％。
5.2 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-6-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ic-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-3(2.7mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ic-1为棕色固体，合计0.29g，产率33.3％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.68(s，1H)，7.18-7.40(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.98(s，1H)，5.04(s，2H)，3.53-3.70(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例6 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-7-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Id-1)的合成
6.1 4-(吲哚-7-氧甲基)-苯甲醛(IV-4)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-1(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g7-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.1g碳酸钾(15.0mmol；3.0equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、60mL丙酮加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至58℃回流反应24h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/L NaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.52g棕红色固体IV-4，产率：41.5％。
6.2 (2S)-2-(4-(1H-吲哚-7-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Id-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-4(2.7mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Id-1为棕色固体，合计0.33g，产率37.5％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.74(s，1H)，7.18-7.40(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.98(s，1H)，5.04(s，2H)，3.53-3.70(m，2H)，3.09-3.13(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例7 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-4-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ie-1)的合成
7.1 3-羟甲基苯甲醛(II-2)的制备
取一只500mL茄形瓶，将20g间苯二甲醛(0.15mol；4.0equiv)、100ml乙醇和150ml四氢呋喃依次加入瓶中，搅拌溶解均匀。随后在冰浴条件下，一次性缓慢往瓶中加入1.7g硼氢化钠固体(9.3mmol；1.0equiv)，反应6h以上，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待对苯二甲醛原料点完全消失后，停止反应，滴加事先配制的2mol/L盐酸溶液进行淬灭，调节pH值至4～5，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约30g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，收集所得单醛基还原反应产物，共得到II-2白色固体16.4g，产率：80.2％。
7.2 3-溴甲基苯甲醛(III-2)的制备
取一只500mL茄形瓶，去皮称取10.0g中间体II-2(0.073mol；1.0equiv)，加入150mL二氯甲烷将1b溶解，再在搅拌下加入19.6gN-溴代丁二酰亚胺固体。随后冰浴条件下往茄形瓶中分四批加入三苯基膦固体，总计38.5g(0.146mol；2.0equiv)，每一批次间隔半小时，待三苯基膦加毕，撤去冰浴，室温下继续反应3h以上，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待II-2原料点基本消失后，停止反应，将反应液倒入盛有150ml冷水的烧杯中，再将水相有机相混合液倒入分液漏斗中萃取，水相用150ml二氨甲烷萃取，合并二氯甲烷层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约15g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1，收集所得苄位醇羟基溴代反应产物，共得到III-2白色固体6.8g，产率：46.8％。
7.3 3-(吲哚-4-氧甲基)-苯甲醛(IV-5)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-2(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g4-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.5g碳酸铯(7.5mmol；1.5equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、40mLN，N-二甲基甲酰胺加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至40℃反应过夜，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/LNaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.54g黄色固体IV-5，产率：43.1％。
7.2 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-4-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ie-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-5(2.7mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ie-1为棕色固体，合计0.38g，产率43.5％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.75(s，1H)，7.19-7.40(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.99(s，1H)，5.05(s，2H)，3.55-3.71(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例8 (2R)-2-(3-(1H-吲哚-4-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ie-2)的合成
取一只250mL茄形瓶，称量0.34gD-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-5(5.4mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ie-2为棕色固体，合计0.38g，产率43.5％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.75(s，1H)，7.19-7.40(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.99(s，1H)，5.05(s，2H)，3.55-3.71(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例9 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-5-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(If-1)的合成
9.1 3-(吲哚-5-氧甲基)-苯甲醛(IV-6)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-2(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g 5-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.5g碳酸铯(7.5mmol；1.5equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、40mLN，N-二甲基甲酰胺加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至40℃反应过夜，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/LNaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.37g黄色固体IV-6，产率：29.2％。
9.2 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-5-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(If-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-6(5.4mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物If-1为灰色固体，合计0.35g，产率40.1％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.77(s，1H)，7.19-7.40(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.99(s，1H)，5.05(s，2H)，3.55-3.73(m，2H)，3.01-3.05(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例10 (2R)-2-(3-(1H-吲哚-5-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(If-2)的合成
取一只250mL茄形瓶，称量0.34gD-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-6(5.4mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物If-2为灰色固体，合计0.35g，产率40.1％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.77(s，1H)，7.19-7.40(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.99(s，1H)，5.05(s，2H)，3.55-3.73(m，2H)，3.01-3.05(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例11 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-6-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ig-1)的合成
11.1 3-(吲哚-6-氧甲基)-苯甲醛(IV-7)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-2(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g 6-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.5g碳酸铯(7.5mmol；1.5equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、40mLN，N-二甲基甲酰胺加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至40℃反应过夜，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/LNaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.36g黄色固体IV-7，产率：28.5％。
11.2 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-6-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ig-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-7(2.7mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ig-1为棕色固体，合计0.27g，产率31.0％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.82(s，1H)，7.22-7.45(m，8H)，7.01-7.11(m，2H)，6.99(s，1H)，5.08(s，2H)，3.55-3.73(m，2H)，3.02-3.05(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例12 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-7-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ih-1)的合成
12.1 3-(吲哚-7-氧甲基)-苯甲醛(IV-8)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量1.0g中间体III-2(5.0mmol；1.0equiv)、0.67g 7-羟基吲哚(5.0mmol；1.0equiv)、2.5g碳酸铯(7.5mmol；1.5equiv)、0.6g碘化钾(3.0mmol；0.6equiv)、40mLN，N-二甲基甲酰胺加入瓶中，搅拌均匀，随后加热至40℃反应过夜，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。随后将反应液过滤并蒸干，所得残渣用2mol/LNaOH水溶液、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗，随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约5g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所得成醚反应产物，共得到0.41g黄色固体IV-8，产率：32.9％。
12.2 (2S)-2-(3-(1H-吲哚-7-氧甲基)苄基)氨基-丙酰胺(Ih-1)的制备
取一只250mL茄形瓶，称量0.34g L-丙氨酰胺盐酸盐(2.7mmol；1.0equiv)、0.13g氰基硼氢化钠(2.2mmol；0.8equiv)、型分子筛、0.5ml三乙胺和50ml甲醇加入瓶中，室温搅拌反应20min，随后迅速加入0.68g中间体IV-8(2.7mmol；1.0equiv)，加热至40℃继续反应12h，薄层TLC点板，紫外分析仪(254nm)监测反应进程。待反应结束后将溶液过滤，随后将反应液旋蒸至干，所得残渣用水、乙酸乙酯重溶并加入分液漏斗中。水相用等体积乙酸乙酯萃取2至3次，合并乙酸乙酯层，加入饱和氯化钠水溶液洗。随后，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。滤掉干燥剂，称取60-100目规格硅胶粉约4g加入滤液中，旋蒸至干制砂，进行硅胶柱层析分离，选择的洗脱体系为二氯甲烷∶甲醇(采用梯度洗脱法，甲醇与二氯甲烷的体积比在50min内由0％逐渐升高至5％)，得到的终产物Ih-1为棕色固体，合计0.32g，产率36.9％。MS(ESI)m/z：(M+H+)323.2；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.89(s，1H)，7.30-7.51(m，8H)，7.03-7.15(m，2H)，7.02(s，1H)，5.12(s，2H)，3.65-3.78(m，2H)，3.05-3.08(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例13 小鼠福尔马林模型评价腹腔给药(10mg/kg)的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照10mg/kg剂量，腹腔注射给药后放入PVC观察箱中适应。30min后给小鼠左后脚掌皮下注射20μ L2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，记录晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间。
实验结束后，计算各组小鼠II相疼痛反应时间的平均值。阳性药组及目标产物组的II相疼痛抑制率可通过以下公式求出：
药物疼痛抑制率(％)＝(空白组疼痛反应时间-药物组疼痛反应时间)/蒸馏水组疼痛反应时间×100％
表1腹腔给药(10mg/kg)实验结果
由表1结果可知，所测试化合物在10mg/kg剂量下的镇痛活性均明显高于阳性对照药Ralfinamide.
实施例14 小鼠福尔马林模型评价灌胃给药(5mg/kg)的镇痛作用
将小鼠随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照5mg/kg剂量，灌胃给药后放入PVC观察箱中适应。1小时后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL 2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，记录晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间。
表2灌胃给药(5mg/kg)实验结果
由表2结果可知，所测试化合物在5mg/kg剂量下灌胃给药，镇痛活性显著强于空白对照，阳性药在5mg/kg剂量下灌胃给药基本未显示出镇痛活性。
实施例15 小鼠福尔马林模型评价腹腔给药(2mg/kg)的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照2mg/kg剂量，腹腔注射给药后放入PVC观察箱中适应。30min后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL 2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，记录晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间。
表3腹腔给药(2mg/kg)实验结果
| 药物 | II相反应时间(秒) |
| 空白组 | 125.3±16.4 |
| Ia-1 | 90.5±22.4 |
| Ib-1 | 93.1±17.9 |
| Ic-1 | 97.3±20.6 |
| Id-1 | 99.7±19.2 |
| Ie-1 | 98.5±18.7 |
| If-1 | 87.1±21.3 |
| Ig-1 | 84.7±17.4 |
| Ih-1 | 89.8±19.5 |
| Ralfinamide | 120.1±22.6 |
由表3结果可知，2mg/kg剂量下腹腔给药，所测试化合物显示了较强的镇痛活性，显著强于阳性对照药物Ralfinamlde。
实施例16 对Nav1.7通道阻滞作用的评价
本实验基于膜片钳技术，在体外细胞模型上进一步评价化合物对Nav1.7通道的选择性抑制能力，测试浓度为10μM。
表4 Nav1.7通道阻滞作用的评价结果
| 药物 | 失活态Nav1.7通道抑制率 |
| Ralfinamide | 66±5 |
| Ia-1 | 4±2 |
| Ib-1 | 33±4 |
| Ic-1 | 29±2 |
| Id-1 | 12±2 |
| Ie-1 | 23±5 |
| If-1 | 41±2 |
| Ig-1 | 9±2 |
| Ih-1 | 19±3 |
由表4结果可知，所测试化合物对Nav1.7的抑制作用不强，显著低于阳性对照药物Ralfinamide，表明新化合物的作用靶点可能与Ralfinamide不同，新化合物具有新的作用机制。
实施17 对Nav1.8通道阻滞作用的评价
本实验基于膜片钳技术，在体外细胞模型上进一步评价化合物对Nav1.8通道的选择性抑制能力，测试浓度为10μM。
表5 Nav1.8通道阻滞作用的评价结果
由表5结果可知，化合物Ia-1和Ih-1显示出了较强的Nav1.8抑制活性，表明这两个化合物可能为选择性的Nav1.8抑制剂。
Claims (11)
1.结构式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
2.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Ia所示：
结构式Ia中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
3.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Ib所示：
结构式Ib中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
4.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Ic所示：
结构式Ic中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
5.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Id所示：
结构式Id中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
6.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Ie所示：
结构式Ie中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
7.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式If所示：
结构式If中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
8.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Ig所示：
结构式Ig中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
9.根据权利要求1的化合物，其结构特征为式Ih所示：
结构式Ih中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
10.含有权利要求1-9任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，，以及含有权利要求1-9任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为镇痛药的用途。
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