UA44331C2 - Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents

Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA44331C2
UA44331C2 UA98021015A UA98021015A UA44331C2 UA 44331 C2 UA44331 C2 UA 44331C2 UA 98021015 A UA98021015 A UA 98021015A UA 98021015 A UA98021015 A UA 98021015A UA 44331 C2 UA44331 C2 UA 44331C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
methyl
benzylamino
Prior art date
Application number
UA98021015A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Паоло Певарелло
Паоло Певарэлло
Рафаелла Амічі
Маріо Варазі
Марио Варази
Альберто Бонсіньорі
Патрісія Сальваті
Original Assignee
Ньюрон Фармасьютікалз Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10778352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA44331(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ньюрон Фармасьютікалз Спа filed Critical Ньюрон Фармасьютікалз Спа
Publication of UA44331C2 publication Critical patent/UA44331C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Заявляються похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, що діють на центральну нервову систему, зокрема можуть використовуватись як протиепілептичний, нейротерапевтичний, антидепресивний, гіпнотичний засіб та засіб проти хвороби Паркінсона, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція.

Description

Цей винахід стосується нових 2-(4-заміщених)-бензиламіно-2-метил-пропанамідів, їх застосування як терапевтичних засобів, способу їх отримання та фармацевтичних композицій, що їх містять.
МО 90/14334 описує похідні М-фенілалкіл-заміщеного а-аміно-карбоксаміду, що діє на центральну нервову систему (СМ5).
Виявлено, що нові похідні 2-(4-заміщених)-бензиламіно-2-метил-пропанамідів, які визначено нижче, мають цінні біологічні властивості, зокрема, діють як протиепілептичний, проти хвороби Паркінсона, нейротерапевтичний, антидепресивний та/або гіпнотичний засіб.
Цей винахід описує нові сполуки такої загальної формули (І),
ВЕ
/ «
М-в - р ;
І
(сх) я в о (ФО
І | й
В Хх і
Кк де: п дорівнює нулю, 1, 2 або 3;
Х означає -О-, -5-, -СНео- або -МН-;
А та Аї кожен незалежно означає водень, Сі-Св-алкіл, галоген, гідрокси, С1і-С«--алкокси або трифторметил;
А», Аз та Ва кожен незалежно означає водень, С1і-Св-алкіл або Сз-С7-циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Фармацевтичне прийнятні солі сполук формули (І) включають кислотно-адитивні солі з неорганічними, наприклад соляною, бромистоводневою, сірчаною та фосфорною кислотами, або органічними, наприклад оцтовою, пропіоновою, молочною, щавлевою, яблучною, малеїновою, винною, лимонною, бензойною, мигдалевою, С1-С4-алкілсоульфоновою, саліциловою та фумаровою кислотами.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтичне прийнятні солі можуть також утворювати фармацевтичне прийнятні сольвати, такі як моно-, ди- або три-гідрати, які також є об'єктом цього винаходу.
Алкільні або алкоксигрупи можуть бути розгалуженими або лінійними.
С1і-Св-алкільна група означає, більш прийнятне, С1і-С.-алкіл, зокрема метил, етил, н- та ізо-пропил, н-, ізо-, втор- і трет-бутил, більш прийнятне метил або етил.
Характерні приклади С1і-Са-алкоксигруп включають метокси або етокси.
Атом галогену означає, наприклад, хлор, фтор або бром.
Сз-С7-циклоалкільна група означає, наприклад, циклопропил, циклогексил або циклогептил, зокрема циклопропил. До обсягу цього винаходу включено також всі можливі ізомери сполук формули (І) та їх суміші, так само як метаболіти і фармацевтичне прийнятні біо-попередники (які інакше називаються про- ліками) сполук формули (1).
Більш прийнятними сполуками відповідно до цього винаходу є сполуки формули (І), де п дорівнює 1 або 2;
Х означає -О-, -5- або -МН-;
А означає водень;
Ві означає водень або галоген;
В», Аз та На кожен незалежно означає водень або Сі-С4-алкіл; та їх фармацевтичне прийнятні солі.
Ще більш прийнятними сполуками відповідно до цього винаходу є сполуки формули (І), де п дорівнює 1;
Х означає -О-, -5- або -МН-;
Ві означає водень або галоген;
В», Аз та Ва кожен незалежно означає водень; та їх фармацевтичне прийнятні солі.
Прикладами конкретних сполук відповідно до цього винаходу є: 2-І4-(3-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І(І4-(З-хлорбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І(І4-(4-хлорбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І4-(3-бромбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І4-(4-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-(І4-(2-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І4-(3-фторбензиламіно)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-(Д-(бензилсульфаніл)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І4-(3-фторбензилокси)бензилметиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-Ц4-(3-фторбензилокси)бензил|аміно)-2-метил-К-метилпропанамід; 2-І4-(3-хлорбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метилпропанамід та; 2-Ц4-(3-бромбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метилпропанамід; залежно від обставин, або в формі окремого (5) чи (В) ізомеру, або у формі їх суміші, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки відповідно до цього винаходу та їх солі можна одержати у спосіб, що включає: а) взаємодію сполуки формули (ІЇ),
н с а сна) с. (п) в, х в де п, В, Ві та Х мають визначені вище значення, з сполукою формули (І), її
М ва зе, (Ії) в) де Аз та Ні. мають визначені вище значення, з одержанням сполуки формули (І), де А2 означає водень; або р) взаємодію сполуки формули (ІМ), /.:
Ме й з сн де у/ о о (го)
КЕ, х
Е де В, Ві, Нз, Ва. та п та Х мають зазначені вище значення, з сполукою формули (М) або (МІ),
ВМ (У) В'сНно (У) де М/ означає атом галогену;
Е2 означає Сі-Св-алкіл, та
ВЕ" означає водень або Сі-Св-алкіл, з отриманням, таким чином, сполуки відповідно до винаходу, де Р: означає Сі-Св-алкіл; і, при бажанні, перетворення сполуки винаходу на іншу сполуку винаходу та/або, при бажанні, перетворення сполуки винаходу на фармацевтичне прийнятну сіль та/або, при бажанні, перетворення солі на вільну сполуку.
Всі описані нижче способи є аналогами і можуть виконуватись згідно з добре відомими в органічній хімії способами.
Сполука формули (ІМ) є сполукою формули (І), в якій Рг означає водень.
Реакція сполуки формули (І) з сполукою формули (ІІ), яка дає сполуки формули (І) або (ІМ), є реакцією відновного амінування, що може проводитись у добре відомий спосіб. Згідно з більш прийнятним втіленням винаходу, реакція може проводитись в атмосфері азоту, в підхожому органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад нижчий алканол, зокрема метанол, або в ацетонітрилі, при температурі від близько 0"С до близько 40"С, в присутності відновлювального агента, причому найбільш підхожим є натрійціаноборгідрид. Інколи для полегшення протікання реакції до реакційної суміші можуть додаватись молекулярні сита.
У сполуці формули (М) галоген М/ більш прийнятне являє собою йод. Реакція алкілування сполуки формули (ІМ) сполукою формули (М) може проводитись в підхожому органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад метанол, етанол або ізопропанол, зокрема в етанолі, при температурі від близько 07 до близько 502С.
Реакція алкілування сполуки формули (ІМ) альдегідом формули (МІ) може проводитись в підхожому органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад в метанолі, етанолі, або в ацетонітрилі, в присутності підхожого відновлювального агента, такого як ціаноборгідрид натрію, при температурі від близько 0"С до близько 30"С.
За допомогою широко відомих способів сполука відповідно до цього винаходу може перетворюватись, як зазначено вище, на іншу сполуку відповідно до цього винаходу. Спосіб-варіант б може розглядатися як приклад необов'язкового перетворення сполуки винаходу на іншу сполуку винаходу.
Крім того, у звичайні способи може здійснюватись необов'язкове перетворення сполуки винаходу на сіль, а також перетворення солі на вільну сполуку винаходу.
Сполуки формул (І), (111), (М) та (МІ) є відомими сполуками і можуть бути отримані у відомі способи.
Коли в сполуках відповідно до цього винаходу та в проміжних сполуках наявні групи, які повинні бути захищені перед проведенням зазначених вище реакцій, їх можна захистити перед початком реакції та потім зняти захист, використовуючи відомі в органічній хімії способи.
Фармакологія
Сполуки відповідно до цього винаходу є активними у відношенні до центральної нервової системи (СМ5) і можуть використовуватись у терапії, наприклад як протиепілептичні засоби, для лікування хвороби
Паркінсона та як нейрозахисні засоби, наприклад для запобігання та лікування втрати нейронів, пов'язаної з ударом, гіпоксією, ішемією, травмою ЦНС, гіпоглікемією та операційним втручанням, і для лікування й запобігання нейродегенеративним захворюванням, таким як хвороба Альцгеймера, боковий аміотрофічний склероз, синдром Дауна, хвороба Нипііпдіопа, недоумство, спричинене синдромом набутого імунного дефіциту (СНІД), недоумство після інфаркту та інфекції й запалення головного мозку; вони можуть також використовуватися як антидепресанти, гіпнотичні і протисудомні агенти та для лікування ушкоджень очей й ретинопатії.
Активність сполук відповідно до винаходу щодо ЦНС оцінено за допомогою фармакологічних способів, таких як, наприклад, антагонізм відносно до судорог й летального кінця, які викликаються у мишей внутрішньовенною ін'єкцією бікукуліну (Апііерііеріїс Огиде, О.М. У/оодригу еї аї., Едв., 2па еййіоп,
Вамеп Ргезвз, Мем Могк, 1982), або антагонізм щодо максимальних електрошокових ушкоджень (МЕ5) (Ууосдригу, І.А. апа ОСамепрогії, М.О., Агеп. Іпі. Рнагтасодуп. ТНег., 92; 97-104, 1952).
У наведеній нижче таблиці подано сумарні дані щодо активності, отримані при випробуванні в МЕ5- тесті характерної групи сполук відповідно до винаходу у порівнянні з відповідними 2-десметил- спорідненими сполуками, відомими з М/О 90/14334.
Символ 7 означає 2-десметил-сполуки, описані в УУО 90/14334
ЕОво означає ефективну дозу для 5095 оброблених тварин після рег о5 перорального (ро) введення.
Таблиня 1 :
Сполука (між | МЕВБ-ЕВ»о (ро),
Структура народний код) мг/кЕ ре: Не У
Ф що ро ЕСЕ 8.2 є 87 - о он и - ій 28743А 47.25 5.4)
Хот. О5,20 й р - ; ДТ ол СЕ 34 о І де
ФВ 29088А | 12.8 - 6.8) «ие пз г 5 7 он ЕСЕ 13.79
У ЗТ АХ (8.15. 17.52)
Сполука (між- | МЕБ-ЕОво (ро),
Структура наредний кол) мг/ку
МН, 05.50 и т Ин ЕСЕ 312 2 5
ФІ 89482А 42.98 - 4.27) рі МН, 05.
Е Дт он ЕСЕ т.18 о
С і зат42Ах (5.79. 8.91 г г ми ого бух Ав 7 ов тСЕ 3.10 28484А (3.25 - 4.98) 7 - ро а 7 о он ЕСЕ з.41 фа 281984 (1.12-15.3 1
МН, би са шши лише с де о он ЕСЕ 3.58 пФ | 89644А (2.900518)
Хв б дл о он СВ 16.30 о Е;
А 2599847 (7.18. 87.15) , Хв, Оу ду ЇЇ ит всв 8.58 я о І ще ! | 29645А (4.03 - 16.57) пути а !
Е - Й 5 лов ЕСЕ 9.35 7 ; о
Іа зв65де ї484. 1310
Сполука (між- | МЕБ-КОБо (ро),
Структура паредний код) мг/г /
КЕ 02020 ш іх а в ох 5 он СЕ | 4.34
І 296474 | (3.28 - 5.15) де міжнародний код:
ЕСЕ 29088А означає метансульфонат 2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламіно)-2-метил-пропанаміду;
ЕСЕ 26743А" означає метансульфонат (8)-2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду;
ЕСЕ 29482А означає метансульфонат 2-(4-(бензилсульфаніл)бензиламіно)-2-метил-пропанаміду;
ЕСЕ 26727А" означає метансульфонат (8)-2-(4-(бензилсульфаніл)бензиламіно)-пропанаміду;
ЕСЕ 29484А означає метансульфонат 2-(4-(2-фторбензилокси)бензиламіно)-2-метил-пропанаміду;
ЕСЕ 26742А" означає метансульфонат (8)-2-(4-(2-фторбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду;
ЕСЕ 29644А означає метансульфонат 2-(4-(З-хлорбензилокси)бензиламіно)-2-метил-пропанаміду;
ЕСЕ 26193А" означає метансульфонат (8)-2-(4-(З-хлорбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду;
ЕСЕ 29645А означає метансульфонат 2-(4-(4-фторбензилокси)бензиламіно)-2-метил-пропанаміду;
ЕСЕ 26998А" означає метансульфонат (8)-2-(4-(4-фторбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду;
ЕСЕ 29647А означає метансульфонат 2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламіно)-2-метил-М- метилпропанаміду;
ЕСЕ 28657А" означає метансульфонат (8)-2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламіно)-М-метилпропанаміду.
Наведені вище в таблиці дані по випробуваннях порівняльної активності показують, що нові сполуки відповідно до цього винаходу в 2 - 4 рази активніші, ніж дуже близькі споріднені сполуки, відомі з рівня техніки.
Згідно з цим винаходом пацієнта лікують у спосіб, що включає введення пацієнту ефективної кількості однієї з сполук відповідно до винаходу. Таким чином, ці сполуки можуть використовуватись для лікування порушень центральної нервової системи, наприклад епілепсії або хвороби Паркінсона, або як нейрозахисні засоби, антидепресивні, гіпнотичні та/або протиконвульсійні засоби. Стан пацієнта може, таким чином, покращуватись.
Сполуки винаходу можуть вводитись у різноманітних дозованих формах, наприклад перорально, у формі таблеток, капсул, таблеток з цукровим чи плівковим покриттям, рідких розчинів чи суспензій; ректально у формі супозиторієв; парентерально, наприклад внутрішньом'язово, або шляхом внутрішньовенної інфекції або вливання.
Доза залежить від віку, ваги, стану пацієнта та способу введення, наприклад доза, призначена для перорального введення дорослій людині, наприклад для характерної сполуки винаходу, 2-І(4-(3- фторбензилокси)-бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, може бути в інтервалі від 1 до 500мг на дозу при прийомі від 1 до 5 разів на день.
Винахід включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку винаходу як активний інгредієнт в суміші з фармацевтичне прийнятним наповнювачем (який є носієм або розріджувачем).
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки винаходу, готують як правило у подані нижче звичайні способи та вводять у фармацевтичне підхожій формі.
Наприклад, тверді пероральні форми можуть містити разом з активною сполукою розріджувачі, наприклад лактозу, декстрозу, сахарозу, целюлозу, кукурудзяний або картопляний крохмаль, змащувальні речовини, наприклад двоокис кремнію, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або кальцію та/або поліетиленгліколі; зв'язувальні речовини, наприклад крохмалі, гуміарабік, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівінілпіролідон; розпушувальні агенти, наприклад крохмаль, альгінову кислоту, альгінати або натрійкрохмальгліколят; спінювальні суміші; барвники; підсолоджувальні смакові добавки; змочувальні речовини, такі як лецитин, полісорбати, лаурилсульфати, і взагалі, не токсичні й фармакологічно неактивні речовини, які використовуються у фармацевтичних сумішах. Зазначені фармацевтичні препарати можуть бути одержані у відомий спосіб, наприклад, змішування, гранулювання, таблетування, покриття цукром чи плівкою.
Рідка дисперсія для перорального введення може являти собою, наприклад, сиропи, емульсії та суспензії.
Сиропи можуть містити як носій, наприклад, сахарозу чи сахарозу з гліцерином та/або манітол та/або сорбітол.
Суспензія та емульсія може містити як носій, наприклад, природну смолу, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу чи полівініловий спирт.
Суспензія або розчини для внутрішньом'язових інфекцій можуть містити разом з активною сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкове масло, етилолеат, гліколі, наприклад, пропіленгліколь, і, при бажанні, відповідну кількість лідокаїнгідрохлориду. Розчини для внутрішньовенних інфекцій або вливань можуть містити як носій, наприклад, стерильну воду або, більш прийнятне, вони можуть бути у формі стерильних, водних, ізотонічних сольових розчинів.
Супозиторії можуть містити разом з активною сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, складний ефір поліоксіетиленсорбітану й жирної кислоти як поверхнево активної речовини, чи лецитин.
Наведені нижче приклади ілюструють, але не обмежують, обсяг винаходу.
Приклад 1. Метансульфонат 2-І4-(3-фторбензилокси)-бензиламіно|-2-метил-пропанаміду (ЕСЕ 29088А)
До розчину гідрохлориду 2-аміно-2-метилпропанаміду (7,01г; 0,051моль) в безводному метанолі (160мл), перемішуючи, в атмосфері азоту додають 7,0г ЗА-молекулярних сит і потім однією порцією - мавнзом (2,31г; 0,037моль), через 10 хвилин додають 10,6г (0,046моль) 4-(3- фторбензилокси)бензальдегіду в 140мл безводного метанолу. За 24 години, реакція закінчується, суміш фільтрують, розчин упарюють, одержуючи залишок, який безпосередньо піддають флеш-хроматографії (елюент: СНС1з 98: СНЗОН 2 : 3095 МНАОН 0,15), отримуючи білий твердий продукт (6,2г; 4395). Отриману таким чином вільну основу обробляють стехіометричною кількістю метансульфокислоти, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (т. пл. 209 - 21375).
Аналогічно, виходячи з відповідного альдегіду та відповідного аміду, можна одержати такі продукти: метансульфонат 2-І4-(З-хлорбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, т. пл. 202 - 206"С (ЕСЕ 29644А);
метансульфонат 2-І(4-(3-бромбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, т. пл. 197 - 202"С (ЕСЕ 29494А); метансульфонат 2-(4-(4-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, т. пл. 233"С (ЕСЕ 29645А); метансульфонат 2-І(4-(2-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, т. пл. 215 - 220"С (ЕСЕ 29484А); дигідрохлорид 2-І4-(3-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, т. пл. 1657С (розкл.) (ЕСЕ 29822А); метансульфонат 2-(4-(бензилсульфаніл)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду, т. пл. 214 - 21570 (ЕСЕ 29482А); метансульфонат 2-І4-(3-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-М-метилпропанаміду, т. пл. 213 - 218"С (ЕСЕ 29647А) та 2-(4-(4-хлорбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід, т. пл. 226 - 227"С (ЕСЕ 29485А).
Приклад 2. 2-Ц4-(3-фторбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метил-пропанамід (ЕСЕ 29486)
Один грам (0,00316моль) 2-І((4-(З3-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанаміду розчиняють в ацетонітрилі (5Омл) в потоці азоту. До цієї суміші додають при кімнатній температурі З,1бмл (0,0389моль) 3795 формальдегіду та 0,29г (0,00460моль) ціаноборгідриду натрію. Через 20 хвилин додають краплями льодяну оцтову кислоту до нейтральної реакції розчину. Суміш перемішують 40 хвилин та упарюють досуха. До залишку додають 40мл 2Н КОН. Після екстракції етилацетатом органічний шар промивають 1/2Н КОН, потім водою та розчином солі й сушать над Маг25О4, після чого фільтрують та упарюють, одержуючи залишок, який піддають флеш-хроматографії на силікагелі (елюєнт: СНСІз 200 : СНЗОН 3 : 3095
МНАОН 0,2), що дає 0,75 (7295) білого твердого продукту (т. пл. 121 - 12375).
Аналогічно, виходячи з відповідного вторинного аміну, можна одержати такі продукти: 2-Ц4-(З-хлорбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метил-пропанамід та 2-Ц4-(3-бромбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метил-пропанамід
Приклад 3.
Використовуючи звичайні способи фармакотехніки, можна одержати капсули з такою сумішшю:
Метансульфонат 3-(4-(3-фторбензилокси) 50 МГ бензиламіно|-2-метилпропанаміду
Кукурудзяний крохмаль
Мікрокристалічна целюлоза

Claims (9)

1. Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду формули (І) В /й ї нд (сю У 9 (о к | х нео с- в з де: п дорівнює нулю, 1, 2 або 3; Х означає -О-,-5-, -СНе- або -МН-; Е та Кі кожен незалежно означає водень, С1-Св-алкіл, галоген, гідрокси, Сі-С«-алкокси або трифторметил; А», Аз та Ка кожен незалежно означає водень, С1і-Св-алкіл або Сз-С7-циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль як активний терапевтичний засіб.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де: п дорівнює 1 або 2; Х означає -О-, -5- або -МН-; К означає водень; Ві означає водень або галоген; В», Вз та Ка кожен незалежно означає водень, С1-Са4-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука формули (І) за п. 1, де: п дорівнює 1; Х означає -0-, -5- або -МН-; Ві означає водень або галоген; В, Р», Вз та Ка кожен незалежно означає водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука, яку вибирають з групи, що включає: 2-І14-(3-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-і14-(З-хлорбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-і(4-(4-хлорбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-14-(3-бромбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-і14-(4-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І4-(2-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-І14-(3-фторбензиламіно)бензиламіно|-2-метил-пропанамід; 2-Ц4-(3-фторбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метил-пропанамід; 2-І14-(3-фторбензилокси)бензиламіно|-2-метил-М-метилпропанамід; 2-1|4-(З-хлорбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метил-пропанамід; та 2-|4-(3-бромбензилокси)бензил|метиламіно)-2-метил-пропанамід; або її фрармацевтичне прийнятна сіль.
5. Спосіб одержання сполуки формули (І) В /" ДІ в І з де п дорівнює нулю, 1, 2 або 3; Х означає -О-,-5-, -СНе- або -МН-; Е та Кі кожен незалежно означає водень, С1-Св-алкіл, галоген, гідрокси, Сі-С«-алкокси або трифторметил; В: означає водень або Сі-Св-алкіл Аз та Ка кожен незалежно означає водень, С1і-Св-алкіл або Сз-С7-циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль, що включає: а) взаємодію сполуки формули (Ії) н І со св рій І) в х де п, А, Ві, Х мають значення, визначені вище, зі сполукою формули (І) я, ва п) о , де Аз та Ка мають визначені вище значення, в присутності відновлюваючого агента, з одержанням, таким чином, сполуки формули (І), де К»2 означає водень; і далі р) взаємодію сполуки формули (ІМ)
ГЕ й . кед о (г їй з де А, Ві, Аз, Ва, п та Х мають визначені вище значення, зі сполукою формули (М) або (МІ) Ам (М), АСНнО (МІ), де М означає атом галогену; В? означає Сі-Св-алкіл, та В" означає водень або Сі-Св-алкіл, у випадку сполучення (МІ) в присутності відновлюючого агента, з отриманням, таким чином, сполуки формули (1), де Е2 означає Сі-Св-алкіл; і, необов'язково, перетворення сполуки формули (І) на фармацевтично прийнятну сіль; та/або, необов'язково, перетворення солі на вільну основу.
6. Фармацевтична композиція, яка має активність по відношенню до центральної нервової системи, яка містить відповідний носій та/або розріджувач і, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) їй (сно) у о п ' н-К ее ' к з де: п дорівнює нулю, 1, 2 або 3; Х означає -О-,-5-, -СНе- або -МН-; Е та Кі кожен незалежно означає водень, С1-Св-алкіл, галоген, гідрокси, Сі-С«-алкокси або трифторметил; А», Аз та Ка кожен незалежно означає водень, С1і-Св-алкіл або Сз-С7-циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль.
7. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль як активний протиепілептичний засіб для лікування хвороби Паркінсона як нейрозахисний засіб і для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань.
8. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль як засіб для лікування ушкоджень очей й ретинопатії.
9. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль як антидепресант, гіпнотичний протисудомний засіб.
UA98021015A 1995-07-27 1996-07-05 Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція UA44331C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9515412.6A GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-07-27 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
PCT/EP1996/002961 WO1997005102A1 (en) 1995-07-27 1996-07-05 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44331C2 true UA44331C2 (uk) 2002-02-15

Family

ID=10778352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98021015A UA44331C2 (uk) 1995-07-27 1996-07-05 Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5945454A (uk)
EP (1) EP0842143B3 (uk)
JP (1) JP4040089B2 (uk)
KR (1) KR100412747B1 (uk)
CN (1) CN1085659C (uk)
AR (1) AR003469A1 (uk)
AT (1) ATE202078T1 (uk)
AU (1) AU711309B2 (uk)
BR (1) BR9609849B1 (uk)
CA (1) CA2226894C (uk)
DE (2) DE69613377D1 (uk)
DK (1) DK0842143T5 (uk)
EA (1) EA001322B1 (uk)
ES (1) ES2159749T7 (uk)
GB (1) GB9515412D0 (uk)
GR (1) GR3036559T3 (uk)
HU (1) HU227806B1 (uk)
IL (1) IL122705A (uk)
MX (1) MX9800718A (uk)
NO (1) NO324273B1 (uk)
NZ (1) NZ313185A (uk)
PL (1) PL184302B1 (uk)
PT (1) PT842143E (uk)
SI (1) SI0842143T1 (uk)
UA (1) UA44331C2 (uk)
WO (1) WO1997005102A1 (uk)
ZA (1) ZA965998B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
ES2402104T3 (es) 1997-11-21 2013-04-29 Purdue Neuroscience Company Uso de 2-aminoacetamidas sustituidas para el tratamiento o alivio de la ansiedad
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
CA2370030C (en) 1999-04-09 2007-08-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
AU4961001A (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Cocensys Inc Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
DK1423168T3 (da) 2001-09-03 2006-05-15 Newron Pharm Spa Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
ATE411027T1 (de) 2003-10-23 2008-10-15 Hoffmann La Roche Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
US20080096965A1 (en) * 2004-09-10 2008-04-24 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (Halobenzyloxy) Benzylamino-Propanamides as Sodium and/or Calcium Channel Selective Modulators
AU2006307953A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (Hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
BRPI0620239B8 (pt) 2005-12-22 2021-05-25 Newron Pharm Spa derivados de 2-feniletilamino.
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
EP2046451A1 (en) * 2006-07-28 2009-04-15 Alcon Research, Ltd. Monoamine oxidase inhibitors useful for treating disorders of the outer retina
JP5440496B2 (ja) 2007-06-15 2014-03-12 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー 置換２−［２−（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体ならびにナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用
EP2563355B1 (en) * 2010-04-27 2016-06-08 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL122705A0 (en) 1998-08-16
CA2226894A1 (en) 1997-02-13
IL122705A (en) 2001-01-28
GR3036559T3 (en) 2001-12-31
SI0842143T1 (uk) 2001-08-31
EP0842143B3 (en) 2009-02-18
AU711309C (en) 1997-02-26
CA2226894C (en) 2009-03-31
NO980290L (no) 1998-01-22
ATE202078T1 (de) 2001-06-15
DK0842143T3 (da) 2001-07-23
US5945454A (en) 1999-08-31
CN1192199A (zh) 1998-09-02
DE69613377T2 (de) 2001-09-20
JP2000500732A (ja) 2000-01-25
NO980290D0 (no) 1998-01-22
ES2159749T3 (es) 2001-10-16
EP0842143B1 (en) 2001-06-13
KR19990035843A (ko) 1999-05-25
EA001322B1 (ru) 2001-02-26
CN1085659C (zh) 2002-05-29
EA199800170A1 (ru) 1998-08-27
GB9515412D0 (en) 1995-09-27
DK0842143T5 (da) 2009-06-02
ES2159749T7 (es) 2009-06-18
AU6418796A (en) 1997-02-26
ZA965998B (en) 1997-01-31
PT842143E (pt) 2001-10-30
EP0842143A1 (en) 1998-05-20
AU711309B2 (en) 1999-10-07
JP4040089B2 (ja) 2008-01-30
HUP9900351A3 (en) 1999-11-29
NO324273B1 (no) 2007-09-17
WO1997005102A1 (en) 1997-02-13
MX9800718A (es) 1998-04-30
PL184302B1 (pl) 2002-09-30
HU227806B1 (en) 2012-03-28
BR9609849A (pt) 1999-03-16
KR100412747B1 (ko) 2004-04-28
DE69613377T4 (de) 2009-08-13
PL324639A1 (en) 1998-06-08
DE69613377D1 (de) 2001-07-19
HUP9900351A2 (hu) 1999-06-28
BR9609849B1 (pt) 2010-05-18
NZ313185A (en) 2000-05-26
AR003469A1 (es) 1998-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44331C2 (uk) Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
MXPA98000718A (en) Derivatives of 2- (4-substitute) -bencilamino-2-methyl-propanam
DE69004337T2 (de) N-phenylalkylsubstituierte alpha-Aminocarboxamidderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
US5912242A (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
ES2256976T3 (es) Compuestos de 2-bencilamono-2-fenil-acetamida sustituidos.
JP3542599B2 (ja) 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法
US5449692A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
CZ20013924A3 (cs) Aromatické amidy
HK1028021B (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds