KR100496934B1 - 신경병증 고통의 치료에 유용한 항경련 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신경병증 고통을 앓는 포유동물에게 그러한 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 특히 토피라메이트를 투여하는 것을 포함하는 신경병증 고통의 치료방법에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기식에서 X는 CH₂ 또는 산소이고; R₁은 수소 또는 알킬이며; R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, X가 CH₂인 경우 R₄ 및 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹이고, X가 산소인 경우 R₂ 및 R₃ 및/또는 R₄ 및 R₅는 함께 하기 화학식 2의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있다:

[화학식 2]

상기식에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 알킬이다.

Description

신경병증 고통의 치료에 유용한 항경련 유도체{Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain}

화학식 1의 화합물은 동물 시험에서 고도로 유효한 항경련제인 구조적으로 신규의 항간질 화합물이다(문헌[Maryanoff, B.E, Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. and Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993]):

이들 화합물은 미국특허 제 4,513,006 호에 의해 공지되어 있다. 이들 화합물중의 하나인 토피라메이트(topiramate)로 알려져 있는 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트는 인간 간질의 임상시험에서 단순 및 복합 부분 발작 및 이차 전신 발작의 치료에서 보조치료요법 또는 단독치료요법으로 유효한 것으로 증명된 바 있으며(문헌[E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995), 현재 영국, 핀란드, 스웨덴 및 스위스에서 이차 전신발작을 수반하거나 하지 않는 단순 및 복합 부분 발작 간질 치료용으로 시판되고 있다. 제한하는 것은 아니지만 미국을 포함한 전세계의 수많은 나라에서 현재 규제 승인 신청서가 계류중에 있다.

화학식 1의 화합물은 처음에 전통적인 마우스에서의 최대 전기충격 발작[maximal electroshock seizure(MES)] 시험에서 항경련 활성을 갖는 것으로 확인되었다(문헌[SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994]). 계속된 연구에서 화학식 1의 화합물은 랫트에서의 MES 시험에서도 고도로 유효함이 밝혀졌다. 보다 최근에는 토피라메이트가 간질의 몇몇 설치류 모델(문헌[J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994]) 및 흥분성 간질의 동물 모델(문헌[A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24 73-77, 1996])에서 발작을 효과적으로 차단하는 것으로 확인되었다.

토피라메이트에 대한 최근의 예비임상 연구는 토피라메이트가 일부 다른 질환을 치료하는데 유효함을 암시하는, 이전에 인식하지 못했던 약물학적 성질을 규명하였다. 이중 하나가 신경병증 고통이다.

발명의 개시

따라서, 하기 화학식 1의 화합물이 신경병증 고통의 치료에 유용한 것으로 확인되었다:

[화학식 1]

상기식에서 X는 O 또는 CH₂이고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 하기에서 정의되는 바와 같다.

바람직한 태양의 상세한 설명

본 발명의 설파메이트는 하기 화학식 1로 나타내어진다:

[화학식 1]

상기식에서 X는 CH₂ 또는 산소이고;

R₁은 수소 또는 알킬이며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, X가 CH₂인 경우 R₄ 및 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹이고, X가 산소인 경우 R₂ 및 R₃ 및/또는 R₄ 및 R₅는 함께 하기 화학식 2의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있다:

상기식에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬 또는 결합하여사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 알킬이다.

R₁은 특히 수소 또는 메틸, 에틸 및 이소프로필과 같은 약 1 내지 4개의 탄수원자를 갖는 알킬이다. 본 명세서를 통하여 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇에 대한 알킬 그룹은 약 1 내지 3개의 탄소를 가지며 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-프로필을 포함한다. X가 CH₂인 경우, R₄ 및 R₅는 결합하여 6-원 X-함유 환으로 융합되는 벤젠 환을 형성할 수 있으며, 즉 R₄ 및 R₅는 알카트리에닐 그룹 =C-CH=CH-CH=로 정의된다.

화학식 1의 화합물중 특별한 그룹은 X가 산소이고 R₂ 및 R₃와 R₄ 및 R₅ 모두 함께 화학식 2의 메틸렌디옥시 그룹이고, 여기에서 R₆ 및 R₇은 모두 수소 모두 알킬이거나 결합하여 스피로 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하며, 특히 R₆ 및 R₇은 모두 메틸과 같은 알킬이다. 화합물의 제2 그룹은 X가 CH₂이고 R₄ 및 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성한다. 화학식 1의 화합물의 제3 그룹은 R₂ 및 R₃가 모두 수소이다.

화학식 1의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다:

(a) 칼륨 a-부톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 약 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 톨루엔, THF 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 화학식 RCH₂OH(여기서 R은 하기 화학식 3의 부위이다)의 알콜과 화학식 ClSO₂NH₂ 또는 ClSO₂NHR₁의 클로로설파메이트의 반응:

(b) 화학식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트를 생성하게 되는, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 약 -40℃ 내지 25℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 화학식 RCH₂OH의 알콜과 화학식 SO₂Cl₂의 설퓨릴클로라이드의 반응.

화학식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트는 이어서 약 40℃ 내지 25℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 화학식 R₁NH₂의 아민과 반응하여 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다. (b)에 대한 반응조건은 문헌[Tet. Letters, No. 36, p3365 내지 3368 (1978)]에서 T. Tsuchiya에 의해서도 기술된 바 있다.

(c) 문헌[Tet. Lett. p2455-2458 (1975)]에서 M. Hedayatullah에 의해 기술된 바와 같이, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 클로로설페이트 RCH₂OSO₂Cl와 나트륨 아자이드와 같은 금속 아자이드의 반응은 화학식 RCH₂OSO₂N₃의 아지도설페이트를 생성한다. 아지도설페이트는 이어서 예를 들면 귀금속 및 H₂를 이용하여 촉매적 수소화하거나 메탄올과 같은 용매중에서 구리 금속과 함께 가열함으로써 R₁이 수소인 화학식 1의 화합물로 환원된다.

화학식 RCH₂OH의 출발물질은 상업적으로 또는 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 수득될 수 있다. 예를 들면, R₂ 및 R₃와 R₄ 및 R₅ 모두 동일하고 화학식 2로 나타내어지는, 화학식 RCH₂OH의 출발물질은 문헌[Carbohydrate Research, Vol. 14, p35 내지 40(1970)]에서 R.F. Brady의 방법에 의하거나 약 25℃의 온도에서 할로탄소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 염산과 같은 양성자산 또는 염화아연과 같은 루이스 산 존재하에 R₆COR₇ 케톤 또는 알데히드의 트리메틸실릴 에놀 에테르와 과당의 반응에 의해 수득될 수 있다. 트리메틸실릴 에놀 에테르 반응은 문헌[J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p3935 (1973)]에서 G.L. Larson에 의해 기술된 바 있다.

나아가, 예를 들면 문헌[Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., p45 내지 144 (1972)]에서 H.O. House에 의해 기술된 바와 같이, 화학식 RCOOH의 카복실산 및 RCHO의 알데히드는 표준 환원기술, 예를 들면 디글라임, THF 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 리듐 알루미늄 하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 보란-THF 복합체와의 반응에 의해, 화학식 RCH₂OH의 화합물로 환원될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 여기서 참조로 인용되는 5,387,700에 개시된 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 다양한 개개의 이성체와 그들의 라세메이트, 예를 들면 6-원 환에서 R_2, R₃, R₄ 및 R₅의 다양한 알파 및 베타 결합, 예를 들면 도면 평면의 상측 또는 하측의 결합을 포함한다. 바람직하게는, 메틸렌디옥시 그룹(화학식 2)의 산소는 6-원 환의 동일한 측면에 결합된다.

신경병증 고통의 치료에 있어서 화학식 1 화합물의 활성은 신경병증 고통의 동물 모델에서 토피라메이트의 효능을 측정하기 위하여 수행된 예비임상 연구에서 최초로 증명되었다. 이 모델은 문헌[Pain 50 355-363, 1992]에서 S.H. KIM과 J.M. CHUNG에 의해 개발되고 최초로 기술되었고, "KIM 앤드 CHUNG 모델"로 명명된다.

체중이 150-250 그램인 웅성 스프래그-도울리 랫트를 그들 신체의 일측에서 L5 및 L6(요추부위) 척수신경을 척수와 좌골신경 입구(뒷다리에 있는) 사이에서 단단히 결찰하였다(외과 실로 묶어줌). 이 과정은 결찰과 동일한 신체측의 뒷발(영향받은 발)에서 알로디니아(allodynia)(정상적으로는 무해한 자극에 대한 고통스러운 반응) 및 통각과민(정상적으로 고통스러운 자극에 대한 확대된 반응)을 초래하지만, 발을 전혀 못쓰게 되는 것은 아니다. 개체들은 여전히 영향받은 발을 사용하여 걸을 수 있다. 수일내에 개체들을 철사 그물바닥을 갖는 고가(高架) 관측 챔버(약 4"×6"×10")에 위치시킨다. 등급화된 압력을 본 프레이 헤어(von Frey hairs)(0.41 내지 15.1g 범위의 특정량의 압력하에서 구부러지도록 눈금이 매겨진 모노필라멘트)를 사용하여 발바닥의 국부에 가한다. 촉각 알로디니아를 S.R. CHAPLAN 등(문헌[J. Neurosci. Meth. 53 55-63, 1994])의 방법에 따라 영향받은 발이 등급화된 자극으로부터 움츠러드는 다양한 압력을 기록함으로써 측정한다. 동물들은 영향받지 않은 발에서 12-15 그램의 압력에 대해 반응하는 반면, Kim과 Chung 모델 동물은 그들의 영향받은 발에서 1-3 그램의 압력에 대해 반응한다. 본 연구에 포함된 랫트에 대한 경계값은 수술후 7일내에 영향받은 발에 대한 4 그램 이하의 압력에 대한 반응이었다.

세가지 용량의 토피라메이트(3, 10 및 30mg/kg)를 Kim과 Chung 모델에서 신경병증 고통에 대한 경구 활성에 대해 시험하였다; ULTRAM™(트라마돌 하이드로클로라이드, 60mg/kg)의 경구 복용을 양성 대조군으로 시험하였다(문헌[D. BIAN et al., Analgesia 2 57-62, 1996]). 예상된 바와 같이, 트라마돌 하이드로클로라이드(60mg/kg, p.o.)는 복용후 2시간경에 3.0 그램에서 13.9 그램의 정점까지 Chung 모델 랫트의 영향받은 발의 감응도를 감소시켰다: 감응도는 8시간까지 4.6 그램으로 회복되었다(n=4). 토피라메이트(30mg/kg, p.o.)는 또한 1시간경에 3.0 그램에서 8.9 그램의 정점으로 Chung 모델 랫트의 영향받은 발의 감응도를 감소시켰다; 복용후 감응도는 8시간경에 6.3 그램까지 서서히 회복되었고 24시간경에 5.6 그램을 유지하였다(n=4). 소량의 토피라메이트는 영향을 덜 주어, 4시간경에 감응도를 최대 2.9 그램(3mg/kg, p.o.) 및 8시간경에 5.2 그램(10mg/kg, p.o.)으로 변화시켰지만, 이들 효과는 본 연구에서는 크지 않은 것으로 간주되었다(각각 n=4).

신경병증 고통의 이 동물 모델에서 토피라메이트의 장기-지속적인 항-알로디니아 효과는 그것이 인간에서 신경병증 고통의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.

신경병증 고통을 치료하기 위하여, 화학식 1의 화합물은 평균적인 성인에 대하여, 경구투여되는 약 50 내지 400mg의 1일 용량으로, 보통 2회 분할복용으로 적용될 수 있다. 단위 용량은 약 25 내지 200mg의 활성 성분을 함유할 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 1 이상의 화학식 1의 화합물을 통상적인 약제학적 제제화 기술에 따라 약제학적 담체와 격렬히 혼합하며, 담체는 투여를 위해 원하는 제제, 예를 들면 경구, 좌약, 또는 비경구적 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형의 조성물을 제조하는데 있어서, 모든 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면 현탁제, 엘릭실제 및 용액제와 같은 액상 경구 제제를 위하여, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등을 포함한다; 예를 들면, 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 고형 경구 제제를 위하여, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 설탕, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여시의 편이성 때문에, 정제와 캅셀제가 가장 우수한 경구 복용단위 형태이며, 그 경우 고형 약제학적 담체가 자명하게 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 기술에 의하여 당의 또는 장용 제피될 수 있다. 좌제는 코코아 버터를 담체로 사용하여 제조될 수 있다. 비경구 제형을 위해서, 담체는 예를 들면, 용해 보조 또는 보존과 같은 목적을 위해 보통 멸균수, 견고한 기타 성분들을 포함할 수 있다. 주사용 현탁제는 또한 적합한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조될 수 있다.

토피라메이트는 현재 25mg, 100mg, 200mg의 활성성분을 함유하는 환(丸)정제로 경구투여용으로 사용가능하다. 정제는 하기 비활성 성분을 함유한다: 락토스 하이드러스, 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카나우바 왁스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화철 및 폴리솔베이트 80.

여기서 약제학적 조성물은 예를 들면 정제, 캅셀제와, 주사, 티스푼의 산제, 좌제 등의 복용 단위당, 약 25 내지 약 200mg의 활성성분을 함유할 것이다.

Claims (4)

1. 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 함유하는 신경병증 고통 치료용 조성물:

   [화학식 1]

   상기 식에서 X는 CH₂ 또는 산소이고;

   R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이며;

   R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, X가 CH₂인 경우 R₄ 및 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹이고, X가 산소인 경우 R₂ 및 R₃ 및/또는 R₄ 및 R₅는 함께 하기 화학식 2의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있다:

   [화학식 2]

   상기 식에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이하며 수소, C_1-3알킬 또는 결합하여 사이클로펜틸 또는 사일클로헥실 환을 형성하는 알킬이다.
2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 토피라메이트인 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량이 50 내지 400mg인 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량이 25 내지 200mg인 조성물.