CZ296525B6 - Lécivo pro lécení neuropatické bolesti - Google Patents
Lécivo pro lécení neuropatické bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296525B6 CZ296525B6 CZ0115799A CZ115799A CZ296525B6 CZ 296525 B6 CZ296525 B6 CZ 296525B6 CZ 0115799 A CZ0115799 A CZ 0115799A CZ 115799 A CZ115799 A CZ 115799A CZ 296525 B6 CZ296525 B6 CZ 296525B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- neuropathic pain
- compounds
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N chloro sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCl YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940054370 ultram Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Pouzití sulfamátových sloucenin obecného vzorce I, kde X predstavuje skupinu CH.sub.2.n. nebo atom kyslíku; R.sub.1.n. predstavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku; a R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n. predstavuje nezávisle vzdy atom vodíku nebo alkyl- skupinu s 1 az 3 atomy uhlíku, pricemz kdyz X je atom kyslíku, R.sub.2.n. a R.sub.3.n. a/nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. mohou spolecne predstavovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II, kde R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou stejné nebo odlisné a kazdý predstavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku nebo R.sub.6.n. a R.sub.7.n. predstavují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu; pro výrobu léciva pro lécení neuropatické bolesti. Sulfamátovou slouceninou obecného vzorce I je s výhodou topiramat.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití dále definovaných sulfamátových sloučenin, které jsou známy jako antikovulsiva, pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I
jsou nedávno vyvinuté antiepileptické sloučeniny, které jsou vysoce účinnými antikonvulzivy v testech na zvířatech (Maryanoff, Β. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. a Dodgson, S. P., J. Med. Chem. 30, 880 - 887, 1987; Maryanoff, Β. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, Μ. E. a Vaught, J. L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653 - 2656, 1993; McComsey, D. F. a Maryanoff, Β. E., J. Org. Chem. 1995). Tyto sloučeniny jsou chráněny patentem US 4 513 006. Jedna z těchto sloučenin, 2,3:4,5-bis-O-(l-methylethyliden)-p-fruktopyranosasulfamat, známá jako topiramat, byla v klinických testech na lidské epilepsii prokázána jako účinná v doplňkové terapii nebo v monoterapii v léčbě jednoduchých a komplexních parciálních záchvatů a sekundárně generalizovaných záchvatů (E. Faught, B. J. Wilder, R. E. Ramsey, R. A. Reife, L. D. Kramer, G. W. Pledger, R.M. Karim et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. Sachdeo, R. C. Sachdeo, R. A: Reifer, P. Lim a G. Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) a je v současnosti prodáván pro léčbu jednoduchých a komplexních parciálních epileptických záchvatů s nebo bez sekundárně generalizovaných záchvatů ve Velké Británii, Finsku, Spojených Státech Amerických, Švédsku a Švýcarsku a registrace v současnosti probíhá v mnoha zemích v celém světě.
Nejdříve bylo zjištěno, že sloučeniny podle vzorce I mají antikonvulzivní aktivitu v klasickém testu maximálních elektrošokových záchvatů (MES) na myších (Shank, R. P., Gardocki, J. F., Vaught, J. L., Davis, C. B., Schupsky, J. J., Raffa, R. B., Dogdson, S. J., Nortey, S. O. a Maryanoff, Β. E. Epilepsia 35, 450- 460, 1994). Další studie ukázaly, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné v MES testu na krysách. Nověji bylo zjištěno, že topiramat účinně blokuje záchvaty v několika králičích modelech epilepsie (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada a M. Sasa, Eur. J. Pharmacol. 254: 83 - 89, 1994) ave zvířecím modelu vyvolané epilepsie (A. Waquier a S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73 - 77, 1996).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I
kde
X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku;
Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R2, R3, R4, Rj představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je atom kyslíku, R2 a R3 a/nebo R4 a R5 mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II:
(II) kde
R6 a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R6 a R7 představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;
pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
Ve výhodném provedení vynálezuje sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I topiramat.
Následuje podrobnější vysvětlení významu jednotlivých substituentů v obecném vzorci I:
R] konkrétně je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je methyl, ethyl a izopropyl. Termín alkyl v této přihlášce znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny pro R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají 1 až 3 atomy uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, izopropyl a n-propyl. Pokud X je CH2, tak mohou k a R5 dohromady tvořit benzenový kruh fušovaný na 6-členný kruh obsahující X, tj. R4 a R5 jsou definovány alkatrienylovou skupinou =C-CH=CH-CH=.
Jednou skupinou sloučenin podle vzorce I jsou ty sloučeniny, kde X je kyslík a jak R2 a R3, tak R4 a R5 dohromady jsou methylendioxy skupiny vzorce II, kde R^ a R7 jsou oba vodík, oba alkyl, nebo se kombinují za vzniku spirocyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, hlavně tehdy, když jsou R6 a R7 oba alkyl jako například methyl. Druhou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde X je CH2 a R4 a R5 jsou navázány na sebe za tvorby benzenového kruhu. Třetí skupina sloučenin vzorce I jsou ty sloučeniny, kde jsou R2 a R3 oba vodík.
Sloučeniny podle vzorce I mohou být syntetizovány následujícím způsobem:
a) reakcí alkoholu vzorce RCH2OH s chlorsulfamatem vzorce C1SO2NH2 nebo C1SO2NHRi za přítomnosti báze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný při teplotě okolo -20 °C až 25 °C a v rozpouštědle jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde Rje skupina mající následující vzorec IU:
b) reakcí alkoholu vzorce RCH2OH se sulfurylchloridem vzorce SO2C12 za přítomnosti báze jako je triethylamin nebo pyridin při teplotě okolo -40 až 25 °C a v rozpouštědle jako je diethylether nebo methylenchlorid za vzniku chlorsulfatu vzorce RCH2OSO2C1.
Chlorsulfat vzorce RCH2OSO2C1 může potom reagovat s aminem vzorce RjNH2 při teplotě okolo -40 až 25 °C v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za vzniku sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro (b) jsou také popsány v T. Tsuchia et al., v Tet. Letters, č. 36, str. 3365-3368 (1978).
-2CZ 296525 B6
c) reakcí chlorsulfatu RCH2OSOC1 s azidem kovu jako je azid sodný v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za vzniku azidosulfatu vzorce RCH2OSO2N3, jak popisuje M. Hedayatullah v Tet. Lett. str. 2455 - 2458 (1975). Azidosulfat je potom redukován na sloučeninu vzorce (I), kde R] je vodík, katalytickou hydrogenací, například za použití vzácného kovu a H2 nebo zahříváním s mědí v rozpouštědle jako je methanol.
Výchozí materiály vzorce RCH2OH mohou být získány komerčně nebo způsoby známými v oboru. Například, výchozí materiály vzorce RCH2OH, kde oba R2 a R3, a R4 a R5, jsou stejné a mají vzorec (II), mohou být získány způsobem, který popsal R. F. Brady v Carbohydrate Research, svazek 14, str. 35 - 40 (1970) nebo reakcí trimethylsilylenoletheru R^COR? ketonu nebo aldehydu s fruktózou při teplotě přibližně 25 °C, v rozpouštědle jako je halogenuhlovodík, například methylenchlorid za přítomnosti protické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo Levisova kyselina jako je chlorid zinečnatý. Trimethylsilylenolová reakce je popsána v G. L. Larson et al. v J. Org. Chem. svazek 38, č. 22, str. 3935 (1973).
Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO mohou být redukovány na sloučeniny vzorce RCH2OH standardními redukčními technikami, například reakcí s hydrohlinitanem lithným, borohydridem sodným nebo komplexem boran-THF v inertním rozpouštědlu jako je diglym, THF nebo toluen při teplotě od přibližně 0 do 100 °C, jak je to popsáno například v H. O. House v „Modem Synthetic Reactions“, 2. vydání, str. 45 - 144 (1972).
Sloučeniny vzorce I mohou být také vyrobeny způsobem popsaným v US 5 387 700, který je zde uveden jako odkaz.
Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé izomery, stejně jako jejich racemické směsi, například různá alfa a beta uspořádání, například nad a pod rovinou zakreslení R2, R3, R4 a R5 6-členného kruhu. Výhodně jsou kyslíky methylendioxy skupiny (II) připojeny na stejné straně 6-členného kruhu.
Aktivita sloučenin vzorce I v léčbě neuropatické bolesti byla prvně prokázána v preklinických studiích provedených pro hodnocení účinnosti topiramatu v modelu neuropatické bolesti na zvířatech. Tento model byl vyvinut a prvně popsán v S. H. Kim a J. M. Chung. Pain 50: 355-363, 1992 a nazývá se „Kimův a Chungův model“.
Samci Sprague Dawley krys o hmotnosti 150 - 250 g mají provedenou pevnou ligaci L5 a L6 (lumbální region) míšních nervů (ligace provedena chirurgickým vláknem) mezi míchou a vstupem do nervus ischiadicus. Tento výkon vede ke vzniku allodynie (bolestivé odpovědi na normálně neškodné podněty) a hyperalgesie (přehnané odpovědi na normálně bolestivé podněty) v zadní tlapce na stejné straně těla jako je provedena ligace (postižená tlapka), ale nezpůsobuje ochrnutí tlapky. Subjekty jsou stále schopné chůze a používání postižené tlapky. Během několika dní jsou subjekty umístěny do zvýšeného pozorovacího boxu (přibližně 4x6xl0) majícího dno a strop z drátěného pletiva. Na omezenou oblast na plošce tlapky se působí stupňujícím se tlakem pomocí von Frey vlásků (jednoduchých vláken, která jsou kalibrována tak, aby se ohýbala při určitém tlaku, v rozmezí od 0,41 do 15,1 g). Taktilní allodynie se měří zaznamenáváním různých tlaků, při kterých postižená tlapka ucukne při stimulu podle postupu, který popsal S. R. Chaplan et al., (J. Neurosci. Meth. 53: 55 - 63 (1994). Zvířata odpovídala na 12 až 15 g tlak na nepostižené tlapce, zatímco modelová zvířata podle Kima a Chunga odpovídala na 1 až 3 g tlak na postiženou tlapku. Hraniční hodnota pro krysy zahrnuté do této studie byla odpověď na 4 g nebo méně tlaku na postiženou tlapku během 7 dnů po chirurgickém zákroku.
Tři dávky topiramatu (3, 10 a 30 mg/kg) byly testovány na orální aktivitu proti neuropatické bolesti v Kim a Chungově modelu; orální dávka ULTRAM™ (tramadol hydrochlorid 60 mg/kg) byla testována jako pozitivní kontrola (D. Bian et al., Analgesia 5: 57 - 62, 1996). Jak bylo předpokládáno, tramadol hydrochlorid (60 mg/kg p.o.) snižoval senzitivitu postižených tlapek krys
-3CZ 296525 B6 v Chungově modelu ze 3,0 g na vrcholovou hodnotu 13,9 g po 2 hodinách po podání; senzitivita se vrátila na 4,6 g po 8 hodinách (n = 4). Topiramat (30 mg/kg, p.o.) také snižoval senzitivitu postižených tlapek krys v Chungově modelu ze 3,0 g na vrcholovou hodnotu 8,9 g v jedné hodině; senzitivita se pomalu vracela na 6,3 g v 8 hodině a ve 24 hodině zůstávala na 5,6 g (n = 4). Nižší dávky topiramatu měly menší účinek, měnily senzitivitu tlapek na maximálně 2,9 g ve 4. hodině (3 mg/kg, p.o.) a 5,2 g v 8. hodině (10 mg/kg p.o.), ale tyto účinky nebyly v této studii statisticky významně (n = 4, každá).
Dlouhodobý anti-allodynamický účinek topiramatu v tomto zvířecím modelu neuropatické bolesti naznačuje, že může být použitelný pro léčbu neuropatické bolesti u lidí.
Pro léčbu neuropatické bolesti mohou být sloučeniny vzorce I použity v denní dávce v rozmezí od 50 do 400 mg, obvykle rozdělených do dvou dávek, pro průměrného dospělého člověka. Jednotková dávka bude obsahovat přibližně 25 až 200 mg aktivní složky.
Pro přípravu farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu je jedna nebo více sulfamatových sloučenin vzorce I důkladně smísena s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik, kdy nosič může mít velké množství forem v závislosti na formě přípravku pro požadovaný způsob podání, například orální, v čípkách nebo parenterální. Při přípravě sloučenin v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium. Tak, pro orální přípravky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, zahrnují vhodné nosiče a přísady vodu, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně; pro pevné orální přípravky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety zahrnují vhodné nosiče a pomocná činidla škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Vzhledem ke snadnému způsobu podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu a v tomto případě jsou využity obvyklé farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným potahem nebo enterálním potahem za použití standardních technik. Mohou být připraveny čípky, ve kterých je jako nosič použito kakaové máslo. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, ale mohou být obsaženy i jiné přísady, například za účelem upravení rozpustnosti nebo pro konzervaci. Mohou být také připraveny injekční suspenze, ve kterých mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. Topiramat je v současné době dostupný pro orální podání ve formě okrouhlých tablet obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg aktivního činidla. Tablety obsahují následující neaktivní přísady: hydrát laktózy, předem gelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, glykolát škrob sodný, stearan hořečnatý, přečištěnou vodu, kamaubový vosk, hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa a polysorbát 80.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou obsahovat, na jednotkovou dávku, například na tabletu, kapsli, prášek pro injekci, čajovou lžičku, čípek a podobně, od přibližně 25 do přibližně 200 mg aktivní složky.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I / \ ^CHsOSOaNHR,R4R3 kdeX představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku;Rj představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aR2, R3, R4, R5 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je atom kyslíku, R2 a R3 a/nebo R4 a R5 mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II:R<(II)R?kdeR6 a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R6 a R7 představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
- 2. Použití podle nároku 1, kde sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I je topiramat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2768796P | 1996-10-08 | 1996-10-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ115799A3 CZ115799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ296525B6 true CZ296525B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=21839205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0115799A CZ296525B6 (cs) | 1996-10-08 | 1997-07-16 | Lécivo pro lécení neuropatické bolesti |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0932400B1 (cs) |
| JP (1) | JP4097294B2 (cs) |
| KR (1) | KR100496934B1 (cs) |
| CN (1) | CN1105559C (cs) |
| AP (1) | AP1513A (cs) |
| AT (1) | ATE226071T1 (cs) |
| AU (1) | AU725570B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712503A (cs) |
| CA (1) | CA2267945C (cs) |
| CZ (1) | CZ296525B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716453T2 (cs) |
| DK (1) | DK0932400T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187795T3 (cs) |
| HU (1) | HU225031B1 (cs) |
| IL (1) | IL129276A (cs) |
| NO (1) | NO321390B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334981A (cs) |
| PT (1) | PT932400E (cs) |
| RU (1) | RU2175868C2 (cs) |
| SI (1) | SI0932400T1 (cs) |
| SK (1) | SK284271B6 (cs) |
| UA (1) | UA48256C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998015270A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU771388B2 (en) * | 1999-01-19 | 2004-03-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches |
| WO2000042995A2 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Use of anticonvulsant derivatives for treating transformed migraine |
| DE60142632D1 (de) | 2000-11-30 | 2010-09-02 | Novodermix Internat Ltd | Heilung von wunden |
| NZ527994A (en) * | 2001-02-27 | 2005-11-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in the treatment of pain |
| FR2852244B1 (fr) * | 2003-03-13 | 2007-09-07 | Pf Medicament | Utilisation de derives de pyridin-2-yl-methylamine pour la preparation d'un medicament destine au traitement des symptomes de la douleur chronique d'origine neuropathique ou psychogene |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8853263B2 (en) | 2006-05-19 | 2014-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| JP5912269B2 (ja) | 2011-03-11 | 2016-04-27 | ローランド株式会社 | 電子楽器 |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
-
1997
- 1997-07-16 CZ CZ0115799A patent/CZ296525B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 DE DE69716453T patent/DE69716453T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 AT AT97932615T patent/ATE226071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 IL IL12927697A patent/IL129276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 WO PCT/US1997/012350 patent/WO1998015270A1/en not_active Ceased
- 1997-07-16 BR BR9712503-2A patent/BR9712503A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-16 SK SK454-99A patent/SK284271B6/sk unknown
- 1997-07-16 JP JP51749098A patent/JP4097294B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 HU HU9904294A patent/HU225031B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 UA UA99041953A patent/UA48256C2/uk unknown
- 1997-07-16 EP EP97932615A patent/EP0932400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-16 SI SI9730316T patent/SI0932400T1/xx unknown
- 1997-07-16 AP APAP/P/1999/001508A patent/AP1513A/en active
- 1997-07-16 RU RU99107566/14A patent/RU2175868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-16 CA CA002267945A patent/CA2267945C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 ES ES97932615T patent/ES2187795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-16 AU AU36022/97A patent/AU725570B2/en not_active Ceased
- 1997-07-16 PT PT97932615T patent/PT932400E/pt unknown
- 1997-07-16 CN CN97198456A patent/CN1105559C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 NZ NZ334981A patent/NZ334981A/xx unknown
- 1997-07-16 KR KR10-1999-7002879A patent/KR100496934B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 DK DK97932615T patent/DK0932400T3/da active
-
1999
- 1999-04-06 NO NO19991621A patent/NO321390B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5935933A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain | |
| US5760007A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain | |
| AU774282B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels | |
| RU2214241C2 (ru) | Способ лечения ожирения и способ индуцирования потери веса у млекопитающих | |
| US6620819B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating psychosis | |
| SK180498A3 (en) | Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of manic-depressive bipolar disorders | |
| AU775849B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure | |
| HUP0105154A2 (hu) | Cluster típusú fejfájás kezelésére alkalmas görcsoldószármazékok | |
| CZ296525B6 (cs) | Lécivo pro lécení neuropatické bolesti | |
| NZ514810A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids | |
| US20020052325A1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss | |
| RU2207854C2 (ru) | Способ лечения псориаза | |
| CZ295096B6 (cs) | Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu | |
| KR100496932B1 (ko) | 비만치료에유용한항경련성설파메이트유도체 | |
| MXPA99003258A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070716 |