CZ296525B6 - Lécivo pro lécení neuropatické bolesti - Google Patents

Abstract

Pouzití sulfamátových sloucenin obecného vzorce I, kde X predstavuje skupinu CH.sub.2.n. nebo atom kyslíku; R.sub.1.n. predstavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku; a R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n. predstavuje nezávisle vzdy atom vodíku nebo alkyl- skupinu s 1 az 3 atomy uhlíku, pricemz kdyz X je atom kyslíku, R.sub.2.n. a R.sub.3.n. a/nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. mohou spolecne predstavovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II, kde R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou stejné nebo odlisné a kazdý predstavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku nebo R.sub.6.n. a R.sub.7.n. predstavují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu; pro výrobu léciva pro lécení neuropatické bolesti. Sulfamátovou slouceninou obecného vzorce I je s výhodou topiramat.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití dále definovaných sulfamátových sloučenin, které jsou známy jako antikovulsiva, pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I

jsou nedávno vyvinuté antiepileptické sloučeniny, které jsou vysoce účinnými antikonvulzivy v testech na zvířatech (Maryanoff, Β. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. a Dodgson, S. P., J. Med. Chem. 30, 880 - 887, 1987; Maryanoff, Β. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, Μ. E. a Vaught, J. L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653 - 2656, 1993; McComsey, D. F. a Maryanoff, Β. E., J. Org. Chem. 1995). Tyto sloučeniny jsou chráněny patentem US 4 513 006. Jedna z těchto sloučenin, 2,3:4,5-bis-O-(l-methylethyliden)-p-fruktopyranosasulfamat, známá jako topiramat, byla v klinických testech na lidské epilepsii prokázána jako účinná v doplňkové terapii nebo v monoterapii v léčbě jednoduchých a komplexních parciálních záchvatů a sekundárně generalizovaných záchvatů (E. Faught, B. J. Wilder, R. E. Ramsey, R. A. Reife, L. D. Kramer, G. W. Pledger, R.M. Karim et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. Sachdeo, R. C. Sachdeo, R. A: Reifer, P. Lim a G. Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) a je v současnosti prodáván pro léčbu jednoduchých a komplexních parciálních epileptických záchvatů s nebo bez sekundárně generalizovaných záchvatů ve Velké Británii, Finsku, Spojených Státech Amerických, Švédsku a Švýcarsku a registrace v současnosti probíhá v mnoha zemích v celém světě.

Nejdříve bylo zjištěno, že sloučeniny podle vzorce I mají antikonvulzivní aktivitu v klasickém testu maximálních elektrošokových záchvatů (MES) na myších (Shank, R. P., Gardocki, J. F., Vaught, J. L., Davis, C. B., Schupsky, J. J., Raffa, R. B., Dogdson, S. J., Nortey, S. O. a Maryanoff, Β. E. Epilepsia 35, 450- 460, 1994). Další studie ukázaly, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné v MES testu na krysách. Nověji bylo zjištěno, že topiramat účinně blokuje záchvaty v několika králičích modelech epilepsie (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada a M. Sasa, Eur. J. Pharmacol. 254: 83 - 89, 1994) ave zvířecím modelu vyvolané epilepsie (A. Waquier a S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73 - 77, 1996).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I

kde

X představuje skupinu CH₂ nebo atom kyslíku;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R₂, R₃, R4, Rj představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je atom kyslíku, R₂ a R₃ a/nebo R4 a R₅ mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II:

(II) kde

R₆ a R₇ jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R₆ a R₇ představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;

pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.

Ve výhodném provedení vynálezuje sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I topiramat.

Následuje podrobnější vysvětlení významu jednotlivých substituentů v obecném vzorci I:

R] konkrétně je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je methyl, ethyl a izopropyl. Termín alkyl v této přihlášce znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny pro R₂, R₃, R4, R5, R₆ a R₇ mají 1 až 3 atomy uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, izopropyl a n-propyl. Pokud X je CH₂, tak mohou k a R₅ dohromady tvořit benzenový kruh fušovaný na 6-členný kruh obsahující X, tj. R4 a R₅ jsou definovány alkatrienylovou skupinou =C-CH=CH-CH=.

Jednou skupinou sloučenin podle vzorce I jsou ty sloučeniny, kde X je kyslík a jak R₂ a R₃, tak R4 a R₅ dohromady jsou methylendioxy skupiny vzorce II, kde R^ a R₇ jsou oba vodík, oba alkyl, nebo se kombinují za vzniku spirocyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, hlavně tehdy, když jsou R₆ a R₇ oba alkyl jako například methyl. Druhou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde X je CH₂ a R4 a R₅ jsou navázány na sebe za tvorby benzenového kruhu. Třetí skupina sloučenin vzorce I jsou ty sloučeniny, kde jsou R₂ a R₃ oba vodík.

Sloučeniny podle vzorce I mohou být syntetizovány následujícím způsobem:

a) reakcí alkoholu vzorce RCH₂OH s chlorsulfamatem vzorce C1SO₂NH₂ nebo C1SO₂NHRi za přítomnosti báze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný při teplotě okolo -20 °C až 25 °C a v rozpouštědle jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde Rje skupina mající následující vzorec IU:

b) reakcí alkoholu vzorce RCH₂OH se sulfurylchloridem vzorce SO₂C1₂ za přítomnosti báze jako je triethylamin nebo pyridin při teplotě okolo -40 až 25 °C a v rozpouštědle jako je diethylether nebo methylenchlorid za vzniku chlorsulfatu vzorce RCH₂OSO₂C1.

Chlorsulfat vzorce RCH₂OSO₂C1 může potom reagovat s aminem vzorce RjNH₂ při teplotě okolo -40 až 25 °C v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za vzniku sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro (b) jsou také popsány v T. Tsuchia et al., v Tet. Letters, č. 36, str. 3365-3368 (1978).

-2CZ 296525 B6

c) reakcí chlorsulfatu RCH₂OSOC1 s azidem kovu jako je azid sodný v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za vzniku azidosulfatu vzorce RCH₂OSO₂N₃, jak popisuje M. Hedayatullah v Tet. Lett. str. 2455 - 2458 (1975). Azidosulfat je potom redukován na sloučeninu vzorce (I), kde R] je vodík, katalytickou hydrogenací, například za použití vzácného kovu a H₂ nebo zahříváním s mědí v rozpouštědle jako je methanol.

Výchozí materiály vzorce RCH₂OH mohou být získány komerčně nebo způsoby známými v oboru. Například, výchozí materiály vzorce RCH₂OH, kde oba R₂ a R₃, a R4 a R₅, jsou stejné a mají vzorec (II), mohou být získány způsobem, který popsal R. F. Brady v Carbohydrate Research, svazek 14, str. 35 - 40 (1970) nebo reakcí trimethylsilylenoletheru R^COR? ketonu nebo aldehydu s fruktózou při teplotě přibližně 25 °C, v rozpouštědle jako je halogenuhlovodík, například methylenchlorid za přítomnosti protické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo Levisova kyselina jako je chlorid zinečnatý. Trimethylsilylenolová reakce je popsána v G. L. Larson et al. v J. Org. Chem. svazek 38, č. 22, str. 3935 (1973).

Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO mohou být redukovány na sloučeniny vzorce RCH₂OH standardními redukčními technikami, například reakcí s hydrohlinitanem lithným, borohydridem sodným nebo komplexem boran-THF v inertním rozpouštědlu jako je diglym, THF nebo toluen při teplotě od přibližně 0 do 100 °C, jak je to popsáno například v H. O. House v „Modem Synthetic Reactions“, 2. vydání, str. 45 - 144 (1972).

Sloučeniny vzorce I mohou být také vyrobeny způsobem popsaným v US 5 387 700, který je zde uveden jako odkaz.

Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé izomery, stejně jako jejich racemické směsi, například různá alfa a beta uspořádání, například nad a pod rovinou zakreslení R₂, R₃, R4 a R₅ 6-členného kruhu. Výhodně jsou kyslíky methylendioxy skupiny (II) připojeny na stejné straně 6-členného kruhu.

Aktivita sloučenin vzorce I v léčbě neuropatické bolesti byla prvně prokázána v preklinických studiích provedených pro hodnocení účinnosti topiramatu v modelu neuropatické bolesti na zvířatech. Tento model byl vyvinut a prvně popsán v S. H. Kim a J. M. Chung. Pain 50: 355-363, 1992 a nazývá se „Kimův a Chungův model“.

Samci Sprague Dawley krys o hmotnosti 150 - 250 g mají provedenou pevnou ligaci L5 a L6 (lumbální region) míšních nervů (ligace provedena chirurgickým vláknem) mezi míchou a vstupem do nervus ischiadicus. Tento výkon vede ke vzniku allodynie (bolestivé odpovědi na normálně neškodné podněty) a hyperalgesie (přehnané odpovědi na normálně bolestivé podněty) v zadní tlapce na stejné straně těla jako je provedena ligace (postižená tlapka), ale nezpůsobuje ochrnutí tlapky. Subjekty jsou stále schopné chůze a používání postižené tlapky. Během několika dní jsou subjekty umístěny do zvýšeného pozorovacího boxu (přibližně 4x6xl0) majícího dno a strop z drátěného pletiva. Na omezenou oblast na plošce tlapky se působí stupňujícím se tlakem pomocí von Frey vlásků (jednoduchých vláken, která jsou kalibrována tak, aby se ohýbala při určitém tlaku, v rozmezí od 0,41 do 15,1 g). Taktilní allodynie se měří zaznamenáváním různých tlaků, při kterých postižená tlapka ucukne při stimulu podle postupu, který popsal S. R. Chaplan et al., (J. Neurosci. Meth. 53: 55 - 63 (1994). Zvířata odpovídala na 12 až 15 g tlak na nepostižené tlapce, zatímco modelová zvířata podle Kima a Chunga odpovídala na 1 až 3 g tlak na postiženou tlapku. Hraniční hodnota pro krysy zahrnuté do této studie byla odpověď na 4 g nebo méně tlaku na postiženou tlapku během 7 dnů po chirurgickém zákroku.

Tři dávky topiramatu (3, 10 a 30 mg/kg) byly testovány na orální aktivitu proti neuropatické bolesti v Kim a Chungově modelu; orální dávka ULTRAM™ (tramadol hydrochlorid 60 mg/kg) byla testována jako pozitivní kontrola (D. Bian et al., Analgesia 5: 57 - 62, 1996). Jak bylo předpokládáno, tramadol hydrochlorid (60 mg/kg p.o.) snižoval senzitivitu postižených tlapek krys

-3CZ 296525 B6 v Chungově modelu ze 3,0 g na vrcholovou hodnotu 13,9 g po 2 hodinách po podání; senzitivita se vrátila na 4,6 g po 8 hodinách (n = 4). Topiramat (30 mg/kg, p.o.) také snižoval senzitivitu postižených tlapek krys v Chungově modelu ze 3,0 g na vrcholovou hodnotu 8,9 g v jedné hodině; senzitivita se pomalu vracela na 6,3 g v 8 hodině a ve 24 hodině zůstávala na 5,6 g (n = 4). Nižší dávky topiramatu měly menší účinek, měnily senzitivitu tlapek na maximálně 2,9 g ve 4. hodině (3 mg/kg, p.o.) a 5,2 g v 8. hodině (10 mg/kg p.o.), ale tyto účinky nebyly v této studii statisticky významně (n = 4, každá).

Dlouhodobý anti-allodynamický účinek topiramatu v tomto zvířecím modelu neuropatické bolesti naznačuje, že může být použitelný pro léčbu neuropatické bolesti u lidí.

Pro léčbu neuropatické bolesti mohou být sloučeniny vzorce I použity v denní dávce v rozmezí od 50 do 400 mg, obvykle rozdělených do dvou dávek, pro průměrného dospělého člověka. Jednotková dávka bude obsahovat přibližně 25 až 200 mg aktivní složky.

Pro přípravu farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu je jedna nebo více sulfamatových sloučenin vzorce I důkladně smísena s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik, kdy nosič může mít velké množství forem v závislosti na formě přípravku pro požadovaný způsob podání, například orální, v čípkách nebo parenterální. Při přípravě sloučenin v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium. Tak, pro orální přípravky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, zahrnují vhodné nosiče a přísady vodu, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně; pro pevné orální přípravky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety zahrnují vhodné nosiče a pomocná činidla škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Vzhledem ke snadnému způsobu podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu a v tomto případě jsou využity obvyklé farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným potahem nebo enterálním potahem za použití standardních technik. Mohou být připraveny čípky, ve kterých je jako nosič použito kakaové máslo. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, ale mohou být obsaženy i jiné přísady, například za účelem upravení rozpustnosti nebo pro konzervaci. Mohou být také připraveny injekční suspenze, ve kterých mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. Topiramat je v současné době dostupný pro orální podání ve formě okrouhlých tablet obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg aktivního činidla. Tablety obsahují následující neaktivní přísady: hydrát laktózy, předem gelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, glykolát škrob sodný, stearan hořečnatý, přečištěnou vodu, kamaubový vosk, hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa a polysorbát 80.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou obsahovat, na jednotkovou dávku, například na tabletu, kapsli, prášek pro injekci, čajovou lžičku, čípek a podobně, od přibližně 25 do přibližně 200 mg aktivní složky.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I / \ ^CHsOSOaNHR,

   R₄

   R₃ kde

   X představuje skupinu CH₂ nebo atom kyslíku;

   Rj představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

   R₂, R₃, R4, R₅ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je atom kyslíku, R₂ a R₃ a/nebo R4 a R₅ mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II:

   R<

   (II)

   R?

   kde

   R₆ a R₇ jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R₆ a R₇ představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;

   pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I je topiramat.