RU2207854C2 - Способ лечения псориаза - Google Patents
Способ лечения псориаза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207854C2 RU2207854C2 RU98123606/14A RU98123606A RU2207854C2 RU 2207854 C2 RU2207854 C2 RU 2207854C2 RU 98123606/14 A RU98123606/14 A RU 98123606/14A RU 98123606 A RU98123606 A RU 98123606A RU 2207854 C2 RU2207854 C2 RU 2207854C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- treatment
- topiramate
- psoriasis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения псориаза с использованием топирамата. Способ позволяет произвести ингибирование клеточного роста и усиление дифференцировки кератиноцитов. 2 з.п.ф-лы.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения формулы I
это новые антисептические соединения, которые в тестах на животных являются высокоэффективными противосудорожными агентами (Maryanoff B. E., Nortey S. O. , Gardocki J. F., Shank R.P. и Dodgson S.P. J.Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B. F., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon M. E. и Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993; McComsey D. F. и Maryanoff B.E. J. Org. Chem. 1995). Эти соединения описаны в патенте США 4513006. При клинических исследованиях эпилепсии человека показано, что одно из этих соединений сульфамат 2,3: 4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известный как топирамат, является эффективным вспомогательным терапевтическим средством или монотерапевтическим средством при лечении простых и парпиальных припадков и вторичных больших припадков (E.Faught, D.J.Wilder, R.E.Ramsey, R.A.Reife, L.D. Kramer, G.W.Pledger, R.M.Karim и др., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K.Sachdeo, R.C.Sachdeo, R.A.Reife, P.Lim и G.Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), и в настоящее время продается в Великобритании, Финляндии, Соединенных Штатах и Швеции для лечения простых и парциальных отдельных припадков эпилепсии с вторичными припадками или при их отсутствии, и сейчас во многих странах мира ожидают решения заявки, поданные в различных странах.
Соединения формулы I
это новые антисептические соединения, которые в тестах на животных являются высокоэффективными противосудорожными агентами (Maryanoff B. E., Nortey S. O. , Gardocki J. F., Shank R.P. и Dodgson S.P. J.Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B. F., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon M. E. и Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993; McComsey D. F. и Maryanoff B.E. J. Org. Chem. 1995). Эти соединения описаны в патенте США 4513006. При клинических исследованиях эпилепсии человека показано, что одно из этих соединений сульфамат 2,3: 4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известный как топирамат, является эффективным вспомогательным терапевтическим средством или монотерапевтическим средством при лечении простых и парпиальных припадков и вторичных больших припадков (E.Faught, D.J.Wilder, R.E.Ramsey, R.A.Reife, L.D. Kramer, G.W.Pledger, R.M.Karim и др., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K.Sachdeo, R.C.Sachdeo, R.A.Reife, P.Lim и G.Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), и в настоящее время продается в Великобритании, Финляндии, Соединенных Штатах и Швеции для лечения простых и парциальных отдельных припадков эпилепсии с вторичными припадками или при их отсутствии, и сейчас во многих странах мира ожидают решения заявки, поданные в различных странах.
Сначала было обнаружено, что соединения формулы I обладают противосудорожной активностью в традиционном тесте с максимальным припадком вследствие электрошока (MES = maximal electroshock seizure), проведенном на мышах (Shank R.P., Gardocki J.F., Vaught J.L., Davis C.B., Schupsky J.J., Raffa R. B. , Dodgson S. J. , Nortey S.O. и Maryanoff B.E., Epilepsia 35, 450-460, 1994). Последующие исследования показали, что соединения формулы I также высокоэффективны в MES-тесте на крысах. Недавно было обнаружено, что топирамат эффективно блокирует припадки эпилепсии у некоторых грызунов, используемых в качестве моделей (J.Nakamura, S.Tamura, T.Kanda, A.Ishii, K.Ishihara, T.Serikawa, J.Yamada и M.Sasa, Eur. J.Pharmacol. 254, 83-89, 1994), и вызванной эпилепсии у животных моделей (A.Wauquier и S.Zhou, Epilepsy Res. 14, 73-77, 1996).
Последние доклинические исследования топирамата обнаружили неизвестные ранее фармакологические свойства, которые предполагают, что топирамат должен быть эффективен при лечении некоторых других заболеваний. Одним из них является псориаз.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, обнаружено, что соединения формулы I
где Х является О или СН2, a R1, R2, R3, R4 и R5 определены ниже, полезны при лечении псориаза.
Таким образом, обнаружено, что соединения формулы I
где Х является О или СН2, a R1, R2, R3, R4 и R5 определены ниже, полезны при лечении псориаза.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
Сульфаматы данного изобретения имеют следующую формулу (I):
где Х является СН2 или кислородом;
R1 является водородом или алкилом; и
R2, R3, R4 и R5 независимо являются водородами или низшими алкокси-группами, если Х является кислородом, R2 и R3 и/или R4 и R5 вместе могут представлять метилендиоксигруппу следующей формулы (II):
где R6 и R7 одинаковые или разные и являются водородами, низшими алкилами или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или пиклогексильное кольцо.
Сульфаматы данного изобретения имеют следующую формулу (I):
где Х является СН2 или кислородом;
R1 является водородом или алкилом; и
R2, R3, R4 и R5 независимо являются водородами или низшими алкокси-группами, если Х является кислородом, R2 и R3 и/или R4 и R5 вместе могут представлять метилендиоксигруппу следующей формулы (II):
где R6 и R7 одинаковые или разные и являются водородами, низшими алкилами или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или пиклогексильное кольцо.
R1, в частности, является водородом или алкилом, содержащим примерно от 1 до 4 углеродов, таким как метил, этил и изопропил. Термин "алкил" в описании обозначает линейный и разветвленный алкил. Алкильные группы для R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют примерно от 1 до 3 углеродов и включают метил, этил, изопропил и н-пропил.
Отдельную группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых Х является кислородом и как R2 и R3, так и R4 и R5 вместе представляют метилендиоксигруппы формулы (II), где R6 и R7 оба являются водородами, оба являются алкилами или соединены, образуя спироциклопентильное или пиклогексильное кольцо, в частности, где R6 и R7 оба являются алкилами, такими как метил. Вторую группу соединений составляют соединения, в которых Х является СН2, а R4 и R5 соединены, образуя бензольное кольцо. Третью группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых оба R2 и R3 являются водородами.
Соединения формулы (I) можно синтезировать следующими способами.
(а) Реакцией спирта формулы RСН2ОН с хлорсульфаматом формулы ClSO2NH2 или ClSO2NHR1 в присутствии основания, такого как α-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре примерно от -20 до 25oС и в растворителе, таком как толуол, ТГФ или диметилформамид, где R представляет фрагмент следующей формулы (III):
(б) Реакцией спирта формулы RСН2ОН с сульфурилхлоридом формулы SO2Cl2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре примерно от -40 до 25oС и в растворителе, таком как диэтиловый эфир или метиленхлорид, с получением хлорсульфата формулы RCH2OSO2Cl.
(б) Реакцией спирта формулы RСН2ОН с сульфурилхлоридом формулы SO2Cl2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре примерно от -40 до 25oС и в растворителе, таком как диэтиловый эфир или метиленхлорид, с получением хлорсульфата формулы RCH2OSO2Cl.
Затем хлорсульфат формулы RСН2ОSО2Сl может реагировать с амином формулы R1NH2 при температуре примерно от -40 до 25oС в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (I). Реакционные условия для (б) описаны также в работе T.Tsuchiya и др. в Tet. Letters, 36, стр.3365-3368 (1978).
(в) Реакцией хлорсульфата RCH2OSO2Cl с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, давая азидосульфат формулы RCH2OSO2N3, как описано M.Hedayatullah в Tet. Lett., стр. 2455-2458 (1975). Затем азидосульфат восстанавливают до соединения формулы (I), в котором R1 является водородом, полученным посредством каталитического гидрирования, используя, например, благородный металл и Н2, или при нагревании с металлической медью в растворителе, таком как метанол.
Исходные материалы формулы RСН2ОН можно купить или получить известными способами. Например, исходные материалы формулы RCH2OH, в которых как R2 и R3, так и R4 и R5 идентичны и представлены формулой (II), можно получить способом, описанным R. F. Brady в Carbohydrate Research, т.14, стр. 35-40 (1970), или реакцией триметилсилиленольного эфира R6COR7 кетона или альдегида с фруктозой при температуре около 25oС в растворителе, таком как галогенуглеводород, например метиленхлорид, в присутствии протонной кислоты, такой как соляная кислота или кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка. Реакция триметилсилиленольного эфира описана G.L.Larson и др. в J. Org. Chem., т.38, 22, стр.3935 (1973).
Кроме того, карбоновые кислоты и альдегиды формул RCOOH и RCHO можно восстановить до соединений формулы RCH2OH стандартными способами восстановления, например, реакцией с литийалюминийгидридом, натрийборгидридом или комплексом боран-ТГФ в инертном растворителе, таком как диглим, ТГФ или толуол, при температуре примерно от 0 до 100oС, например, как описано Н.О. House в "Modern Synthetic Reactions", изд.2, стр.45-144 (1974).
Соединения формулы I можно также получить способом, раскрытым в патенте США 4513006, который включен в описание в качестве ссылки.
Соединения формулы I включают различные индивидуальные изомеры, а также их рацематы, например, различные альфа- и бета-присоединения, т.е. выше и ниже плоскости рисунка, R2, R3, R4 и R5 6-членного кольца.
Активность соединений формулы I при лечении псориаза впервые была доказана в клинических исследованиях, проведенных с целью оценки эффективности топирамата при лечении эпилепсии. Сообщается, что по крайней мере у трех пациентов, которые случайно имели псориаз, отмечено улучшение псориатических поражений. Поэтому были проведены доклинические in vitro испытания для оценки действия топирамата на функцию кератиноцитов как предполагаемый механизм действия при лечении псориаза. Одним из отличительных признаков псориатических поражений являются гиперпролиферативные эпидермальные кератиноциты. Вообще, агенты, которые воздействуют на пролиферацию кератиноцитов, оказывают обратное действие на дифференцировку, то есть они должны ингибировать рост и усиливать дифференцировку. Следовательно, оценивают два критерия функции кератиноцитов: рост и дифференцировку клеток.
В этих исследованиях рост кератиноцитов производят в питательной среде Medium 154 (питательная среда с низким содержанием кальция дополненная экстрактом бычьего гипофиза (ВРЕ), бычьим инсулином, бычьим трансферрином, эпидермальным фактором роста человека (EGF) и гидрокортизоном. Рост кератиноцитов производят до 60-80% конфлюэнтности и субкультивируют, используя трипсин/ЭДТА.
Производят четыре отдельных эксперимента для оценки эффекта топирамата на рост клеток кератиноцитов в зависимости от дозы, что определяют по зрелости через шесть дней лечения. Топирамат растворяют в ДМСО, получая 100 мМ исходный раствор. Во всех экспериментах конечная концентрация ДМСО в клеточной инкубационной среде составляет 0,1%. В каждый эксперимент включают контроль с наполнителем (0,1% ДМСО). Рост клеток индуцируют комбинацией факторов роста EGF и ВРЕ. В таких условиях исследования топирамат оказывает умеренное ингибирующее действие на рост клеток; однако зависимость от дозы не наблюдается (R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute Laboratory Notebook 12183 и 12540). Максимальный ответ наблюдают при 10 микромолярном содержании, 32±10% ингибирование. Хотя имеется тенденция к ингибированию роста клеток, он не достигает статистического значения (р>0,05).
Действие топирамата на дифференцировку кератиноцитов измеряют по экспрессии белка трансглютаминазы-1 через три дня лечения. Проводят три отдельных эксперимента. Оценивают дифференцировку в условиях инкубации при низком и высоком содержании кальция. Усиление дифференцировки, вероятно, наиболее легко происходит в условиях низкого содержания кальция, тогда как в условиях дифференцировки, индуцированной высоким содержанием кальция, можно детектировать ингибирование дифференцировки. Топирамат вызывает умеренное увеличение белка трансглютаминазы-1 в тех и других условиях, показывая эффект усиления. Проводят окончательное исследование, в котором продлевают время инкубации до 5 дней в надежде на дальнейшее усиление. В этом последнем исследовании не обнаружено дополнительного увеличения трансглютаминазы-1.
Результаты этих исследований показывают, что действие топирамата на функцию кератиноцитов согласуются с действиями, ожидаемыми для агентов, которые, возможно, влияют на связанный с псориазом гиперпролиферативный ответ кератиноцитов; ингибирование клеточного роста и усиление дифференцировки.
Для лечения псориаза у людей среднего возраста соединение формулы (I) можно принимать орально при суточной дозе в диапазоне примерно от 50 до 400 мг, обычно разделенными на две дозы. Стандартная доза может содержать примерно от 25 до 200 мг активного ингредиента. По-другому, соединение формулы (I) можно наносить локально на пораженное место кожи один или два раза в сутки в дозе от 5 до 50 мг.
Для получения фармацевтических композиций данного изобретения одно сульфаматное соединение формулы (I) или более хорошо перемешивают с фармацевтическим носителем согласно общеизвестным приемам приготовления фармацевтических препаратов, указанный носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимой для применения, например, для орального приема, применения в виде суппозитория или парентерального введения. При получении композиций в виде лекарственных форм для орального приема можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких препаратов для орального применения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, агенты для вкуса и запаха, консерванты, подкрашивающие агенты и т.п.; для твердых препаратов для орального применения, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие, дезинтегрирующие средства и подобные. Из-за легкости применения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными стандартными лекарственными формами, в которых, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Если требуется, таблетки можно покрыть сахаром или энтеросолюбильной оболочкой, используя стандартные приемы. Можно получить суппозитории, в этом случае в качестве носителя можно использовать масло какао. Носители для препаратов парентерального применения обычно включают стерильную воду, хотя могут включать и другие ингредиенты, например, с целью увеличения растворимости или для консервации. Можно также получить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное.
В настоящее время топирамат доступен для орального применения в виде круглых таблеток, содержащих 25, 100 или 200 мг активного агента. Эти таблетки содержат следующие неактивированные ингредиенты: водную лактозу, предварительно желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, очищенную воду, воск карнаубы, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль, синтетический оксид железа и полисорбат 80.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат примерно от 25 до 200 мг активного ингредиента на одну дозированную единицу, например таблетку, капсулу, порошковую инъекцию, чайную ложку, суппозиторий и подобное.
Claims (3)
1. Способ лечения псориаза, включающий введение страдающему от такого состояния человеку терапевтически эффективного для лечения такого состояния количества сульфамата 2,3: 4,5-бис-0-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы (топирамата).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет примерно от 50 до 400 мг.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет примерно от 25 до 200 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2200596P | 1996-06-28 | 1996-06-28 | |
US60/022,005 | 1996-06-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98123606A RU98123606A (ru) | 2000-10-27 |
RU2207854C2 true RU2207854C2 (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=21807342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98123606/14A RU2207854C2 (ru) | 1996-06-28 | 1997-06-24 | Способ лечения псориаза |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0964681B1 (ru) |
JP (1) | JP4251410B2 (ru) |
AP (1) | AP1230A (ru) |
AT (1) | ATE204167T1 (ru) |
AU (1) | AU730868B2 (ru) |
BR (1) | BR9710992A (ru) |
CA (1) | CA2258891C (ru) |
CZ (1) | CZ294002B6 (ru) |
DE (1) | DE69706195T2 (ru) |
DK (1) | DK0964681T3 (ru) |
ES (1) | ES2160969T3 (ru) |
HU (1) | HUP0001637A3 (ru) |
IL (1) | IL127716A0 (ru) |
NO (1) | NO317567B1 (ru) |
NZ (1) | NZ333587A (ru) |
PT (1) | PT964681E (ru) |
RU (1) | RU2207854C2 (ru) |
SK (1) | SK284266B6 (ru) |
UA (1) | UA43449C2 (ru) |
WO (1) | WO1998000129A2 (ru) |
ZA (1) | ZA975770B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2430010A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | University Of Florida | Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing |
US8302024B2 (en) | 2009-04-02 | 2012-10-30 | Nintendo Of America Inc. | Systems and/or methods for paging control including selective paging element display according to a binary subdivision and/or a serial progressive display approach |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
US4792569A (en) * | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
-
1997
- 1997-06-24 NZ NZ333587A patent/NZ333587A/xx unknown
- 1997-06-24 BR BR9710992-4A patent/BR9710992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 SK SK1803-98A patent/SK284266B6/sk unknown
- 1997-06-24 UA UA98126943A patent/UA43449C2/ru unknown
- 1997-06-24 AU AU39577/97A patent/AU730868B2/en not_active Ceased
- 1997-06-24 ES ES97936937T patent/ES2160969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 CZ CZ19984276A patent/CZ294002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 AP APAP/P/1998/001430A patent/AP1230A/en active
- 1997-06-24 EP EP97936937A patent/EP0964681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 RU RU98123606/14A patent/RU2207854C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 CA CA002258891A patent/CA2258891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-24 DE DE69706195T patent/DE69706195T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-24 WO PCT/US1997/010891 patent/WO1998000129A2/en active IP Right Grant
- 1997-06-24 PT PT97936937T patent/PT964681E/pt unknown
- 1997-06-24 DK DK97936937T patent/DK0964681T3/da active
- 1997-06-24 JP JP50423698A patent/JP4251410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-24 IL IL12771697A patent/IL127716A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 AT AT97936937T patent/ATE204167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 HU HU0001637A patent/HUP0001637A3/hu unknown
- 1997-06-27 ZA ZA975770A patent/ZA975770B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-22 NO NO19986053A patent/NO317567B1/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BROOKES D.B. et al. Psoriasis and anticonvulsant drugs. The British Journal of dermatology, vol. 81, No.11, November 1969, p.868. САТОСКАР Р.С. и др. Фармакология и фармакотерапия. М., Медицина, 1986, т.1, с.37. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AP9801430A0 (en) | 1998-12-31 |
SK284266B6 (sk) | 2004-12-01 |
ATE204167T1 (de) | 2001-09-15 |
NZ333587A (en) | 2000-07-28 |
DE69706195D1 (de) | 2001-09-20 |
HUP0001637A3 (en) | 2002-04-29 |
ES2160969T3 (es) | 2001-11-16 |
ZA975770B (en) | 1998-12-28 |
CZ294002B6 (cs) | 2004-09-15 |
PT964681E (pt) | 2001-11-30 |
EP0964681A2 (en) | 1999-12-22 |
JP4251410B2 (ja) | 2009-04-08 |
JP2000514796A (ja) | 2000-11-07 |
AU730868B2 (en) | 2001-03-15 |
SK180398A3 (en) | 2000-01-18 |
NO317567B1 (no) | 2004-11-15 |
NO986053L (no) | 1999-02-23 |
NO986053D0 (no) | 1998-12-22 |
AP1230A (en) | 2003-12-09 |
AU3957797A (en) | 1998-01-21 |
WO1998000129A2 (en) | 1998-01-08 |
CA2258891A1 (en) | 1998-01-08 |
CZ427698A3 (cs) | 1999-08-11 |
DK0964681T3 (da) | 2001-10-08 |
BR9710992A (pt) | 2000-10-24 |
CA2258891C (en) | 2005-09-20 |
UA43449C2 (ru) | 2001-12-17 |
HUP0001637A2 (hu) | 2002-01-28 |
DE69706195T2 (de) | 2002-05-02 |
WO1998000129A3 (en) | 1998-02-12 |
EP0964681B1 (en) | 2001-08-16 |
IL127716A0 (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5760007A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain | |
US5935933A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain | |
AU774282B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels | |
RU2185824C2 (ru) | Применение топирамата или его производных для получения лекарственного средства для лечения маниакально-депрессивных биполярных расстройств | |
EP0915697B1 (en) | Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity | |
US6201010B1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure | |
US6191163B1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids | |
US5760006A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis | |
US20020052325A1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss | |
CA2267945C (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain | |
RU2207854C2 (ru) | Способ лечения псориаза | |
EP1143917B1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating post traumatic stress disorder | |
WO1998000129A9 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis | |
KR100498204B1 (ko) | 건선치료에유용한항경련성유도체 | |
KR100496932B1 (ko) | 비만치료에유용한항경련성설파메이트유도체 | |
JP2003524623A (ja) | 血液グルコースレベルを下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070625 |