CZ294002B6 - Léčivo pro léčení psoriázy - Google Patents
Léčivo pro léčení psoriázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294002B6 CZ294002B6 CZ19984276A CZ427698A CZ294002B6 CZ 294002 B6 CZ294002 B6 CZ 294002B6 CZ 19984276 A CZ19984276 A CZ 19984276A CZ 427698 A CZ427698 A CZ 427698A CZ 294002 B6 CZ294002 B6 CZ 294002B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- compounds
- topiramate
- Prior art date
Links
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030944 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase K Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101000766308 Bos taurus Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N [(3as,5ar,8ar,8bs)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran-3a-yl]methanol Chemical compound C1O[C@@]2(CO)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- FVJFRFUSHCIRKP-UHFFFAOYSA-N disodium;hydrogen borate Chemical compound [Na+].[Na+].OB([O-])[O-] FVJFRFUSHCIRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Použití sulfamátových sloučenin vzorce I, kde X je CH.sub.2.n. nebo O; R.sub.1.n. je H nebo alkyl s 1 až 4 C a R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n. představuje nezávisle vždy H nebo alkyl s 1 až 3 C, přičemž když X je CH.sub.2.n., R.sub.4.n. a R.sub.5.n. mohou představovat alkenové skupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku benzenového kruhu a když X je O, R.sub.2.n. a R.sub.3.n. a/nebo R.sub.4 .n.a R.sub.5.n. mohou společně představovat methylendioxyskupinu vzorce II, kde R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou stejné nebo odlišné a každý představuje H nebo alkyl s 1 až 3 C nebo R.sub.6 .n.a R.sub.7.n. představují alkyly, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu; zejména topiramátu, pro výrobu léčiva pro léčení psoriázy.ŕ
Description
Léčivo pro léčení psoriázy
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčení psoriázy.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I
jsou strukturně nové sloučeniny s antiepileptickými účinky, které při pokusech na zvířatech mají vysoce antikonvulzivní účinky (Maryanoff B. E., Nortey S. O., Gardocki J. F., Shank R. P., aDodgson S. P., J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B. E., Costanzo M. J., Shank R. P., Schupsky J. J., Ortegon Μ. E., a Vaught J. L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey D. F. a Maryanoff B. E., J. Org. Chem., 1955). Tyto sloučeniny jsou zahrnuty v patentu US 4 513 006. Jedna z těchto sloučenin, amidosíran 2,3:4,5-bis-O-(lmethylethyliden)-|3-D-fruktopyranosy je známá jako topiramát, který se v klinických zkouškách ukázal jako účinná při adjuvantní terapii epilepsie člověka, nebo v monoterapii při léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních záchvatů a sekundárně generalizovaných záchvatů (Faught E., Wilder B. J., Ramsay R. E., Reife R. A., Kramer L. D., Pledger G. W., Karim R. M., a sp., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; Sachdeo S. K., Sachdeo R. C., Reife R. A., Lim P. a Pledger G., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), a je v běžné distribuci pro léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních epileptických záchvatů společně nebo bez sekundárních generalizovaných záchvatů, ve Velké Británii, Finsku, Spojených státech amerických a ve Švédsku a v mnoha zemích světa jsou podány přihlášky pro jeho schválení regulačními orgány.
V prvních studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I vykazují antikonvulzivní aktivitu v klasickém maximálním elektrošokovém záchvatovém (MES) testu na myších (Shank R. P., Gardocki J. F., Vaught J. L., Davis C. B., Schupsky J. J., Raffa R. B., Dodgson S. J., Nortey S. O., Maryanoff B. E., Epilepsia 35 450-460, 1994). V následných studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné při MES testu na krysách. V posledních letech se zjistilo, že topiramát účinně omezuje záchvaty u několika modelů epilepsie na hlodavcích (Nakamura J., Tamura S., Kanda T., Ishii A., Ishihara K., Serikava T., Yamada J., a Sasa M. Eur. J. Pharmacol., 254 83-89, 1994), a na modelu vyvolané epilepsie (Wauquier A. a Zhou S., Epilepsy Res. 24, 73-77, 1966)).
V současných preklinických studiích s topiramátem byly nalezeny dosud neodhalené farmakologické vlastnosti, z kterých vyplynulo, že topiramát by měl být účinný při léčení některých dalších chorob. Jednou z těchto chorob je psoriáza.
-1 Λ
CZ 294002 Β6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I
kde
X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku;
Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R2, R3, Rt, R5 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je skupina CH2, R4 a Rs mohou představovat alkenové skupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku benzenového kruhu a když X je atom kyslíku, R2 a R3 a/nebo R4 a R5 mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II
(II), kde
Rí a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R« a R7 představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;
pro výrobu léčiva pro léčení psoriázy.
Ri zejména znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová a izopropylová skupina. Alkylová skupina v tomto popisu zahrnuje alkylový řetězec s přímým a rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny v substituentech R2, R3, R4, R5, Rí a R7 mají asi I až 3 atomy uhlíku a zahrnují methylovou, ethylovou, izopropylovou a propylovou skupinu.
Zvláštní skupina sloučenin vzorce I je skupina, ve které X znamená kyslík a oba R2 a R3, a R4 a R5 společně znamenají methylendioxyskupiny vzorce II ve kterých Re a R7 oba znamenají vodík, oba znamenají alkylové skupiny, nebo se spojí za vzniku spiro-cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, zejména když Rj a R7 oba znamenají alkylové skupiny jako jsou methylové skupiny. Druhou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X znamená CH2 a R4 a R5 se spojí za vzniku benzenového kruhu. Třetí skupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R2 a R3 znamenají vodík.
Sloučeniny vzorce lze připravovat následujícími způsoby.
(a) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH s chloramidosÍránem vzorce C1SO2NH2 nebo C1SO2NHRi, v přítomnosti báze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotě asi -20 °C až +25 °C a v rozpouštědle jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R znamená skupinu následujícího vzorce III:
Rz r3 (III) (b) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH se sulfurylchloridem vzorce SO2CI2 v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je diethylether nebo methylenchlorid za tvorby chlorsulfátu vzorce RCH2OSO2CI.
Chlorsulfát vzorce RCH2OSO2C1 se pak může nechat reagovat s aminem vzorce R]NH2 při teplotě asi 40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za tvorby sloučeniny vzorce I. Reakční podmínky pro způsob (b) jsou také popsány v práci Tsuchiya T. a sp., Tet. Letters, č. 36, str. 3365 až 3368 (1978).
(c) Reakcí chlorsulfátu RCH2OSO2C1 s azidem kovu jako je azid sodný, v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za azidosulfátu vzorce RCH2OSO2N3 způsobem popsaným v práci Hedayatullah M., Tet. Lett., str. 2455-2458 (1975). Tento azidosulfát se pak redukuje na sloučeninu vzorce I, ve které Rj znamená vodík, katalytickou hydrogenací například s použitím vzácného kovu a H2 nebo zahříváním s kovovou mědí v rozpouštědle jako je methanol.
Výchozí složky vzorce RCH2OH lze získat komerčním způsobem a nebo způsoby známými v oboru. Například výchozí složky vzorce RCH2OH, kde oba R2 a R3, a R4 a R5 mají stejný význam podle vzorce II lze získat způsobem uvedeným v práci Brady R. F., Carbohydrate Research, Vol. 14, str. 35 až 40 (1970) nebo reakcí trimethylsilylenoletheru ketonu nebo aldehydu R6COR7 s fruktózou při teplotě asi 25 °C v rozpouštědle jako je halogenouhlovodík, například methylenchlorid, v přítomnosti protické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý. Reakce pomocí trimethylsilylenoletheru je popsaná v práci Larson G. L. a sp., J. Org. Chem., Vol. 38, č. 22, str. 3935 (1973).
Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO lze redukovat na sloučeniny vzorce RCH2OH standardními redukčními způsoby, například reakcí s lithiumaluminiumhydridem, hydrogenboritanem sodným nebo komplexem boran-THF v inertním organickém rozpouštědle jako je diglym, THF nebo toluen, při teplotě od asi 0 °C do 100 °C způsobem jaký je uveden například v práci House H. O., „Modem Synthetic Reactions“, 2. vydání, str. 45 až 144 (1972).
Sloučeniny vzorce I lze také připravit způsobem uvedeným v patentu US 4 513 006, který je včleněn do tohoto textu odkazem.
Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé izomery a rovněž jejich racemáty, například spojení v polohách alfa a beta, tj. polohy substituentů R2, R3, R4, a R5 nad nebo pod rovinou nákresu na 6-členném kruhu. Výhodně jsou atomy kyslíku methylendioxyskupiny II připojeny ke stejné straně 6-členného kruhu.
Příklad provedení vynálezu
Aktivita sloučenin vzorce I při léčení psoriázy byla poprvé zaznamenána v klinických studiích prováděných k hodnocení topiramátu při léčení epilepsie. U tří pacientů, kteří současně trpěli psoriázou, bylo zaznamenáno významné snížení psoriatických lézí. Proto byly provedeny prek
-3CZ 294002 B6
I linické in vitro studie pro hodnocení účinků topiramátu na funkci keratinocytů jako předpokládaného mechanizmu působení při jeho prospěšných účincích při léčení psoriázy. Jedním z charakteristických rysů psoriatických lézí je hyperproliferace epidermálních keratinocytů. Obecně prostředky které ovlivňují proliferaci keratinocytů mají obrácený účinek na jejich 5 diferenciaci, tj. mohly by inhibovat růst a podporovat diferenciaci. Byly proto hodnoceny dvě funkce keratinocytů: růst buněk a jejich diferenciace.
V těchto studiích se keratinocyty nechají narůst v Mediu 154, médiu o nízkém obsahu vápníku doplněném extraktem z hovězí hypofysy, hovězím insulinem, hovězím transferinem, lidským 10 epidermálním růstovým faktorem (EGF) a hydrokortisonem. Keratinocyty se nechaly narůst na až 80% konfluenci a byly subkultivovány s použitím trypsinu/EDTA.
K hodnocení účinků topiramátu závislého na dávce na buněčný růst keratinocytů, který byl stanoven zhodnocením jejich zralosti šest dní po aplikaci, byly provedeny čtyři samostatné poku15 sy. Byl použit zásobní roztok topiramátu v DMSO o koncentraci 100 mM. Konečná koncentrace
DMSO v inkubačním médiu pro růst buněk byla ve všech pokusech 0,1 %. V každém pokusu bylo zahrnuto kontrolní množství vehikula (0,1 % DMSO). Buněčný růst byl vyvolán kombinací růstových faktorů EGF a BPE. Za těchto podmínek stanovení měl topiramát mírný inhibiční účinek na růst buněk; nicméně nebyla zjištěna závislost na dávce (R. W. Johnson Pharmaceutical 20 Research Institute Laboratory Notebook No. 12183 a 12540). Maximální odezva byla zjištěna při mikromolámí koncentraci, a to inhibice 32 % ± 10 %. I když byl zjištěn sklon k inhibici buněčného růstu, nebyla potvrzena jeho statistická významnost (p < 0,05).
Účinek topiramátu na diferenciaci keratinocytů byl stanoven na základě exprese proteinové 25 transglutaminázy-1 tři dny po aplikaci. Byly provedeny tři samostatné pokusy. Diferenciace byla hodnocena jak za podmínek s nízkým obsahem vápníku, tak za podmínek s vysokým obsahem vápníku v inkubačním médiu. Ke zvýšení diferenciace dochází nejsnadněji za podmínek nízkého obsahu vápníku, zatímco k inhibici diferenciace dochází za podmínek vysokou hladinou vápníku indukované diferenciace. Topiramát vyvolává mírné zvýšení hladiny proteinové transglutaminá30 zy-1 za obou podmínek, z čehož vyplývá jeho podpůrný účinek. Následující studie, při které byla prodloužena doba inkubace na 5 dní, byla provedena pro zjištění dalšího zvýšení tohoto podpůrného účinku. V této další studii však již nebylo pozorováno další zvýšení hladiny transglutaminázy-1.
Z těchto výsledků vyplývá, že účinky topiramátu na keratinocyty odpovídají účinkům předpokládaným pro prostředek ovlivňující hyperproliferativní odezvu spojenou s psoriázou; inhibici buněčného růstu a podporu diferenciace.
Pro léčení psoriázy se sloučenina vzorce I může aplikovat v denní dávce v rozmezí asi 50 až 40 4 00 mg, která se podává orálně, běžně u dospělého člověka ve dvou rozdělených dávkách.
Jednotková dávka obsahuje asi 25 až 200 mg aktivní složky. Alternativně lze sloučeninu vzorce I podávat na postiženou oblast kůže topicky jednou nebo dvakrát denně v dávce v rozmezí od 5 do 50 mg.
Při přípravě farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedna nebo více amidosíranových sloučenin vzorce I důkladně promísí s farmaceutickým nosičem obvyklými farmaceutickými způsoby míšení, kde nosič může mít různý charakter v závislosti na lékové formě požadované pro podávání, například pro podání orální, formou čípků, nebo parenterální. Při přípravě přípravků v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium. U tekutých orálních příp50 ravků, jako jsou například suspenze, tinktury a roztoky, vhodné nosiče a přísady zahrnují vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky ovlivňující chuť a vůni, konzervační prostředky, barviva a podobně; u pevných orálních přípravků, jako jsou například prášky, tobolky a tablety, vhodné nosiče a přísady zahrnují škroby, cukry, ředidla, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, prostředky ovlivňující rozpadavost a podobně. Z důvodů snadného podávání jsou nej výhodnější orální 55 jednodávkovou formou tablety a tobolky, ve kterých se pochopitelně používají pevné farmaceu-4CZ 294002 B6 tické nosiče. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným nebo enterosolventním potahem obvyklými způsoby. Čípky se připravují s použitím kakaového másla jako nosiče. U parenterálních přípravků je nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv tyto přípravky mohou také obsahovat další přísady, například prostředky podporující rozpustnost nebo konzervační prostředky. Také je možné připravit injekční suspenze, a to s pomocí vhodných tekutých nosičů, suspendačních prostředků a podobně.
Obvykle je topiramát pro orální podání dostupný v tabletách kruhového tvaru obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg účinné složky. Tableta obsahuje následující pomocné složky: hydrát laktózy, pregelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl glykolátu škrobu, stearan hořečnatý, přečištěnou vodu, kamaubský vosk, hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa, a polysorbát 80.
Tyto farmaceutické přípravky obsahují v dávkové jednotce, například v tabletě, tobolce, prášku pro injekci, čajové lžičce, čípku a podobně od asi 25 do asi 200 mg účinné složky.
Claims (2)
1. Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I
Rs (I), kde
X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku;
R] představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R2, R3, R4, R5 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je skupina CH2, R4 a R5 mohou představovat alkenové skupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku benzenového kruhu a když X je atom kyslíku, R2 a R3 a/nebo R» a R5 mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II (II), kde
Rg a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 5 atomy uhlíku nebo R« a R7 představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;
pro výrobu léčiva pro léčení psoriázy.
io
2. Použití podle nároku 1, kde sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce Ije topiramát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2200596P | 1996-06-28 | 1996-06-28 | |
| PCT/US1997/010891 WO1998000129A2 (en) | 1996-06-28 | 1997-06-24 | Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ427698A3 CZ427698A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ294002B6 true CZ294002B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=21807342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984276A CZ294002B6 (cs) | 1996-06-28 | 1997-06-24 | Léčivo pro léčení psoriázy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0964681B1 (cs) |
| JP (1) | JP4251410B2 (cs) |
| AP (1) | AP1230A (cs) |
| AT (1) | ATE204167T1 (cs) |
| AU (1) | AU730868B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710992A (cs) |
| CA (1) | CA2258891C (cs) |
| CZ (1) | CZ294002B6 (cs) |
| DE (1) | DE69706195T2 (cs) |
| DK (1) | DK0964681T3 (cs) |
| ES (1) | ES2160969T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001637A3 (cs) |
| IL (1) | IL127716A0 (cs) |
| NO (1) | NO317567B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333587A (cs) |
| PT (1) | PT964681E (cs) |
| RU (1) | RU2207854C2 (cs) |
| SK (1) | SK284266B6 (cs) |
| UA (1) | UA43449C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998000129A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA975770B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60142632D1 (de) | 2000-11-30 | 2010-09-02 | Novodermix Internat Ltd | Heilung von wunden |
| US8302024B2 (en) | 2009-04-02 | 2012-10-30 | Nintendo Of America Inc. | Systems and/or methods for paging control including selective paging element display according to a binary subdivision and/or a serial progressive display approach |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US4792569A (en) * | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
| RU2026068C1 (ru) * | 1992-12-30 | 1995-01-09 | Борис Иванович Блескин | Способ лечения псориаза |
-
1997
- 1997-06-24 CZ CZ19984276A patent/CZ294002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 BR BR9710992-4A patent/BR9710992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 RU RU98123606/14A patent/RU2207854C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 IL IL12771697A patent/IL127716A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 UA UA98126943A patent/UA43449C2/uk unknown
- 1997-06-24 PT PT97936937T patent/PT964681E/pt unknown
- 1997-06-24 DK DK97936937T patent/DK0964681T3/da active
- 1997-06-24 SK SK1803-98A patent/SK284266B6/sk unknown
- 1997-06-24 WO PCT/US1997/010891 patent/WO1998000129A2/en not_active Ceased
- 1997-06-24 AU AU39577/97A patent/AU730868B2/en not_active Ceased
- 1997-06-24 EP EP97936937A patent/EP0964681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 CA CA002258891A patent/CA2258891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-24 NZ NZ333587A patent/NZ333587A/xx unknown
- 1997-06-24 JP JP50423698A patent/JP4251410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-24 DE DE69706195T patent/DE69706195T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-24 HU HU0001637A patent/HUP0001637A3/hu unknown
- 1997-06-24 ES ES97936937T patent/ES2160969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 AT AT97936937T patent/ATE204167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 AP APAP/P/1998/001430A patent/AP1230A/en active
- 1997-06-27 ZA ZA975770A patent/ZA975770B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-22 NO NO19986053A patent/NO317567B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ333587A (en) | 2000-07-28 |
| ES2160969T3 (es) | 2001-11-16 |
| RU2207854C2 (ru) | 2003-07-10 |
| WO1998000129A2 (en) | 1998-01-08 |
| AP1230A (en) | 2003-12-09 |
| NO317567B1 (no) | 2004-11-15 |
| AU3957797A (en) | 1998-01-21 |
| HUP0001637A2 (hu) | 2002-01-28 |
| WO1998000129A3 (en) | 1998-02-12 |
| UA43449C2 (uk) | 2001-12-17 |
| NO986053D0 (no) | 1998-12-22 |
| AU730868B2 (en) | 2001-03-15 |
| CA2258891C (en) | 2005-09-20 |
| BR9710992A (pt) | 2000-10-24 |
| ZA975770B (en) | 1998-12-28 |
| AP9801430A0 (en) | 1998-12-31 |
| JP4251410B2 (ja) | 2009-04-08 |
| CA2258891A1 (en) | 1998-01-08 |
| NO986053L (no) | 1999-02-23 |
| SK284266B6 (sk) | 2004-12-01 |
| EP0964681A2 (en) | 1999-12-22 |
| SK180398A3 (en) | 2000-01-18 |
| JP2000514796A (ja) | 2000-11-07 |
| DK0964681T3 (da) | 2001-10-08 |
| ATE204167T1 (de) | 2001-09-15 |
| HUP0001637A3 (en) | 2002-04-29 |
| IL127716A0 (en) | 1999-10-28 |
| DE69706195T2 (de) | 2002-05-02 |
| DE69706195D1 (de) | 2001-09-20 |
| EP0964681B1 (en) | 2001-08-16 |
| CZ427698A3 (cs) | 1999-08-11 |
| PT964681E (pt) | 2001-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293876B6 (cs) | Léčivo pro léčení obezity | |
| US6420369B1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia | |
| US6362220B1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels | |
| US5760006A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis | |
| AU775849B2 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure | |
| CZ427798A3 (cs) | Použití topiramátu nebo jeho derivátů pro výrobu léčiva pro léčení maniako-depresivních bipolárních poruch | |
| ZA200106786B (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches. | |
| NZ514810A (en) | Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids | |
| US20020052325A1 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss | |
| CZ296525B6 (cs) | Lécivo pro lécení neuropatické bolesti | |
| CZ294002B6 (cs) | Léčivo pro léčení psoriázy | |
| WO1998000129A9 (en) | Anticonvulsant derivatives useful in treating psoriasis | |
| KR100498204B1 (ko) | 건선치료에유용한항경련성유도체 | |
| CZ295594B6 (cs) | Použití antikonvulzních derivátů pro výrobu léčiva pro léčbu bulimia nervosa | |
| KR20000022253A (ko) | 비만치료에 유용한 항경련성 설파메이트 유도체 | |
| JP2003524623A (ja) | 血液グルコースレベルを下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070624 |