CZ295594B6 - Použití antikonvulzních derivátů pro výrobu léčiva pro léčbu bulimia nervosa - Google Patents

Abstract

Je popsáno použití antikonvulzních derivátů obecného vzorce I, kde X znamená CH.sub.2.n. nebo atom kyslíku, pro výrobu léčiva pro léčbu bulimia nervosa.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká antikonvulzních derivátů majících obecný vzorec I, kde X znamená CH₂ nebo atom kyslíku.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny definované obecným vzorcem I

jsou strukturálně novými antiepileptickými sloučeninami, které jsou ve zvířecích testech vysoce účinnými antikonvulzanty (Maryanoff, BE, Nortey, SO, Gardocki JF, Shank, RP, a Dodgson, SP. J Med Chem 30, 880-887, 1987; Maryanoff, BE, constanzo, MJ, Shank RP, Schupsky, JJ, Ortegon, ME a Vaught JL. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Tyto sloučeniny jsou chráněny patentem US 4 513 006. V klinických studiích na lidskou epilepsii bylo prokázáno, že jedna z těchto sloučenin 2,3:4,5-bis-0-(l-methyl-ethyliden)-3-D-fruktopyranóza sulfamát, známá jako topiramát, je účinná jako doplňková léčba nebo jako monoterapie při léčbě jednoduchých nebo komplexních parciálních a sekundárně generalizovaných křečí (E. Faught, BJ Wilder, RE Ramsey, RA Reife, LD Kramer, GW Pledger, RM Karim et al. Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; SK Sachdeo, RC Sachdeo, RA Reife, P Lim a G Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), a je v současnosti nabízena na trhu pro léčbu jednoduchých a komplexních parciálních epileptických křečí s nebo bez sekundárních generalizovaných křečí, a to přibližně ve dvaceti zemích včetně Spojených států a v současnosti probíhají v několika dalších zemích po celém světě přihlášky pro regulační schválení.

Původně bylo zjištěno, že sloučeniny definované vzorcem I mají antikonvulzní aktivitu v tradičním testu maximálních křečí elektrošokem (MES) na myších (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught J.L., Davis C.B., Schupsky J.J., Raffa R.B., Dodgson S.J., Nortey S.O. a Marryanoff B.E. Epilepsia 35, 450-460, 1994). Následné studie také odhalily, že sloučeniny definované vzorcem 1 byly také vysoce účinné v testu MES na potkanech. V nedávné době bylo zjištěno, že topiramát účinně blokuje křeče na několika modelech epilepsie hlodavců (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ischii, K. Ischihara, T. Serikawa, J. Yamada, a M. Sasa., Eur. J. Pharmacol. 254, 83-89, 1994) a na zvířecím modelu vyvolané epilepsie (A. Wauquier a S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).

Bulimia nervosa je charakterizována rekurentními epizodami nenasytného požívání potravy sdruženého s nepřiměřeným kompenzačním chováním k zabránění nárůstu hmotnosti (Diagnostic Statistical Manual of the Američan Psychiatrie Association, 4. vydání). Bulimia nervosa je častější u žen než u mužů; sebehodnocení je nenáležitě ovlivněno tvarem těla a tělesnou hmotností a vyskytuje se u osob s vysokým výskytem poruch nálady a kontroly impulzivního chování.

-1 CZ 295594 B6

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že sloučeniny definované následujícím vzorcem I

kde X znamená O nebo CH₂, R_b R₂, R₃, R₄ a R₅ budou definovány dále, jsou použitelné při léčbě bulimie.

Sulfamáty, jejichž použití je předmětem vynálezu, mají následující vzorec I

kde

X znamená CH₂ nebo atom kyslíku;

Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R₂, R₃, R4 a R₅ znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž pokud X znamená CH₂, potom mohou R4 a R₅ znamenat alkenové skupiny vzájemně spojené tak, že tvoří benzenový kruh, a pokud X znamená atom kyslíku, potom mohou R₂ a R₃ a/nebo R4 a R₅ společně znamenat methylendioxyskupinu obecného vzorce II

/\o(II).

kde R₆ a R₇ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jsou R₆ a R₇ společně s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, spojeny tak, že tvoří cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.

Rj je obzvláště vodík nebo alkyl o 1 až 4 uhlících, jako jsou například methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Alkyly v rámci této specifikace zahrnují alkyly s nevětveným i s větveným řetězcem. Alkylové skupiny R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ a R₇ mají 1 až 3 uhlíky a zahrnují methyl, ethyl, isopropyl a n-propyl. Pokud X je CH₂, R4 a R₅ se mohou zkombinovat za vzniku benzenového kruhu fúzovaného do 6 členného X obsahujícího kruhu, tj. R, a R₅ jsou definovány alkatrienylovou skupinou =C-CH=CH-CH-CH=.

-2CZ 295594 B6

Specifická skupina sloučenin definovaných vzorcem I je taková skupina, kde X je kyslík a R₂ i R₃, a R₄ a R₅ spolu tvoří methylendioxy skupiny definované vzorcem II, kde R6 a R7 jsou oba vodík, oba alkyl, nebo se kombinují za vzniku spiro cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, obzvláště, kde R₆ a R₇ jsou oba alkyl, jako je například methyl. Druhá skupina sloučenin je taková, kde X je CH₂ a R4 a R₅ jsou spojeny za vzniku benzenového kruhu. Třetí skupina sloučenin definovaných vzorcem I je taková skupina, kde 1¾ i R₃ jsou vodík.

Obzvláště přednostní sloučeninou pro použití ve způsobech předkládaného vynálezu je 2,3:4,5bis-O-(l-methylethyliden)-3-D-fruktopyranosa sulfamát, známá jako topiramát. Topiramátmá následující strukturální vzorec:

Sloučeniny definované vzorcem I mohou být syntetizovány následujícími způsoby:

a) Reakcí alkoholu definovaného vzorcem RCH₂OH s chlorsulfamátem definovaným vzorcem C1SO₂HN₂ nebo C1SO₂NHRj v přítomnosti zásady, jako je například a-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotě -20 až 25 °C, a v rozpouštědle, jako je například toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R je část molekuly následujícího vzorce III

b) Reakcí alkoholu definovaného vzorcem RCH₂OH se sulfurylchloridem, definovaným vzorcem C1SO₂HN₂ nebo SO₂C1₂ v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin nebo pyperidin, při teplotě -40 až 25 °C, a v rozpouštědle,jako je například diethylether nebo methylenchlorid, vzniká chlorsulfát definovaný vzorcem RCH₂OSO₂C1.

Chlorsulfát definovaný vzorcem RCH₂OSO₂C1 může být poté zreagován s aminem definovaným vzorcem R1NH₂ při teplotě okolo 40 až 25 °C v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo acetonitril za vzniku sloučeniny definované vzorcem I. Reakční podmínky pro b) jsou také popsány autory T. Tsuchiya et al. v časopise Tet. Letters č. 36, strany 3365 až 3368 (1978).

c) Reakce chlorosulfátu definovaného vzorcem RCH₂OSO₂C1 s azidem kovu, jako je například azid sodný, v rozpouštědle, jako je methylen chlorid nebo acetonitril, vede ke vzniku azidosulfátu definovaného vzorcem RCH₂OSO₂N₃, jak je popsáno autorem M. Hedayatullahem v Tet. Lett., strany 2455-2458 (1975). Azidosulfát je poté redukován na sloučeninu definovanou vzorcem I, kde Ri je vodík, pomocí katalytické hydrogenace, například pomocí ušlechtilého kovu a H₂, nebo zahříváním s měděným kovem v rozpouštědle, jako je například metanol.

-3CZ 295594 B6

Výchozí materiály definované vzorcem RCH₂OH mohou být získány komerčně nebo v oboru známým způsobem. Výchozí materiály definované vzorcem RCH₂OH, kde R₂ a R₃ a R4 a R₅ jsou identické a jsou definované vzorcem II mohou být například získány způsobem podle autora R. F. Brady v časopise Carbohydrate Research, svazek 14, strany 35 až 40 (1970) nebo reakcí trimethylsilylenolového éteru ketonu nebo aldehydu definovaného vzorcem R₆COR₇ s fruktózou při teplotě okolo 25 °C, v rozpouštědle, jakým je například halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, v přítomnosti protické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid zinečnatý. Reakce s trimethylsilylenolovým éterem je popsána autory G. L. Larson et al. v časopise j. Org. Chem. sv. 38, č. 22, strany 3935 (1973).

Karboxylové kyseliny a aldehydy definované vzorcem RCOOH a RCHO mohou být dále redukovány na sloučeniny definované vzorcem RCH₂OH standardními redukčními technikami, například reakcí s hydridem hlinitolithným, borohydridem sodným nebo komplexem boran-THF v inertním rozpouštědle, jako je například diglym, THF nebo toluen, při teplotě okolo 0 až 100 °C, například jak je popsáno autorem H. O. House v publikaci Modern Synthetic Reactions, 2. vydání, strany 45-144 (1972).

Sloučeniny definované vzorcem I: mohou být také vytvořeny podle postupů uvedených v patentech US 5 387 700 a 5 387 700, které jsou všechny tímto začleněny jako reference. Konkrétněji může být topiramát připraven podle postupu popsaného v Příkladech provedení vynálezu 1 až 3 patentu US 5 387 700.

Sloučeniny definované vzorcem I zahrnují celou řadu jednotlivých izomerů, stejně tak jako jejich racemáty, například různá alfa a beta připojení, tj. R₂, R₃, R4 a R₅ pod a nad rovinou kresby šestičlenného kruhu. Kyslíkové atomy methylendioxy skupiny II jsou přednostně připojeny na stejné straně šestičlenného kruhu.

Výraz jedinec, jak je zde používán, se týká živočicha, přednostně savce, nejpřednostněji člověka, který byl cílem léčby, pozorování nebo experimentu.

Výraz terapeuticky účinné množství, jak je zde používán, znamená množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutické látky, které vyvolává hledanou biologickou nebo lékovou odpověď v tkáňovém systému, živočichovi nebo v člověku, a to veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, přičemž tato odpověď zahrnuje zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.

Bylo naznačeno, že rozdíly v metabolismu mozkové GABA mohou hrát roli v kontrole příjmu potravy u potkanů, a že experimentální elevace GABA vedla k anorexii u dospělých samic potkanů (Coscina D.V., GABA and feeding: reversal of overeating by centrál GABA-transaminase ingibition, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 7(4-6:463-7, 1983). Bylo také prokázáno, že endogenní glutamát z laterálního hypotalamu reguluje přirozený příjem potravy a tělesnou hmotnost u potkanů (Stanley B.G., Willer V.L. 3., Donias H.W., Dee MG 2., Duva M.A., Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiological mediators of eating and weight control, Američan Joumal of Physiology, 270 (2Pt2):R443-9, 1996 únor). Ze známého zvýšení aktivity mozkové GABA a snížené aktivity topiramátu vůči receptoru pro glutamát bylo odvozena potenciální účinnost topiramátu při léčbě bulimie.

Pro léčbu bulimie může být použita sloučenina definovaná vzorcem I v celkové denní dávce v rozmezí zhruba od 15 mg do 500 mg, přednostně od zhruba 16 mg do 200 mg pro průměrného dospělého člověka, podávané jedenkrát až čtyřikrát denně, přednostně jedenkrát až dvakrát denně. Jednotková dávka typicky obsahuje od zhruba 16 mg až zhruba 300 mg, přednostně od zhruba 16 mg až zhruba 200 mg aktivní složky.

Optimální dávky, které mají být podány, mohou být snadno určeny osobou znalou oboru a budou se lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podání, síle preparátu, způsobu po

-4CZ 295594 B6 dání a pokročilosti základního onemocnění. V úpravě dávek hrají navíc roli faktory související s konkrétním pacientem, který je léčen, zahrnující věk pacienta, hmotnost, dietu a čas podání.

K přípravě farmaceutických preparátů tohoto vynálezu jsou jedna nebo více sloučenin definovaných vzorcem I důkladně promíchány s farmaceutickým nosičem podle konvenčních technik přípravy farmaceutických sloučenin, přičemž tento nosič může být v různých formách v závislosti na preparátu na formě preparátu vyžadovaného pro podání, například perorální, formou čípku, nebo parenterální. V přípravě preparátů v perorální formě může být použito jakékoli obvyklé farmaceutické médium. Proto tekuté perorální preparáty, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, vhodné roztoky a aditiva zahrnují vodu glykoly, oleje, alkoholy, dochucující látky, konzervační látky, dobarvující látky a podobně pro pevné perorální preparáty, jako jsou například prášky, kapsle a tablety zahrnují vhodné nosiče a aditiva škroby, cukry, ředicí látky, granulační látky, lubrikační látky, vazebné látky, dezintegrační látky a podobně. Kvůli jednoduchosti jejich podání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější perorální dávkovou formu, v které jsou obvykle použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukrem nebo mohou být entericky potažené pomocí standardních technik. Mohou být připraveny čípky, v kterých může být použito jako nosič kakaové máslo. Parenterální preparáty obvykle obsahují jako nosič sterilní vodu, avšak mohou být použity i jiné složky, například zvyšující rozpustnost nebo mající konzervační účinek. Mohou být připraveny také injekční roztoky, v kterých mohou být použity příslušné stabilizační látky. Topiramát jev současnosti dostupný pro perorální podání v kulatých tabletách obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg aktivní látky. Tablety obsahují následující inaktivní složky: hydratovanou laktózu, předem gelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, sodný škrob glykolát, magnézium stearát, purifikovanou vodu, kamaubský vosk, hydroxypropyl methylcelulózu, titan dioxid, polyethylen glykol, syntetický oxid železa a polysorbát 80.

Farmaceutické preparáty zde budou obsahovat, na dávkovou jednotku, například od zhruba 25 mg do zhruba 200 mg aktivní složky.

Následující příklady provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovým nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pacientka 01:

Léčba topiramátem byla u pacientky zahájena dávkou 25 mg před spaním a byla titrována dávkou 25 mg/týden, aby dosáhla dávky 100 mg/den. Během 1 měsíce přestala pacientka nenasytně jíst na dobu 2 týdnů (před tím jedla tímto způsobem denně) a cítila, že má kontrolu nad svým příjmem potravy. Po 5 měsících pacientka jedla i vyprazdňovala se méně než před tím, ale měla parestézie, takže podání topiramátu bylo načasováno a upraveno, aby došlo k úlevě tohoto příznaku. Pacientka nezhubla, ačkoli ani nepřibrala navzdory zvýšené aktivitě. Dobrala topiramát jeden týden před tímto vyšetřením a její nálada se rapidně zhoršila. Při návštěvě byl přidán Wellbutrin. O tři týdny později se pacientka cítila dobře, stále profitovala z léčby proti bulimii a její parestézie vymizely na dávce topiramátu 100 mg jedenkrát denně.

-5CZ 295594 B6

Příklad 2

Pacientka 02:

Léčba topiramátem byla u pacientky zahájena dávkou 25 mg před spaním a byla titrována dávkou 25 mg/týden, aby dosáhla dávky 100 mg/den. Při první návštěvě se pacientka vyprazdňovala třikrát denně až třikrát týdně. Po třech týdnech (topiramát 75 mg/hs) je nemocná nyní spokojená, pokud jí malá množství potravy a nepřejídá se, necítí se vinná, ani se nevyprazdňuje. Po třech měsících nemocná ztratila na váze, spí dobře a má energii. Nemá žádné nežádoucí účinky na dávce 100 mg podávané před spaním.

Příklad 3

Pacientka 03:

Velmi deprimovaná nemocná, myslící léta na sebevraždu, v současnosti na léčbě topiramátem, se na této léčbě vyprazdňovala méně než jedenkrát denně, což je zlepšení. Při této návštěvě byl topiramát zvýšen na 100 mg před spaním (nebylo jisté, jaká dávka byla užívána dříve), protože se zdálo, že topiramát snižuje nucení se vyprazdňovat. O dva týdny později je pacientka více deprimovaná, utlumená a vícekrát se vyprazdňující a jsou změněny léky způsobující depresi. O dva týdny později nemocná urgentně a nekontrolované zvrací v důsledku stresu a obav. Pacientka má také migrény způsobující zvracení. Nemocná byla přijata do nemocnice na 4 dny. Po hospitalizaci se její nálada zlepšila. Topiramát byl zvýšen na 175 mg/den (100 mg před spaním a 25 mg třikrát denně jednu hodinu před jídlem). O dva týdny později se její nálada ještě více zlepšila a k vyprazdňování docházelo pouze jedenkrát za dva dny, což je znatelné zlepšení.

Příklad 4

Pacientka 04:

Deprimovaná nemocná vyprazdňující se pětkrát denně - mnoho rodinných problémů a velký nárůst hmotnosti v důsledku užívaných léků - byla přijata do nemocnice na dobu 2 týdnů a užívala topiramát v dávce 50 mg před spaním. Tři týdny po propuštění spala nemocná lépe, nevyprazdňovala se a hmotnostní úbytek činil 13,5 kg. O dva týdny později se nemocné stále dařilo dobře, dobře spala a měla radost ze svého úbytku hmotnosti. Byla bez nežádoucích účinků. O měsíc později se jí stále dařilo dobře, neměla nutnost nenasytně jíst a shodila dalších 13,5 kg, za což byla velmi ráda. Pokračovala v léčbě topiramátem v dávce 200mg před spaním.

Zatímco uvedené specifikace ukazují principy předkládaného vynálezu, bude s příklady provedení vynálezu poskytnutých za účelem ilustrace rozuměno, že provádění vynálezu zahrnuje všechny obvyklé varianty, úpravy a/nebo modifikace, které jsou v rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Použití sloučeniny obecného vzorce I .CHjOSOzNHFJ

   R4 r₃ (I) kde

   X znamená CH₂ nebo atom kyslíku;

   Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

   R₂, R₃, R4 a R₅ znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž pokud X znamená CH₂, potom mohou R4 a R₅ znamenat alkenové skupiny vzájemně spojené tak, že tvoří benzenový kruh, a pokud X znamená atom kyslíku, potom mohou R a R₃ a/nebo R4 a R₅ společně znamenat methylendioxyskupinu obecného vzorce II (II) , kde R₆ a R₇ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jsou R₆ a R₇ společně s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, spojeny tak, že tvoří cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, pro výrobu léčiva určeného pro léčbu bulimia nervosa a ke snížení četnosti epizod nenasytného požívání potravy a vyprazdňování v souvislosti s bulimia nervosa.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde je sloučeninou obecného vzorce I topiramát.
3. 3. Použití podle nároku 1, kde se terapeuticky účinné množství pohybuje od 15 mg/den do 500 mg/den.
4. 4. Použití podle nároku 1, kde se terapeuticky účinné množství pohybuje od 16 mg/den do 200 mg/den.
5. 5. Použitím podle nároku 1, kde má léčivo formu farmaceutického preparátu.