MXPA01007758A - Uso de derivados de anticonvulsivos para tratar la bulimia nerviosa. - Google Patents

Abstract

Se describen los derivados de anticonvulsivos de formula (l), en donde x es CH2 u oxigeno, para tratar la bulimia nerviosa. (ver formula).

Description

USO DE DERIVADOS DE ANTICONVULSIVOS PARATRATAR LA BULIM1A NERVIOSA Referencia cruzada a la solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama prioridad para la solicitud provisional de Estados Unidos serial No. 60/118,057, archivada el 1 de febrero de 1999, los contenidos de la cual se incorporan aquí como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Compuestos de fórmula I: , son estructuralmente nuevos compuestos antiepilépticos que son altamente efectivos como anticonvulsivos en pruebas animales (Maryanoff, B.E, Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. y Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., y Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos se abarcan por la patente de E.U.A. No. 4,513,006. Uno de esos compuestos sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa conocido como topiramato se ha demostrado en estudios clínicos de epilepsia humana como adyuvante efectivo de terapia o como monoterapia para tratar el inicio parcial de una enfermedad simple y compleja y síntomas generalizados secundariamente (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, LD. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4)33. 1995; S.K. SACHDEO, RA REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), y actualmente está en el mercado para el tratamiento de epilepsia simple o de epilepsia compleja de acceso pardal con o sin accesos generalizados secundarios de la enfermedad en aproximadamente veinte países incluyendo los Estados Unidos, y las solicitudes para la aprobación de la regulación actualmente están pendientes en otros varios países alrededor del mundo. Los compuestos de fórmula I inicialmente se encontró que poseen actividad anticonvulsiva en la prueba de acceso de la enfermedad mediante electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY.S.O., y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). Los estudios subsecuentes revelaron que los compuestos de la fórmula I también fueron altamente efectivos en la prueba MES en ratas. Más recientemente se encontró que el topiramato efectivamente bloquea el acceso de la enfermedad en varios modelos de epilepsia en roedores (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA.T. SERIKAWA, J. YAMADA, y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), y en el modelo animal de surgimiento de la epilepsia (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996). La bulimia nerviosa está caracterizada por episodios recurrentes de hartazgo de comida asociados con una conducta compensatoria inapropiada para prevenir la ganancia de peso (Diagnostic Statistical Manual of the American Psychiatric Association IV Édition - Manual Estadístico Diagnóstico de la Asociación Americana de Psiquiatría IV edición). Es más común en las mujeres que en los hombres; la autoevaluación sin duda está influenciada por la forma del cuerpo y el peso y ocurre en las personas con altos índices de alteraciones del control del humor e impulsos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad, se ha encontrado que los compuestos de la siguiente fórmula I: I én donde X es Ó ó CH , y R?, R2, R3, R4 y Rs son como se definió anteriormente y son útiles para tratar la bulimia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los sulfamatos de la invención son de la siguiente fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo de C1-C4; y R2, R3, R* y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y, en donde X es CH2, R* y R5 puede ser grupos alqueno unidos para formar un anillo bencénico y, en donde X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y Rs juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde Rß y R7 son los mismos o diferentes y sin hidrógeno, alquilo C1-C3 o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo. R1 en particular es hidrógeno o alquilo de alrededor de 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. El alquilo a través de esta especificación incluye cadenas alquilo ramificadas y lineales. Los grupos alquilo para R2. R3, R4, Rs, Rß y R7 son de alrededor de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando W es CH2, R4 y Rs puede combinarse para formar un anillo bencénico con el anillo que contiene X de 6 mi mbros, es decir, R4 y R5 se definen por el grupo alcatríenilo =C-CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es el que en donde X es oxígeno y tanto R2 y R3 y R* y Rs juntos son grupos metilendioxi de la fórmula (II), en donde Rß y R7 son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo espiral, en particular en donde Rß y R7 son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es el que en donde X es CH2 y R4 y Rs se unen para formar un anillo bencénico. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde tanto R2 y R3 son hidrógeno. Un compuesto particularmente preferido para uso en los métodos de la presente invención es sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, conocido como topiramato. El topiramato tiene la siguiente fórmula Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse por los siguientes métodos: (a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con un clorosulfamato de la fórmula CIS02H2 o CISO2NHR1 en la presencia de una base tal como abutóxido de potasio o hidruro de potasio a una temperatura de alrededor de -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida en donde R es una porción de la siguiente fórmula (lll): lll (b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula S02CI2en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de alrededor de -40° a 25°C en un solvente tal como dietiléter o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH20S02CI. El clorosulfato de la fórmula RCH2OSO2CI puede entonces hacerse reaccionar con una amina de la fórmula R1NH2 a una temperatura de alrededor de 40° a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de la reacción para (b) también se describen por T. Tsuchiya et al. en Tet. Letters, No. 36, p. 3365 a 3368 (1978). (c) Reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azida metálica tal como azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo que produce un ácidosulfato de la fórmula RCH2OS02N3 como se describe por M. Hedayatullah en Tet. Lett. P. 2455-2458 (1975). El ácidosulfato entonces se reduce a un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble y H2 o mediante el calentamiento con metal de cobre en un solvente tal como metanol. Los materiales iniciales de la fórmula RCH2OH pueden obtenerse comercialmente o se conocen en ia técnica. Por ejemplo, los materiales iniciales de la fórmula RCH OH en donde tanto R2 y R3 y y Rs son idénticos y son de la fórmula (II) pueden obtenerse por el método de R. F. Brady en Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35 a 40 (1970) o mediante reacción del éter de enoltrimetilsililo de una cetona R6COR o un aldehido con fructuosa a una temperatura de alrededor de 25°C, en un solvente tal como haiocarbono, por ejemplo cloruro de metileno en la presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como un cloruro de zinc. La reacción del éter enoltrimetisililo se describe por G. L. Larson et al en J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973). Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de la fórmula RCOOH y RCHO pueden reducirse a compuestos de la fórmula RCH20H mediante técnicas de reducción estándar, por ejemplo reacción con hidruro de aluminio de litio, borohidruro de sodio o el complejo borano-THF en un solvente inerte tal como diglima, THF o tolueno a una temperatura de alrededor de 0° a 100°C, por ejemplo como se describe por H. O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de fórmula I: también pueden hacerse mediante el procesamiento descrito en las patentes de E.U.A. Nos. 4,513,006, 5,387,700 y 5,387,700, todas las cuales están incorporadas aquí como referencias. Más particularmente, el topiramato puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 3 de U.S. 5,387,700. Los compuestos de fórmula I incluyen varios isómeros individuales así como los racemados de los mismos, por ejemplo, los varios anclajes alfa y beta, es decir, por debajo y por arriba del plano de las fórmulas, de R2, R3, 4 y R5 del anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) está unido al mismo lado del anillo de 6 miembros. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, el cual ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa esa cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o un humano que se examina por un investigador, veterinario, doctor médico u otro químico, el cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o de la alteración a ser tratada. Se ha sugerido que las variaciones en el metabolismo GABA del cerebro pueden estar implicadas en el control de la toma de comida en las ratas y en la elevación experimental de GABA en el cerebro producida por anorexia en las hembras de ratas adultas (Coscina DV, GABA and fedding: reversal of overeating by central GABA-transaminase inhibition, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 7(4-6): 463-7, 1983). También se ha mostrado que el glutamato hipotalámico endógeno lateral actúa para regular la conducta de alimentación natural y el peso corporal en las ratas (Stanley BG, Willett VL 3rt, Donias HW, Dee MG 2™1, Duva MA, Lateral hypothalamic NMDA receptors and glutamate as physiological mediators of eating and weight control, American Journal of Physiology, 270(2Pt 2): R443-9, 1996 Feb.). Basándose en los conocimientos mejorados de la actividad GABA en el cerebro y la actividad del receptor glutamato reducido del topiramato, los inventores hipotetizan que hay una eficiencia potencial del topiramato en el tratamiento de la bulimia. Para tratar la bulimia, un compuesto de fórmula (I) puede emplearse como una dosis total diaria en el intervalo de alrededor de 15 mg a alrededor de 500 mg, preferiblemente, a alrededor 16 mg a alrededor de 200 mg, para un humano adulto promedio, administrada una o cuatro veces al día, preferiblemente, una o dos veces al día. Una unidad de dosis típicamente contiene alrededor de 16 a alrededor de 300 mg, preferiblemente, de alrededor de 16 a alrededor de 200 mg, del ingrediente activo. Las dosis óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con los compuestos particulares usados, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administradón, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo la edad del padente, pesó, dieta y tiempo de administradón, resultarán en la necesidad para ajustar las dosis. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos sulfamatos de fórmula (I) se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral, mediante supositorio o parenteral. Para preparar las composiciones en forma de dosis oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por lo tanto, para las preparadones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspendones, elíxires y soludones, los vehículos adecuados y los aditivos induyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos adecuados y los aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su fadlidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos obviamente se emplean. Si se desea, las tabletas pueden estar cubiertas por azúcar o por una cubierta entérica mediante técnicas estándar. Los supositorios pueden prepararse, en cuyo caso la mantequilla de cocoa puede usarse como el vehículo. Para los parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar en la solubilidad o para la conservación. Las soludones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso pueden emplearse los agentes estabilizantes apropiados. El topiramato actualmente está disponible para administradón oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: hidrato de lactosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético, y polisorbato 80. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, inyección en polvo, medida de cuchara de té, supositorio y similares a partir de alrededor de 25 a alrededor de 200 mg del ingrediente activo. Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar en el entendimiento de la invendón, y no se pretende y no deben considerarse como limitantes en ningún sentido de la invención establecida en las reivindicaciones que se anexan a continuación.

EJEMPLO 1 Paciente 01 : El paciente inicia con topiramato con una dosis de 25 mg qhs y se titula por 25 mg/semana a una dosis de 00 mg/día. Dentro del primer mes, el paciente ha parado de comer excesivamente por 2 semanas (había estado comiendo excesivamente diariamente) y siente control sobre su conducta al comer. Después de 5 meses, el paciente aún estaba evitando el comer excesivamente y el purgarse, pero tenía parastesia así que el tiempo de toma de topiramato se ajustó para tratar de aliviar esto. Ella no ha perdido peso aunque no ha ganado tampoco a pesar de la actividad incrementada. Estuvo sin topiramato por una semana después de su cita y su humor se había deteriorado de manera tajante. Se añadió Wellbutrina en esta visita. Tres semanas después, el padente se sentía bien, continuaba con los beneficios para su buiimia, y la parastesia se había resulto con topiramato en dosis de 100 mg.

EJEMPLO 2 Paciente 02: El padente inicia con topiramato 25 mg qhs y se titula por 25 mg/semana a una dosis de 100 mg/día. En la primera visita, ella se estaba purgando 3 veces/día por 3 veces/semana. Después de tres semanas (topiramato 75 mg horas), ella está ahora satisfecha cuando come pequeñas cantidades de comida y no se sobrealimenta o se siente culpable o se purga. Después de tres meses, el paciente ha perdido peso, está durmiendo bien y está con energía. No hay efectos adversos con 100 mg qhs.

EJEMPLO 3 Paciente 03: El padente está muy deprimido, ha pensado en el suiddio por años, actualmente consume topiramato y Se ha estado purgando menos que 1/día lo cual es una disminución. En esta visita, se incrementa el topiramato a 100 mg qhs (no esta seguro de qué dosis fue ia anterior a esta) y parece haber disminuido su purga. Dos semanas después, el paciente está más deprimido, sedado y se purga más, cambiando de medicamentos para la depresión ahora. Dos días después, el paciente se presenta urgentemente vomitando incontrolablemente debido al estrés y la depresión. El paciente también tiene migrañas que causan emesis. El paciente se admite en el hospital por 4 días. Después de la hospitalización, su humor se mejora. El topiramato se incrementa a 175 mg/día (100 mg qhs y 25 mg hasta 1 hora antes de las comidas). Dos semanas después. Su humor ha mejorado y se purga solamente ung vez cada tercer día lo cual es una disminución marcada.

EJEMPLO 4 Paciente 04: El paciente está deprimido y se purga 5/día - muchos problemas familiares y mucha ganancia de peso a partir de las medicinas actuales- se admite en el hospital por dos semanas y toma topiramato 50 mg qhs. El topiramato se incrementó a 200 mg qhs mientras estaba en el hospital. Tres semanas después de la hospitalización, el paciente está durmiendo mejor, no se purga y ha perdido 30 libras. Dos semanas después, el paciente continua estando bien, duerme bien y está feliz acerca de su perdida de peso; no hay efectos adversos. Un mes después, continua estando bien, no se ha estado alimentando excesivamente y ha perdido las 3Ú libras por lo que ya está muy contenta. Ella continua en topiramato a 200 mg qhs. Aunque las siguientes especificaciones enseñan los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para los propósitos de la ilustración, se entenderá que la practica de la invención abarca todas las variaciones usuales adaptaciones y/o modificaciones que vienen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula I: I en donde X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo C?-C4; y R2, R3, R y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y, en donde X es CH2, R4 y R5 puede ser grupos alqueno unidos para formar un anillo bencénico y, X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y Rs juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde Rß y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1.C3 ó Rß y R7 juntos con el carbón al cual están unidos se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo, para la fabricación de un medicamento para tratar bulimia nerviosa en un sujeto.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el medicamento provee a partir de 15 mg a alrededor de 500 mg de dicho compuesto al sujeto por día.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el medicamento provee a partir de 16 mg a alrededor de 200 mg de dicho compuesto al sujeto por día.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra como una composición farmacéutica.

6.- El uso de un compuesto de la fórmula I: I en donde X s CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y, en donde X es CH2, R4 y R5 puede ser grupos alqueno unidos para formar un anillo bencénico y, X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y Rs juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde Rß y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1.C3 ó Rß y R7 juntos con el carbón al cual están unidos se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo, para la fabricación de un medicamento para disminuir la alimentación excesiva y los episodios de purgas en un sujeto que padece de bulimia nerviosa.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento provee de alrededor de 15 mg a alrededor de 500 mg de dicho compuesto al sujeto por día.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento provee de alrededor de 16 mg a 200 mg de dicho compuesto al sujeto por día.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto se administra como una composición farmacéutica.