CN1196482C - 抗惊厥药衍生物在治疗神经性食欲过盛症中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开式(I)抗惊厥药衍生物可用于治疗神经性食欲过盛症，式中X是CH₂或氧。

Description

抗惊厥药衍生物在治疗神经性食欲过盛症中的应用

相关申请

本申请要求1999年2月1日递交的美国暂定申请号No.60/118057申请的优先权，该文引入本文作为参考。

发明背景

式I化合物：

是新型结构的抗癫痫化合物，在动物实验中该化合物是高度有效的抗惊厥药(Maryanoff，B.E，Nortey，S.O.，Gardocki，J.F.，Shank，R.P.和Dodgson，S.P.《医药化学杂志》 30，880-887，1987；Maryanoff，B.E.，Gostanzo，M.J.，Shank，R.P.，Schupsky，J.J.，Ortegon，M.E.，and Vaught J.L.《生物有机和医药化学通信》3，2653-2656，1993)。这些化合物由US专利4513006要求保护。这些化合物之一，2，3：4，5-二氧-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，称之为托吡酯，临床试验证明，对于治疗单纯癫痫发作和综合性不完全癫痫发作，以及继发性发作的联合治疗法或单一治疗法均有效(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等人，《癫痫病》 36(S4)33，1995；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，《癫痫病》 36(S4)33，1995)，该药目前已在近20国家(包括美国)推入市场，用于治疗伴随(或不伴随)继发性癫痫发作的单纯和综合性不完全癫痫发作，并且在全世界另外几个国家也正在履行正规的审批手续。

式I化合物在对小鼠的传统最大电休克癫痫发作(MES)试验中，被证明有抗惊厥活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，《癫痫症》 35 450-460，1994)。随后的研究揭示，式I化合物在对大鼠的MES试验中也很有效。更新发现托吡酯在几种啮齿动物癫痫模式中能有效阻断癫痫发作(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHI I，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，《欧洲药物学杂志》 254 83-89，1994)，并且在激发癫痫的动物模型中也有该效果(A.WAUQUIER和S.ZHOU，《癫痫症研究》 24，73-77，1996)。

神经性食欲过盛症特征是狂饮狂食反复发作，并伴随为避免体重增加出现的不适当补偿行为(美国精神病协会诊断统计手册第IV版)，该病女性比男性更为普遍，自我评价过度受其体型和体重影响，而使这些人大都出现情绪失调并推动控制失调。

发明简介

因此，现已发现下述式I化合物：

其中X是O或CH₂，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如下文所定义，适用于治疗食欲过盛症。

参考实施方案详细说明

本发明的氨基磺酸酯是下述式(I)化合物，

其中：

X是CH₂或氧；

R₁是氢或C₁-C₄烷基；

R₂、R₃、R₄和R₅各自是氢或C₁-C₃烷基，当X是CH₂，则R₄和R₅可以是结合形成苯环的烯烃基；当X是氧时，R₂和R₃和/或R₄和R₅可以结合成下式(II)的亚甲基二氧基：

其中R₆和R₇相同或不同，可以是氢、C₁-C₃烷基，或者是烷基，并结合形成环戊基或环己基环。

R₁具体是氢或约1-4个碳的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。整个说明书中所述烷基包括直链和支链烷基。R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇所指烷基是约1-3个碳，包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。当X是CH₂时，R₄和R₅可以结合，形成与6元含X环稠合的苯环，即R₄和R₅定义为三烯键烃基＝C-CH＝CH-CH＝。

式(I)化合物特定一类是其中X为氧，R₂和R₃二者、及R₄和R₅二者一起均为式(II)亚甲二氧基的化合物，其中R₆和R₇二者为氢、为烷基，或其相结合形成螺环戊基或环己基，具体来说R₆和R₇二者为甲基之类的烷基。该化合物第二类是其中X为CH₂，R₄和R₅结合形成苯环的化合物。式(I)化合物的第三类是其中R₂和R₃二者为氢的化合物。

本发明方法所用具体优选化合物是2，3：4，5-二氧-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，称之为托吡酯，其结构式如下：

所述式(I)化合物可按下述方法合成：

(a)将式RCH₂OH的醇与式ClSO₂NH₂或ClSO₂NHR₁的氯代氨基磺酸，在丁醇钾或氢化钠之类的碱存在下，于约-20°-25℃及甲苯、THF或二甲基甲酰胺之类的溶剂中反应，其中R是下述式(III)基团：

(b)在三乙胺或吡啶之类的碱存在下，于约-40°-25℃，及乙醚或二氯甲烷之类的溶剂中，使式RCH₂OH的醇与式SO₂Cl₂的硫酰氯反应，制得式RCH₂OSO₂Cl的氯硫酸酯。

式RCH₂OSO₂Cl氯硫酸酯可以与式R₁NH₂胺，在约40°-25℃，于二氯甲烷或乙腈等溶剂中反应，生成式(I)化合物。(b)的反应条件也由T.Tsuchiya等人在《四面体通信》，No.36，P 3365-3368(1978)中介绍过。

(c)如M.Hedayatullah在《四面体通信》，P2455-2458(1975)所述，使氯硫酸酯RCH₂OSO₂Cl与叠氮化钠之类的金属叠氮化物，在二氯甲烷或乙腈之类的溶剂中反应，产生式RCH₂OSO₂N₃叠氮硫酸酯。然后经催化加氢，例如以贵金属和H₂，或在甲醇之类的溶剂中以金属铜加热，而使该叠氮硫酸酯还原，生成R₁是氢的式(I)化合物。

式RCH₂OH原料可商购或由已知技术制备。例如其中R₂和R₃二者及R₄和R₅二者相同且为式(II)的化合物，可按R.F.Brady在《碳水化合物研究》，Vol.14，P35-40(1970)中所述方法获得；或者以R₆COR₇酮或醛的三甲基甲硅烷烯醇醚与果糖，在约25℃，氯代烃(如二氯甲烷)之类的溶剂中，于盐酸之类的质子酸、或氯化锌之类的路易斯酸存在下反应。三甲基甲硅烷基烯醇醚的反应，由G.L.Larson等人在《有机化学杂志》，Vol 38，No.22，P3935(1973)中介绍过。

此外，以标准还原技术，例如与氢化锂铝、氢硼化钠或硼烷-THF复合物，在二甘醇二甲醚、THF或甲苯之类的惰性溶剂中，于0°-100℃下反应，可使式ROOH和RCHO的羧酸和醛还原成式RCH₂OH化合物，如H.O.House在《现代合成反应》，第二版P45-144(1972)中所述。

式I化合物也可由US 4513006、5387700和5387700所述方法制备，所述所有专利引入本文作为参考。更具体来说托吡酯可用US538700实施例1-3的方法来制备。

式I化合物包括各个体异构体以及其外消旋体，例如不同α和β连接物，即R₂、R₃、R₄和R₅在6元环上所画平面的下面或上面，优选亚甲基二氧基(II)的氧连接于6元环的同一侧。

本文中所谓“受治者”指动物、优选哺乳动物，最优选人，他们是治疗、观察和实验的对象。

本文中所谓“治疗有效量”，指能激发研究人员、医生或其它临床医师所寻求的、对组织系统、动物或人产生生物或医药反应的活性化合物或药剂之量，包括缓解被治疗的疾病或失调之症状。

已有人提出脑GABA代谢的变化涉及到大鼠食物摄取的控制，而实验脑GABA升高，使成年雌性大鼠产生厌食症(Coscina DV，GABA和进食：中心GABA-转氨酶抑制作用引起的过度进食的逆转，神经-精神药物学和生物精神病学进展，7(4-6)：463-71983)。已有人证明，内源侧下丘脑谷氨酸起调节大鼠自然进食及体重的作用(Stanl eyBG、Willett VL 3^rd、Donias HW、Dee MG 2^nd、Duva MA、“侧下丘脑NMDA受体和谷氨酸作为进食和体重控制的生理介质”，《美国生理学杂志》，270(2Pt2)：R 443-9，1996年2月)。根据已知托吡酯的提高脑GABA活性和降低谷氨酸受体活性的作用，我们假设托吡酯对治疗食欲过盛症有潜在效果。

为治疗食欲过盛症，式(I)化合物的平均成年人总日剂量为约15mg-约500mg，优选约16mg-约200mg，每日1-4次，优选每日1-2次。单位剂量一般含约16-约300mg，优选约16-约200mg活性成分。

最佳给药剂量很容易由本领域专业人员决定，将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂浓度、以及病况的进展等而不同。此外还应根据具体治疗的病人情况，包括年龄、体重、饮食和给药时间等因素进行剂量调整。

为制备本发明药物组合物，可将一种或多种式(I)氨基磺酸酯化合物，按常规药物配制技术与药物载体充分混合，根据给药所需制剂形式，例如口服药、栓剂、或非肠道药等，所述载体可以采取各种各样形式。配制口服剂量形式组合物时，可采用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂来说，例如悬浮液、酏剂、和溶液，适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂来说，适宜的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因其容易服用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单元，这种情况下，明显应采用固体药物载体。如果需要，可采用标准工艺，给片剂包上糖衣或肠溶包衣。可配制栓剂，这种情况下可采用可可脂作为载体。对于非肠道药而言，所用载体通常包括无菌水，为有助溶解性或防腐等目的，可加入其它成分。在配制注射溶液时，可采用适当稳定剂。口服的托吡酯目前可购得含25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂。该片剂含有下述非活性成分：水合乳糖、预胶凝化淀粉、微晶纤维素、淀粉甘醇酸酯钠、硬脂酸镁、纯水、巴西棕榈钠、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、丙二醇、合成氧化铁，以及多乙氧基醚80。

本文药物组合物每一剂量单位，例如每片、每个胶囊、每剂注射用粉末、每1勺液体、每个栓剂等，含有约25mg-200mg活性成分。

下面所列实施例有助于了解本发明，但并不以任何方式构成对本发明的限制，本发明只以所述权利要求定义。

                       实施例1

患者01号：该患者开始以睡前(qhs)25mg剂量给与托吡酯，并以25mg/周至100mg/天剂量滴定。1个月内患者停止狂饮狂食2周(曾经每日狂饮狂食)，并感到对其过多进食有所控制。5个月以后，患者狂食和催泻仍然较少，但出现机能异常现象，因此对其托吡酯给药时间加以调整，试图缓解该状况。尽管增加活性物，未减少体重，亦未增重。在约见之前1周，她的托吡酯用完，情绪严重变坏。在会见时加入Wellbutrin。三周后，患者感觉很好，其食欲过剩继续缓解，以每天100mg剂量使机能异常现象消退。

                        实施例2

患者02号：开始以托吡酯睡前(qhs)25mg给药，并以25mg/周至100mg/天剂量滴定。第一次会见时，她催泻3次/天至3次/周。三周以后(托吡酯75mg/小时)，当其进食少量食物、不贪食、或没有负疚感、或不用催泻时，患者感到满意。三个月后患者体重减轻、睡眠很好，且精力充沛。睡前(qhs)100mg无副作用。

                        实施例3

患者03号：患者很抑郁，几年以来有自杀想法，现服用托吡酯，催泻次数少于每天1次，有所减少。会见时提高托吡酯剂量到睡前(qhs)100mg(不能确定这以前的剂量)，似乎催泻有所减少。二周后，患者更为抑郁，失眠，催泻更多，现改变抑郁药。二天之后，由于紧张和忧虑，患者呈现焦急状态，如不加控制地扔东西。患者还出现偏头疼，引起呕吐。患者被准许入院4天，住院后情绪改善。

增加到175mg/天(睡前(qhs)100mg，饭前1小时每日三次)。二周后，情绪大大改善，催泻只是隔一天一次，表明已减少。

                        实施例4

患者04号：患者抑郁，每天催泻5次。目前服用的药物使其经常出现家庭纠纷，且体重不断增加，使其住院2周，施用托吡酯每小时50mg，住院时使托吡酯剂量增至睡前(qhs)200mg。住院三周后，患者睡眠改善，不用催泻，且体重减少30磅。二周后患者状况继续改善，睡眠很好，为体重减轻而高兴，无副作用。1个月后继续改善，不狂食，很高兴体重减去30磅。继续施用托吡酯睡前(ghs)200mg。

前面已参考提供的实施例，本说明书已详细阐述本发明之原则，应明确，本发明的实践包括所用通常的变化，修改和/或修饰，正如下面权利要求书或其相应范围所示。

Claims (10)

1.式I化合物用于制备治疗神经性食欲过盛症的药物的用途：

其中：

X是氧；

R₁是氢或C₁-C₄烷基；

R₂和R₃一起以及R₄和R₅一起都结合成下式(II)的亚甲基二氧基：

其中R₆和R₇相同或不同，可以是氢、C₁-C₃烷基，或者R₆和R₇与其相连的碳原子结合形成环戊基或环己基环。

2.权利要求1的用途，其中式I化合物是托吡酯。

3.权利要求1的用途，其中给药剂量是每天约15mg至约500mg。

4.权利要求1的用途，其中给药剂量是每天约16mg至约200mg。

5.权利要求1的用途，其中所述化合物以药物组合物形式给药。

6.式I化合物用于制备使患有神经性食欲过盛症的患者缓解其狂饮狂食症状及减少催泻次数的药物的用途：

其中：

X是氧；

R₁是氢或C₁-C₄烷基；

R₂和R₃一起以及R₄和R₅一起都结合成下式(II)的亚甲基二氧基：

其中R₆和R₇相同或不同，可以是氢、C₁-C₃烷基，或者R₆和R₇与其相连的碳原子结合形成环戊基或环己基环。

7.权利要求6的用途，其中式I化合物是托吡酯。

8.权利要求6的用途，其中给药剂量是每天约15mg至约500mg。

9.权利要求6的用途，其中给药剂量是每天约16mg至200mg。

10.权利要求6的用途，其中化合物以药物组合物形式给药。