TW565446B - A pharmaceutical composition for treating bulimia nervosa - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565446 A7 B7 五、發明說明（1 ) 參照相關申請案 本申請案優先請求於西元1999年2月1曰申請之美國臨日寺 申請案序號60八18057，其内容係併入本文作為參考。 本發明之背景 式I之化合物： ' lkl： j ‘ 〜丫 I中r.:丨 h τλ' 丨坪攻， 為結構新I員之抗癲癇化合物，在動物試驗中為極有效之抗 痙攣劑（見Maryanof f，Β· E·，Nortey，S· 0·，Gardocki，J· F· Shank, R· Ρ·及Dodgson，S· Ρ·之醫藥化學期刊迎，880-887, 1987 ； Maryanoff, B. E. , Costanzo, M. J. , Shank, R· P·，Sch叩sky，J· J,，Ortegon，Μ· E·，及Vaught J· L.之生 物有機及醫藥化學手札3, 2653-2656, 1993)。此等化合物 涵蓋於美國專利4, 513, 006號。此等化合物之一2, 3:4, 5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-Ι)-呋喃果糖-胺基磺酸酯已知為 托比拉酸酯（topiramate)，係已註明在人類癲癇之臨床試 驗上有效地用於治療單純及複合部分癲癇發作及次級普遍 化癲癇發作之補助治療或單一治療（見E.FAUGHT，B. J. WILDER ’ R· E· RAMSEY，R.A.REIFE，L D·KRAMER，G· W· PLEDGER，R· Μ· KARIM等人之癲癇36(S4)33，1995 ; S. Κ· A狀及過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮）

565446 A7 B7 五、發明說明（2 )

SACHDEO，R· C· SACHDEO，R·A·REIFE，R· LIM及G. PLEDGER 癲癇3.,p(S4)33，1995)，且用於治療單純及複合部分癲癇 發作’有或無次級普遍化癲癇發作者係最近在包括美國之 約20個國家上市且目前正在全世界許多其他國家申請法定 核准中。 式I之化合物具有抗痙攣劑活性係在傳統之最大電氣休 克癲癇發作（MES)於老鼠上之試驗中開始被發現。（見 SHANK, R.P., GARDOCKI, J. F. , VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B. , SCHUPSKY, J. J.,RAFFA, R. B. , DODGSON, S. J., NORTEY，S.O·，及MARYANOFF，B,E·，癲癇並 450-460， 1994)。其後的研究中揭示式I之化合物在實驗鼠之MES試驗 中亦極為有效。最近發現托比拉酸酯在許多癲癇齧齒類動 物（J· NAKAMURA，S· TAMURA，T· KANDA，A. ISHII， Κ· ISHIHARA，Τ· SERIKAWA，J· YAMADA及Μ· SASA，歐洲藥 理期刊亞1 83-89，1994)及點燃之癲癇動物實驗中 (A· WAUQUIER及S· ZHOU之癲癇研究丛，73-77，1996)可有 效地阻斷癲癇發作。 神經性貪食症之特點為定期重覆發作狂食伴隨著不適當 的代償性行為以避免重量增加（美國精神病學協會第四版之 診斷統計量手冊）。女性較男性更常發生；自我評估係極度 受體型及重量及發生之個人係為高度情緒化且神經衝動控 制障礙者之影響。 本發明之揭示内容 因此，發現下式I之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填每本頁) :填 ----!---訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565446 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 )

其中，X為0或CH2，且及R5於文中係定義為有效 用於治療貪食症。 較佳具體例之詳細說明 本發明之胺基磺酸酯類係為下式（I)者：

其中， X為CH2或氧； Ri為氫或Ci-C〗烧基；且 R2, R3, R4&R5獨立地為氫或G-C3烷基，且當X為CH2時，R4及 r5可為連結形成苯環之烯基，且當X為氧時，r2及r3及/或r4 及r5—起可為下式（Π)之亞甲基二氧基： \ /0 八· …丨 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-------訂--------- "^一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565446 A7 五、發明說明（4 ) 〜 其中， 為相同或不同且為氫，Cl_C3烧基或為境基且連沾 環戊基或環己基環。 〜成

Ri特別為氫或約1至4個碳之烷基，例如，甲基，乙某 及異-丙基，正-丙基，正一丁基，異丁基，第二—丁基，第 二-丁基。本說明書中之烷基包括直鏈及支鏈烷基。I， R3，h，R6及R?為約1至3個碳之烷基且包括甲基，乙 基，異-丙基及正-丙基。當义為⑶2，匕及匕可組合形成一笨 環熔接至6元之含X環上，即匕及匕係由烷三烯基斗-ch=ch_ CH=定義。 式（I)化合物之特別基團係其中X為氧且匕及^且匕及匕 一者一起為式（II)之亞甲基二氧基，其中心及1皆為氫，皆 為烷基或組合形成螺環戊基或環己基環，特別是心及1皆為 燒基，例如甲基。化合物之第二基係其中“⑽且匕及匕係 連結形成苯環。式（I)化合物之第三基係其中匕及匕二者皆 為氫。 1·使用於本發明方法中特別較佳之化合物為2, 3:4, 5-雙-0-（1_甲基亞乙基）-β-D-呋喃果糖胺基磺酸酯，已知為托 比拉酸酯（topiramate)。托比拉酸酯具有下列結構式

本紙張尺度適^中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^57 -------------Ac (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ：-------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565446 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明、（5 ) 式（I)化合物可藉下列方法合成： (a)將式廳观之醇與式⑽H2^GIS⑽HRi之氣胺基績 酸酉旨在驗基，例如，丁氧化钟或氫化鈉存在之下，於約-20 至25 C之溫度且於溶劑，例如甲笨，THF或二甲基甲醯胺中 進行反應，其中R為下式（ΙΠ)的部份：

(b) 將式RCHWH之醇與式S(M：12之硫醯氯在鹼基，例如，三 乙基胺或吡啶存在之下，於約—4〇至25°c之溫度，於溶劑例 如，二乙醚或二氣甲烷中進行反應以產生式RCH2〇s〇2Cl之氯 硫酸酯。 然後可將式RCH2〇S〇2Cl之氣硫酸酯與式匕丽2之胺於約__ 40至25 C之溫度下，於溶劑例如，二氣甲烷或乙腈中進行 反應以產生式（I)之化合物。（b)之反應條件亦敘述於 T.Tsuchiya等人之Tet·手札36號之3365至3368頁（1978) 中。 (c) 將RCH2〇S〇2Cl之氯硫酸酯與金屬疊氮化物，例如，疊 氮化鈉於溶劑，例如，二氯甲烷或乙腈中進行反應以產生 式RCH2〇S〇2N3之疊氮基硫酸酯係如敘述於M· Hedayatullah 之Tet·手札’ 2455至2458頁（1975)中者。然後疊氮基硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^-------訂---------線泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · · 565446 A7 B7 五、發明說明（6 ) S_催化性氫化作用’例如’與責金屬抓或藉著加孰銅 金屬於溶劑中例如甲醇而還原成式⑴之化合物其中I為、 氫。 '、 式RCH·之起始物質可由商業中或已知於此方面之技 藝中獲得。例如，式RCH2〇H之起始物質，其中匕及匕且 二料相同且其為式⑴）者可藉miady3之煙 的研究，第14卷，35至40頁（1970)中的方法或藉著 ReCOR7酮或醛之三甲基矽烷基烯醇醚與果糖在約託艺之溫 度下，於溶劑例如，鹵化碳，例如二氣甲烷在質子酸 (protic acid)存在之下，例如氫氯酸或路易酸，例如氣 化鋅中進行反應而獲得。三甲基石夕燒基稀醇_反應欽述於 G· L· Larson等人之有機化學期刊，38卷，22號，外35頁 (1973)中。 進一步，羧酸與式RC00H及RCH0之醛類可藉著標準還 原技術，例如，與氫化鋰鋁，溴氫化鈉或甲硼烷—THF複合 物於惰性溶劑例如，二甘醇二甲醚，THF或甲苯中，於約〇 至100°C之溫度，例如H.O.House之”現代合成反應，，第2版， 45至144頁（1972)中所述者，還原成式RCH2〇H之化合物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式I之化合物亦可用美國專利4, 513, 006，5, 387， 700及5, 387, 700中所揭示的方法製成，其係皆併入本文 作為參考。更特別的是，托比拉酸酯可依照US5, 387, 700 實例1至3中所述的方法製備。 式I之化合物包括各種個別的異構物以及其外消旋物， 例如，各種α及β附著物，即在6元環上平面圖形下及上之 本紙張尺錢財關家標準（CNS)A4規格（2冗 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565446 A7 B7 五、發明說明（7 ) R2，R3，h及RS。宜為亞甲基二氧基（11)之氧附著於6元環 之相同邊上。 、文中所肖患者”一詞指的是動物，宜為哺乳動物，較佳 為人類，其已有該病症之治療，觀察或經驗。 文中所用”治療有效量，，一詞指的是活性化合物或製藥 劑其係經研究者，獸醫，醫生或其他臨床家探索尋求可在 組織系統，動物或人類中引出生物或藥物反應者，其包括 減輕治療中之疾病或病症之症狀。 已有建議腦中GABA新陳代謝之變化可能涉及實驗鼠中 食物攝取之㈣且該腦實驗GABA升高在成年雖氣中產生厭 食（Coscina DV，GABA及進食：藉中樞GABA—胺基轉移酶抑 制過食之逆轉，神經一精神藥理學及生物精神病學的方法， 7(4-6):463-7, 1983)。於實驗鼠中亦已顯示内因性側面丘 腦下部之麵胺酸鹽會起作用以調整自然進食及體重 (Stanley BG，WiUett VL三世，D〇nias ㈣恥二 世，D_ ΜΑ，側面丘腦下部之議受體及麵胺酸鹽作為進 食與體重控制之生理調和體，美國生理期刊，27〇⑽ 2):R443-9，1996年2月）。以腦㈣活性已知之增強作用 及降低托比拉酸醋之麵胺酸鹽受體活性為基礎，吾人假設 在負食症之治療中托比拉酸酯具有潛在的功效。 一用於治療貪食症之式⑴化合物可以每日總劑量為約 15笔克至約500毫克範圍内，宜為約16毫克至約200毫 克’以，日-至四次，宜為每日一至二次給藥予平均成人 使用。單位劑量典型地含有約16至約300毫克，宜為約 ^r國國家標準（CNS)A4 規格（210 x 297公复）

565446 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明％明（8 ) 16毫克至約200毫克之活性成份。 最理想的給藥劑量可由精於此方面技藝之人士容易地 決定’且將隨所用之特別化合物，給藥形式，及疾病條件 之昇南而變化。此外，伴隨著將治療之特定病人的因素， 包括病人的年齡，重量，飲食及給藥時間，將導致於需要 而調節劑量。 本發明之醫藥組合物之製備係根據習用之醫藥合成技 術將一或多種式（I)之胺基磺酸酯化合物與醫藥載體仔細 地摻和，依所欲之給藥形式例如，口服，栓劑，或非經腸 胃而使用多種變化形式之載體。口服劑型式組合物之製備 中可用任何一般醫藥的介質。因此，液態口服製劑，例 如’懸浮液，酏劑及溶液，適當的載體及添加劑包括水， 乙二醇，油類，醇類，香味劑，防腐劑，著色劑等；固態 口服製劑’例如，粉末，膠囊及鍵劑，適當的載體及添加 劑包括澱粉，糖類，稀釋劑，粒化劑，潤滑劑，粘合劑， 崩解劑等。由於容易給藥，錠劑及膠囊代表最有利之口服 劑量單位形式，在此情況下係明顯地使用固態醫藥上之載 體。如有需要，錠劑可藉標準技術予以包覆糖衣或包覆腸 衣。栓劑之製備中可用椰子油作為載體。非經腸胃者，載 體通常包括無菌水，雖然其他組份，例如，為了增加溶解 性或防腐的目的亦可包括。可注射的溶液亦可製備，於此 情況下’可使用適當的穩定劑。目前可取得用於口服給藥 之托比拉酸酯為含25毫克，1〇〇毫克或2〇〇毫克活性劑之 圓錠。該錠劑包含下列非活性組份··水合乳糖，預膠化澱 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^----^---訂---------線‘ 565446 A7 B7 五、發明說，（9 ) 粉’微晶化滅維素，澱粉乙醇酸鈉，硬脂酸鎂，純化的 水’巴西棕櫚蠟，羥基丙基甲基纖維素，二氧化鈦，聚乙 二醇，合成的氧化鐵及聚山梨酸酯80。 本文中之醫藥組合物包含每劑量單位，例如，錠劑， 膠囊’粉末注射劑，茶匙，栓劑等，自約25至約200毫克 之活性纟且份。 下列實例係用來協助了解本發明而非意圖且不應侷限 本發明之申請專利範圍。 實例1 病人01 :病人開始以每小時25毫克之劑量且以25毫克/週滴 定至100毫克/日之劑量使用托比拉酸酯。在1個月内，病人 停止焦躁不安2週（每日焦躁不安）且感覺到可控制進食。5 個月後，病人仍焦躁不安且\清瀉稍減，並調整托比拉酸酯 的時間試圖且緩和其機能異常現象。儘管增加活性，病人 的體重並未減輕亦無增加。在預約就診1週前她已用磬托比 拉酸酯且情緒急速惡化。此次就診時加入丁氨笨丙酮氫氯 化物（Wei lbutrin)。3週後，病入感覺良好，繼續改進其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貪食症，且以每日100毫克托比拉酸酯之劑量可消除機能異 常。 實例2 病人02 :病人以每小時25毫克之劑量且以25毫克/週滴定至 100毫克/日之劑量開始使用托比拉酸酯。初診時她每日焦 躁不安3次至每週3次。3週後（托比拉酸酯75毫克/小時）， -11 - 本紙張尺度適用巾@ ϋ家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公髮) "—-- 565446 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1 0) 現今她吃少量食物就滿足且不會過食或罪惡感或焦躁不 安。3個月後，病人體重已減輕，睡眠良好且有活力。每小 時100亳克之劑量無不良效應。 實例3 病人03 ·病人非常沮喪，經年想自殺，目前服用托比拉酸 酯焦躁不安已減至低於每日丨次，其係為減少。此次就診 時，托比拉酸酯增至每小時100毫克（不確定在此之前用何 種劑量）似乎焦躁不安已降低。2週後，病人更沮喪，嚴肅 且更焦踪不安；現今已改變沮喪藥。2天後，由於壓力與恐 懼病人急迫不可控制地嘔吐。住院4天。住院後，情緒已改 進。將托比拉酸酯增至175毫克/日（每小時1〇〇毫克且一日 三次餐前1小時25毫克）。2週後，她的情緒大有改進且每隔 一曰僅焦躁不安一次其係顯著的減少。 實例4 病人04 ··病人沮喪且每日焦躁不安5次-許多家庭案例且目 岫的藥物使體重增加許多-住院2週且取用托比拉酸酯每小 時50毫克。在醫院中托比拉酸酯增至每小時2〇〇毫克。住院 3週後，病人睡眠較佳，無焦躁不安且減輕3〇磅。2週後， 病人持續改進，睡眠良好且對體重減輕高興；無不良效 =。1個月後，繼續改進，不焦躁不安且對體重減輕30磅非 常高興。她繼續以每小時200毫克使用托比拉酸酯。 上述的發明内容係教導本發明的原理並以實例舉註係 為了闡明之目的，應了解的是本發明之實施涵蓋下列申請 專利範圍及其等義範圍内所有-般變化，適用及/或改進月。 -12 - 本紙張尺度中國i家標準（CNS)A4規格（21() χ 297公髮） - ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

----r---訂---------線- .规-姻:心 申請曰期 的、Μ' 案 號 <^9/0 /b(? 類 公告本 以 / >. ·'' /1 f-1 ! ：> iv'

付丨F ,.，申請案第89101669號u ROC Patent Appln.No.891016^ 也文JL明書修正頁-附件H：4 f the Chinese Specification - Encl.TfT 參12月H日修正並送呈） (以上各棚由本局Jtj^，ended & Submitted on December >丨，2001) 565440 經濟部皙.¾时是场㈣工合作社印製 备4專利説明書 發明4 4 一、名稱 中文 一種用於治療神經性貪食症之醫藥組成物 新型 英 文 A pharmaceutical Composition for treating bulimia nervosa 姓 名 哈卡特 Scott P. Hoopes 一發明λ 一創作Α 國 籍 住、居所 美國籍 美國印第安納州依亞格市安德路2335號 2335 Aldercrest，Eagle，ID 83616, USA 姓 名 (名稱） 美商奥素一麥尼爾醫藥公司 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國紐澤西州瑞坦公路二〇二號 Rt. 202, P.O. Box 300, Raritan, NJ U.S.A. 代表人 姓 名 哈強生(John W. Harbour) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（21QX297公潑） K:\Ray\8905 丨修刪.doc 裝 訂 線

Claims (1)

1. 565446 ι：Γ Α8 Β8 C8 D8

   年月fJ ' 牧」」 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 專利申請案第89101669號 ROC Patent Appln. No. 89101669 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. ( I ) (民國90年12月 >丨日送呈） (Submitted on December>|, 2001) 1. 一種用於治療神經性貪食症之醫藥組成物，其包括一治 療有效量的式I化合物作為活性成分：

   其中 X為CH2或氧； Ri為氫或Ci-C#烷基；且 r2，r3，r4及r5獨立地為氫或CrC3烷基，且當X為ch2 時，r4及r5可為連結形成苯環之烯基，且當X為氧時， 112及以3及/或R4及R5—起可為下式(II)之亞甲基二氧基： (¾ >0 — 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 C 〇 其中 116及117為相同或不同且為氫，C「C3烷基或116與117連同 其所鏈結之碳一起連結形成環戊基或環己基環。1 13 - 89051修刪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565446 經濟部智慧財產局員X消費合作fi印製 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式I之化合物 為托比拉酸S旨（topiramate)。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係投服使其治 療有效量之範圍為每曰自15至500毫克。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係投服使其治 療有效量之範圍為每曰自16至200毫克。 5. —種用於減緩患有神經性貪食症之主體的焦躁不安及腹 瀉發作的醫藥組成物，其包括一治療有效量之式I化合 物作為活性成分：

   其中 X為CH2或氧； R!為氫或CrC4烷基；且 r2，r3，r4及r5獨立地為氫或CrC3烷基，且當X為ch2 時，r4及r5可為連結形成苯環之烯基，且當X為氧時， 112及113及/或R4及R5—起可為下式(II)之亞甲基二氧基： Re c 〇 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   565446 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -— 其中，R6AR7為相同或不同且為氫，cvc3烧基或心與 R7與連同其所鍵結之碳一起連結形成環戊基或環己基 環。 、土 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中幻的化合物 為托比拉酸g旨（topiramate)。 7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係投服使其治 療有效里之範圍為每曰自I5毫克至50Q毫克。 8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係投服使其治 療有效量之範圍為每日自16毫克至200毫克。 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .·訂 經濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 15 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNs ) a4規格（210X297公嫠）