CZ293876B6

CZ293876B6 - Léčivo pro léčení obezity

Info

Publication number: CZ293876B6
Application number: CZ19984278A
Authority: CZ
Inventors: Shankárichardáp
Original assignee: Ortho@Mcneilápharmaceuticalźáinc
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 2004-08-18
Also published as: CN1224352A; BR9710994A; DE69715631D1; AP9801429A0; ZA975772B; DE69715631T2; IL127715A0; US6071537A; WO1998000130A2; EP0915697A2; HK1018743A1; CN1106193C; HUP0001192A2; HUP0001192A3; CZ427898A3; PT915697E; CA2258893C; NZ333586A; JP2000514425A; HU226775B1

Abstract

Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce IŹ kde X představuje skupinu CH@sub@n@ nebo atom kyslíkuŹ R@sub@�@n@ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s � až @ atomy uhlíkuY a R@sub@n@Ź R@sub@n@Ź R@sub@n@Ź R@sub@Q@n@ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s � až @ atomy uhlíkuŹ přičemž když X je atom kyslíkuŹ R@sub@n@ a R@sub@n@ a@nebo R@sub@n@ a R@sub@Q@n@ mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce IIŹ kde R@sub@ @n@a R@sub@n@ jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s � až @ atomy uhlíku nebo R@sub@n@ a R@sub@n@ představují alkylskupinyŹ které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhuŹ pro výrobu léčiva pro léčení obezity@ Vhodnou sulfamátovou sloučeninou vzorce I je zejména topiramátŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití určitých sulfamátových sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení obezity.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I

jsou strukturně nové sloučeniny s antiepileptickými účinky, které při pokusech na zvířatech mají vysoce antikonvulzivní účinky (Maryanoff B.E., Nortey S.O., Gardocki J.F., Shank R.P., a Dodgson S.P., J. Med. Chem. 30, 880-887,1987; Maryanoff Β.Ε., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon Μ.Ε., a Vaught J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 26532656, 1993, McComsey D.F. a Maryanoff B.E., J. Org. Chem., 1955). Tyto sloučeniny jsou zahrnuty v US patentu č. 4 513 006. Jedna z těchto sloučenin, amidosíran 2,3 : 4,5—bis—0—(l— methylethyliden)-p-D-fruktopyranózy je známá jako topiramát, který se v klinických zkouškách ukázal jako účinný při adjuvantní terapii epilepsie člověka, nebo v monoterapii při léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních záchvatů a sekundárně generalizovaných záchvatů (Faught Ε., Wilder B.J., Ramsay R.E., Reife R.A., Kramer L.D., Pledger G.W., Karim R.M. a spol., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; Sachdeo S.K., Sachdeo R.C., Reife R.A, Lim P. a Pledger G., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), a je v běžné distribuci pro léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních epileptických záchvatů společně nebo bez sekundárních generalizovaných záchvatů, ve Velké Británii, Finsku, Spojených státech amerických a ve Švédsku a v mnoha zemích celého světa jsou podány přihlášky pro jeho schválení regulačními orgány.

V prvních studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I vykazují antikonvulzivní aktivitu v klasickém maximálním elektrošokovém záchvatovém (MES) testu na myších (Shank R.P., Gardocki J.F., Vaught J.L., Davis C.B., Schupsky J.J., Raffa R.B., Dogsson S.J., Nortey S.O., Maryanoff B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). V následujících studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné při MES testu na kiysách. V posledních letech se zjistilo, že topiramát účinně omezuje záchvaty u několika modelů epilepsie na hlodavcích (Nakamura, J., Tamura S., Kanda T., Ishii A., Ishihara K., Serikava T., Yamada J., a Sasa M., Eur.J.Pharmacol., 254 83-89, 1994), a na modelu vyvolané epilepsie (Wauquier A. a Zhou S., Epilepsy Res., 24, 73-77,1996)).

V současných preklinických studiích s topiramátem byly nalezeny dosud neodhalené farmakologické vlastnosti, z kterých vyplynulo, že topiramát by měl být účinný při léčení obezity.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I

-1 / (I),

kde

X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; a

R2, R₃, R4, Rs představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, přičemž když X je atom kyslíku, R₂ a R₃ a/nebo R» a R_s mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II

C \₀— ^(II) ’ kde

Rí a R₇ jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo Ró a R₇ představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;

pro výrobu léčiva pro léčení obezity.

Vhodnou sulfamátovou sloučeninou vzorce I je zejména topiramát.

R] zejména znamená vodík nebo alkylovou skupinu o 1 až čtyřech atomech uhlíku, jako je methylová, ethylová a izopropylová skupina. Alkylová skupina v tomto popisu zahrnuje alkylový řetězec s přímým a rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny v substituentech R₂, R₃, R4, R₃ Ró a R₇ mají okolo 1 až 3 atomů uhlíku a zahrnují methylovou, ethylovou, izopropylovou a propylovou skupinu.

Zvláštní skupina sloučenin vzorce I je skupina, ve které X znamená kyslík a oba R₂ a R₃, R4 a R₅společně znamenají methylendioxyskupinu vzorce II ve kterých R« a R₇ oba znamenají vodík, oba znamenají alkylové skupiny, nebo se spojí za vzniku spiro-cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, zejména když R« a R₇ oba znamenají alkylové skupiny jako jsou methylové skupiny. Druhou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X znamená CH₂ a R4 a R₅ se spojí za vzniku benzenového kruhu. Třetí skupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R₂ a R₃ znamenají vodík.

Sloučeniny vzorce I lze připravovat následujícími způsoby.

(a) Reakcí alkoholu vzorce RCH₂OH s chloramidosíranem vzorce CISO2NH2 nebo CISO2NHR1, v přítomnosti báze, jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotě asi -20 °C až +25 °C a v rozpouštědle, jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R znamená skupinu následujícího vzorce III:

(b) Reakcí alkoholu vzorce RCH₂OH se sulfurylchloridem vzorce SO₂C1₂ v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -40 °C až 25 °C v rozpouštědle, jako je diethylether nebo methylenchlorid za tvorby chlorsulfátu vzorce RCH₂OSO₂C1.

Chlorsulfát vzorce RCH₂OSO₂C1 se pak může nechat reagovat s aminem vzorce R]NH₂ při teplotě asi -40 °C až 25 °C v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo acetonitril za tvorby sloučeniny vzorce I. Reakční podmínky pro způsob (b) jsou také popsány v práci Tsuchiya T. a sp., Tet. Letters, č.36, str. 3 365 až 3 368 (1978).

(c ) Reakcí chlorsulfátu RCH₂OSO₂C1 s azidem kovu, jako je azid sodný, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za tvorby azidosulfátu vzorce RCH₂OSO₂N₃ způsobem, popsaným v práci Hedayatullah M., Tet., str. 2 455 až 2 458 (1975). Tento azidosulfát se pak redukuje na sloučeninu vzorce I, ve kterém Ri znamená vodík, katalytickou hydrogenací například s použitím vzácného kovu a H₂ nebo zahříváním s kovovou mědí v rozpouštědle, jako je methanol.

Výchozí složky vzorce RCH₂OH lze získat komerčním způsobem a nebo způsoby známými v oboru. Například výchozí složky vzorce RCH₂OH, kde oba R₂ a R₃, R4 a R₅ mají stejný význam podle vzorce II lze získat způsobem, uvedeným v práci Brady R.F., Carbohydrate Research, Vol. 14, str. 35 až 40 (1970), nebo reakcí trimethylsilylenoletheru ketonu nebo aldehydu R^CORy s fruktózou při teplotě asi 25 °C v rozpouštědle, jako je halogenouhlovodík, například methylenchlorid, v přítomnosti protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý. Reakcí pomocí trimethylsilylenoletheru je popsaná v práci Larson G.L. a sp., J.Org. Chem., Vol. 38, č.22, str. 3935 (1973).

Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO lze redukovat na sloučeninu vzorce RCH₂OH standardními redukčními způsoby, například reakcí s lithiumaluminiumhydridem, hydrogenboritanem sodným nebo komplexem boran-THF v inertním organickém rozpouštědle, jako je diglym, THF nebo toluen, při teplotě od asi 0 do 100 °C způsobem, jaký je uveden například v práci House H.O., „Modem Synthetic Reactions“, 2. vydání, str. 45 až 144 (1972).

Sloučeniny vzorce I lze také připravit způsobem uvedeným v US patentu č. 4 513 006, který je včleněn do tohoto textu odkazem.

Sloučeniny vzorce I zahrnují jednotlivé izomery a rovněž jejich racemáty, například spojení v polohách alfa a beta, tj. polohy substituentů R₂, R₃, R4, R_s nad nebo pod rovinou nákresu na 6-členném kruhu. Výhodně jsou atomy kyslíku methylendioxyskupiny II připojeny ke stejné straně 6-členného kruhu.

Aktivita sloučenin vzorce I při léčení obezity byla poprvé zaznamenána v několika dlouhodobých (tři měsíce až dva roky) preklinických studiích.topimarát vyvolal významné snížení přírůstku hmotnosti nebo úbytek hmotnosti u hlodavců a psů v dávkách tak nízkých, jako je 10 mg/kg p.o. Analýza spotřeby krmivá v těchto studiích ukazuje, že účinek topimarátu na tělesnou hmotnost primárně spočívá ve snížení metabolické účinnosti než ve snížení spotřeby krmivá. V klinických studiích, ve kterých byl topimarát podáván pacientům trpícím epilepsií, byl úbytek tělesné hmotnosti statisticky významný nežádoucí účinek.

-3 CZ 293876 B6

Pro lečem obezity se sloučeninou vzorce I může aplikovat v denní dávce v rozmezí asi 50 až 200 mg, podávaná obvykle u průměrného dospělého člověka ve dvou rozdělených dávkách. Jednotková dávka obsahuje asi 25 až 100 mg aktivní složky.

Při přípravě farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedna nebo více sulfamátových sloučenin vzorce I důkladně promísí s farmaceutickým nosičem obvyklými farmaceutickými způsoby míšení, kde nosič může mít různý charakter v závislosti na lékové formě požadované pro podávání, například pro podání orální, formou čípků, nebo parenterální.při přípravě přípravků v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium. U tekutých orálních přípravků, jako jsou například suspenze, tinktury a roztoky, vhodné nosiče a přísady zahrnují vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky ovlivňující chuť a vůni, konzervační prostředky, barviva a podobně; u pevných orálních přípravků, jako jsou například prášky, tobolky, a tablety, vhodné nosiče a přísady zahrnují škroby, cukry, ředidla, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, prostředky ovlivňující rozpadavost a podobně, z důvodů snadného podávání jsou nejvýhodnější orální jednodávkovou formou tablety a tobolky, ve kterých se pochopitelně používají pevné farmaceutické nosiče. Je-li žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným nebo anterosolventním potahem obvyklými způsoby. Čípky se připravují s použitím kakaového másla jako nosiče.u parenterálních přípravků je nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv tyto přípravky mohou také obsahovat další přísady, například prostředky podporující rozpustnost nebo konzervační prostředky .také je možné připravit injekční suspenze, a to s pomocí vhodných tekutých nosičů, suspendačních prostředků a podobně.

Obvykle je topimarát pro orální podání dostupný v tabletách kruhového tvaru, obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg účinné složky. Tableta obsahuje následující pomocné složky: hydrát laktózy, pregelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl glykolátu škrobu, stearan hořečnatý, přečištěnou vodu, kamaubský vosk, hydroxypropylmethyl celulózu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa, a polysorbát80.

Tyto farmaceutické přípravky obsahují v dávkové jednotce, například v tabletě, tobolce, prášku pro injekci, čajové lžičce, čípku a podobně od asi 25 do asi 200 mg účinné složky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I

Rs (i), kde

X představuje skupinu CH? nebo atom kyslíku;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R?, R₃, R4, R₅ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž když X je atom kyslíku, R? a R₃ a/nebo R4 a R₅ mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II (II) , kde

Ré a R₇ jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 5 atomy uhlíku nebo R« a R₇ představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu;

pro výrobu léčiva pro léčení obezity.

10 2. Použití topiramátu pro výrobu léčiva pro léčení obezity.

Konec dokumentu