CZ20013011A3 - Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu - Google Patents

Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu Download PDF

Info

Publication number
CZ20013011A3
CZ20013011A3 CZ20013011A CZ20013011A CZ20013011A3 CZ 20013011 A3 CZ20013011 A3 CZ 20013011A3 CZ 20013011 A CZ20013011 A CZ 20013011A CZ 20013011 A CZ20013011 A CZ 20013011A CZ 20013011 A3 CZ20013011 A3 CZ 20013011A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tremor
topiramate
patient
formula
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20013011A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295096B6 (cs
Inventor
Gregory S. Connor
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ20013011A3 publication Critical patent/CZ20013011A3/cs
Publication of CZ295096B6 publication Critical patent/CZ295096B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález popisuje antikonvulzivní deriváty použitelné při léčbě idiopatického třesu.
Dosavadní stav techniky
jsou strukturálně nové antiepileptické sloučeniny, které jsou vysoce účinnými antikonvulzivy v testech na zvířatech (Maryanoff, B.E. Noncy, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. a Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank. R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., a Vaught J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Tyto sloučeniny jsou chráněny US patentem č. 4513006. U jedné z těchto sloučenin, 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranosasulfamátu, známém jako topiramat, bylo v klinický studiích na lidské epilepsii prokázáno, že je účinný jako pomocná terapie nebo jako monoterapie při léčbě komplexních nebo parciálních záchvatů a sekundárně generalizovaných záchvatů (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY,^R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsie 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM a G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), a v současnosti se prodává pro léčbu prostých a ·· · ♦ ·· ··· • · · ···· ♦ · · · * · · 4 · · · ·· • ······ · · · · *·
2··· ·· ♦ ·· •· · ··· ···· ·· ··· komplexních parciálních epileptických záchvatů s nebo bez sekundárně generalizovaných záchvatů v přibližně 20 zemích včetně Spojených Států Amerických a registrační řízení v současnosti probíhá v několika dalších zemích ve světě.
Nejprve bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I mají antikonvulzivní aktivitu v tradičním testu záchvatů indukovaných maximálním elektrošokem (MES) u myší (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O. a MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35, 450-460, 1994). Další studie ukázaly, že sloučeniny vzorce I jsou také účinné v MES testu u krys. Nedávno bylo zjištěno, že topiramat účinně blokuje záchvaty v několika modelech epilepsie na hlodavcích (J .NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA a M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254, 83-89, 1994), a ve zvířecím modelu indukované epilepsie (A. WAUQUIER a S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996).
Onemocnění známé jako familiární, idiopatický a senilní třes nemůže být určeno podle fyziologických a farmakologických rysů. Existuje třída akčních třesů, které oscilují s frekvencí přibližně 4-8 Hz, s variabilní amplitudou. Familiární forma je patrně autozomálně dominantně dědičná a může vzniknout v dětství, ale obvykle vzniká v dospělosti a přetrvává po celý život. Pokud není dědičnost zřejmá, označuje se třes jako idiopatický třes. Idiopatický třes, též známý jako benigní třes, začíná časně v dospělosti a přetrvává celý život. Pokud vznikne třes ve stáří, označuje se jako senilní třes. V předkládaném vynálezu označuje termín idiopatický třes familiární, idiopatický a senilní třes.
Jedná se o relativně častá onemocnění s prevalencí • ·
415/100000 lidí ve věku nad 40 let. Zpočátku může být třes omezen na horní končetiny, zejména ruce, ale může se také projevovat kýváním nebo vrtěním hlavou. Obvykle třes se stárnutím pacienta postihuje hlavu a horní končetiny, ale dolní končetiny jsou ušetřeny. Často je postižena čelist, rty, jazyk a hrtan. Hlas se může podobat hlasu Kathryn Hepburn.
Idiopatický třes se zhoršuje stimulačními látkami, jako je kofein, a stresujícími situacemi a úzkostí. Termín benigní třes může být zavádějící, protože i slabý třes může být diskvalifikující pro chirurga nebo jemného řemeslníka a třes patrný na veřejnosti může být sociálně nepříjemný.
V současnosti existuje léčba idiopatického třesu, ale je limitována nežádoucími účinky a jinými problémy. Alkohol je jedním z nejstarších způsobů léčby a předpokládá se, že se může jednat o jednu z příčin alkoholismu.Užitečná jsou také jiná sedativa, jako benzodiazepiny a barbituráty, ale tyto léky mají také významný potenciál závislosti a mohou způsobovat nadměrnou sedací. Beta-blokátory, jako je propranolol, jsou nejčastěji používanou terapií, ale léčebná odpověď je dosti variabilní. Propranolol pomáhá 50% pacientů, ale nemůže vyléčit třes. Nicméně, u mnoha pacientů se vyskytují nežádoucí účinky, jako je impotence a deprese. Po vysazení mohou nastat kardiovaskulální nežádoucí účinky, jako je bradykardie, hypotense, arytmie a dokonce srdeční zástava. Beta-blokátory musí být používány velmi opatrně ve stáří. Kromě toho se zdá, že staří pacienti reagují na tuto léčbu méně a vyžadují vyšší dávky. Stereotaktický neurochirurgický zákrok pro destrukci části thalamu byl použit jako léčba poslední volby. Potenciální komplikace této techniky jsou značné a patří mezi ně poruchy chůze, řeči a pohybů končetin (R. Adams, R. Victor, Principles of Neurology, McGraw Hill,
1989). Proto zůstává potřeba účinné léčby idiopatického třesu.
Předmětem předkládaného vynálezu je proto identifikace způsobu pro léčbu idiopatického třesu u pacientů vyžadujících takovou terapii. Jiným předmětem předkládaného vynálezu je identifikace způsobu pro léčbu idiopatického třesu s menšími nežádoucími účinky než má současná terapie.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I
kde X znamená 0 nebo CH2, a Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány dále, jsou účinné v léčbě idiopatického třesu.
Podrobný popis výhodných provedení
Sulfamáty podle předkládaného vynálezu mají následující vzorec (I):
kde
X znamená CH2 nebo kyslík;
Ri znamená vodík nebo Ci-Cíalkyl; a
R2, R3z R4 a Rs jsou nezávisle vodík nebo Ci~C3alkyl a, když X znamená CH2, tak R4 a R5 mohou být navzájem vázané alkenové ·
skupiny vytvářející benzenový kruh; a když X znamená kyslík, tak mohou R2 a R3 a/nebo R4 a R5 dohromady být methylendioxy skupina následujícího vzorce (II) :
kde
Rg a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Csalkyl nebo jsou alkyl a jsou vázané za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu.
Ri je výhodně vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 uhlíky, jako je methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl a terc-butyl. Alkyl v této přihlášce označuje alkyl a přímým a rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny pro Rz, R3, Rí, Rs, R6 a R? obsahují přibližně 1 až 3 atomy uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl. Když X znamená CH2, tak mohou být R< a Rs kombinovány za vzniku benzenového kruhu fúzovaného na 6-členný kruh obsahující X, tj. R4 a R5 jsou definovány alkatrienylovou skupinou =C-CH=CH-CH=.
Konkrétní skupinou sloučenin vzorce (I) jsou ty sloučeniny, kde X znamená O a oba R2 a R3 a R$ a R5 dohromady znamenají methylendioxy-skupiny vzorce (II), kde R6 a R7 jsou oba vodík nebo oba alkyl, nebo dohromady tvoří spiro-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, zejména tehdy, když jsou Rs a R7 oba alkyl, jako například methyl. Druhou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde X znamená CH2 a R4 a R5 dohromady tvoří benzenový kruh. Třetí skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R2 a R3 jsou oba vodík.
Zejména výhodnou sloučeninou pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu je 2,3:4,5-bis-O-(1 • · • · methylethyliden)-β-D-fruktopyranosasulfamát, známý jako topiramat. Topiramat má následující strukturální vzorec
Sloučeniny vzorce (I) mohou být syntetizovány následujícími způsoby:
(a) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH s chlorsulfamátem vzorce CISO2NH2 nebo CISO2NHR1 za přítomnosti baze jako je terc-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotách od přibližně -20 °C do 25 °C, a v rozpouštědlu jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R je skupina následujícího vzorce (III):
(b) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH se sulfurylchloridem vzorce SO2CI2 za přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin při teplotách od přibližně -4 0 °C do 25 °C, a v rozpouštědlu jako je diethylether nebo methylenchlorid, za zisku chlorsulfátu vzorce RCH2OSO2CI.
Chlorsulfát vzorce RCH2OSO2CI může potom reagovat s aminem vzorce R1NH2 při teplotách od přibližně 40 °C do 25 °C, a v rozpouštědlu jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za zisku sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro (b) jsou také popsány v T. Tsuchiya et al., v Tet. Letters, č. 36, str.
·· ·
9
9« • · · 9 9 ·
9
Λ 99 9 • 9 ♦·
99·
9 9·
3365-3368 (1978).
(c) Reakcí chlorsulfátu RCH2OSO2CI s azidem kovu jako je azid sodný, v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za zisku azidosulfátu RCH2OSO2N3/ jak je popsáno v M. Hedayatullah, v Tet. Lett. str. 2455-2458 (1975).
Azidosulfát se potom redukuje na sloučeninu vzorce (I), kde Ri znamená vodík, katalytickou kovem a H2, nebo zahříváním hydrogenaci, například s vzácným s mědí v rozpouštědlu jako je methanol.
Výchozí materiály vzorce nebo způsobem známým oboru.
RCH2OH mohou být získány komerčně Například, výchozí materiály vzorce RCH2OH, kde jak R2 a R3, tak R4 a R5 jsou identické a mají vzorec (II), mohou být získány způsobem podle R.F. Brady,
Carbohydrate Research, svazek 14, str. 35-40 (1970), nebo reakcí trimethylsilylenoletheru R6COR7 ketonu nebo aldehydu s fruktosou při teplotě přibližně 25 °C, v rozpouštědle jako je halogenuhlovodík, například methylenchlorid, za přítomnosti protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovi kyseliny, jako je chlorid zinečnatý. Trimethylsilylenoletherová reakce je popsána v G.L.Larson et al., J. Org.
Chem. svazek 38, č. 22, str. 3935 £1973).
Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorců RCOOH a RCHO mohou být redukovány na sloučeniny vzorce RCH2OH standardními redukčními technikami, například reakcí s hydridem lithnohlinitým, borohydridem sodným nebo komplexem boritan-THF, v inertním rozpouštědlu, jako je diglym, THF nebo toluen, při teplotách od přibližně 0 °C do 100 °C, jak je popsání například v H.O.House, v Modern Synthetic Reactions, 2. vydání, strany
45-144 (1972) .
« ·
8··· 4 4 4 4 ·
Γ ··· ···· * 4··
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny způsobem popsaným v US patentech č. 4513006, 5387700 a 5387700, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Přesněji, topiramat může být připraven způsobem popsaným v příkladech 1 až 3 US 5387700.
Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé izomery stejně jako jejich racemáty, například různé a a β navázání, t j. nad nebo pod rovinou struktury, R2, R3, Rí a R5 na 6-členný kruh. Výhodně jsou kyslíky methylendioxy skupin (II) navázány na stejnou stranu 6-členného kruhu.
Termín jedinec', jak je zde použit, označuje živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorováni nebo pokusu.
Termín idiopatický třes zahrnuje stavy známé jako familiární, esenciální a senilní třes.
Termín terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolá biologickou nebo medicínskou odpověď ve tkáňovém systému, u živočicha nebo člověka, která je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, a kterou je zmírnění příznaků onemocnění nebo poruchy, která je léčena.
Při léčbě idiopatického třesu může být sloučenina vzorce (I) použita v denní dávce v rozmezí od přibližně 15 do přibližně 500 mg, lépe od přibližně 100 mg do přibližně 400 mg, kde tato dávka je podána jednou až čtyřikrát za den, výhodně jednou až dvakrát za den, průměrnému dospělému člověku. Dávková jednotka obvykle obsahuje přibližně 16 až přibližně 300 mg aktivní složky.
Optimální podávané dávky budou snadno určeny odborníkem v oboru a budou se lišit podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podání, síly prostředku a závažnosti onemocnění. Dále, faktory spojené s konkrétním léčeným pacientem, včetně věku pacienta, hmotnosti, dietních zvyklostí a doby podání, mohou vést k nutnosti úpravy dávky.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je jedna nebo více sulfamátových sloučeniny vzorce (I) důkladně smísena s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik přípravy prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy v závislosti na formě podání prostředku, například orálním, rektálním nebo parenterálním podání. Při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium. Pro kapalné orální prostředky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, jsou vhodnými nosiči a pomocnými činidly voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně; pro pevné dávkové prostředky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, jsou vhodnými nosiči a pomocnými činidly například škroby, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Z důvodu snadného podání jsou tablety a kapsle nejvýhodnějšími orálními dávkovými jednotkami, ve kterých jsou použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukrem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik. Mohou být připraveny čípky, ve kterých může být jako nosič použito kakaové máslo. Pro parenterální prostředky je nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv jiné prostředky, například prostředky zvyšující rozpustnost nebo konzervační prostředky, mohou být také použity. Také mohou být použity injekční roztoky, ve kterých * 4 · ♦ · ·· · • · · · 4 · ·♦· « · · 4 9 9 99
4 ««4« 4 ·4444 může být použito stabilizační činidlo. Topiramat je v současnosti dostupný pro orální podání ve formě oblých tablet obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg aktivního činidla. Tablety obsahují následující neaktivní činidla: hydratovanou laktosu, pre-gelatinizovaný Škrob, mikrokrystalickou celulosu, glykolat škrob sodný, stearan horečnatý, přečištěnou vodu, karnaubový vosk, hydroxypropylmethylcelulosu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa a polysorbat 80.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou obsahovat, na dávkovou jednotku, například na tabletu, kapsli, prášek pro injekci, čajovou lžičku, čípek a podobně, od přibližně 25 do přibližně 200 mg aktivní složky.
Následující příklady jsou uvedeny pro dokreslení předkládaného vynálezu a nijak neomezují rozsah vynálezu, který je definován připojenými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Provedla se retrospektivní analýza sedmi pacientů sedmi pacientů léčených topiramatem pro idiopatický třes. Byly zaznamenány charakteristiky třesu, současná medikace, trvání léčby topiramatem, dávka topiramatu, odpověď na terapii a vedlejší účinky. Pacienti byly dotazováni na procento zlepšení v rozsahu od 0% do 100%. Výsledky získané na sedmi pacientech ukazují subjektivní zlepšení stavu u 50-90% při dávkách topiramatu od 100 do 400 mg na den a trvání léčby od 2 do 14 měsíců bez významných vedlejších účinků. Toto zlepšení zahrnovalo zlepšení v posturálním třesu, třesu hlavy a hlasu.
Příklad 1 - Pacient 01
43-letá žena s třesem rukou trvajícím 10 let (psaní rukou a udržení předmětů je problém). Užívala Inderal, který způsobil depresi. Další léčbu pro třes nezkoušela. Pacientka začala užívat topiramat 30.9.1998. Při kontrole 30.10.1998 pacientka udávala >75%, snad i 90%, zlepšení třesu při dávce topiramatu 75 mg dvakrát denně.
Příklad 2 - Pacient 02
Žena, užívala Mysolin, Blocadren, Effexor, Neurontin;
20.8.1997 začala užívat topiramat v kombinaci s dalšími léky; při kontrole 15.12.1997 se cítila skvěle z hlediska třesu při dávce topiramatu 150 mg dvakrát denně; v tuto dobu vysadila Neurontin. 23.3.1998 byl třes stejný jako při poslední kontrole, ale pacientka se po vysazení Neurontinu cítila o něco hůře, ale začala užívat Tranxene pro úzkost a pro třes.
15.7.1998 se cítila skvěle a byla prakticky bez posturálního třesu a se slabým třesem při psaní. Pacientka zhubla při užívání topiramatu 50 liber. Pokračovala v užívání 200 mg topiramatu dvakrát den a 1/2 mysolinu. 30.10.1998 byla při kontrole pacientka ve stresu, takže třes byl horší, ale celkové zlepšení hodnotila jako 60%.
Příklad 3 - Pacient 03
Muž postižený hlavně třesem hlavy. V minulosti selhaly dva typy léčby a 11.8.1998 začal užívat topiramat. Při kontrole
11.9.1998 neudával při dávce 75 mg dvakrát denně žádné zlepšení, takže byla dávka zvýšena na 100 mg dvakrát denně. Při kontrole 30.10.1998 popisoval 75% zlepšeni při dávce 100 mg dvakrát denně.
4444 • 4
Příklad 4 - Pacient 04
78~letá žena s nikdy neléčeným třesem; také měla záchvatové onemocnění. Užívala fenobarbital a cítila se dobře. Užívala Gabitril a Neurontin, který špatně tolerovala nebo nepomáhal.
26.4.1998 začala užívat z důvodu zhoršení třesu hlavy i rukou Mysolin. 27.5.1998 nepozorovala žádné zlepšení a užívala v tuto dobu 200 mg Mysolinu, a zahájila užívání topiramatu. Po dosažení dávky topiramatu 50 mg dvakrát za den vysadila Mysoline. 5.5.1998 při kontrole udávala, že při dávce topiramatu 50 mg dvakrát denně se cítí lépe, ale dávka byla pro další vylepšení zvýšena na 75 mg dvakrát denně. Při kontrole 11.8.1998 byl třes lepší při dávce 75 mg dvakrát denně. Pacientka měla stále ještě nějaký třes, ale třes při psaní byl mnohem lepší a okolní lidé jej nezaznamenali. Pacientka tolerovala léčbu bez jakýchkoliv problémů a dávka topiramatu se zvýšila na 100 mg dvakrát za den a snížila se dávka Mysolinu a plánovalo se jeho vysazení. Při kontrole
25.8.1998 se pacientka necítila dobře - byla roztřesená a nemohla spát, proto se dávka topiramatu zvýšila na 125 mg dvakrát denně na dobu jednoho týdne a potom na 150 mg dvakrát denně. 30.9.1998 si při kontrole pacientka stěžovala na zhoršení třesu a proto byla dávka topiramatu zvýšena na 200 mg dvakrát denně. 30.10.1998 pacientka telefonicky udávala zlepšení třesu o 75% před vysazením mysolinu a při současné dávce 200 mg topiramatu dvakrát denně zlepšení třesu o 50%.
Příklad 5 - Pacient 05
40-letá žena s třesem rukou a občas hlasu. Užívala Inderal, ale moc jí nepomohl. V lednu 1997 začala užívat Mysoline a v březnu 1997 se cítila mnohem lépe. V červnu 1998 měla
4« · ♦ ···♦ ··· ♦ · · · ♦ ···« « * * ♦·
9 9999 9 9 · · 9 ·· ··· 9 9 9 99 í·^ 99 9 999 9999 99··' pacientka výrazný třes rukou. Při kontrole 14.7.1998 měla pacientka problémy s psaním, což jí činilo obtíže při její práci učitelky. Při této kontrole začala užívat topiramat.
7.8.1998 udávala pacientka určité zlepšení, ale ne 100%. Při dávce 100 mg topiramatu dvakrát denně měla určité potíže s nevolností. Dávka topiramatu se snížila na 50 mg ráno a 100 mg večer. 6.10.1998 popisovala 50% zlepšení a udávala lepší psaní. Nyní byla schopna učit bez významnějších problémů. Chtěla kreslit, proto se zvýšila dávka topiramatu. Tuto dávku tolerovala dobře se snížením chuti k jídlu, které jí nevadilo.
Příklad 6 - Pacient 06
43-letá žena s třesem, který se během let zhoršoval, zejména třes rukou (ale také byl občas přítomen třes hlavy a celého těla). Nikdy neužívala žádné léky přímo pro třes. V květnu 1996 zkoušela Mysoline. V listopadu 1996 udávala 50% zlepšení při léčbě Mysolinem. V říjnu 1996 byl třes stále o 50% lepší, ale pacientka chtěla lepší kontrolu třesu; zvýšila se dávka Mysolinu, což nemělo efekt a proto se přidal Inderal.
30.9.1998 nebyl třes uspokojivě pod kontrolou - stále měla potíže se psaním a s Inderalem nebyla spokojená v důsledku únavy. Pacientka začala užívat topiramat a když se bude cítit lépe, vysadí Inderal. 26.10.1998 se stav výrazně zlepšil a pacientka vysadila Inderal a zvýšila se dávka topiramatu na 100 mg dvakrát denně. 17.11.1998 se pacientka cítila mnohem lépe a popisovala 75% celkové zlepšení a třes nebyly při posturálním testu prakticky patrný, byly přítomné občasné parestesie v rukou, ale ne kognitivní. Pacientka měla vysazený Inderal, ale stále ještě užívala Mysoline.
φ· φ · ·· • · φ φ · · * φ τ φ « · φ · · φ · φ φ φ φφφφ φ · ΦΦΦ··
ΦΦΦ ♦ · ·ΦΦ
1*τ ·· · »······ ·· ··«
Příklad 7 - Pacient 07
71-letá žena s anamnesou třesu rukou. Užívala Corgard v roce 1993, ale nepozorovala při této léčbě žádné zlepšení. Nyní se třes zhoršil při jídle nebo při psaní. Mysoline začala užívat v roce 1993. V září 1997 při kontrole pacientka uvedla, že při topiramatu v dávce 25 mg dvakrát denně nejsou patrné změny. Pacientka měla v tuto dobu určité potíže se zády, které zhoršovaly její stav. Netolerovala topiramat v dávce vyšší než 25 mg dvakrát denně a cítila, že mírně pohubla. 10/97 také začala užívat Tranxene. V červenci 98 vysadila Mysoline a jiný lékař jí nasadil Seligiline. Během několika měsíců se třes zhoršil. Opět nasadila Mysoline a vysadila Seligiline.
10.8.1998 pacientka udávala zhoršení třesu. Nebyla si jistá, jaké užívá léky, takže lékař nasadil znovu topiramat a Mysolin. 4.9.1998, po opětovném nasazení topiramatu, se pacientka cítila skvěle s 90% zlepšením třesu a byla velmi spokojena. Pacientka byla ve velkém stresu v důsledku požáru. Užívala 25 mg dvakrát denně a pokusili jsme se postupně zvýšit dávku na 50 mg dvakrát denně. 29.10.1998 se pacientka cítila dobře při dávce 50 mg topiramatu dvakrát denně a udávala 75% zlepšení a úbytek hmotnosti 12-14 liber. Její rodina udávala určitou ztrátu paměti, ale její lékař tvrdil, že je stejně bystrá jako dříve.
Je třeba si uvědomit, že ačkoliv se uvedený popis týká obecných principů předkládaného vynálezu a příklady jsou uvedeny pro ilustraci, zahrnuje předkládaný vynález všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace provedení vynálezu, jehož rozsah je definován v následujících patentových nárocích.
• 99 ·

Claims (3)

  1. Patentové nároky ''TV Juoót' loM
    1. Použití sloučeniny vzorce I:
    kde
    X znamená CH2 nebo kyslík;
    Rx znamená vodík nebo Ci~C4alkyl; a
    R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci-C3alkyl; a když X znamená CH2, tak R4 a R5 mohou být navzájem vázané alkenové skupiny vytvářející benzenový kruh; a když X znamená kyslík, tak mohou R2 a R3 a/nebo R4 a R5 dohromady být methylendioxy skupina následujícího vzorce (II):
    kde II
    R6 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl; nebo tvoří R6 a R7 dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, pro výrobu léčiva pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu u pacienta.
  2. 2.Použití podle nároku 1, kde sloučeninou vzorce I je topiramat.
    •· ··♦· ··· ·
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde léčivo je ve formě farmaceutického prostředku.
CZ20013011A 1999-02-17 2000-02-15 Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu CZ295096B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12041399P 1999-02-17 1999-02-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013011A3 true CZ20013011A3 (cs) 2002-06-12
CZ295096B6 CZ295096B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=22390119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013011A CZ295096B6 (cs) 1999-02-17 2000-02-15 Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6214867B1 (cs)
EP (1) EP1158950B1 (cs)
JP (1) JP2002539088A (cs)
KR (1) KR100664612B1 (cs)
CN (1) CN1433306A (cs)
AR (1) AR035986A1 (cs)
AT (1) ATE316374T1 (cs)
AU (1) AU779823B2 (cs)
BR (1) BR0008791A (cs)
CA (1) CA2362336C (cs)
CZ (1) CZ295096B6 (cs)
DE (1) DE60025705T2 (cs)
DK (1) DK1158950T3 (cs)
ES (1) ES2257288T3 (cs)
HU (1) HUP0202634A3 (cs)
IL (2) IL144943A0 (cs)
MX (1) MXPA01008387A (cs)
MY (1) MY129238A (cs)
NO (1) NO20014026L (cs)
NZ (1) NZ513724A (cs)
TR (1) TR200103126T2 (cs)
TW (1) TWI228413B (cs)
WO (1) WO2000048549A2 (cs)
ZA (1) ZA200107564B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60142632D1 (de) 2000-11-30 2010-09-02 Novodermix Internat Ltd Heilung von wunden
EP1429787A1 (en) * 2001-09-24 2004-06-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4981867A (en) 1989-12-08 1991-01-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of tremor using compounds that depress calcium currents in thalamic and other central nervous system neurons
AU651244B2 (en) * 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5735693A (en) * 1996-03-29 1998-04-07 Multi Lingua Ltd.. Method and device for learning a foreign language
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103126T2 (tr) 2002-07-22
KR100664612B1 (ko) 2007-01-04
DE60025705D1 (de) 2006-04-13
AU779823B2 (en) 2005-02-10
DE60025705T2 (de) 2006-08-24
JP2002539088A (ja) 2002-11-19
MXPA01008387A (es) 2003-06-06
NO20014026D0 (no) 2001-08-17
IL144943A0 (en) 2002-06-30
ES2257288T3 (es) 2006-08-01
AU3364800A (en) 2000-09-04
US6214867B1 (en) 2001-04-10
CA2362336A1 (en) 2000-08-24
NZ513724A (en) 2004-01-30
MY129238A (en) 2007-03-30
DK1158950T3 (da) 2006-04-24
KR20010112272A (ko) 2001-12-20
HUP0202634A2 (hu) 2002-11-28
ATE316374T1 (de) 2006-02-15
WO2000048549A2 (en) 2000-08-24
IL144943A (en) 2006-08-20
CN1433306A (zh) 2003-07-30
WO2000048549A3 (en) 2002-04-04
CZ295096B6 (cs) 2005-05-18
TWI228413B (en) 2005-03-01
BR0008791A (pt) 2005-04-05
CA2362336C (en) 2005-04-12
EP1158950B1 (en) 2006-01-25
HUP0202634A3 (en) 2005-02-28
ZA200107564B (en) 2002-12-13
EP1158950A1 (en) 2001-12-05
AR035986A1 (es) 2004-08-04
NO20014026L (no) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60015070T2 (de) Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung der cluster headache
US6620819B2 (en) Anticonvulsant derivatives useful in treating psychosis
US5935933A (en) Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
CA2369091C (en) Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure
CZ427798A3 (cs) Použití topiramátu nebo jeho derivátů pro výrobu léčiva pro léčení maniako-depresivních bipolárních poruch
CA2267945C (en) Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
CZ20013011A3 (cs) Léčivo pro léčbu idiopatického třesu nebo aleviaci třesu
EP1148874B1 (en) Use of anticonvulsant derivatives for treating bulimia nervosa

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080215