KR100664612B1

KR100664612B1 - 본태성 진전의 치료에 유용한 항경련성 유도체

Info

Publication number: KR100664612B1
Application number: KR1020017010498A
Authority: KR
Inventors: 코너그레고리에스
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2007-01-04
Also published as: EP1158950A1; HUP0202634A2; CA2362336C; IL144943A; DK1158950T3; ES2257288T3; WO2000048549A2; AU779823B2; JP2002539088A; WO2000048549A3; NO20014026L; NZ513724A; CA2362336A1; BR0008791A; DE60025705T2; KR20010112272A; NO20014026D0; CN1433306A; TR200103126T2; TWI228413B

Abstract

본 발명은 본태성 진전에 유용한 항경련성 유도체에 관한 것이다.

Description

본태성 진전의 치료에 유용한 항경련성 유도체{Anticonvulsant derivatives useful in treating essential tremor}

본 출원에 관련된 병행-참조문헌

본 출원은 1999년 2월 17일에 출원된 미국 가출원 제60/120,413호로부터 우선권을 주장하였고, 상기 가출원의 내용을 본 발명의 참조문헌에 포함하였다.

화학식 I의 화합물들:

I

은 동물 시험에서 매우 효과적인 항경련제인, 구조적으로 신규한 항간질 화합물이다(Maryanoff, B.E, Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P 및 Dodgson, S.P. J.Med.Chem. 30, 880∼887, 1987; Maryanoff, B.E, Costanzo, M.J., Shank, R.P, Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., 및 Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemisty Letters 3, 2653∼2656; 1993). 상기 화합물들은 미국 특허 제4,513,006호에 속한다. 토피라메이트(topiramate)로서 알려진 상기 화합물들의 하나인 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트(2,3:4,5-bis-O- (1-methylethylidene)-β-D-fructopyranose sulfamate)는 인간 간질의 임상적 시험에서 단순 및 복합 부분적 간질 및 2차적 일반적인 간질의 치료에서 부수적 치료 또는 단일치료로서 효과적임이 증명되었고(E.FAUGHT, B.J.WILDER, R.E.RAMSEY, R.A.REIFE, L.D.KRAMER, G.W.PLEDGER, R.M.KARIM 등, Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K.SACHDEO, R.C.SACHDEO, R.A.REIFE, P.LIM 및 G.PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995), 미국을 포함한 약 20개의 국가에서 2차적 일반적인 간질을 수반 또는 수반하지 않는 단순 및 복합 부분적 간질의 치료에 대한 현재의 시장을 이루고 있고, 전세계에 걸쳐 다수의 여러 국가에서 현재 정식 승인을 위한 신청이 계류중이다.

화학식 I의 화합물은 마우스에서의 전통적인 최대의 전기쇼크 간질(maximal electroshock seizure: MES) 시험에서 항경련 활성을 갖는 것이 처음으로 발견되었다(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON S.J., NORTEY, S.O., 및 MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450∼460, 1994). 화학식 I의 화합물의 계속적인 연구에서 래트의 MES 시험에서 매우 효과적인 것이 또한 밝혀졌다. 보다 최근에는 토피라메이트가 여러 가지 설치류의 간질 모델(J.NAKAMURA, S.TAMURA, T.KANDA, A.ISHII, K.ISHIHARA, T.SERIKAWA, J.YAMADA, 및 M.SASA, Eur.J.Pharmacol. 254 83∼89, 1994)과 간질이 유발된 동물 모델(A.WAUQUIER와 S.ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73∼77, 1996)에서 간질을 방지하는데 효과적임이 발견되었다.

혈통성(familial), 본태성(essential) 및 고령성(senile) 진전(tremor)으로 알려진 질환들은 생리적 및 약학적 특성의 기초에서는 구별되지 않는다. 다양한 폭 을 갖고, 약 4∼8hz의 주파수를 갖는 진동으로 진전을 분류한다. 혈통성 형태는 상염색체(autosomal) 특질로서 유전되는 경향이 있고, 유년기부터 시작될 수 있으나, 전형적으로 성인기에서 시작되고, 평생 지속된다. 유전적 패턴이 명백하지 않으면, 진전은 본태성 진전으로 간주된다. 본태성 진전은 또한 성년 초기에 시작하고 지속되는 양호하거나 특발성 진전으로 알려져 있다. 만일 진전이 노후에 시작된 것이 명백하다면, 이것은 고령성 진전으로 간주된다. 본 출원의 목적을 위해, 본 명세서에서 사용된 "본태성 진전(essential tremor)"라는 용어는 혈통성, 본태성 및 고령성 진전을 말하며, 이들을 포함한다.

40대 이상의 사람에게서 100,000명당 415의 평가된 우위를 갖는 상대적으로 일반적 진전(common tremor)이 있다. 초기에는, 상기 진전은 상지(upper extremity)에 제한될 수 있다, 특히 손에서 감지될 수 있고, 머리의 끄덕임이나 옆으로의 흔들림으로 존재할 수 있다. 일반적으로 진전은 환자의 나이에 따라 머리와 상지 양자에 수반되나, 하지(lower extremity)로 전파된다. 결국은 턱, 입술, 혀 및 후두가 포함될 수 있다. 목소리는 캐서린 햅번(Kathryn Hepburn)에서 볼 수 있는 것과 같이 떨릴 수 있다.

본태성 진전은 카페인과 같은 자극제 및 근심 또는 스트레스를 주는 상황에 의해 더 나빠질 수 있다. 약간의 진전조차 외과의사 또는 정교한 기술자를 무능력하게 하거나, 또는 대중이 인식할 수 있는 진전이 사회적으로 곤람함을 발생할 수 있는 것처럼 용어 양호한(benign) 진전이 오도될 수 있다.

본태성 진전이 치료는 현재 유용하나, 그들의 부작용과 다른 문제때문에 제한된다. 알콜은 가장 오래된 자가적으로 시작된 치료의 하나이고, 이것은 알콜중독의 촉진제일 수 있다고 제시된 바 있다. 다른 진정제, 특히 벤조디아제핀(benzodiazepine)과 바비투레이트(barbiturate)가 유용하나, 이들 또한 심각한 남용의 가능성이 있고, 과도하게 진정될 수 있다. 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타-차단제는 치료에서 가장 적용되는 형태이지만, 반응이 상당히 다양하다. 프로프라놀롤은 치료되는 환자의 50%에게는 도움을 주는 것으로 보이지만, 진전을 치료하지는 못한다. 그러나, 발기부전 및 우울증과 같은 역현상이 많은 환자에게서 발생할 수 있다. 서맥, 저혈압, 부정맥, 심지어 사용중단시 심장 정지와 같은 심혈관의 부작용의 가능성이 존재한다. 이와 같이, 베터-차단제는 고령자에게는 많은 주의를 기울여서 사용되어야 한다. 현저하게, 고령의 환자는 이 집단에서 고용량을 덜 요구하는 반응을 보인다. 시상(thalamus)의 일부분을 파괴하기 위한 정위 뇌수술은 최후의 치료로서 적용되었다. 상기 기술은 걸음걸이, 말 및 사지 운동의 곤란을 포함하는 많은 복합병의 가능성이 있다(R.Adams, R.Victor, Principles of Neurology, McGraw Hill, 1989). 이와 같이, 본태성 진전의 효과적인 치료가 필요하다.

그러므로 본 발명의 목적은 이같은 필요가 있는 환자에서 본태성 진전의 치료 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 또다른 목적은 통상의 치료에서의 존재하는 부작용을 최소한으로 약화하는 본태성 진전의 치료방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물이 본태성 진전에 유효함을 발견하였다:

여기서, X는 O 또는 CH₂이고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 하기와 같이 정의된다.

본 발명의 설파메이트(sulfamate)는 하기 화학식 (I)인 것을 특징으로 한다:

여기서, X는 CH₂ 또는 산소이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₄알킬이며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬이고, X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있으며, X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 하기 화학식 (II)의 메틸렌디옥시(methylenedioxy) 그룹일 수 있다:

:여기서, R₆과 R₇은 동일하거나 상이하고, 수소, C₁-C₃알킬이거나, 알킬이고, 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.

R₁은 특히 수소 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸과 같은 약 1∼4개의 탄소의 알킬이다. 본 명세서에 있어 알킬은 직쇄상 및 분지상의 체인 알킬을 포함한다. R₂, R₃, R₄, R₅및 R₇에 대한 알킬 그룹은 약 1∼3개의 탄소이고, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필을 포함한다. X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 6원 X-포함 환으로 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있다. 즉, R₄와 R₅는 알카트리에닐(alkatrienyl) 그룹 =C-CH=CH-CH=로 정의된다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 그룹은 X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 둘다 함께 하기 화학식 (II)의 메틸렌디옥시 그룹이며, 여기서, R₆과 R₇은 둘다 수소, 둘다 알킬 또는 결합하여 스피로(spiro) 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하거나, 특히 R₆과 R₇은 둘다 메틸과 같은 알킬인 것이다. 화합물의 두번째 그룹은 X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 셋째 그룹은 R₂와 R₃ 모두 수소인 것이다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 특히 바람직한 화합물은 토피라메이트로 알려진 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트 (2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-β-D-fructopyranose sulfamate)이다. 토피라메이트는 하기의 구조식을 갖는다:

화학식 (I)의 화합물은 하기의 방법으로 합성된다.

(a) 포타슘 t-부톡사이드 또는 소듐 하이드리드와 같은 염기의 존재하에서, 약 -20℃∼25℃의 온도에서, 톨루엔, THF 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 화학식 RCH₂OH의 알콜(여기서 R은 하기 화학식 (III)의 구조이다)을 화학식 ClSO₂NH₂ 또는 ClSO₂NHR₁의 클로로설파메이트와 반응시킨다:

(b) 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 약 -40℃∼25℃의 온도에서, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 화학식 RCH₂OH의 알콜을 화학식 SO₂Cl₂의 설퓨릴클로라이드와 반응시켜 화학식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트를 제조한다.

그 다음, 약 -40℃∼25℃의 온도에서, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 화학식 RCH₂OSO₂Cl의 클로로설페이트를 화학식 R₁NH₂의 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. (b)를 위한 반응 조건은 T.Tsuchiya 등, Tet. Letters, 36권, 3365∼3368 (1978)에 기술된 것과 같다.

(c) Tet. Lett. p. 2455-2458(1975)에서 M. Hedayatullah에 의해 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 클로로설페이트 RCH₂OSO₂Cl을 소듐 아지드와 같은 금속 아지드와 반응시켜 화학식 RCH₂OSO₂N₃의 아지도설페이트를 수득한다. 이어서, 아지도설페이트를 예를들어 귀금속 및 H₂로 촉매적 수소화시키거나 메탄올과 같은 용매중에서 구리 금속과 함께 가열하여 R₁이 수소인 화학식(I)의 화합물로 환원시킨다.

화학식 RCH₂OH의 출발 물질은 시판되거나 본 분야에 공지된 바와 같이 수득될 수 있다. 예를들어, R₂ 및 R₃ 그리고 R₄ 및 R₅가 둘다 동일하고 화학식(II)인 화학식 RCH₂OH의 출발물질은 Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35 to 40(1970)의 R.F. Brady 방법 또는 R₆COR₇ 케톤 또는 알데히드를 용매, 예를들어 할로탄소, 예를들어 메틸렌 클로라이드중에서 양성자성 산, 예를들어 염산 또는 루이스 산, 예를들어 염화 아연의 존재하에서 약 25℃의 온도에서 프럭토즈와 트리메틸실릴 에놀 에테르 반응시켜 수득될 수 있다. 트리메틸실릴 에놀 에테르 반응은 G.L. Larson et al에 의해 J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935(1973)에 기술되어 있다.

또한 화학식 RCOOH의 카복실산 및 RCHO의 알데히드는 H.O. House에 의해 "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., pages 45 to 144(1972)에 기술된바와 같이, 불활성 용매, 예를들어 디글림, THF 또는 톨루엔중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 표준환원 기술, 예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 보란-THF 복합체와 반응시켜서 화학식 RCH₂OH의 화합물로 환원될 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 또한 모두 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,513,006, 5,387,700 및 5,387,700 호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보다 특히, 토피라메이트는 미국 특허 제 5,387,700 호의 실시예 1 내지 3에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 다양한 개별적인 이성체 및 그의 라세메이트, 예를들어 6-원 환상의 R₂, R₃, R₄ 및 R₅의 즉 그림 평면의 아래 및 위에서의 다양한 알파 및 베타 결합을 포함한다. 바람직하게는, 메틸렌디옥시 그룹(II)의 산소는 6-원 환의 같은 쪽에 부착된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "본태성 진전"은 가족성 본태성 및 노인성 진전 이라고 알려진 증상을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 완화하는 것을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상학자가 구하려는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본태성 진전을 치료하기 위하여, 화학식(I)의 화합물이 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 1 내지 2회 투여하여, 평균 성인당 약 15 mg내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 400 mg 범위의 1일 총 투여량으로 이용될 수있다. 단위 투여량은 전형적으로 약 16 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 16 mg 내지 약 200 mg의 활성 성분을 함유한다.

투여되는 최적 투여량은 본 분야에 숙련된 자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질병 증상의 진전 또는 중증도에 따라 변한다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하는 치료하려는 특정한 환자와 관련된 인자가 투여량을 조정하는 것을 필요하게 한다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 하나이상의 화학식(I)의 설파메이트 화합물을 통상적인 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접히 혼합하며, 이 담체는 예를들어 경구, 좌약 또는 비경구투여를 위해 원하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 모든 보통의 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 따라서, 예를들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액상 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제등을 포함하고, 예를들어 분말, 캡슐, 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 슈가, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제등을 포함한다. 투여에서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여형이고, 이 경우에, 고형 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 원하는 경우, 정제는 표준기술에 의해 당제피되거나 장용제피될 수 있다. 좌약이 제조될 수 있고, 이 경우에, 코코아 버터가 담체로서 사용될 수 있다. 비경구 제제 경우, 담체는 보통, 예를들어 용해도를 보조하기 위하여 또는 방부제로서 다른 성분이 포함될 수 있지만, 멸균수를 포함할 것이다. 주사 용액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에 적절한 안정화제가 이용될 수 있다. 토피라메이트는 현재 25 mg, 100 mg 또는 200 mg의 활성화제를 함유하는 원형 정제로 경구 투여용으로 현재 이용가능하다. 정제는 하기 불활성 성분을 함유한다: 락토즈 하이드로스(lactose hydrous), 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 소듐 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카르나우바 왁스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 이산화 티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화 철, 및 폴리소르베이트 80.

약제학적 조성물은, 예를들어 정제, 캡슐, 주사용 분말, 티스푼제, 좌약 등의 투여단위당 약 25 내지 약 200 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기위하여 기술되었으며, 하기의 청구 범위에 기술된 본 발명을 어떤 방식으로든지 제한하는 것으로 여겨지지 않으며, 그렇게 해석되어서도 안 될 것이다.

본태성 진전용 토피라메이트로 개방 표지 방식으로 치료되는 7명 환자의 회고(retrospective) 분석을 수행하였다. 진전의 특성, 병용 약물, 토피라메이트의 치료의 기간, 토피라메이트 투여량, 치료에 대한 반응, 및 부작용을 기록하였다. 환자에게 0 내지 100%의 단위로 개선율 퍼센트를 질문했다. 연구된 7 명 환자로부터의 결과는 하루에 100 내지 400 mg의 토피라메이트 투여량 및 2 내지 14개월 치료 기간에서 심각한 부작용없이 50 내지 90% 범위의 진전에서의 개선을 나타냈다. 이는 자세(postural), 머리 및 목소리 진전에서 개선을 포함하였다.

실시예 1

환자 01: 지난 10년동안 손에 진전을 앓고있는(손으로 쓰거나 물건을 잡는데 문제가 있음) 43살의 여성. 우울증을 일으키는 인데랄(Inderal)을 시도해왔었다. 그녀는 진전에 대해 어느 것도 시도하지 않았다. 환자는 98년 9월 30일에 토피라메이트로 시도하기 시작하였다. 98년 10월 30일 추적 전화에서, 환자는 토피라메이트 75 mg BID시 진전에서 >75%, 아마도 90%의 개선을 보고했다.

실시예 2

환자 02: 여성 환자; 미솔린(Mysoline), 블로카드렌(Blocadren), 이펙서(Effexor), 뉴론틴(Neurontin)을 시도해왔었다. 97년 8월 20일에 그녀는 다른 약제와 조합하여 토피라메이트를 시도하기 시작하였다; 추적하여 97년 12월 15일 그녀는 150 mg BID로 토피라메이트 시도시 진전에 대해 환상적인 효과를 나타냈고; 이 시점에서 뉴론틴을 점차로 줄였다. 98년 3월 23일, 진전은 지난번 처럼 양호하게 나타났으나, 뉴론틴을 멈춘후 약간 악화되었으나, 또한 불안 및 진전을 위해 트란센(Tranxene)을 시도하기 시작하였다. 토피라메이트를 200 mg BID로 증가시켰다. 98년 7월 15일, 그녀는 거의 자세진전이 없이 환상적으로 행동했고, 필기를 할 때, 여전히 양호한 정도의 진전을 나타냈다. 환자는 토피라메이트를 시도하기 시작한 이래로 50파운드의 체중이 빠졌다. 200 mg의 BID 토피라메이트 및 1/2의 미솔린으로 계속시도하였다. 98년 10월 30일, 추적 전화시 환자는 최근 스트레스를 받고있어, 진전이 악화될 수 있었으나, 전체 개선율은 60%였다.

실시예 3

환자 03: 머리에 주로 진전을 앓고있는 남성 환자. 그는 과거 두차례의 약물 투여에서 실패했고, 98년 8월 11일, 토피라메이트 치료를 시작했다. 98년 9월 11일 추적 전화에서, 그는 75 mg BID에서 그의 진전이 실질적으로 개선되지 않고 있다고 보고해서, 투여량을 100 mg BID로 증가시켰다. 98년 10월 30일 추적에서, 그는 100 mg BID에서 75% 개선을 보고했다.

실시예 4

환자 04: 치료를 받은 적이 없는 진전을 앓고있는 78세의 여성; 또한 발작 질환을 앓고 있다. 그녀는 페노바르비탈을 의지하고 있었으며, 잘 행동했다. 가비트릴(Gabitril) 및 뉴론틴을 시도했으나, 이들은 환자가 견디지 못했고 도움이 되지 않았다. 98년 4월 29일, 진전이 머리 및 손에서 악화되었기 때문에 미솔린(Mysoline)을 시도하기 시작하였다. 98년 5월 27일, 그녀는 잇점을 나타내지 않았으며, 지금은 200 mg 미솔린에 의지하여, 토피라메이트로 치료를 개시하였 다. 토피라메이트 용량이 50 mg BID에 도달하면, 미솔린을 점차로 줄인다. 98년 6월 6일 추적 전화에서, 환자는 토피라메이트 50 mg BID에서 양호함을 나타냈으나, 보다 개선의 여지가 있음을 나타냈고, 따라서, 토피라메이트를 75 mg BID로 증가시켰다. 98년 8월 11일 추적시, 환자는 75 mg BID에서 보다 양호하게 행동하였다. 환자는 여전히 약간의 머리 진전을 가졌으나, 필기시 진전은 훨씬 양호해졌으며, 그녀의 주위 사람들이 주목했다. 환자는 어떤 문제없이 치료를 견뎠으며, 토피라메이트를 100 mg BID로 증가시키고, 이 약제 복용을 중단하기를 기대하면서 지금은 미솔린을 감소시키고 있다. 98년 8월 25일 추적시, 환자는 잘 행동하지 못했고-흔들흔들했고, 잠을 잘 수가 없었다. 그래서, 토피라메이트를 1주일동안 125 mg BID로, 이어서 150 mg BID로 증가시켰다. 98년 9월 30일, 환자는 보다 심한 진전을 나타낸다고 전화로 보고해와, 토피라메이트를 200 mg BID로 증가시켰다. 98년 10월 30일 전화에서, 환자는 미솔린을 감소시키기전에 75%의 진전 개선 등급을 나타냈고, 지금은 200 BID 토파맥스의 투여량에서 50% 등급을 나타냈다.

실시예 5

환자 05: 손과 때때로 목소리에 진전을 앓고있는 40세의 여성. 큰 도움없이 인데랄을 시도해왔다. 1997년 1월 미솔린으로 시작해서, 1997년 3월 등급이 훨씬 양호해졌다. 1998년 6월, 환자는 많은 손 떨림을 가졌었다. 98년 7월 14일 방문에서, 환자는 교사로서의 직업으로 인해 어려움을 주는 필기에서 문제를 가졌다. 이 방문시 토피라메이트로 출발하였다. 98년 8월 7일, 환자는 약간의 경감을 보였으나, 100%는 아니었다. 75 mg BID의 토피라메이트에서 약간의 구역질 문제가 있 었다. 오전에 50 mg, 오후에 100 mg의 토피라메이트 치료를 번갈아했다. 98년 10월 6일, 그녀는 50%의 개선등급이었고, 필기도 양호해졌다. 그녀는 지금은 큰 문제없이 가르칠 수있다. 그녀는 그림을 그리려고 하고 있고, 토피라메이트를 증가시키려한다. 환자는 그녀가 게의치 않는 주목되는 식욕 억제를 잘 견디고 있다.

실시예 6

환자 06: 수년동안, 특히 손에서 악화되고 있는 진전을 앓고있는 43세의 여성(그러나, 머리와 몸 전체가 때때로 흔들리는 것처럼 보임). 진전에 대해 특별히 어떤 약물 투여를 한적이 없음. 1996년 5월 미솔린을 시도하였다. 1996년 11월, 환자는 미솔린에 의존해서 50% 개선을 보고했다. 1997년 10월, 진전이 여전히 50% 양호하였고, 약간의 보다나은 조절을 원하여, 미솔린을 증가시키고, 이로움이 없는 경우, 인데랄을 첨가하였다. 98년 9월 30일, 진전이 여전히 그녀에게 만족스럽지 않았다-여전히 많은 필기 문제 및 피로등에 기인하여 인데랄에 만족하지 않았다. 환자는 토피머레이트를 시도하기 시작하였고, 양호하다면 인데랄을 멈추려했다. 98년 10월 26일, 환자는 훨씬 개선되었다고 말하였고, 따라서, 인데랄을 멈추고, 토피라메이트를 100 mg BID로 증가시켰다. 98년 11월 17일, 환자는 훨씬 양호하게 행동하였고, 전체적으로 75%의 개선을 보고하였으며, 진전은 자세 시험에서 거의 인식되지 않았다. 손에서 일부 때때로의 감각 이상이 있었으나, 인지되지 않았다. 환자는 인데랄을 멈추고, 그러나 여전히 미솔린을 의지하고 있다.

실시예 7

환자 07: 손에 진전의 경력을 가진 71세의 여성. 1993년 코르가드(Corgard) 를 시도하였으나, 그로부터 이익을 얻지 못함. 그녀는 먹을 때 또는 필기시 진전이 악화되고 있었다. 1993년 미솔린으로 출발하였다. 1997년 9월 방문시, 환자는 거의 변화없이 25 mg BID로 토피라메이트에 의지했다. 환자는 이때 그녀의 문제를 일으키는 약간의 역효과를 가졌다. 그녀는 25 mg BID이상에서 토피라메이트를 견디지 못했고, 체중이 약간 빠짐을 느꼈다. 또한 97년 10월 트랜센(Tranxene)으로 시작하였다. 98년 7월 미솔린을 멈추고, 다른 의사에게서 셀리길린(Seligiline)으로 시작하였다. 수개월에 걸쳐 진전이 악화되었다. 미솔린에 재의지하고, 셀리길린을 멈추었다. 98년 8월 10일, 환자는 떠는 것이 증가함을 보고했다. 그녀는 어떤 약물 투여를 해야하는지를 확신하지 못해, 의사는 다시 그녀가 토피라메이트 및 미솔린을 의지하게 하였다. 98년 9월 4일, 토피라메이트를 재출발후, 환자는 진전에서 90% 개선의 환상적 행동을 하였고, 매우 만족했다. 환자는 격통으로 강한 스트레스하에 있었다. 그녀는 25 mg BID에 의지하였으나, 우리는 점차적으로 50 BID로 증가시키는 시도를 하였다. 98년 10월 29일, 환자는 50 mg 토피라메이트 BID에서 잘 행동했고, 75%의 개선 등급을 나타냈고, 12-14 파운드의 체중이 빠졌다. 그녀의 가족은 약간의 기억 상실을 주장하나, 의사는 평상시와 같이 샤프한 것으로 느낀다.

상기 명세서는 예시의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 예시한 한편, 본 발명의 실시는 하기 청구범위의 범위내에 포함되는 보통의 변화, 적응 및/또는 수정을 포함한 다는 것이 이해될 것이다.

Claims

치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 본태성 진전(essential tremor) 치료용 약제:

상기 식에서,

X는 CH₂ 또는 산소이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₄알킬이며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬이고, X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있으며, X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 하기 화학식 (Ⅱ)의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있다(여기서, R₆과 R₇은 동일하거나 상이하고 수소, C₁-C₃알킬이거나 R₆과 R₇은 그들이 결합된 탄소와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다):
제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물이 토피라메이트인 약제.
제1항에 있어서, 치료학적 유효량이 1 일당 15 mg 내지 500 mg인 약제.
제1항에 있어서, 치료학적 유효량이 1 일당 100 mg 내지 400 mg인 약제.
활성 성분으로서 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 본태성 진전을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 진전(tremors) 완화용 약제:

상기 식에서,

X는 CH₂ 또는 산소이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₄알킬이며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬이고, X가 CH₂일 때, R₄와 R₅는 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있으며, X가 산소일 때, R₂와 R₃ 및/또는 R₄와 R₅는 함께 하기 화학식 (Ⅱ)의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있다(여기서, R₆과 R₇은 동일하거나 상이하고 수소, C₁-C₃알킬이거나 R₆과 R₇은 그들이 결합된 탄소와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다):
제6항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물이 토피라메이트인 약제.
제6항에 있어서, 치료학적 유효량이 1 일당 15 mg 내지 500 mg인 약제.
제6항에 있어서, 치료학적 유효량이 1 일당 100 mg 내지 400 mg인 약제.
활성 성분으로서 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 진전을 완화하기 위한 약제학적 조성물.