MXPA01007350A

MXPA01007350A - Derivados anticonvulsivos utiles en el tratamiento de cefalea acuminada.

Info

Publication number: MXPA01007350A
Application number: MXPA01007350A
Authority: MX
Inventors: Enrique Carrazana
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2003-06-06
Also published as: NO20013554D0; EP1143967B1; EP1143967A2; AU2726800A; ATE279921T1; TWI248360B; TR200102711T2; MY121486A; WO2000042996A2; CN1352555A; IL144406A0; PT1143967E; WO2000042996A3; KR20010101595A; ZA200106786B; DE60015070D1; HUP0105154A2; NZ513115A; CN1182845C; DE60015070T2

Abstract

Se describen derivados anticonvulsivos utiles en el tratamiento de cefalea acuminada.

Description

DERIVADOS ANTICONVULSIVOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE CEFALEA ACUMINADA INTERREFERENCIA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos, No. de serie 60/116,388, presentada el 19 de enero de 1999, cuyo contenido se incorpora por la presente por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos y la fórmula I I son compuestos antiepilépticos estructuralmente novedosos que son agentes anticonvulsivos sumamente eficaces en pruebas con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. y Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J. Ortegon, M.E., y Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Se tratan estos compuestos en la patente de E.U.A. No. 4,513,006. Se ha demostrado en experimentos clínicos de epilepsia humana que uno de estos compuestos, sulfonato de 2,3:4, 5-bis-0-(1-metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, es eficaz como terapia auxiliar o como monoterapia en el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y de ataques secundariamente generalizados (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L D. Kramer, G.W. Pledger, R.M. Karim et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K, Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim y G. Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), y se comercializa comúnmente para el tratamiento de la epilepsia con ataques parciales simples y complejos, y con ataques generalizados secundarios, o sin ellos, aproximadamente en veinte países, incluyendo Estados Unidos, y las solicitudes de aprobación reglamentaria están actualmente pendientes en varios países adicionales en todo el mundo. Se observó inicialmente que los compuestos de la fórmula I poseen actividad anticonvulsiva en la prueba tradicional de ataque máximo por electrochoque (MES) en ratones (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodgson, S.J., Nortey, S.O. y Maryanoff, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). Los estudios subsiguientes revelaron que los compuestos de la fórmula I eran también sumamente eficaces en la prueba de MES en ratas. Se observó más recientemente que el topiramato bloquea eficazmente los ataques en varios modelos de epilepsia en roedores (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K, Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada, y M. Sasa, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), y un modelo animal de epilepsia avivada (A. Wauquier y S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996). La cefalea acuminada es un padecimiento doloroso muy agudo asociado con sufrimiento considerable que se caracteriza por dolor orbitotemporal unilateral, severo y de corta duración, disfunción autonómmica ipsilateral y alteraciones cronobiológicas (A. Kudrow, The pathogenesis of a cluster headache, Curr. Opin. Neurol. 7.278-282, 1994; Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain, Cephalgia S7-1-96, 1988). Aunque el tratamiento es a menudo satisfactorio, algunos pacientes tienen dolor intratable. Siendo así, persiste una necesidad de tratamientos eficaces para las cefaleas acuminadas. Los estudios en cinco pacientes tratados con topiramato han revelado propiedades farmacológicas previamente no reconocidas que sugieren que el topiramato es eficaz en el tratamiento de cefaleas acuminantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, se ha observado que los compuestos de la siguiente fórmula I en que X es O o CH2, y R1 , R2, R3, R4 y R5 son como se definen posteriormente en la presente, son útiles en el tratamiento de cefaleas acuminadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los sulfamatos de la invención son de la siguiente fórmula (I): en que X es CH2 u oxígeno; R-i es hidrógeno o alquilo de C1-C4; y R2, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en que R6 y R son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C-r C3 o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciciohexilo. R1 en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y f-butilo. Alquilo, a través de toda esta especificación, ¡ncluye alquilo de cadena recta y ramificada. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, RT y 7 son de aproximadamente 1 a 3 carbonos incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH2, R4 y R5 se pueden combinar para formar un anillo de benceno fundido al anillo de 6 miembros que contiene X, es decir, R y R5 están definidos por el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en que X es oxígeno y tanto R2 como R3 y R4 como R5 juntos son grupos metilendioxi de la fórmula (II), en que R6 y R son por igual hidrógeno, por igual alquilo o se combinan para formar un anillo espiro de ciclopentilo o ciciohexilo, en particular en que Rß y R7 son por igual alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en que X es CH2 y R4 y R5 están unidos para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en que tanto R2 como R3 son hidrógeno.

Un compuesto particularmente preferido para su uso en los métodos de la presente invención es sulfamato de 2,3:4, 5-bis-0-(1- metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, conocido como topiramato. El topiramato tiene la siguiente fórmula estructural: Se pueden sintetizar los compuestos de la fórmula (I) mediante los siguientes métodos: a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con un clorosulfamato de la fórmula CIS02NH2 o CISO2NHR1 en presencia de una base tal como a-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida en que R es una porción de la siguiente fórmula (lll): lll b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula S02CI2 en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40° a 25°C en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH2OS02CI. Se puede hacer reaccionar luego el clorosulfatoo de la fórmula RCH2OSO2CI o una amina de la fórmula R?NH2 a una temperatura de aproximadamente -40° a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de la fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) las describe también T. Tsuchiya et al. en Tet. Letters, No. 36, pág. 3365 a 3368 (1978). c) reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azida de metal, tal como azida de sodio, en un solvente, tal como cloruro de metileno o acetonitrilo, produce un azidosulfato de la fórmula RCH2OS02N3 según describe M. Hedayatullah en Tet. Lett., pág. 2455-2458 (1975). Se reduce luego el azidosulfato a un compuesto de la fórmula (I) en que R1 es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble y H2 o calentando con el metal cobre en un solvente tal como metanol. Se pueden obtener los materiales de partida de la fórmula RCH2OH, comercialmente o como es sabido en la técnica. Por ejemplo, se pueden obtener los materiales de partida de la fórmula RCH2OH en que tanto R2 como R3 y R4 como R5 son idénticos y son de la fórmula (II) mediante el método de R. F. Brady en Carbohydrate Research, Vol. 14, pág. 35 a 40 (1970) o por reacción del éter trimetilsililenólico de una cetona o aldehido RßCOR7 con fructosa a una temperatura y de aproximadamente de 25°C, en un solvente tal como halógeno carbono, por ejemplo cloro de metileno en presencia de un ácido prótico, tal como ácido clorhídrico, o un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc. La reacción del éter trimetilsililenólico la describe G.L. Larson et al. en J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, páginas 3935 (1973). Además, se pueden reducir ácidos carboxílicos y aldehidos de las fórmulas RCOOH y RCHO a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante procedimientos típicos de reducción, por ejemplo por reacción con hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio o complejo burano-THF en un solvente inerte tal como diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0° a 100°C, por ejemplo como describe H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., páginas 45 a 144 (1972). Se pueden hacer también los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos expuestos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,513,006, 5,387,700 y 5,387,700, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia. Más particularmente se pueden preparar el topiramato siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 3 de la patente E.U.A. 5,387,700. Los compuestos de la fórmula I ¡ncluyen los varios isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo los varios enlaces alfa y beta, por ejemplo abajo y arriba del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 sobre el anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) está enlazado en el mismo lado del anillo de 6 miembros.

El término "individuo" como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero, muy preferiblemente a un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, un animal o un ser humano que está procurando un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, la cual ¡ncluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o padecimiento que esté tratando. Se evidencia la actividad de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de cefaleas acuminadas en los estudios de investigación experimental de cinco pacientes, como se indica en los ejemplos que siguen. Para el tratamiento de cefaleas acuminadas, se puede emplear un compuesto de la fórmula (I) con una dosificación diaria en el intervalo de aproximadamente 15 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 mg aproximadamente 400 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 25 g a aproximadamente 200 mg, administrada de 1 a 4 veces por día, preferiblemente de 1 a 2 veces por día para un ser humano adulto ordinario. Una dosis unitaria contiene típicamente de aproximadamente 25 a 200 mg del ingrediente activo. Las dosificaciones óptimas que se han de administrar las pueden determinar fácilmente los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar las dosificaciones. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de sulfamato de la fórmula (I) con un excipiente farmacéutico de acuerdo con los procedimientos convencionales de preparación farmacéutica, excipiente que puede adoptar una extensa variedad de formas dependiendo de la forma de preparación designada para la administración, por ejemplo oral, por supositorio o parenteral. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparación oral líquida, tales como por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones, los excipientes y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como por ejemplo polvos, cápsulas y tabletas, los excipientes y los aditivos adecuados ¡ncluyen almidones, azúcares, diluyentes, agente granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Por razones de su facilidad en la administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas con capa entérica mediante procedimientos típicos. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría usar manteca de cacao como el excipiente. Para dosificaciones parenterales, el excipiente comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo con propósitos tales como solubilidad auxiliar o por conservación. Se pueden preparar también soluciones inyectables en cuyo caso se pueden emplear agentes estabilizadores apropiados. El topiramato está comúnmente disponible para su administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón-gliconato de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo tableta, cápsula, inyección en polvo, cucharada pequeña, supositorio y similares, de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo. Se presentan los siguientes ejemplos para ayudar al entendimiento de la invención y no tienen el propósito ni debe interpretarse que limiten de alguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen después de los mismos.

EJEMPLO 1 Un hombre de 50 años de edad tenía cefalea acuminada desde la edad de 14. Un dolor retroorbital derecho severo acompañaba a una lacrimación ispsilateral, congestión de la conjuntiva, congestión nasal y rinorrea. Los ataques duran de 30 minutos a 2 horas y ocurren de 3 a 5 veces diariamente. El período de cefaleas acuminadas dura usualmente de 2 a 3 meses cuando comenzó con el topiramato y se desvaneció en el transcurso de tres semanas de comenzar con 25 mg dos veces diariamente. Subsiguientemente, ha sido irregular con el topiramato. Tomará 25 mg diariamente cuando vuelvan a surgir los ataques acuminados, controlando las cefaleas en 3 a 4 días, suspendiendo luego la medicación.

EJEMPLO 2 Un hombre de 42 años tenía cefaleas acuminadas desde la edad de 10. Un dolor orbitofrontal derecho severo acompañaba a una congestión nasal ipsilateral, rinorrea, blefaroptosis, congestión de la conjuntiva y lacrimación. Los ataques duran de 15 a 60 minutos. El período de cefaleas acuminadas dura típicamente de 4 a 8 semanas y el último ocurrió hace un año y medio. El primer período de cefaleas acuminadas tratado con topiramato había estado presente durante 3 meses cuando había empezado el topiramato y se desvaneció en el transcurso de una semana de haber comenzado con 50 mg diariamente. Después de la disminución con topiramato, no ha habido recaída en 7 meses. El verapamil, la gabapentina y el valproato han fallado.

EJEMPLO 3 Un hombre de 51 años tenia cefaleas acuminadas desde la edad de 45. Un dolor orbitotemporal izquierdo severo acompañaba a una rinorrea ipsilateral y de blefaroptosis. Los ataques duran de 15 a 30 minutos y ocurren de 1 a 5 veces diariamente. Típicamente, el período de cefaleas acuminadas dura de 3 a 4 meses y el último período de cefaleas acuminadas terminó hace 3 meses. El primer período de cefaleas acuminadas tratado con topiramato había estado presente durante un mes cuando comenzó con topiramato y se desvaneció en el transcurso de una semana de haber comenzado con 50 mg dos veces diariamente.

EJEMPLO 4 Un hombre de 27 años tenía cefaleas acuminadas desde la edad de 17. Un dolor orbitotemporal izquierdo severo acompañaba a una lacrimación ipsilateral y congestión nasal. Los ataques duran de 15 a 180 minutos y ocurren esporádicamente de manera acuminada. Típicamente, el período de cefaleas acuminadas dura de 2 a 4 meses y el ultimo periodo de cefaleas acuminadas ocurrió hace 2 años. Experimenta de una a cuatro cefaleas diariamente. El primer período de cefaleas acuminadas tratado con topiramato había estado presente durante un mes cuando empezó con topiramato; se desvaneció en el transcurso de tres semanas con una dosis máxima de 125 mg diariamente. El verapamil, el valproato, la metisergida y la gabapentina habían fallado.

EJEMPLO 5 Un hombre de 72 años tenía cefaleas acuminadas desde la edad de 59. Un dolor orbitotemporal de derecho severo acompañaba a una lacrimación ipsilateral, congestión de la conjuntiva, edema de párpado y congestión nasal. Los ataques duran de 20 a 90 minutos y ocurren de una a dos veces diariamente. Usualmente, el período de cefaleas acuminadas dura de 2 a 4 meses, en una ocasión hasta 12 meses. El último período de cefaleas acuminadas ocurrió hace 2 años, aunque ocurren ataques esparcidos. El primer período de cefaleas acuminadas tratado con topiramato había estado presente durante 10 meses y casi se había controlado con metilprednisolona diariamente durante un mes cuando había comenzado con topiramato. Con 100 mg de topiramato diariamente, permaneció libre de cefaleas y la metilprednisolona disminuyó sin recaída. El verapamil y el valproato habían fallado.

El topiramato produjo mejoría rápida de la inducción de la remisión acuminada y la reducción de la duración del período de cefaleas acuminadas de los cinco pacientes estudiados con cefaleas acuminadas incidentales. Además, los cinco pacientes respondieron con dosis relativamente bajas y no se manifestaron efectos secundarios importantes. Aunque la especificación precedente enseña acerca de los principios de la presente invención, con ejemplos provistos con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención encierra todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que estén incluidas en el alcance de la siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula (I): ' en que X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo de C1-C4; y R2, R3, 4, y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en que Re y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C1-C3, o Re y R junto con el carbono al cual están enlazados están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciciohexilo, para preparar un medicamento para el tratamiento de cefaleas acuminadas en un individuo.

2.- El uso según se reclama en la reivindicación 1, en que el compuesto de la fórmula I es topiramato.

3.- El uso según se reclama en la reivindicación 1, en que el medicamento provee de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la fórmula I al individuo.

4.- El uso según se reclama en la reivindicación 1 , en que el medicamento provee de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de la fórmula I al individuo.

5.- El uso de un compuesto de la fórmula (I): I en que X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo de C?-C ; y R2, R3, R4, y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3 y, cuando X es CH2) R y Rs pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): RJ en que R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C1-C3, o Re y R junto con el carbono al cual están enlazados están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciciohexilo, para preparar un medicamento para la inducción de la remisión de cefaleas acuminadas en un individuo.

6.- El uso según se reclama en la reivindicación 5, en que el compuesto de la fórmula I es topiramato. 7 '.- El uso según se reclama en la reivindicación 5, en que el medicamento provee de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1000 mg, de un compuesto de fórmula I al individuo. 8.- El uso según se reclama en la reivindicación 5, en que el medicamento provee de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, de un compuesto de fórmula I al individuo. 9.- El uso de un compuesto de la fórmula (I): I en que X es CH2 u oxígeno; R-i es hidrógeno o alquilo de C1-C4; y R2, R3, 4, y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en que Re y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C1-C3, o Re 5 y R junto con el carbono al cual están enlazados están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciciohexilo, para preparar un medicamento para la reducción de la duración de los períodos de cefaleas acuminadas en un individuo. 10.- El uso según se reclama en la reivindicación 9, en que el 10 compuesto de la fórmula I es topiramato. 11.- El uso según se reclama en la reivindicación 9, en que el medicamento provee de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1000 mg, del compuesto de la fórmula I al individuo. ^ 12.- El uso según se reclama en la reivindicación 9, en que el ? 15 medicamento provee de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 200 mg, del compuesto de la fórmula I al individuo.