NO834540L - Fremgangsmaate ved fremstilling av tropyl- og pseudotropylbenzoater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår behandling av migrene

med visse substituerte tropyl- og pseudotropyl-benzoater og farmasøytiske preparater omfattende angitte forbindelser, og metoder for behandling av migrene under anvendelse av angitte forbindelser. Ennvidere angår oppfinnelsen angitte forbindelser for anvendelse ved behandling av migrene, og når angitte forbindelser er nye, også disse nye forbindelser per se.

Akutte anfall av migrene behandles vanligvis med en perifer vasokonstriktor slik som ergotamin, som kan sam-administreres med kaffein, og dihydroergotamin; et anti-pyretisk analgesisk middel slik som acetylsalicylsyre eller p-acetylaminofenol; og/eller et anti-emetisk middel slik som cyclizin eller metoclopramid og triethylperazin. Det er også blitt rapportert (J.B. Hughes; Med. J. Aust. 2, nr. 17, 580, 1977) at den umiddelbare lindring av akutt migreneanfall kan oppnås ved langsom intravenøs injeksjon av metoclopramid (10 mg).

Det er antatt at 5-hydroxytryptamin (5-HT) er den naturlig forekommende substans som mest sannsynlig spiller en rolle i patofysiologien for migrene. Økede mengder av 5-HT

og dets metabolitt 5-hydroxyindol-eddiksyre skilles ut i urinen under de fleste anfall. Ennvidere faller plasma- og blodplate 5-HT-konsentrasjoner hurtig ved starten av et anfall og forblir lave mens hodepinen vedvarer. Ennvidere er anfall av migrene klart blitt forbundet med perioder med thrombo-cytopaenia i visse pasienter. Det er blitt foreslått at forbindelser som blokkerer aktiviteten av 5-HT, vil være anvend-bare ved behandling av migrene (J.R. Fozard, International Headache Congress 1980) publisert i(Advanees in Neurology, vol. 33, Raven Press, New York 1982).

De kjente migrene-profylaktiske legemidler methysergid, propranolol, amitriptylin og klorpromazln, har vidt for-skjellige farmakologiske aktiviteter, men er alle 5-HT D-reseptorantagonister ved de doser som anvendes klinisk for behandling av migrene. Metoclopramid er en kraftig 5-HT M-reseptorantagonist, og det er blitt foreslått (J.R. Fozard supra) at blokkaden av M-reseptoren tilstede på tilførende sanseneuroner gir symptomatisk lindring ved et akutt migreneanfall.

Styrken av (-)-cocain som 5-HT M-reseptorantagonist og av enkelte beslektede forbindelser, innbefattende benzoylpseudotropin (dvs. pseudotropylbenzoat) og benzoyltropin (dvs. tropylbenzoat) er blitt rapportert (J.R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol./ 59 (1979), 195-210), men med unntak av nor-(-)-cocain og benzoyltropin er ingen så kraftige som metoclopramid. pA2~verdiene angitt for nor-(-)-cocain, benzoyltropin og benzoylpseudotropin, er 7,7, 7,2 og 7,0, mens pA2 5-HT-verdien bestemt for metoclopramid ved samme prosedyre er 7,2 (J.R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol. 49

(1978), 109-112).

Det er angitt i britisk patentsøknad 821545 2 (hittil ikke publisert) at substitusjon av tropylbenzoat med alkyl, alkoxy eller halogen i 3,4- og 5-stillingene i benzenringen overraskende øker dets styrke som en 5-HT M-reseptorantagonist. Tester utført med tropyl-4-klorbenzoat (pA27,0), tropyl-4-methylbenzoat (pA27,8), tropyl-3,4-diklorbenoat (pA27,8) og tropyl-3,4-dimethoxybenzoat (pA27,2) indikerte at tilsvar-ende substitusjoner andre steder i benzenringen ikke vil gi samme grad av økning i styrke. Ennvidere har tester utført med pseudotropyl-3,5-dimethoxybenzoat (pA26,6), og pseudotropyl-3,5-trimethoxybenzoat (pA25,7) indikert at tilsvar-ende substitusjoner i benzenringen av pseudotropylbenzoat vil redusere dets styrke som en 5-HT M-reseptorantagonist. Imidlertid er det nå overraskende blitt funnet at substitusjon med C^-C^-alkoxy eller klor i minst 2-stillingen i benzenringen av tropylbenzoat og pseudotropylbenzoat betydelig øker styrken som en 5-HT M-reseptorantagonist.

Med unntak av tropyl-2-klorbenzoat og tropyl-2,4-, 2,5-og 2,6-diklorbenzoat er tropylbenzoatderivatene av formel I antatt å være nye forbindelser. Alle pseudotropylbenzoatene av formel I er antatt å være nye forbindelser. Angitte tropyl-2-klorbenzoat og tropyl-diklorbenzoater er beskrevet i Schultz et al. (Pharm. Zig. 1972, 117 (40), 1455-6) og er angitt å utvise spasmolytisk-fremkallende aktivitet på isolert marsvin-ileum, men ingen farmakologisk anvendelse er blitt angitt for forbindelsene.

Ifølge en første side ved oppfinnelsen er det for anvendelse for behandling av migrene og andre vaskulære hode-piner tilveiebrakt et tropyl- eller pseudotropylbenzoat-derivat av følgende generelle formel I:

hvori n betegner 0 eller et helt tall fra 1 til 4;

betegner C-^-C^-alkoxy eller klor; og

R2betegner C^-C^-alkyl, halogen eller C-^-C^-alkoxy, forutsatt at R2er det samme som R-^når n er 2, 3 eller 4;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveie-bragt farmasøytiske preparater i enhetsdoseringsform for effektiv lindring av migrene, omfattende en forbindelse av generell formel I i blanding eller på annen måte i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer,

og inneholdende 0,5 til 100 mg pr. enhetsdose. Vanligvis vil angitte preparater inneholde 1 til 50 mg, spesielt 3 til 30 mg pr. enhetsdose.

En annen side ved oppfinnelsen angår alle nye forbindelser av formel I per se.

Ifølge en fjerde side ved oppfinnelsen er det tilveie-bragt en metode for behandling av migrene som omfatter administrering til en pasient som lider av migrene, en effektiv migrenelindrende mengde av en forbindelse av formel I. Angitte mengde vil vanligvis være i området 0,01 mg/kg til 10 mg/kg, spesielt 0,03 mg/kg til 3,0 mg/kg. Det taes også i betrakt-ning at forbindelsene av formel I kan anvendes ved profylakse av migrene ved administrering av en effektiv migrene-profylaktisk mengde av forbindelsen til en pasient med fare

for å få migreneanfall.

Når den bicycliske ring i en forbindelse av formel I er i endo-konfigurasjon, er forbindelsen et tropylbenzoat, og når den er i exo-konfigurasjon, er forbindelsen et pseudotropylbenzoat. For tiden er tropylbenzoatene foretrukne overfor pseudotropylbenzoatene.

Forbindelsene av generell formel I har benzoyloxydelen substituert med C^-C^-alkoxy eller klor i minst 2-stillingen, og eventuelt i andre stillinger. I særdeleshet betegner C^-C^-alkoxy eller klor; R2 betegner C^-C^-alkyl, C1-Cj}-alkoxy eller halogen, men er det samme som R^når det er to eller tre substituenter representert ved R2; og n er 0 eller et helt tall opp til 4, fortrinnsvis 0, 1 eller 2.

I den generelle formel I kan fenylringen være substituert som vist i etterfølgende tabell I:

I den ovenfor angitte tabell er R^og R2som definert

i forbindelse med formel I.

Eksempler på C^-C^-alkoxygrupper som kan være representert ved R^ og R^ r er methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy og isopropoxy, hvor ethoxy og spesielt methoxy, er foretrukket.

Eksempler på C-^-C^-alkyl grupper som kan være representert ved R2, er methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl og isopropyl hvor ethyl og spesielt methyl er foretrukket.

Halogenatomene som kan være representert ved R^og R2, er brom, klor, fluor og jod, hvor brom, fluor og spesielt klor er foretrukket.

En foretrukken klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de pseudotropylbenzoater og tropylbenzoater av formel I hvori n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, R^betegner klor og R2betegner C^-C^-alkyl eller klor, forutsatt at R2er klor når n er 2, 3 eller 4.

I en for tiden særlig foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene de pseudotropylbenzoater og spesielt tropylbenzoater av formel I hvori R^og, hvis til-stedeværende, R2 betegner klor spesielt ved 2- 2,3-, 4-eller 2,5-stillingene. Angitte spesielt foretrukne klor-substituerte forbindelser er følgende:

tropyl-2-klorbenzoat,

tropyl-2,3-diklorbenzoat,

tropyl-2,4-diklorbenzoat,

tropyl-2,5-diklorbenzoat,

pseudotropyl-2-klorbenzoat,

pseudotropyl-2,3-diklorbenzoat,

pseudotropyl-2,4-diklorbenzoat,

pseudotropyl-2,5-diklorbenzoat.

I tillegg til de foretrukne forbindelser som er angitt ovenfor, er følgende illustrative forbindelser av formel I: tropyl-2-klor-3-methylbenzoat,

tropyl-2-klor-4-methylbenzoat,

tropyl-2-klor-5-methylbenzoat,

tropyl-2,3,5-triklorbenzoat,

tropyl-2,3,4,5-tetraklorbenzoat,

tropyl-2,3,4,5,6-pentaklorbenzoat,

tropyl-2-methoxybenzoat,

tropyl-2,5-dimethoxybenzoat,

tropyl-2-klor-5-methoxybenzoat,

pseudotropyl-2,3,5-triklorbenzoat,

pseudotropyl-2-klor-4-methylbenzoat.

Forbindelsene av formel I blokkerer M-reseptorene for 5-hydroxytryptamin (5-HT) på tilførende sanseneuroner, hvor visse av disse virker ved overføring av smerte. Som ovenfor forklart, er blokkeringen av slike M-reseptorer antatt å

være en mekanisme ved hvilken symptomene på migrene kan lindres. Følgelig er forbindelsene av formel I nyttige ved behandling av migrene når de administreres i mengder til-strekkelig til effektivt å blokkere angitte M-reseptorer.

Aktiviteten av forbindelsene overfor 5-HT kan fastslås ved bestemmelse av deres pA2-verdier i isolert kanin-hjerte som beskrevet av Fozard et.al, Europ. J. Pharmacol. 59, 195-210 (1979) . I den beskrevne metode bestemmes den molare konsentrasjon av antagonist som reduserer effekten av den doble ED50av 5-HT til ED5Qi fravær av antagonist.PA2~verdien er den negative logaritme av angitte molare konsentrasjoner. Jo høyere pA2-verdien er, jo kraftigere er for^bindelsen.

Det er antatt at forbindelsene av formel I utviser i denne test en styrke som 5-HT M-reseptorantagonister i minst én størrelsesorden høyere enn den for tropylbenzoat eller pseudotropylbenzoat.

Aktiviteten av forbindelsene overfor 5-HT kan fastslås in vivo ved måling av effekten av forbindelsene på von Bezold-Jarisch-refleksen fremkalt av 5-HT injisert intravenøst i rotter (se Paintal A.S., Physiol. Rev. 53/159-227, 1973). Den forbigående hjerteaktivitetsnedsettelse oppstår fra en øket bortledende vagusaktivitet som oppstår ved stimulering ved 5-HT av sansetilførende fibre i og rundt hjertet.

Forbindelsene av formel I er antatt å være meget selek-tive i sin virkning overfor 5-HT M-reseptor. Deres styrke overfor andre 5-HT-reseptorer og andre spasmogener, i særdeleshet oxytocin, acetylcholin, histamin og calcium, er antatt å være minst to størrelsesordener lavere enn overfor 5-HT M-reseptorer. Følgelig skulle anvendelse av disse ved behandling av migrene være uten noen bivirkninger.

Forbindelsene av formel I kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som behandles, enten oralt eller parenteralt, f.eks. subkutant eller intravenøst. Mengden av administrert forbindelse vil variere og kan være en hvilken som helst effektiv migrene-lindrende mengde. Avhengig av pasienten og administreringsmåte kan mengden av administrert forbindelse variere over et vidt område for å tilveiebringe fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg, vanligvis 0,03 til 3,0 mg/kg, kroppsvekt av pasienten pr. dose. Enhetsdoser av disse forbindelser kan f.eks. inneholde fra 0,5 mg til 100 mg, vanligvis 1 til 50 mg og fortrinnsvis 3 til 30 mg, av forbindelsen, og kan administreres f.eks. fra 1 til 4 ganger daglig.

Uttrykket "enhetsdoseringsform" anvendes her for å angi en enkel eller multippel doseringsform inneholdende en mengde av aktiv bestanddel i blanding med eller på annen måte i forbindelse med fortynningsmidlet eller bæreren, hvilken mengde er slik at én eller flere på forhånd bestemte enheter normalt er nødvendig for en enkelt terapeutisk administrering. Når det gjelder multiple doseringsformer slik som væsker eller graderte tabletter, vil den på forhånd bestemte enhet være en fraksjon slik som en 5 ml (teskje) mengde av en væske eller halvparten eller en fjerdedel av en gradert tablett,

av den multiple doseringsform.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes ennvidere farma-søytiske preparater hvori de aktive forbindelser normalt anvendes. Slike formuleringer fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag og omfatter vanligvis minst én aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding eller på annen måte i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. For fremstilling av disse formuleringer vil den aktive bestanddel vanligvis bli blandet med en bærer eller fortynnet med et fortynningsmiddel, eller innelukket eller innkapslet i en kapsel, pose, papir eller annen be-holder. En bærer eller fortynningsmiddel kan være fast, halvfast eller et væskeformig materiale som tjener som en bærer, eksipient eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller fortynningsmidler er vel kjent innen faget.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan tilpasses for enteral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.

I de etterfølgende spesifikke eksempler er egnede farmasøytiske preparater beskrevet.

Derivatene av formel I kan anvendes ved behandling av migrene sammen med antimigrenemidler med forskjellig virk-ningsmåte. Slike legemidler innbefatter de som anvendes profylaktisk, slik som barbiturater, diazepam, klorpromazin, amitriptylin, propranolol, methysergid, pizotifen, cypro-heptadin, dihydroergotamin og clonidin, og de som anvendes ved akutte anfall slik som vasokonstriktormidler, f.eks. ergotamin og dihydroergotamin, analgesiske/antiinflammatoriske midler, f.eks. aspirin, paracetamol og indomethacin, eller kvalmehindrende midler, f.eks. cyclizin, metoclopramid og triethylperazin (se Fozard, J.R., J. Pharm. Pharmacol. 27, 297-321 (1975); Såper, J.R., J. Amer. Med. Assoc. 239, 480-484 (1978); Fozard, J.R., supra). Eksempelvis kan forbindelser av generell formel I være gunstige i kombinasjon med aspirin 300-1200 mg eller methysergid, 2-6 mg gitt daglig.

Forbindelsene av generell formel I kan fremstilles på kjent måte fra tropin eller pseudotropin og et syrehalogenid av generell formel IV:

hvori R1og R2er som definert i forbindelse med formel I,

og X betegner halogen, spesielt klor.

Ved fremstilling av tropylbenzoatderivatene vil reaksjonen vanligvis bli utført i fravær av et løsningsmiddel ved oppvarming eksempelvis til en temperatur i området 140 til 160°C av syrehalogenidet sammen med hydrohalogenid-saltet av tropin mens blandingen omrøres. Hydrogenhalogenid utvikles, og blandingen blir først væskeformig, men blir deretter fast. Oppvarmingen fortsettes i 15 minutter etter stivning, og blandingen avkjøles deretter og tilsettes til vann. Produktet er hydrohalogenidet av forbindelsen av formel I, og den frie base kan erholdes ved tilsetning av vandig base slik som natrium- eller kaliumcarbonat, som ikke hydrolyserer esteren, for å gjøre den vandige produkt-

løsning alkalisk, hvorpå den frie base ekstraheres med et egnet organisk løsningsmiddel slik som f.eks. diethylether, ethylacetat og methylenklorid. Den organiske løsning fordampes deretter, og residuet krystalliseres fra f.eks. vandig methanol.

Ved fremstilling av pseudotropylbenzoatderivatene vil reaksjonen vanligvis bli utført ved omrøring av syrehalogenidet og pseudotropinet i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis methylenklorid eller acetonitril, ved omgivende temperatur. Løsningsmidlet fordampes, vanligvis under redusert trykk

etter 2 til 16 timer, og vann tilsettes til residuet, etter-fulgt av vandig base slik som natrium- eller kaliumcarbonat som ikke hydrolyserer esteren, for å gjøre den vandige produktløsning alkalisk. Derpå ekstraheres den frie base,

om ønsket, med et egnet organisk løsningsmiddel slik som f.eks. diethylether, ethylacetat og methylenklorid. Den organiske løsning vaskes deretter med vann for å fjerne over-skudd av pseudotropin og tørkes. Det organiske løsningsmiddel fordampes, og den frie base omkrystalliseres fra f.eks. vandig methanol. Alternativt kan den urene, frie base omdannes til et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis hydroklorid, ved tilsetning av en etherisk løsning av syren. Syresaltet omkrystalliseres fra f.eks. ethanol eller isopropanol.

Som tidligere angitt, kan forbindelsene av formel I anvendes i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan være ikke-toksiske addisjonssalter med egnede syrer, slik som med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, salpeter-syre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer slik som organiske carboxylsyrer, f.eks. glycolsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, sali-cylsyre, o-acetyloxybenzosyre, nicotinsyre eller isonicotinsyre, eller organiske sulfonsyrer slik som f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, toluen-p-sulfon-syre, eller nafthalen-2-sulfonsyrer.

Bortsett fra farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan andre syreaddisjonssalter, f.eks. de med picrin-syre eller oxalsyre, anvendes som mellomprodukter ved rens-

ing av forbindelsene, eller for fremstilling av andre, f.eks. farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, eller er anvend-bare for identifisering eller karakterisering av basene.

Et syreaddisjonssalt kan omdannes til den frie forbindelse etter kjente metoder, f.eks. ved behandling av denne med en base slik som med et metallhydroxyd eller -alkoxyd, f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallhydroxyd, f.eks. lithium-hydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller calcium-hydroxyd; med et metallcarbonat slik som et alkalimetall-

eller jordalkalimetallcarbonat eller hydrogencarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calclumcarbonat eller hydrogencarbonat; med trialkylamin; eller med en anionbytterharpiks.

Et slikt syreaddisjonssalt kan også omdannes til et annet syreaddisjonssalt etter kjente metoder; eksempelvis kan et salt med en uorganisk syre behandles med et metallsalt, f.eks. et natrium-, barium- eller sølvsalt, eller en syre i et egnet fortynningsmiddel, hvori et resulterende uorganisk salt er uløselig, og som således fjernes fra reaksjonsmediet. Syreaddisjonssaltet kan også omdannes til et annet syreaddisjonssalt ved behandling med et anionbyttemateriale.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

tropyl-2,4-diklorbenzoat (dvs. 2,4-diklorbenzosyre-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,l]oct-3-yl-ester) (formel I, endo, n = 1, = R2 = klor

En omrørt blanding av 1,76 g tropin-hydroklorid og

2,05 g 2,4-diklorbenzoylklorid ble oppvarmet til 130-140°C i 30 minutter under hvilket tidsrom blandingen ble flytende, hydrogenkloridgass ble utviklet og blandingen stivnet på nytt. En løsning av det avkjølte, faste materiale i vann ble gjort basisk med en løsning av kaliumcarbonat, og basen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatløsningen ble vasket flere ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av den frie base som ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av etherisk hydrogenklorid. Omkrystal-lisering av det utfelte faste materiale fra ethanol ga tropyl-2,4-diklorbenzoat-hydroklorid.

Eksempel 2

pseudotropyl-2,4-diklorbenzoat (dvs. 2,4-diklorbenzosyre-exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester)

formel I, exo, n = 1, R^ = R ^ = klor

1,41 g pseudotropin og 2,05 g 2,4-diklorbenzoylklorid i 50 ml methylenklorid ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med 50 ml vann, og 5 ml mettet vandig natriumcarbonatløsning ble tilsatt. Den frigitte olje ble ekstrahert i diethylether, etherløsningen ble vasket flere ganger med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Destillering av den tørkede etherløsning ga et resi-duum som ble behandlet med vannfri diethylether og etherisk hydrogenklorid. Krystallisering av bunnfallet fra ethanol ga pseudotropyl-2,4-diklorbenzoat-hydroklorid.

I de etterfølgende eksempler som angår farmasøytiske preparater, angir uttrykket "aktiv forbindelse" forbindelsen tropyl-2,4-diklorbenzoat. Denne forbindelse kan erstattes i disse preparater med en hvilken som helst annen forbindelse av formel I, f.eks. med pseudotropyl-2/4-diklorbenzoat.

Justeringer i mengden av medikament kan være nødvendig eller ønskelig avhengig av graden av aktivitet av medikamentet/hvilket er velkjent innen faget.

Eksempel; 3

En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som følger:

Formuleringen fremstilles ved å føre de tørre pulvere av (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande disse grundig. Pulveret fylles deretter i harde gelatinkapsler til en netto-fylling på 100 mg pr. kapsel.

Eksempel 4

En illustrativ sammensetning for tabletter er som følger:

Granuleringen erholdt ved blanding av lactosen med forbindelse (a) og en del av stivelsen og granuleringen med stivelsespastaen tørkes, siktes og blandes med magnesium-stearatet. Blandingen presses til tabletter som hver veier 100 mg.

Eksempel 5

En illustrativ sammensetning for en injiserbar suspensjon er følgende 1 ml ampulle for en intramuskulær injeksjon:

Materialet (a) - (d) blandes, homogeniseres og fylles i 1 ml ampuller som forsegles og autoklaveres i 20 minutter ved 121°C. Hver ampulle inneholder 1,0 mg pr. ml av forbindelse (a) .

Eksempel 6

Medikamentet pulveriseres og føres, gjennom en B.S. nr. 100 sikt og tritureres med smeltet theobromolje ved 45°C under dannelse av en glatt suspensjon. Blandingen om-røres grundig og helles i former med en nominell kapasitet på 1 g, under dannelse av stikkpiller.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av tropyl- eller pseudotropylbenzoatderivater av formel:

hvori n betegner 0 eller et helt tall fra 1 til 4; betegner C-^-C^-alkoxy eller klor, forutsatt at R1 ikke er klor når n er 0; R2 betegner C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoxy eller halogen, forutsatt at R2 ikke er klor i 4-, 5- eller 6-stilling når R1 er klor og n er 1, og at R2 er det samme som R^ når n er 2, 3 eller 4; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tropin eller pseudo-. tropin omsettes med et syrehalogenid med formel:

hvori R^ , R2 og n er som ovenfor definert, og X er halogen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at og Rj begge betegner klor.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atnerO.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atnerl eller 2.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 1 og fenylgruppen er substituert i 2,3-, 2,4- eller 2,5-stilling.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et hydrohalogenidsalt av tropin oppvarmes med syrehalogenidet i fravær av løsnings-middel .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pseudotropin omrøres med syrehalogenidet i et aprotisk løsningsmiddel ved omgivende temperatur.