NO157932B - Analogifremgangsmaate ved femstilling av terapeutisk aktive tropyl- og pseudotropyl-alkylbenzoater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse tropyl- og pseudotropyl-alkylbenzoater som anvendes til behandling av migrene.

Akutte angrep av migrene behandles vanligvis med en perifer vasokonstriktor slik som ergotamin, som kan administreres med kaffein, og dihydroergotamin; et antipyretisk analgesisk middel slik som acetylsalicylsyre eller p-acetyl-aminofenol; og/eller et antiemetisk middel slik som cyclizin, metoclopramid og thiethylperazin. Det er også blitt rapportert (J. B. Hughes; Med. J. Aust. 2, nr. 17, 580, 1977) at den umiddelbare lindring av akutt migreneangrep kan oppnåes ved langsom intravenøs injeksjon av metoclopramid (10 mg).

Det er antatt at 5-hydroxytryptamin (5-HT) er den natur-lige forekommende substans som mest sannsynlig spiller en rolle i patofysiologien for migrene. Økede mengder av 5-HT og dets metabolitt 5-hydroxyindol-eddiksyre skilles ut i urinen under de fleste angrep. Ennvidere faller plasma- og blodplate 5-HT-konsentrasjonene hurtig ved starten av et angrep og forblir lave mens hodepinen vedvarer. Ennvidere er angrep av migrene klart blitt forbundet med perioder med trombocytopaenia i visse pasienter. Det er blitt foreslått at forbindelser som blokkerer aktiviteten av 5-HT, vil være anvendbare ved behandling av migrene (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980) som rapportert i Advances in Neurology, vol. 33, Raven Press, New York 1982).

De kjente migrene-profylaktiske legemidler methysergid, propranolol, amitriptylin og klorpromazin har vidt forskjellige farmakologiske aktiviteter, men er alle 5-HT D-reseptor-antagonister ved de doser som anvendes klinisk for behandling av migrene. Metoclopramid er en kraftig 5-HT M-reseptorantagonist, og det er blitt foreslått (J. R. Fozard supra) at blokkaden av M-reseptoren tilstede på tilførende sanseneuroner gir symptomatisk lindring ved et akutt migreneanfall.

Styrken som 5-HT M-reseptorantagonist av (-)-kokain og enkelte beslektede forbindelser, innbefattende benzoylpseudotropin (dvs. pseudotropylbenzoat) og benzoyltropin (dvs. tropylbenzoat) er blitt rapportert (J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 59 (1979), 195-210), men med unntak av nor(-)-kokain og benzoyltropin er ingen så kraftige som metoclopramid. pA2~verdiene angitt for nor(-)-kokain, benzoyltropin og benzoylpseudotropin er 7,7, 7,2 og 7,0, mens pA2 5-HT-verdien bestemt for metoclopramid ved samme prosedyre er 7,2 (J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 49 (1978), 109-112).

Det er angitt i norsk patentsøknad 822561 at substitusjon av tropylbenzoat med alkyl, alkoxy eller halogen i 3,4-

og 5- eller 3,4- og 5-stillingene i benzenringen overraskende øker dets styrke som en 5-HT M-reseptorantagonist. Tester ut-ført med tropyl-4-klorbenzoat (PA2 7,0), tropyl-4-methyl-benzoat (pA2 7,8), tropyl-3,4-diklorbenzoat (pA2 7,8) og tropyl-3,4-dimethoxybenzoat (pA2 7,2) indikerte at tilsvarende substitusjoner i benzenringen ikke ville gi den samme økning i styrke. Ennvidere indikerte tester utført med pseudotropyl-3,5-dimethoxybenzoat (pA2 6,6), og pseudotropyl-3,4,5-trimethoxybenzoat (pA2 5,7) at tilsvarende substitusjoner i benzenringen av pseudotropylbenzoat i realiteten vil redusere dets styrke som en 5-HT M-reseptorantagonist. Imidlertid er det nå ganske overraskende funnet at substitusjon med methyl

i 2-stillingen eller i 3,4-stillingen i benzenringen i tropylbenzoat og pseudotropylbenzoat og i 3- og 5-, eller 3,4-stillingene i benzenringen i pseudotropylbenzoat be-tydelig øket dets styrke som en 5-HT M-reseptorantagonist.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive tropyl- eller pseudotropylbenzoatderivater av generell formel I

hvori

Ar' betegner

1*2 betegner hydrogen eller methyl i 4- eller 5-stilling av fenylringen, og en av og R^ betegner hydrogen, og den andre av R^ og R^ betegner methyl, forutsatt at for tropylderi-vatene er R^ methyl og R4 er hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Når den bicycliske ring i en forbindelse av formel I er i endo-konfigurasjon, er forbindelsen et tropylbenzoat, og når den er i exo-konfigurasjon, er forbindelsen et pseudotropylbenzoat. For tiden foretrekkes tropylbenzoater i forhold til pseudotropylbenzoater.

I generell formel I kan Ar betegne fenyl substituert

som vist i etterfølgende tabell I:

Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er:

tropyl-2-methylbenzoat,

tropyl-2,4-dimethylbenzoat,

tropyl-2,5-dimethylbenzoat,

tropyl-3,4-dimethylbenzoat,

pseudotropyl-2,4-dimethylbenzoat,

pseudotropyl-2,5-dimethylbenzoat,

pseudotropyl-3,4-dimethylbenzoat, og

pseudotropy1-3,5-dimethylbenzoat.

Forbindelsene av formel I blokkerer M-reseptorene for 5-hydroxytryptamin (5-HT) på tilførende sanseneuroner, hvor visse av disse virker ved overføring av smerte. Som ovenfor forklart, er blokkeringen av slike M-reseptorer antatt å være en mekan-isme ved hvilken symptomene på migrene kan lindres. Følgelig er forbindelsene av formel I nyttige ved behandling av migrene når de administreres i mengder tilstrekkelige til effektivt å blokkere angitte M-reseptorer.

Aktiviteten av forbindelsene overfor 5-HT kan fastslåes ved bestemmelse av deres pA2~verdier i isolert kaninhjerte som beskrevet av Fozard et al., Europ. J. Pharmacol. 5_9,

195-210 (1979). I den beskrevne metode bestemmes den molare konsentrasjon av antagonist som reduserer effekten av to ganger ED5Q av 5-HT til ED5Q i fravær av antagonist. <p>A2~ verdien er den negative logaritme av angitte molare konsentra-sjoner. Jo høyere pA2~verdien er, jo kraftigere er forbindelsen.

pA2~verdier for enkelte representative forbindelser av formel I samt enkelte kjente, beslektede forbindelser, er angitt i etterfølgende tabell II og III med tropyl-4-methylbenzoat og tropylbenzoat som standardforbindelser.

Det fremgår bl.a. fra tabell II og III at forbindelsene av formel I utviser i denne test en styrke som 5-HT M-reseptorantagonister minst én størrelsesorden høyere enn for den av tropylbenzoat eller pseudotropylbenzoat.

Aktiviteten av forbindelsene overfor 5-HT kan bestemmes in vivo ved måling av effekten av forbindelsen på Von Bezold-Jarisch-refleksen fremkalt av 5-HT injisert intravenøst i rotter (se Paintal A.S., Physiol. Rev. 53, 159-227, 1973).

Den forbigående hjerteaktivitetsnedsettelse oppstår fra en øket bortledende vagusaktivitet som oppstår ved stimulering med 5-HT av sansetilførende fibre i og rundt hjertet.

Forbindelsene av formel I er antatt å være meget selek-tive i deres virkning overfor 5-HT M-reseptor. Deres styrke overfor andre 5-HT-reseptorer og andre spasmogener, i sær-deleshet oxytocin, acetylcholin, histamin og calcium, synes å være minst to størrelsesordener lavere enn overfor 5-HT M-reseptorer.

Følgelig skulle anvendelse av disse ved behandling av migrene være uten noen bivirkninger.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at tropin eller pseudotropin omsettes med det tilsvarende syrehalogenid av generell formel IV

hvori Ar' er som ovenfor definert og X betegner halogen.

Ved fremstilling av tropylbenzoatderivatene vil reaksjonen vanligvis bli utført i fravær av et løsningsmiddel og under oppvarming/ f.eks. til en temperatur i området 140 til 160°C, av syrehalogenidet med et hydrohalogenidsalt av tropin under omrøring. Hydrogenhalogenid utvikles, og blandingen blir først væskeformig, men blir deretter fast. Oppvarmingen fort-settes i 15 minutter etter stivningen, og blandingen avkjøles deretter og tilsettes til vann. Produktet er hydrohalogenidet av forbindelsen av formel I, og den frie base kan erholdes ved tilsetning av vandig base slik som natrium- eller kaliumcarbonat, som ikke hydrolyserer esteren, for å gjøre den vandige produktløsning alkalisk, hvorpå den frie base deretter ekstraheres med et egnet organisk løsningsmiddel slik som f.eks. diethylether, ethylacetat og methylenklorid. Den organiske løsning fordampes deretter, og residuet omkrystalliseres fra f.eks. methanol.

Ved fremstilling av pseudotropylbenzoatderivater vil reaksjonen vanligvis bli utført ved omrøring av syrehalogenidet og pseudotropin i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis methylenklorid eller acetonitril, ved omgivende temperatur. Løsningsmidlet fordampes fra, vanligvis under redusert trykk, og etter 2 til 16 timer tilsettes vann til residuet, etterfulgt av vandig base slik som natrium- eller kaliumcarbonat, som ikke hydrolyserer esteren, for å gjøre den vandige produktløsning alkalisk. Deretter ekstraheres den ønskede frie base med et egnet organisk løsningsmiddel slik som f.eks. diethylether, ethylacetat og methylenklorid. Den organiske løsning vaskes deretter med vann for å fjerne overskudd av pseudotropin og tørkes deretter. Det organiske løsningsmiddel fordampes fra, og den frie base omkrystalliseres fra. f.eks. vandig methanol. Alternativt kan den urene frie base omdannes til et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis hydroklorid, ved tilsetning av en etherisk løsning av syren. Syresaltet omkrystalliseres fra f.eks. ethanol eller isopropanol.

Som tidligere angitt, kan forbindelsene av formel I anvendes i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan være ikke-toksiske addisjonssalter med egnede syrer slik som dem med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer slik som organiske carboxylsyrer, f.eks. glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, o-acetyloxybenzosyre, nikotinsyre eller isonikotinsyre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, ethansulfon-syre, 2-hydroxyethansulfonsyre, toluen-p-sulfonsyre eller nafthalen-2-sulfonsyrer.

Bortsett fra farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan andre syreaddisjonssalter, f.eks. de med picrinsyre eller oxalsyre, anvendes som mellomprodukter ved rensing av forbindelsene, eller for fremstilling av andre, f.eks. farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, eller er anvendbare for identi-fisering eller karakterisering av basene.

Et syreaddisjonssalt kan omdannes til den frie forbindelse etter kjente metoder, f.eks. ved behandling med en base slik som med et metallhydroxyd eller -alkoxyd, f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallhydroxyd, f.eks. lithiumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller calciumhydroxyd; med et metallcarbonat slik som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-carbonat eller hydrogencarbonat, f.eks. natrium-, kalium-eller calciumcarbonat eller hydrogencarbonat; med trialkyl-amin; eller med en anionbytteharpiks.

Et syreaddisjonssalt kan også omdannes til et annet syre-addis jonssalt etter kjente metoder; eksempelvis kan et salt med en uorganisk syre behandles med et metallsalt, f.eks. natrium-, barium- eller sølvsalt, eller en syre i et egnet fortynnings-middel hvori et resulterende uorganisk salt er uløselig, og som således kan fjernes fra reaksjonsmediet. Syreaddisjons-saltet kan også omdannes til et annet syreaddisjonssalt ved behandling med et anionbyttemateriale.

Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Tropyl-3,4-dimethylbenzoat (dvs. 3,4-dimethylbenzosyre endo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester

( formel I, endo, Ar = 3, 4- dimethylfenyl)

En omrørt blanding av 1,76 g tropin-hydroklorid og

1,65 g 3,4-dimethylbenzoylklorid ble oppvarmet til 130-140°C i 30 minutter, under hvilket tidsrom blandingen gikk over i væskefase, hydrogenkloridgass ble utviklet, og blandingen stivnet igjen. En løsning av det avkjølte faste materiale i vann ble gjort basisk med en løsning av kaliumcarbonat, og basen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatløsningen ble vasket flere ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av den frie base, som ble omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av etherisk hydrogenklorid. Om-krystallisering av det utfelte faste materiale fra ethanol ga krystaller av tropyl-3,4-dimethylbenzoat-hydroklorid,

smp. 270-271°C.

De følgende forbindelser ble fremstilt ved samme metode: tropyl-2,4-dimethylbenzoat-hydroklorid, smp. 256°C, tropyl-2,5-dimethylbenzoat-hydroklorid, smp. 269,5-270°C.

Eksempel 2

Pseudotropyl-3,5-dimethylbenzoat

(dvs. 3,5-dimethylbenzosyre exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2, 1]oct-3- yl- ester) ( formel I, exo, Ar - 3, 5- dimethylfenyl)

1,41 g pseudotropin og 1,65 g 3,5-ldimethylbenzoylklorid i 50 ml methylenklorid ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet fra under redusert trykk, og residuet ble behandlet med 50 ml vann, og 5 ml mettet vandig kaliumcarbonatløsning ble tilsatt. Den frigitte olje ble ekstrahert i diethylether, etherløsningen ble vasket flere ganger med vann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Destillasjon av den tørrede etheriske løsning ga et residuum som ble behandlet med vannfri diethylether og etherisk hydrogenklorid. Krystallisering av bunnfallet fra ethanol ga pseudotropyl-3,5-dimethylbenzoat-hydroklorid,

smp. 245°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tropyl- eller pseudotropylbenzoatderivater av generell formel I 1*2 betegner hydrogen eller methyl i 4- eller 5-stilling av fenylringen, og en av R^ og R^ betegner hydrogen, og den andre

   av R^ og R^ betegner methyl, forutsatt at for tropylderi-vatene er R^ methyl og R^ er hydrogen;

   eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tropin eller pseudotropin omsettes med det tilsvarende syrehalogenid av generell formel IV

   hvori Ar' er som ovenfor definert og X betegner halogen.