CN117377663A - 可用于治疗癌症的柔毛地胆亭衍生物 - Google Patents

可用于治疗癌症的柔毛地胆亭衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN117377663A
CN117377663A CN202280031592.6A CN202280031592A CN117377663A CN 117377663 A CN117377663 A CN 117377663A CN 202280031592 A CN202280031592 A CN 202280031592A CN 117377663 A CN117377663 A CN 117377663A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
groups
compound
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280031592.6A
Other languages
English (en)
Inventor
李开洋
千叶俊介
黎素君
高正宜
翁敦和
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanyang Herbal Medicine Co ltd
Nanyang Technological University
Original Assignee
Nanyang Herbal Medicine Co ltd
Nanyang Technological University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanyang Herbal Medicine Co ltd, Nanyang Technological University filed Critical Nanyang Herbal Medicine Co ltd
Publication of CN117377663A publication Critical patent/CN117377663A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文公开了式I的化合物：其中R1和R2如在说明书中限定的。还公开了所述化合物在治疗疾病中的用途。

Description

可用于治疗癌症的柔毛地胆亭衍生物
技术领域
本发明涉及柔毛地胆亭(molephantin)衍生物，涉及包括柔毛地胆亭衍生物的药物制剂，以及柔毛地胆亭衍生物的医疗用途(例如用于治疗癌症，诸如结直肠癌和胃癌)。
背景技术
在本说明书中先前公开的文献的列举或讨论不应当必要地被认为是承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。
如今，超过60％的抗癌药物以这样或那样的方式来源于植物。临床实践中使用的值得注意的植物源抗癌药物包括长春碱类长春碱和长春新碱、喜树碱衍生物拓泊替康和伊立替康以及紫杉醇(Taxol)，它们分别是从长春花(Catharanthus roseus G.Don.)(夹竹桃科(Apocynaceae))、喜树(Camptotheca acuminate Decne)(珙桐科(Nyssaceae))和短叶红豆杉(Taxus brevifolia Nutt.)(紫杉科(Taxaceae))中分离或衍生的。然而，这些药物经常会产生副作用，包括脱发、皮肤反应、疲劳和肌肉/关节疼痛。
到2040年，中低收入国家新增癌症病例数目预计将增长80％以上。鉴于这一增长以及当前疗法的耐药性和不良副作用问题，因此需要新的高效抗癌药物。
白花地胆草(Elephantopus tomentosus Linn.)是菊科(Asteraceae)的一种多年生开花植物。它原产于北美洲，但已广泛传播到泛热带地区。在马来西亚，整株植物的汤剂被用作利尿、镇痛、退热、抗蠕虫和抗炎剂。这种植物的叶子也可外用来缓解疼痛。
白花地胆草的植物化学研究已分离出包括三萜、黄酮类、生物碱、咖啡酰奎宁酸和倍半萜内酯的化合物。白花地胆草内酯(Tomenphantopin)-A和-B是从白花地胆草中分离出的两种最早的倍半萜内酯，并表现出对人KB口腔癌细胞的细胞毒性活性，ED50值分别为2.5μg/ml和5.0μg/ml(Hayashi T,et al.,Phytochemistry,vol.26,1987,1065-1068)。从那时起，已经分离出许多其他倍半萜内酯。发现白花地胆亭(Tomenhantine)-A和-B抑制KB细胞系的增殖，ED50值分别为3.0μg/ml和2.7μg/ml(Hayashi T,et al.,J Nat Prod,vol.62,1999,302-304)。白花地胆草内酯-D和柔毛地胆亭对人髓系白血病细胞系K562和人肝癌细胞系(SMMC-7221)具有抑制活性，白花地胆草内酯-D的IC50值分别为44.8μM和11.2μM，以及柔毛地胆亭的IC50值分别为7.9μM和5.8μM，而白花地胆草内酯-C、-E和-F是无活性的(MeiW-L et al.,Two new Germacranolides from Elephantopus tomentosus,Phytochemistry Letters,vol.5,2012,800-803以及Wang B,et al.,Two NewSesquiterpene Lactones from Elephantopus tomentosus,Chinese Journal ofChemistry,vol.30,2012,1320-1322)。
尽管从白花地胆草中分离出的许多生物活性化合物已显示出癌症细胞毒性和抗肿瘤功效，但这些化合物尚未在临床试验中进行评估。也缺乏对这些化合物的机制作用的体外研究，以及在动物模型中的体内研究。因此，目前尚不可能预测从白花地胆草中分离的任何生物活性化合物是否真的在体内治疗癌症中具有功效。
发明内容
本发明涉及柔毛地胆亭的衍生物，其本身可以从白花地胆草中分离。所述衍生物可以通过酯化制备，并且在体外和体内都具有令人惊讶的改进的抗癌活性。
因此，本发明提供了以下编号的条目。
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1和R2各自独立地表示H、-C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，
或R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–C(O)C(＝CH2)CH3；
当存在时，R3表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代；
当存在时，R4表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
2.根据条目1所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1和R2各自独立地表示H、-C(O)R3或-C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，或
R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–C(O)C(＝CH2)CH3，任选地其中
R1和R2各自独立地表示-C(O)R3或-C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，或者
R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–C(O)C(＝CH2)CH3。
3.根据条目1或条目2所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当存在时，R3表示芳基或杂环体系，其中芳基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
4.根据条目3所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当存在时，R3是未被取代的或被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代的芳基，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
5.根据条目4所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当存在时，R3是未被取代的或被选自NO2以及更特别地F和C1烷基的一个或多个基团取代的苯基，其中C1烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
6.根据前述条目中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2表示-C(O)C(＝CH2)CH3。
7.根据前述条目中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1表示-C(O)R3且R2表示-C(O)R3或-C(O)C(＝CH2)CH3。
8.根据条目1所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自由以下组成的列表：
9.根据条目8所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自由以下组成的列表：
10.一种药物制剂，包括条目1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
11.条目1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于药物的用途。
12.条目1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
13.条目1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗癌症的用途。
14.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的条目1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据条目12所述的用途，根据条目13所述用途的化合物，或根据条目14所述的方法，其中，所述癌症选自以下组中的一种或多种，所述组选自：肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、CNS肿瘤、乳腺癌、卡斯特尔曼(Castleman)病、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃癌(gastric cancer)、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金(Hodgkin)病、卡波西(Kaposi)肉瘤、肾癌、喉癌、下咽癌、白血病(例如急性淋巴细胞、急性髓系、慢性淋巴细胞、慢性髓系、慢性粒单核细胞)、肝癌、肺癌(例如小细胞或非小细胞)、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(例如皮肤的)、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌(基底细胞和鳞状细胞、黑色素瘤、梅克尔(Merkel)细胞)、小肠癌、胃癌(stomach cancer)、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦(Waldenstrom)巨球蛋白血症、维尔姆斯(Wilms)瘤。
16.根据条目15所述的用途、所述用途的化合物或方法，其中，所述癌症选自结直肠癌和胃癌。
附图说明
图1A-B示出了不同癌症细胞系产生化合物NYH001-NYH005的绝对IC50值的剂量响应曲线。
图2A-E示出了显示用不同浓度的化合物NYH001-NYH005处理的不同癌症细胞的集落形成的集落形成(colongenic)测定。误差条表示来自三个独立实验的平均值的标准误差。*P≤0.05，**P≤0.01且***P≤0.001。
图3示出了用DMSO(对照)或化合物NYH001-0003处理的DLD-1细胞的活细胞成像。在用化合物处理的细胞中触发了生长抑制、有丝分裂阻滞和细胞死亡。
图4A-D示出了在Transwell迁移测定中NYH001-NYH005抑制癌细胞的迁移。这些图示出了迁移细胞的代表性图像(比例尺＝50μm)，以及洗脱结晶紫染色并测量590nm处吸光度后迁移细胞的定量分析。数据取自3个独立实验且以平均值±SEM表示。*P≤0.05，**P≤0.01且***P≤0.001。
图5A-B示出了NYH001-NYH005抑制癌细胞的侵袭。这些图示出了被侵入的细胞的代表性图像(比例尺＝50μm)，以及在洗脱结晶紫染色并测量590nm处吸光度后被侵入的细胞的定量分析。
图6示出了NYH001-NYH005在DLD-1细胞中诱导G2/M和S期细胞周期阻滞。通过流式细胞术分析用DMSO或化合物处理24小时的DLD-1细胞以确定细胞周期分布。
图7示出了化合物NYH001-003对DLD-1细胞中凋亡和自噬相关蛋白的表达的剂量依赖性作用。用DMSO和1、2.5和5μM的NYH001、002或003处理细胞24小时。进行蛋白质印迹以检查裂解的PARP、裂解的胱天蛋白酶3和7、LC3B和ATG7的蛋白质水平。β-微管蛋白用作负载对照。
图8示出了用DMSO(对照)或化合物NYH001-003处理的DLD-1肿瘤球体的剂量依赖性生长抑制的图像。
图9示出了用DMSO(对照)或化合物NYH001-003处理的DLD-1肿瘤球体的剂量依赖性生长抑制的图。
图10示出了NYH001-NYH003可以以剂量依赖的方式抑制细胞运动。
图11示出了NYH002处理抑制了实施例9的HCT116细胞异种移植物模型中的肿瘤生长。用负载体对照、NYH001(25mg/kg)、NYH002(25mmg/kg)或5-Fu(25m/kg)处理小鼠。(A)整个研究过程中的肿瘤体积。点表示每个实验组中的平均肿瘤体积。(B)每个实验组在实验终点分离的肿瘤的代表性照片。比例尺，10mm。(C)实验终点的平均肿瘤体积。(D)实验终点的平均肿瘤重量。(E)整个研究过程中小鼠的体重。点表示每个处理组中小鼠的平均体重。所有误差条表示SEM，n＝5。*NYH002与负载体对照组之间比较P≤0.05、**P≤0.01。
图12示出了NYH002处理抑制了实施例9的DLD-1细胞异种移植物模型中的肿瘤生长。小鼠用负载体对照、NYH002(25mg/kg)或5-Fu(25mg/kg)处理。(A)整个研究过程中的肿瘤体积。点表示每个实验组中的平均肿瘤体积。(B)每个实验组在实验终点分离的肿瘤的代表性照片。比例尺，10mm。(C)实验终点的平均肿瘤体积。(D)实验终点的平均肿瘤重量。(E)整个研究过程中小鼠的体重。点表示每个处理组中小鼠的平均体重。所有误差条表示SEM，n＝4。*NYH002与负载体对照组之间比较P≤0.05、**P≤0.01。
具体实施方式
本发明提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1和R2各自独立地表示H、-C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，
或R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–C(O)C(＝CH2)CH3；
当存在时，R3表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代；
当存在时，R4表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
因此R1可以表示H、-C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，或者当R2表示-C(O)C(＝CH2)CH3时，R1可以表示–C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代。
换句话说，当R2表示-C(O)C(＝CH2)CH3时，则R1不是H。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，R1可以表示-C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，R2可以表示-C(O)C(＝CH2)CH3。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，R1和R2可以各自独立地表示H、-C(O)R3或-C(O)C1-3烷基，其中后一个基团可以是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代。
在一些这样的实施方式中，R1和R2可以各自独立地表示-C(O)R3或-C(O)C1-3烷基，其中后一个基团可以是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，R1可以表示-C(O)R3或–C(O)C1-3烷基，其中后一个基团可以是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，并且R2可以表示–C(O)C(＝CH2)CH3。
在一些这样的实施方式中，R1可以表示–C(O)R3或–C(O)C1-3烷基，其中后一个基团可以是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2可以表示–C(O)C(＝CH2)CH3。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，R1可以表示-C(O)R3且R2可以表示-C(O)R3或-C(O)C(＝CH2)CH3。
当存在时，R3表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，当存在时，R3可以表示芳基或杂环体系，其中芳基和杂环体系中的每一个可以是未被取代的或者被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基可以是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，当存在时，R3可以是未被取代的或被选自NO2以及更特别地卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代的芳基，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，当存在时，R3可以是未被取代或被选自NO2以及更特别地F和C1烷基的一个或多个基团取代的苯基，其中C1烷基可以是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本发明的任何上述实施方式中，R3上存在的取代基可以被不是NO2的取代基取代。换句话说，在本发明的任何上述实施方式中，R3可以表示芳基、环烷基或杂环体系(例如芳基或杂环体系，诸如芳基，例如苯基)，其中芳基、环烷基、杂环体系和苯基中的每一个可以是未被取代的或者被选自卤素(例如F)和C1-3烷基(例如C1烷基)的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基(或C1烷基)是未被取代的或者被一个或多个卤素(例如F)基团取代。
当存在时，R4表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，当存在时，R4可以表示芳基或杂环体系，其中芳基和杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基可以是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，当存在时，R4可以是未被取代或被选自卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代的芳基，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，当存在时，R4可以是未被取代或被选自F和C1烷基的一个或多个基团取代的苯基，其中C1烷基可以是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
在其中R4存在的本发明的一些实施方式中，它可以作为甲基基团上的取代基存在。例如，C1-6烷基部分和R4可以一起表示取代或未取代的苄基基团，其中取代基如上文所定义的。
当上述基团被称为包括“一个或多个”取代基时，它们可以被一个取代基或多于一个取代基取代，例如，它们可以由一至六个取代基，诸如一至五个取代基，例如一个；二个；或三个取代基取代。
作为实例，当烷基基团(例如C1-3烷基基团，诸如甲基)被一个或多个取代基(例如卤素基团)取代时，所述烷基基团可以被一个、两个或三个取代基(例如卤素基团)取代。卤素基团可以是氟基团。被一个或多个卤素(例如氟)基团取代的烷基基团的实例是三氟甲基。
作为进一步的实例，当芳基基团(例如苯基基团)被一个或多个取代基取代时，芳基基团可以被一至五个取代基(例如卤素基团或C1-3烷基基团，这些C1-3烷基基团本身可以被取代或未被取代，如上文所定义的)取代。芳基基团可以是苯基基团。卤素基团可以是氟基团。C1-3烷基基团可以如上文所定义的。被一个或多个卤素(例如氟)基团取代的芳基基团(例如苯基基团)的实例是五氟苯基。
根据本发明的特定化合物包括以下：
/>
/>
，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的某些实施方式中，式I的化合物可以选自：
·上述化合物(a)至(f)；
·上述化合物(a)至(e)；
·上述化合物(b)至(f)；和
·上述化合物(b)至(e)，
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明提供了一种药物制剂，包括式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
式I的化合物具有抗癌活性。因此，本发明提供了以下内容。
·一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于药物的用途。
·式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
·式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗癌症的用途。
·一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在上述用途、用途的化合物和治疗方法中的每一种中，癌症可以选自以下组中的一种或多种，所述组选自：肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、CNS肿瘤、乳腺癌、卡斯特尔曼病、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃癌(gastric cancer)、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、下咽癌、白血病(例如急性淋巴细胞、急性髓系、慢性淋巴细胞、慢性髓系、慢性粒单核细胞)、肝癌、肺癌(例如小细胞或非小细胞)、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(例如皮肤的)、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌(基底细胞和鳞状细胞、黑色素瘤、梅克尔细胞)、小肠癌、胃癌(stomach cancer)、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤。
在本文可能提及的本发明的一些实施方式中，癌症可以选自结直肠癌和胃癌。
本文提及的“包括”一词可以被解释为需要所提及的特征，但不限制其他特征的存在。替代地，词语“包括”也可以涉及其中旨在仅所列举的组分/特征存在的情况(例如，词语“包括”可以被短语“由……组成”或“基本上由……组成”替换)。明确设想了无论是广义的解释还是狭义的解释两者都可以适用于本发明的所有方面和实施方式。换句话说，词语“包括”及其同义词可被短语“由……组成”或短语“基本上由……组成”或其同义词所替换，并且反之亦然。
短语“基本上由……组成”和其化名可在本文中解释为指材料中可能存在少量杂质。例如，该材料可以大于或等于90％纯度、诸如大于95％纯度、诸如大于97％纯度、诸如大于99％纯度、诸如大于99.9％纯度、诸如大于99.99％纯度、诸如大于99.999％纯度、诸如100％纯度。
如本文所用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
本文(在本发明的任何方面或实施方式中)提及式I的化合物包括提及这样的化合物本身、这样的化合物的互变异构体以及这样的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上的功能性衍生物。
可以被提及的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规方法形成，例如通过式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一种或多种当量的合适的酸或碱的反应，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的式I的化合物的抗衡离子与另一抗衡离子交换来制备。
药学上可接受的盐的实例包括衍生自矿物酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属诸如钠、镁或优选钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括用以下形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一烯酸和戊酸。
盐的特定实例是衍生自以下的盐：矿物酸，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；有机酸，诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸；以及金属诸如钠、镁，或者优选钾和钙。
如上面所提及的，还被式I的化合物涵盖的是化合物的任何溶剂化物及其盐。优选的溶剂化物是通过将无毒药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)的分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用包含溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备。在任何给定的情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用公知的标准技术诸如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
关于溶剂化物和用于制备和表征它们的方法的更详细的讨论，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，出版于SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。
本文定义的式I的化合物的“药学上的功能衍生物”包括酯衍生物和/或具有或提供与本发明任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。因此，为了本发明的目的，该术语还包括式I的化合物的前药。
式I的相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外给药后，以实验可检测的量和在预定时间内(例如在6至24小时的给药间隔内(即每天一至四次)在体内代谢形成该化合物的任何化合物。
式I的化合物的前药可以通过以如下方式修饰存在于化合物上的官能团来制备，即当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，所述修饰在体内被切割。修饰通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与可以在体内被切割的任何基团键合，以分别再生游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可以在例如Bundegaard,H.“Design ofProdrugs”p.I-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)中找到。
为简便起见，式I的化合物以及这样的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和药学上的功能衍生物在下文中统称为“式I的化合物”。
式I的化合物可以含有双键，并因此关于每个单独的双键可以作为E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体存在。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以作为位置异构体存在，并且也可以表现出互变异构。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并因此可以表现出光学和/或非对映异构性。非对映体可以使用常规技术分离，例如色谱法或分级结晶法。各种立体异构体可以通过使用常规技术，例如分级结晶或HPLC分离化合物的外消旋或其他混合物来分离。替代地，所需的光学异构体可以通过以下制成：通过合适的光学活性起始材料在不会引起外消旋作用或差向异构化的条件下的反应(即“手性池”方法)；通过合适的起始材料与随后可以在合适的阶段去除的“手性助剂”的反应；通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)，例如用同手性酸，然后通过常规手段诸如色谱法分离非对映体衍生物，或通过与合适的手性试剂或手性催化剂反应，所有这些都在技术人员已知的条件下进行。所有立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
为免生疑问，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括对需要这种治疗的患者的治疗性或姑息性治疗，以及对易受相关疾病状态影响的患者的预防性治疗和/或诊断。
术语“患者(patient)”和“患者(patients)”包括对哺乳动物(例如人类)患者的提及。如本文所用，术语“受试者”或“患者”是本领域所公认的，并且本文中可互换使用来指哺乳动物，包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、奶牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼以及最优选地人。在一些实施方式中，受试者是需要治疗的受试者或具有疾病或疾患的受试者。然而，在其他实施方式中，受试者可以是正常的受试者。该术语没有指示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人和新生儿受试者，无论男性还是女性。
术语“有效量”是指对治疗的患者具有治疗效果(例如足以治疗或预防疾病)的化合物的量。该效果可以是客观的(即通过某种测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者给出效果的表示或感觉到效果)。
本文中使用的术语“卤素”包括指代氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“芳基”包括C6-14(诸如C6-10)芳基基团。这样的基团可以是单环、双环或三环，并且具有6至14个环碳原子，其中至少一个环是芳族的。芳基基团的连接点可以通过环体系的任何原子。然而，当芳基基团是双环或三环时，它们通过芳环与分子的其余部分连接。C6-14芳基基团包括苯基、萘基等，诸如1,2,3,4-四氢萘基、茚满基、茚基和芴基。可以提及的本发明的实施方式包括其中芳基是苯基的那些实施方式。
除非另有说明，否则术语“烷基”是指非支链或支链、非环状或环状、饱和或不饱和(例如形成烯基或炔基)的烃基基团，其可以是取代的或未被取代的(例如具有一个或多个卤素原子)。当术语“烷基”指非环状基团时，其优选为C1-10烷基，且更优选C1-6烷基(诸如乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如支链或非支链丁基)、戊基或更优选甲基)。当术语“烷基”是环状基团(其可以是指定基团“环烷基”的情况)时，其优选为C3-12环烷基，且更优选为C5-10(例如C5-7)环烷基。
在本发明的特定实施方式中，在使用术语“烷基”的情况下，它可以指非支链或支链、非环状、饱和烃基基团，其可以是取代的或未取代的(具有例如一个或多个卤素原子)。当术语“烷基”指非环状基团时，其优选为C1-10烷基，且更优选C1-6烷基(诸如乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如支链或非支链丁基)、戊基或更优选甲基)。
术语“杂芳基”在本文中使用时是指包含优选选自N、O和S的一个或多个杂原子(例如一至四个杂原子)的芳族基团(因此形成例如单环、双环或三环杂芳族基团)。杂芳基基团包括那些具有5至14(例如10)元的杂芳基，并且可以是单环、双环或三环的，条件是这些环中至少一个是芳族的。然而，当杂芳基基团是双环或三环的时，它们通过芳环与分子的其余部分连接。可以提及的杂环基团包括苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、异硫代苯并二氢吡喃基，以及更优选地吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2,1,3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯甲硒二唑基(包括2,1,3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基，异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或优选1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、硫代乙氧苯基、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等。在适当的情况下，杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基基团的连接点可以是通过环体系中的任何原子，包括(在适当的情况下)杂原子(诸如氮原子)，或者可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基基团也可以是N-或S-氧化形式。特别优选的杂芳基基团包括吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、吲唑基、嘧啶基、硫代乙氧苯基、硫代苯基、吡喃基、咔唑基、吖啶基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基和蝶啶基。特别优选的杂芳基基团包括单环杂芳基基团。
除非本文另有规定，否则“杂环体系”可以是4至14元，诸如5至10元(例如6至10元)的杂环基团，其可以是芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，并且包含选自O、S和N的一个或多个杂原子，该杂环基团可以包括一个或两个环。本文中可以提及的杂环体系的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二噁烷基、二氧戊环基、呋喃基、呋咱基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、3-环丁烯砜基(3-sulfolenyl)、环丁砜基(sulfolanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基(例如3,4,5,6-四氢吡啶基)、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、噻吩乙基、三唑基和三嗪基。
除非本文另有规定，否则“碳环体系”可以是4至14元，诸如5至10元(例如6至10元，诸如6元或10元)，可以是芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环基团，该碳环基团可以包括一个或两个环。本文可以提及的碳环体系的实例包括但不限于环丁基、环戊基、环己基、环辛基、苯基、萘基、十氢萘基、四氢萘基、双环[4.2.0]辛基以及2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-茚满基。特别优选的碳环基团包括苯基、环己基和萘基。
可以被提及的本发明的另外实施方式包括其中式I的化合物被同位素标记的那些。然而，可以被提及的本发明的其他特定实施方式包括其中式I的化合物未被同位素标记的那些。
当本文使用术语“同位素标记的”时，包括提及式I的化合物，其中在该化合物中的一个或多个位置存在非天然同位素(或同位素的非天然分布)。本领域技术人员将理解本文中提及的“化合物中的一个或多个位置”是指式I化合物的一个或多个原子。因此，术语“同位素标记的”包括提及在化合物中一个或多个位置同位素富集的式I的化合物。
式I的化合物的同位素标记或富集可以用氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、溴和/或碘中任何一种的放射性或非放射性同位素。在这方面可能提及的特定同位素包括2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、37CI、77Br、82Br和125l)。
当式I的化合物用放射性或非放射性同位素标记或富集时，可以提及的式I的化合物包括其中化合物中至少一个原子显示同位素分布的那些化合物，其中所述原子的放射性或非放射性同位素以比该放射性或非放射性同位素的天然水平高至少10％(例如10％至5000％，特别是50％至1000％，以及更特别是100％至500％)的水平存在。
式I的化合物可以通过任何合适的途径给药，但特别地可以口服、静脉内、肌内、皮肤、皮下、经粘膜(例如舌下或口腔)、直肠、经皮、鼻、肺(例如气管或支气管)、局部、通过任何其他肠胃外途径给药，以在药学上可接受的剂型中包括该化合物的药物制剂的形式。可以提及的特定给药方式包括口服、静脉内、皮肤、皮下、鼻、肌内或腹腔给药。
式I的化合物将通常作为与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的药物制剂给药，其可在适当考虑预期给药途径和标准药物实践的情况下选择。这样的药学上可接受的载体可以对活性化合物具有化学惰性，并且在使用条件下可以没有有害的副作用或毒性。合适的药物制剂可以在例如Remington The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)中找到。对于肠胃外给药，可以使用肠胃外可接受的水性溶液，该水性溶液是无热原的并且具有必要的pH、等渗性和稳定性。合适的溶液将是本领域技术人员众所周知的，文献中描述了许多方法。药物递送方法的简要综述也可以在例如Langer,Science(1990)249,1527中找到。
否则，合适制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和/或根据标准和/或公认的药物实践常规地实现。
根据本发明使用的任何药物制剂中式I的化合物的量将取决于各种因素，诸如待治疗的病症的严重程度、待治疗的特定患者以及所使用的(一种或多种)化合物。在任何情况下，制剂中式I的化合物的量可由技术人员常规确定。
例如，固体口服组合物诸如片剂或胶囊可以包含1至99％(w/w)的活性成分；0至99％(w/w)的稀释剂或填料；0至20％(w/w)的崩解剂；0至5％(w/w)的润滑剂；0至5％(w/w)的助流剂；0至50％(w/w)的成粒剂或粘合剂；0至5％(w/w)的抗氧化剂；以及0至5％(w/w)的颜料。此外，控释片剂可以包含0至90％(w/w)的控释聚合物。
肠胃外制剂(诸如用于注射的溶液或悬浮液或用于输注的溶液)可以包含1至50％(w/w)的活性成分；和50％(w/w)至99％(w/w)的液体或半固体载体或负载体(例如溶剂，诸如水)；以及0-20％(w/w)的一种或多种其他赋形剂，诸如缓冲剂、抗氧化剂、悬浮稳定剂、张力调节剂和防腐剂。
根据待治疗的疾患和患者以及给药途径，式I的化合物可以以不同的治疗有效剂量给药至有此需要的患者。
然而，在本发明的上下文中给药至哺乳动物特别是人的剂量应该足以在合理的时间范围内在哺乳动物中产生治疗反应。本领域技术人员将认识到，确切剂量和组合物的选择以及最合适的递送方案也将受到以下的影响：特别是制剂的药理学特性，治疗中的病症的性质，和严重性和接受者的身体状况和精神敏度，以及特定化合物的效力，接受治疗的患者的年龄、病症、体重、性别和反应，以及疾病的阶段/严重程度。
给药可以是连续的或间歇的(例如通过弹丸注射)。剂量也可以通过给药的时机和频率来确定。在口服或肠胃外给药的情况下，式I的化合物的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg之间变化。
在任何情况下，执业医师或其他技术人员将能够常规地确定最适合个体患者的实际剂量。以上提到的剂量是平均情况的示例；当然，存在其中需要更高或更低的剂量范围的个别情况，并且这样的在本发明的范围内。
本文所述的本发明的各方面(例如，上述化合物、组合、方法和用途)可以具有的优点是，在治疗本文所述病症时，与现有技术中已知的用于治疗这些病症或以其他方式的类似化合物、组合、方法(治疗)或用途相比，它们对医生和/或患者来说可能更方便，更有效，毒性更小，具有更好的选择性，具有更宽的活性范围，更有效力，产生更少的副作用，或可能具有其他有用的药理学性质。
通过以下实施例说明本发明，这些实施例不应被视为对权利要求的限制。
实施例
预备实施例1：白花地胆草中柔毛地胆亭的提取与纯化
使用白花地胆草的叶子进行柔毛地胆亭的提取和纯化。简单地说，粗提取物是通过使用磨碎的冷冻干燥的叶子或新鲜收集的叶子，用水和甲醇两者作为溶剂来获得的。通过离心和过滤从粗提取物中去除不溶性残留物。随后除去溶剂以产生浓缩提取物，然后使用采用硅胶的快速柱色谱法对其进行纯化，如下所述。
通过向1L蒸馏水中添加50g的冻干粉来制备粗水提取物。使用Vibra-Cell，VCX130超声仪以75％的振幅(10秒开/关)对粉末-水混合物进行超声处理10分钟。随后进行离心和过滤以除去不溶性残留物。随后将甲醇(MeOH)以1:1(v/v)的比率添加到过滤的提取物中。使用真空浓缩器从提取物中除去溶剂以获得浓缩的提取物。
将提取的材料(2.47g)重新悬浮在MeOH中。将硅胶(4g)添加到悬浮材料中，并蒸发混合物以准备将混合物干负载到快速柱色谱上。通过快速柱色谱法(硅胶；CH2Cl2:MeOH＝90:10-80:20)纯化提取的物质。所得的纯化物质(138mg)进一步通过GPC(型号：LaboACELC-5060；使用的柱：JAIGEL-2HR；注射浓度：13.8mg/mL；注射体积：10mL；流速：10mL/min)纯化以得到棕色固体的柔毛地胆亭(21.8mg，0.0629mmol)。
柔毛地胆亭也可以通过下面的改进方法合成，其提供了更高的产率。
通过使用磨碎的冷冻干燥的叶片以乙酸乙酯为溶剂获得粗提取物。简言之，将40g的冻干粉末添加到250mL的乙酸乙酯中，并对悬浮液进行超声处理(FB15051)30分钟。使混合物中的残留物沉淀，并倾析绿色溶液。然后将剩余残留物悬浮在另一250mL乙酸乙酯中并超声处理30分钟。这一共重复了5次，直到溶液变成浅绿黄色。合并的有机提取物经/>过滤并在真空中浓缩。粗残留物在硅胶(正己烷/乙酸乙酯＝4:1至1:1)上通过快速柱色谱法纯化。然后将木炭(200mg)添加到乙酸乙酯(15mL)中的纯化产物中，并将混合物静置30分钟，然后经/>过滤。在减压下蒸发溶剂，然后进行凝胶渗透色谱(型号：LaboAce LC-5060；使用的柱：JAIGEL-2HR-40；注射体积：10mL；流速：30mL/min)得到两种不同的级分：不可分离的柔毛地胆宁(molephantinin)和柔毛地胆亭的混合物，以及作为白色固体的纯柔毛地胆亭(120mg，0.289mmol)。
柔毛地胆亭在下文中被称为NYH001。
实施例2：合成柔毛地胆亭衍生物NYH002-NYH007
柔毛地胆亭的衍生物是通过酯化反应生成的。
合成NYH002
在0℃氮气下，向柔毛地胆亭(NYH001)(3.4mg，9.82μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加BzCl(6μL，52.07μmol，5当量)、Et3N(14μL，100.44μmol，10当量)和DMAP(100μL，1.0mg/mL在CH2Cl2中，0.82μmol，8mol％)，并将反应混合物在24℃下搅拌14h。然后在真空中浓缩挥发性物质。通过快速柱色谱法(硅胶，正己烷:EtOAc＝70:30)纯化所得粗物质以得到作为黄色油状物的NYH002，产率18％(0.8mg，1.8μmol)，同时回收作为棕色固体的NYH001，产率71％(2.4mg，1.8μmol)。
NYH002也可以通过下面的改进方法合成，其提供了更大的产率。
在0℃氩气下，将苯甲酰氯(127μL，1.10mmol，2.0当量)缓慢添加到NYH001(190.1mg，0.55mmol，1.0当量)、DMAP(6.7mg，0.05mmol，10mol％)、三乙胺(459μL，3.29mmol，6.0当量)在无水二氯甲烷(2mL)中的混合物中。然后将反应物加热至室温并静置搅拌1小时。然后在真空中浓缩混合物。将粗残留物用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，以及然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中小心浓缩。使用硅胶(正己烷:EtOAc＝75:25)上的快速柱色谱法纯化得到的粗物质，以得到作为白色固体的NYH002(228mg，92％)。
合成NYH003
在0℃氮气下，向NYH001(4.5mg，12.99μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加五氟苯甲酰氯(19μL，131.96μmol，10当量)、Et3N(18μL，129.14μmol，10当量)和DMAP(140μL，1.1mg/mL在CH2Cl2中，1.26μmol，10mol％)，并将反应混合物在24℃下搅拌1h。然后在真空中浓缩挥发性物质。通过快速柱色谱法(硅胶，正己烷:EtOAc＝70:30)纯化所得粗物质，以得到作为无色油状物的NYH003，产率24％(1.7mg，3.1μmol)。
NYH003也可以通过下面的改进方法合成，其提供了更大的产率。
在0℃氩气下，将五氟苯甲酰氯(30μL，0.21mmol，2.0当量)缓慢添加到NYH001(35.8mg，0.10mmol，1.0当量)、DMAP(1.2mg，0.01mmol，10mol％)、三乙胺(86μL，0.62mmol，6.0当量)在无水二氯甲烷(1mL)中的混合物中。然后将反应物加热至室温并静置搅拌1小时。然后在真空中浓缩混合物。将粗残留物用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，以及然后用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中小心浓缩。使用硅胶(正己烷:EtOAc＝75:25)上的快速柱色谱法纯化得到的粗物质，以得到作为白色固体的NYH003(31.8mg，57％)。
合成NYH004
在0℃氮气下，向NYH001(7.3mg，21.08μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(31μL，208.69μmol，10当量)、Et3N(29μL，208.06μmol，10当量)和DMAP(1.3mg，10.64μmol，50mol％)，并将反应混合物在24℃下搅拌16h。然后在真空中浓缩挥发性物质。通过快速柱色谱法(硅胶，正己烷:EtOAc＝80:20)纯化所得粗物质，以得到作为浅黄色固体的NYH004，产率55％(6.0mg，11.68μmol)。
NYH004也可以通过下面的改进方法合成，其提供了更大的产率。
在0℃氩气下，将4-(三氟甲基)苯甲酰氯(28μL，0.19mmol，2.0当量)缓慢添加到NYH001(32.8mg，0.09mmol、1.0当量)、DMAP(1.1mg，9.5μmol，10mol％)、三乙胺(79μL，0.57mmol，6.0当量)在无水二氯甲烷(1mL)中的混合物中。然后将反应物加热至室温并静置搅拌1小时。然后在真空中浓缩混合物。将粗残留物用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，以及然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中小心浓缩。使用硅胶(正己烷:EtOAc＝75:25)上的快速柱色谱法纯化得到的粗物质，以得到作为白色固体的NYH004(47.6mg，97％)。
合成NYH005
在0℃氩气下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(14μL，0.08mmol，2.0当量)缓慢添加到NYH001(13.8mg，0.04mmol，1.0当量)、DMAP(0.5mg，4.0μmol，10mol％)、三乙胺(33μL，0.24mmol，6.0当量)在无水二氯甲烷(1mL)中的混合物中。然后将反应物加热至室温并静置搅拌1小时。然后在真空中浓缩混合物。将粗残留物用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，以及然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中小心浓缩。使用硅胶(正己烷:EtOAc＝75:25)上的快速柱色谱法纯化得到的粗物质，以得到作为白色固体的NYH005(21.1mg，90％)。
合成NYH007
在0℃氩气下，将4-硝基苯甲酰氯(27mg，0.14mmol，2.0当量)缓慢添加到NYH001(25.0mg，0.07mmol、1.0当量)、DMAP(0.8mg，7.2μL，10mol％)、三乙胺(60μL，0.43mmol，6.0当量)在无水二氯甲烷(1mL)中的混合物中。然后将反应物加热至室温并静置搅拌1小时。然后在真空中浓缩混合物。将粗残留物用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，以及然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中小心浓缩。使用硅胶(正己烷:EtOAc＝75:25)上的快速柱色谱法纯化得到的粗物质，以得到作为白色固体的NYH007(31.2mg，87％)。
实施例3：细胞毒性测定
为了测试化合物NYH001-NYH005对各种癌症细胞类型的细胞毒性作用，用化合物处理不同的癌症细胞48小时，并使用MTT测定进行分析。发现对于所有测试的化合物，细胞的增殖都以剂量依赖性的方式受到抑制。计算化合物的绝对IC50值(表1，图1A-C)。值得注意的是，新化合物NYH002-NYH005的抑制作用大于天然化合物NYH001(柔毛地胆亭)，表明在抑制癌症细胞活力方面它们具有更高的活性。在DLD-1细胞中测试了NYH007的细胞毒性作用，并发现IC50为0.35μM。
表1：NYH001-NYH005对不同癌症细胞系的IC50
为了进一步证实化合物对癌症细胞的生长抑制作用，进行了集落形成测定。用不同剂量的化合物处理细胞，并使其生长7-10天，直到它们形成集落。固定集落并用含有甲醇的0.5％w/v结晶紫染色。在扫描进行定量之前，用蒸馏水冲洗细胞培养板。使用Image J软件对集落计数进行量化。
结果表明，这些化合物可以以剂量依赖的方式显著降低细胞的集落形成能力。与MTT细胞生存力测定类似，与NYH001相比，新化合物NYH002-NYH005对细胞存活产生更大的影响。特别地，对于一些细胞系，在低至1μM的浓度下，NYH002和NYH003没有导致任何菌落的形成(图2A-E)。
实施例4：活细胞成像的形态学改变
为了研究细胞形态学改变和细胞命运，将细胞接种在12-孔组织培养板上，用不同浓度的化合物处理，并放置在Zeiss Axiovert 200M显微镜的热控台上。将温度保持在37℃，且CO2水平保持在5％。以15分钟的间隔采集相位对比图像72小时。
虽然未处理的细胞能够在活细胞成像过程中健康生长和增殖，但用化合物NYH001-NYH003处理的癌症细胞以剂量依赖性方式经历生长抑制和细胞死亡。据观察，癌症细胞表现出细胞变圆和有丝分裂延迟，最终导致细胞收缩、质膜出泡和细胞死亡，类似于细胞凋亡(图3)。
实施例5：细胞迁移和侵袭测定
细胞迁移和侵袭是推动癌症细胞转移的关键因素。为了研究该化合物对细胞运动性和侵袭性的影响，进行了Transwell迁移和侵袭测定。
使用孔径为8μm的Trans-well小室(insert)(Corning Costar)进行Transwell测定。对于迁移测定，将用化合物处理的7.5x104-1.5x105个细胞添加到无血清培养基中的上室中。在侵袭测定中，在细胞接种之前，首先用Matrigel涂覆Trans-well小室。对于两种测定，均用具有10％ FBS的细胞培养基填充下室。在37℃下孵育24小时后，将没有迁移或侵袭的细胞从上室中取出。迁移或侵袭到下室中的细胞用4％多聚甲醛固定，用结晶紫染色并在显微镜下成像。用33％乙酸洗脱结合的结晶紫，并将洗脱液转移到96孔板上，使用读板器进行在590nm的吸光度下的测量。
Transwell测定显示，用单一化合物的处理以剂量依赖性方式抑制癌症细胞的迁移(图4A-D)，与NYH001相比，NYH002-NYH005表现出更强的抑制作用。
此外，这些化合物还降低了所测试细胞系中细胞的侵袭性(图5A-B)。
实施例6：诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡
通过流式细胞术进一步研究用这些化合物处理的DLD-1细胞的细胞周期分布。简言之，在用NYH001-NYH005处理24小时之后收获细胞，并用70％乙醇固定。将细胞洗涤并悬浮在包含碘化丙啶和RNase的PBS中30分钟。使用配备有Cell Quest Pro软件的流式细胞仪测定细胞周期分布。使用FlowJo软件分析细胞术结果。
评估暴露于化合物后处于G1、S或G2/M期的细胞的百分比。发现化合物处理的DLD-1细胞在G2/M期中的百分比显著高于对照DMSO组中的百分比，表明化合物诱导了G2/M阶段细胞周期阻滞。处于S期的细胞群体也略有增加，这表明细胞周期也可能在S期延迟(图6)。
为了确定由NYH001-NYH003在癌症细胞中诱导的细胞死亡模式，通过蛋白质印迹定量促凋亡标记物诸如裂解的PARP和裂解的胱天蛋白酶3和7以及自噬标记物LC3B和ATG7的表达。发现化合物NYH001-NYH003在DLD-1细胞中以剂量依赖性方式诱导了促凋亡和自噬标记物两者的产生。蛋白质印迹结果表明，化合物诱导的细胞死亡在一定程度上涉及细胞凋亡和自噬(图7)。
实施例7：肿瘤球体生长测定
建立了肿瘤球体生长测定以创造一种与肿瘤微环境更具生理相关性的环境，并从而被认为对体外药物筛选更具代表性。在该测定中，通过将8000个细胞接种在琼脂糖涂覆的96孔组织培养板上，然后以800g离心5分钟，产生包括DLD-1细胞的小肿瘤球体。这种方法使我们能够生成具有相似形态和尺寸的紧凑球体。然后使球体在正常条件下生长或用NYH001-003处理15天。每3天进行50％的具有或不具有这些化合物的培养基置换。
使用Fiji测量球体的面积。很明显，用NYH001-NYH003处理的球体的生长以剂量依赖性的方式受到抑制(图8和图9)。
实施例8：伤口闭合测定
进行伤口闭合测定以确定NYH001-003对细胞运动性的影响。AGS细胞在4孔硅插入物(Ibidi)的孔中生长，直到100％融合。这些孔由500μm的壁分隔开，并在移除插入物后产生大约500μm的间隙。在用不同浓度的NYH001-003或DMSO处理之前，用PBS洗涤细胞以去除死细胞和漂浮细胞。通过活细胞成像24小时来监测细胞迁移到间隙中。通过Fiji对伤口闭合进行了分析。数据示出，NYH001-003可以以剂量依赖的方式有效抑制细胞运动，并因此具有减少癌症细胞转移的潜力(图10A-10C)。
实施例9：在HCT116和DLD-1皮下肿瘤异种移植小鼠模型中对肿瘤生长的抑制作用
对雌性J:Nu远交裸鼠(5-6周龄)在右侧胁腹皮下注射于1:1Hank平衡盐溶液/Matrigel中的1×106HCT116或DLD-1细胞。当肿瘤体积达到50-100mm3时，将小鼠分成治疗组(每组4-5只小鼠)。负载体对照(乙醇:Kolliphor EL:生理盐水＝1:1:8)、NYH001(25mg/kg)、NYH002(25mmg/kg)或5-氟尿嘧啶(5-FU，25mg/kg)通过每2天腹腔内注射一次给与3周。每天测量小鼠的体重，并每周测量两次肿瘤尺寸。肿瘤尺寸使用公式计算，体积＝(长度×宽度2)/2mm3。在3周治疗期结束时，处死小鼠并切除肿瘤。所有程序均经NTU机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准，并根据IACUC协议A20001进行。
结果显示，用NYH002治疗处理的小鼠显著抑制肿瘤生长(图11和12)。在治疗21天后，与给与负载体对照的小鼠相比，HCT116和DLD-1异种移植小鼠的平均肿瘤体积分别减少了46.5％和51.9％(图11C和12C)。HCT116和DLD-1异种移植小鼠中的平均肿瘤重量也减少了49.3％和57.3％(图11D和12D)。肿瘤尺寸的减少明显比用5-FU治疗的小鼠更显著，5-FU是一种用于治疗结肠癌的常见化疗药物。5-FU治疗导致与对照相比，HCT116和DLD-1异种移植小鼠中的肿瘤体积分别减少10.4％和32.3％，以及肿瘤重量分别减少21.9％和38.7％。
还评估了NYH001治疗在HCT116异种移植小鼠中的功效。NYH001治疗能够比5-FU治疗更好地抑制肿瘤生长，但与NYH002相比功效略低。HCT116异种移植小鼠中的平均肿瘤体积和重量减少了35.4％和41.7％(图11C和12D)。在整个研究过程中，所有治疗都没有对体重造成不利改变(图11E和12E)。
总体而言，结果表明，与柔毛地胆亭(NYH001)和5-FU相比，NYH002治疗在体内具有良好的抗癌功效，毒性最小，并提供改善的抗癌功效。

Claims (16)

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1和R2各自独立地表示H、-C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，
或R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-6烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–
C(O)C(＝CH2)CH3；
当存在时，R3表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素、C1-3烷基和NO2的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代；
当存在时，R4表示芳基、环烷基或杂环体系，其中芳基、环烷基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素和C1-3烷基的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1和R2各自独立地表示H、-C(O)R3或-C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，或
R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–C(O)C(＝CH2)CH3，任选地其中
R1和R2各自独立地表示-C(O)R3或-C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，或者
R1表示–C(O)R3或–C(O)C1-3烷基，其中后一个基团是未被取代的或者被选自卤素和R4的一个或多个基团取代，且R2表示–C(O)C(＝CH2)CH3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当存在时，R3表示芳基或杂环体系，其中芳基和所述杂环体系中的每一个是未被取代的或者被选自卤素、C1-3烷基和NO2的一个或多个基团取代，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
4.根据权利要求3所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当存在时，R3是未被取代的或被选自卤素、C1-3烷基和NO2的一个或多个基团取代的芳基，其中C1-3烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当存在时，R3是未被取代的或被选自F、C1烷基和NO2的一个或多个基团取代的苯基，其中C1烷基是未被取代的或者被一个或多个卤素基团取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2表示-C(O)C(＝CH2)CH3。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1表示-C(O)R3且R2表示-C(O)R3或-C(O)C(＝CH2)CH3。
8.根据权利要求1所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自由以下组成的列表：
9.根据权利要求8所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自由以下组成的列表：
10.一种药物制剂，包括权利要求1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
11.权利要求1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于药物的用途。
12.权利要求1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
13.权利要求1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗癌症的用途。
14.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至9中任一项所限定的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求12所述的用途，根据权利要求13所述用途的化合物，或根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症选自以下组中的一种或多种，所述组选自：肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、CNS肿瘤、乳腺癌、卡斯特尔曼病、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、下咽癌、白血病(例如急性淋巴细胞、急性髓系、慢性淋巴细胞、慢性髓系、慢性粒单核细胞)、肝癌、肺癌(例如小细胞或非小细胞)、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(例如皮肤的)、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌(基底细胞和鳞状细胞、黑色素瘤、梅克尔细胞)、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤。
16.根据权利要求15所述的用途、所述用途的化合物或方法，其中，所述癌症选自结直肠癌和胃癌。
CN202280031592.6A 2021-04-29 2022-04-27 可用于治疗癌症的柔毛地胆亭衍生物 Pending CN117377663A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG10202104429U 2021-04-29
SG10202104429U 2021-04-29
PCT/SG2022/050251 WO2022231520A1 (en) 2021-04-29 2022-04-27 Molephantin derivatives useful in the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117377663A true CN117377663A (zh) 2024-01-09

Family

ID=83848883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280031592.6A Pending CN117377663A (zh) 2021-04-29 2022-04-27 可用于治疗癌症的柔毛地胆亭衍生物

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4330241A1 (zh)
JP (1) JP2024517443A (zh)
CN (1) CN117377663A (zh)
AU (1) AU2022265461A1 (zh)
IL (1) IL308058A (zh)
WO (1) WO2022231520A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115919833A (zh) * 2023-01-31 2023-04-07 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） 一种CutC蛋白抑制剂及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3418724B2 (ja) * 2000-02-10 2003-06-23 国立医薬品食品衛生研究所長 セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬
CN102000072A (zh) * 2009-09-01 2011-04-06 奇复康药物研发(苏州)有限公司 偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024517443A (ja) 2024-04-22
IL308058A (en) 2023-12-01
WO2022231520A1 (en) 2022-11-03
EP4330241A1 (en) 2024-03-06
AU2022265461A1 (en) 2023-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006216031A1 (en) Anti-tumor agent
EP3746421B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP7297827B2 (ja) Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
AU2016377782B2 (en) CFTR regulators and methods of use thereof
JP2020537667A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN112105602A (zh) 基于喹啉和异喹啉的hdac抑制剂及其使用方法
TWI564291B (zh) 一氧化氮生成調節劑
EP3883918B1 (en) Rip1 inhibitors
CN117377663A (zh) 可用于治疗癌症的柔毛地胆亭衍生物
WO2017142269A1 (ko) 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물
WO2023115167A1 (en) Compounds
CN117337289A (zh) 用于治疗脑病症的四环化合物
JP2013010776A (ja) 脊髄小脳変性症治療剤
AU2019404572A1 (en) Analogues of pentamidine and uses therefor
CN109476600B (zh) 吡啶硫酮、其药物组合物及其用于治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病的治疗用途
WO2014152869A2 (en) Benzyl urea derivatives for activating tgf-beta signaling
US11814383B2 (en) Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions
WO2022199627A1 (en) Polycyclic compounds and uses thereof
CN116761598A (zh) Fabp4调节化合物的抗病毒用途
CN116987091A (zh) 用于治疗癫痫发作疾病的药物及其制备方法
JP2024510249A (ja) 神経疾患を治療するための組成物およびその方法
WO2024099225A1 (zh) Ulk抑制剂
CN117700419A (zh) 一氧化氮供体型咔唑衍生物及其在治疗肿瘤疾病中的用途
LV15575B (lv) Selenofēnhromēnu deiterēti analogi, to iegūšana un izmantošana
JPWO2003087091A1 (ja) キノキサリンジオン誘導体無水物の新規結晶

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination