CN115919833A - 一种CutC蛋白抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种CutC蛋白抑制剂及其应用，所述CutC蛋白抑制剂为柔毛地胆宁（Molephantinin）。经实验发现，干扰CutC能够抑制鼻咽癌细胞增殖生长，因此，开发靶向抑制CutC的药物对于治疗鼻咽癌具有潜在意义。本发明通过双向热稳定SILAC质谱技术，发现Molephantinin可直接与CutC蛋白结合，进一步，通过ICP‑MS实验发现Molephantinin通过作用于CutC蛋白，使细胞内铜稳态发生改变，引起鼻咽癌细胞的死亡。因此，Molephantinin可作为CutC蛋白抑制剂，为后续CutC蛋白在铜稳态等功能方面研究提供有效途径，此外，Molephantinin有望作为靶向CutC治疗鼻咽癌的新型药物，为临床鼻咽癌治疗提供新思路。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用领域，尤其涉及一种CutC蛋白抑制剂及其应用。
背景技术
铜转运蛋白CutC是Cut家族蛋白质的六个成员之一，Cut家族蛋白包括CutA、CutB、CutC、CutD、VutE和CutF，参与铜稳态调控的吸收、储存、输送和流出等过程[1]。CutC基因从细菌到哺乳动物高度保守的，大小为29 kDa，广泛分布于细胞质和细胞核中。铜是维持正常细胞生理所必需的微量元素，CutC在多种疾病中扮演重要角色，例如，肠道菌群的CutC基因能够影响中风的严重程度[2]；在肝癌细胞HepG2中敲低CutC基因，能够影响导HepG2对铜的敏感性，并最终诱导细胞凋亡[3]。尽管CutC在铜稳态中扮演重要角色，然而目前并没有针对CutC的抑制剂，因此，开发针对CutC蛋白抑制剂，对研究CutC功能、治疗CutC异常所引起的疾病，具有重要意义。
柔毛地胆宁（Molephantinin）属于倍半萜内酯，是地胆草提取物的活性成分之一，分子量大小为374.43，结构式如式1所示。地胆草为菊科地胆草属植物，民间用其全草入药，主治感冒、百日咳、扁桃体炎、眼结膜炎、黄疸、肾炎水肿、湿疹等症。多种从地胆草中提取的小分子化合物包括倍半萜内酯、三萜、黄酮和甾醇等被报道具有抗肿瘤活性，而Molephantinin的抗肿瘤作用鲜有报道，其作用机制不明，作用靶点未知。
【式1】
【参考文献】
[1] Li, J., Ji, C., Chen, J., Yang, Z.
, et al., Identification andcharacterization of a novel Cut family cDNA that encodes hμMan coppertransporter protein CutC.
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host & microbe 2021,
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[3] Kunjunni, R., Sathianathan, S., Behari, M., Chattopadhyay, P.,Subbiah, V., Silencing of HμMan CutC Gene (hCutC) Induces Apoptosis in HepG2Cells.
Biol Trace Elem Res 2016,
172, 120-126.
发明内容
本发明的目的是提出一种CutC蛋白抑制剂及其应用。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
本发明一方面提供了一种CutC蛋白抑制剂，所述CutC蛋白抑制剂为柔毛地胆宁。
进一步的，所述CutC蛋白抑制剂包括治疗有效量的柔毛地胆宁或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明另一方面提供了柔毛地胆宁在制备CutC蛋白抑制剂中的应用。
进一步的，所述CutC蛋白抑制剂包括治疗有效量的柔毛地胆宁或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明另一方面提供了柔毛地胆宁在制备通过干扰CutC蛋白能够预防和/或治疗的疾病的药物中的应用。
进一步的，所述通过干扰CutC蛋白能够预防和/或治疗的疾病为鼻咽癌。
本发明的突出效果为：
经实验发现，干扰CutC能够抑制鼻咽癌细胞增殖生长，本发明通过双向热稳定SILAC质谱技术，发现Molephantinin可直接与CutC蛋白结合，进一步，通过ICP-MS实验发现Molephantinin通过作用于CutC蛋白，使细胞内铜稳态发生改变，引起鼻咽癌细胞的死亡。因此，Molephantinin可作为CutC蛋白抑制剂，为后续CutC蛋白在铜稳态等功能方面研究提供有效途径，此外，Molephantinin有望作为靶向CutC治疗鼻咽癌的新型药物，为临床鼻咽癌治疗提供新思路。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1为本发明实施例1中细胞活性检测实验结果图；
图2为本发明实施例1中克隆形成实验结果图；
图3为本发明实施例2中通过双向热稳定SILAC质谱寻找Molephantinin的靶标蛋白实验过程及结果图；
图4为本发明实施例3中免疫印迹实验的显色结果图；
图5为本发明实施例3中免疫印迹实验的灰度值计算结果图；
图6为本发明实施例4中Molephantinin与CutC 的分子对接模拟结果图；
图7为本发明实施例5中不同浓度的Molephantinin诱导CNE-1细胞内的铜离子浓度检测结果图；
图8为本发明实施例5中Molephantinin处理干扰CutC的CNE-1细胞内的铜离子浓度检测结果图；
图9为本发明实施例6中CCK8实验证明Molephantinin可以抑制鼻咽癌细胞生长的结果图；
图10为本发明实施例6中CCK8实验证明鼻咽癌常用化疗药物对鼻咽癌细胞生长抑制情况的结果图。
实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限本发明。
本发明上下文中所使用的试剂，均通过市售获得。本发明所使用的实验方法均为本领域的常规方法和技术。
实施例1：干扰CutC显著抑制鼻咽癌细胞增殖生长
本实施例采用CCK8细胞活性检测实验与克隆形成实验，干扰CutC能够显著抑制鼻咽癌细胞的增殖生长。具体过程如下：
1. 细胞培养：本论文所涉及细胞系CNE-1和S18购自中国厦门逸漠生物。所有细胞均培养在37℃、5% CO2的培养箱中，用含10%胎牛血清（Gibco公司）、1% 青霉素/链霉素（Hyclone公司）和10 μg/mL环丙沙星（Sigma公司）的DMEM培养基（Gibco公司）进行培养。
2. RNA干扰：CutC干扰片段、Negative Control siRNA片段由权阳生物设计并合成，选择 Lip3000 作为RNA的转染试剂，瞬时转染使siRNA进入细胞。在转染前一天晚上将细胞用胰酶消化，3 min后用含10% FBS的DMEM终止消化，用血球计数板进行细胞计数，取50×104个细胞种在6孔板上，每个孔添加2 mL完全培养基，在37 ℃培养。转染：转染前，先用1mL RNA free的无血清DMEM孵育细胞。转染时，每个单位转染体系如下：一个EP管中200 μLOpti-MEM加入3.5 μL Lip3000，另一个EP管中200 μL Opti-MEM加入一定量的干扰片段或者质粒，各自室温静置20 min后混匀，再静置20 min，最后加入到细胞中。转染后6 h后换成新鲜完全培养基，转染24 h后用于后续实验。
3. 细胞活性检测实验；将上述细胞制备成一定浓度的细胞悬液，取2000个/100μL细胞种在96孔板上，37℃培养箱进行预培养24h；将试剂盒中的CCK-8溶液（碧云天公司）与培养基以1:10的比例混合加入96孔细胞培养板，在37℃培养箱中继续孵育1小时；测定吸光度，采用450nm单波长检测。实验结果如图1所示，干扰CutC后，鼻咽癌细胞CNE-1和S18的细胞活性显著减弱。
4. 克隆形成实验：将步骤1细胞，以2000个/孔的细胞量分散铺于六孔板，每2天进行一次半换液，继续培养14天；去除培养上清，PBS洗两次；每孔加入500 μL无水甲醇固定5min；1%结晶紫染色5 min；PBS洗两次去除背景及非特异染色；晾干拍照。实验结果如图2所示，干扰CutC后，鼻咽癌细胞CNE-1和S18的克隆形成能力显著减弱。
实施例2：通过双向热稳定SILAC质谱技术，发现Molephantinin的靶标蛋白CutC
本实施例的具体步骤如下：
1. SILAC细胞培养：分别用含有重链同位素（Arg10和Lys8；Thermo FisherScientific公司）和轻链同位素（Arg0和Lys0；Thermo Fisher Scientific公司）标记的氨基酸的细胞培养液对细胞进行培养，并进行传代，得到重链同位素标记的细胞和轻链同位素标记的细胞。
2. 用终浓度10 μM的Molephantinin分别处理上述细胞1 h后，收集细胞用PBS缓冲液重悬，以DMSO（二甲基亚砜）处理上述细胞作为为对照，将Molephantinin与DMSO分别处理的重轻链共4组（Molephantinin-重，Molephantinin-轻，DMSO-重，DMSO-轻），分别取3份等量的细胞进行不同温度（40 ℃、50 ℃、60 ℃）的刺激，反复冻融3次裂蛋白，将同样温度处理后的Molephantinin-重:DMSO-轻，Molephantinin-轻:DMSO-重分别按照1:1的比例进行混合，并将混合后的6组蛋白进行酶解。
3. 加适当体积的8 M Urea，使其终浓度大于4 M，即1:1，以最低浓度的样品（所取体积最大）为准，其余较高浓度样品用8 M Urea 补齐至相同体积。
4. 配制1 M的DTT（1mL DTT:154.2 mg），加适量体积，使其工作浓度为50 mM（即1:20），37℃ 水浴1h。
5. 配制1 M的IAA（1mL IAA: 184.96mg），加适量体积，使其工作浓度在120-150mM，室温避光放置30 min。
6. 用50mM的TEAB（Thermo公司）润洗新的平底超滤管（滤管+收集管），12000 g离心10 min至液体全部滤下。
7. 样品加入超滤管，12000 g离心15 min。
8. 用8 M Urea 100 μL润洗两次，12000 g离心15 min，保证其在0.2刻度以下。
9. 用50 mM的TEAB 100 μL润洗2-5次。
10. 换新的收集管。
11. 依次加入50 mM的TEAB和胰酶溶液，使两者体积之和为120-130 μL。胰酶溶液配置为0.6 μg/μL，按照1:40（胰酶与所取蛋白量之比）加入，胰酶配制：1 ml 金标水+2.86μL乙酸，从中取167 μL去溶解一瓶酶液100 μg。
12. 保鲜膜包住整个试管架，放入37 ℃培养箱过夜。
13. 酶解时间16 h。
14. 隔天12000 g离心15 min，加70 μL金水涡旋离心。测浓度，计算酶解效率。
15. 将滤液换至新的EP管，冻干。
16. 除盐
乙腈溶液用金水配制：
Conditioning Buffer：0.1% TFA溶于20%乙腈溶液（每样品需400 μL）
Washing Buffer：0.1% TFA溶于5%乙腈溶液（每样品需600 μL）
Elution Buffer：0.1% TFA溶于60%乙腈溶液（每样品需200 μL）
除盐：（以下每一枪体积都为200 μL）
① 调整：吸取100%乙腈溶液，打掉溶液，反复两次；吸取Conditioning Buffer，打掉溶液。反复两次。
② 吸附：样品事先用200 μL 0.5% TFA（金水配制）溶解，反复吹吸9次，最后打掉溶液。
③ 洗涤：吹吸Washing Buffer 3次，每次均弃溶液。
④ 洗脱：反复吸吹Elution Buffer 6次，即得到200μL除盐后的蛋白样品。
17. 冻干。
18. 样品用20-30 μL 0.1% FA（金水配制）溶解，稀释5倍后测浓度，根据所测浓度调整需再加的0.1% FA的量，使样品终浓度为0.5 μg/μL。
19. 去颗粒物：各样品取15μL 至新EP管离心12000 g 20min。取上清12μ L 至新离心管离心12000 g 20 min。取9.5 μL 上清至新离心管，加入0.5 μL标肽，涡旋混匀，离心12000 g 10 min。
20. 每个样品分别取5 μL至新的上样管中。
21. 肽段用配备EASY-nLC 1200（Thermo）HPLC系统的Orbitrap Fusion Lumos（Thermo）质谱仪进行质谱鉴定。用Proteome Discoverer v2.1（Thermo）这一搜库软件进行搜库，搜库的定量结果中正向组为重（Molephantinin）:轻（DMSO），反向组为轻（SB202190）:重（DMSO），再分别将50℃与60℃的定量结果除以40℃的定量结果，计算出每个蛋白随温度升高的定量变化，即可得到每个蛋白随温度变化其稳定性变化情况。结果如图3所示，将正向组与反向组中的蛋白取交集，在两组中变化趋势一致且随温度升高定量结果相应升高的CutC蛋白（即60℃:50℃ > 40℃:60℃ > 50℃:40℃）为潜在的Molephantinin靶标蛋白。
实施例3：质谱结果验证
本实施例通过热稳定实验结合免疫印迹实验，检测不同温度处理下Molephantinin对CutC蛋白稳定性的影响，结果如图4-5所示，相对于对照组Molephantinin能够显著提高CutC蛋白的热稳定性。
具体实验过程如下：
1. 用终浓度5 μM的Molephantinin处理人鼻咽癌癌细胞系CNE-1（购自购于美国标准生物品收藏中心细胞库）24 h 后收集细胞用 PBS缓冲液重悬，以DMSO处理作为对照。
2. 从加药组和对照组组分别取5份等量的细胞进行不同温度（40℃、45℃、50℃、55℃、60℃）的刺激，反复冻融 3 次裂蛋白，离心去除变性沉淀，将收集的蛋白进行后续免疫印迹分析。
3. 免疫印迹所用抗体CutC购自Proteintech公司。进行三次重复实验后，采用ImageJ软件计算条带灰度值。
实施例4：Molephantinin与CutC的结合模式确定
本实施例使用分子对接软件AutoDock对Molephantinin与CutC的相互作用情况进行计算模拟，如图6所示，Molephantinin结合在CutC蛋白的表面空腔，与Arg146形成氢键，与空腔周围的其他氨基酸包括His145、Gly58、Met81、Leu55、Glu50、Cys31、Ser224、Cys223、His222、Gly201、Gly202、Leu170形成疏水键。
具体对接过程如下：
1. 使用分子对接软件AutoDock4.2和AutoDock Tools 1.5.6研究蛋白与配体之间的相互作用。
2. 药物分子Molephantinin首先通过ChemBioDraw软件绘制其平面二维结构，然后利用Chem 3D Pro 的MM2分子力场对其进行分子能量优化。
3. CutC蛋白的三级结构来自蛋白数据库PDB（PDB:3IWP），对接前，去除蛋白分子晶体结构中所有水分子，对整个蛋白分子添加极性氢。
4. 采用刚性对接方式，蛋白与药物分子对接过程采用改良的拉马克遗传算法Lamarckian Genetic Algorithm (LGA)，利用半经验自由能计算方法评价二者之间的能量匹配，计算次数设置500，其他参数选择默认。
5. 利用软件PyMol对结合构象进行分析。
实施例5：Molephantinin通过抑制CutC促进细胞内铜含量积累
本实施例具体操作步骤如下：
1. 每组铺相同量CNE-1细胞或干扰了CutC的CNE-1细胞，待其贴壁后用0、2.5、5、10 μM的Molephantinin处理24 h。
2. PBS洗细胞两次，胰酶消化离心，离心的细胞重悬计数，每组取相同量细胞，冻干机冻干两小时，用1 ml浓硝酸硝解，95℃水浴半小时待其挥发，加入超纯水定量相同体积8 ml，用ICP-MS测量细胞内铜离子浓度。
实验结果如图7-8所示，随着Molephantinin浓度增加，细胞内Cu离子含量程梯度上升；而Molephantinin处理干扰CutC的CNE-1细胞，则不能促使细胞内铜含量升高。
实施例6：CCK8实验证明Molephantinin抑制鼻咽癌细胞生长
本实施例具体步骤如下：:
1. 取生长状态良好的细胞制备成一定浓度的细胞悬液，每孔加入2000个/100μL细胞， 37℃培养箱进行预培养24小时。
2. 对于CNE-1细胞加入0、2.5、5、10 μM的Molephantinin，对于S18细胞加入0、1、5、25 μM的Molephantinin，培养箱培养24小时或48小时。对于CNE-1与S18细胞加入0、12.5、25、50 μM的5-氟脲嘧啶（5-FU，购自上海上海陶素生化科技有限公司）或顺铂（DDP，购自上海上海陶素生化科技有限公司），37℃培养48小时。
3. 将试剂盒中的CCK-8溶液（碧云天公司）与培养基以1：10的比例混合加入96孔细胞培养板，在37℃培养箱中继续孵育1 h。
4. 测定吸光度，采用450 nm单波长检测。
实验结果如图9所示，Molephantinin处理后鼻咽癌细胞CNE-1和S18的细胞活性显著减弱，且具有时间依赖性及浓度依赖性。
进一步比较了Molephantinin与现有的鼻咽癌治疗药物5-FU及DDP对鼻咽癌细胞的抑制效果，实验结果如图10所示，5-FU及DDP处理CNE-1和S18细胞 48 h，达到半抑制率所需浓度均高于Molephantinin。以上结果表明Molephantinin可以抑制鼻咽癌细胞生长，且抑制效果优于鼻咽癌常用化疗药物5-FU及DDP。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种CutC蛋白抑制剂，其特征在于：所述CutC蛋白抑制剂为柔毛地胆宁。
2.一种根据权利要求1所述的CutC蛋白抑制剂，其特征在于：所述CutC蛋白抑制剂包括治疗有效量的柔毛地胆宁或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.柔毛地胆宁在制备CutC蛋白抑制剂中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述CutC蛋白抑制剂包括治疗有效量的柔毛地胆宁或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
5.柔毛地胆宁在制备通过干扰CutC蛋白能够预防和/或治疗的疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述通过干扰CutC蛋白能够预防和/或治疗的疾病为鼻咽癌。
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