KR100573352B1 - 알츠하이머 질환의 치료 방법 - Google Patents

알츠하이머 질환의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100573352B1
KR100573352B1 KR1020007003990A KR20007003990A KR100573352B1 KR 100573352 B1 KR100573352 B1 KR 100573352B1 KR 1020007003990 A KR1020007003990 A KR 1020007003990A KR 20007003990 A KR20007003990 A KR 20007003990A KR 100573352 B1 KR100573352 B1 KR 100573352B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
lower alkyl
less carbon
formula
Prior art date
Application number
KR1020007003990A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010031108A (ko
Inventor
데이비드 로버트 하울릿
대비나 엘라자베쓰 미첼
Original Assignee
베링거 만하임 파마슈티칼스 코포레이션-스미스클라인 베크만 코포레이션 리미티드 파트너쉽 넘버1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 만하임 파마슈티칼스 코포레이션-스미스클라인 베크만 코포레이션 리미티드 파트너쉽 넘버1 filed Critical 베링거 만하임 파마슈티칼스 코포레이션-스미스클라인 베크만 코포레이션 리미티드 파트너쉽 넘버1
Publication of KR20010031108A publication Critical patent/KR20010031108A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100573352B1 publication Critical patent/KR100573352B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

아밀로이드 질환을 치료하기 위한, 또한 따라서, 알츠하이머 질환의 치료에 효용이 있는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 사용하는 치료 방법을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112000007347881-pct00019
상기 식에서, R7-R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고; A는 H, -OH 또는 하기 화학식 II {여기에서, R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고; R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며; R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며; R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며; X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이며; Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록 실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다}의 잔기이다.
<화학식 II>
Figure 112000007347881-pct00020
알츠하이머 질환의 치료, 카르베딜롤

Description

알츠하이머 질환의 치료 방법 {Method for Treating Alzheimer's Disease}
본 발명은 화학식 I의 카르바졸 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤 (carvedilol) 또는 카르베딜롤의 히드록실화 유도체를 사용하는 아밀로이드 질환, 특히 알츠하이머 질환의 신규한 치료 방법에 관한 것이다.
아밀로이드 질환은 부정확한 단백질 폴딩을 통해 형성된 가교-β-피브릴/항평행-β-시트로 이루어진 세포외에 정연한(ordered) 비결정성 단백질 응집체의 존재를 특징으로 한다. 아밀로이드는 일반적으로 병원성이다. 가장 흔한 임상학적 아밀로이드증은 알츠하이머 질환, 만성 염증, 다발성 골수종, II형 당뇨병 및 크로이펠트-야콥(Creutzfeldt-Jacob) 질환이다. 아밀로이드 질환은 노령기의 가족성 아밀로이드 다신경병증에서 심장 문제를 일으킬 수 있고, 또한, 장기간의 투석을 필요로 할 수 있다. 전신 아밀로이드 형성은 가역적이며, 일단 침적 속도가 느려지거나 중단되면 존재하는 아밀로이드 침적물은 용해될 수 있으므로, 일반적인 아밀로이드증 억제제는 아밀로이드 질환의 치료에 유익할 수 있다.
알츠하이머 질환 (AD)는 노령기 치매의 가장 일반적인 원인이고, 65세 이상의 모든 사람들의 5-10%에서 발병한다. 뇌에서의 특징적인 변화는 노인성 반 (plaques), 신경원섬유 덩어리, 및 뉴런의 퇴행과 손실이다. 노인성 반은 세포외 에 위치하며, 원섬유 β-아밀로이드의 침적물 (그의 가장 중요한 성분은 βA4 펩티드임)을 포함한다. 응집형의 βA4는 시험관 내에서 배양된 뉴런에 대해 독성이며 [아이버슨 (L. Iverson) 등, Biochem. J., 311, 1-16 (1995)], 뇌에서 βA4의 형성과 응집은 AD의 병리학의 필수적인 초기 매개자이다.
놀랍게도, 카르베딜롤과 관련 화학식 I의 화합물이 아밀로이드 질환의 치료에 유용하다는 것을 발견하기에 이르렀다. 특히, 이들 화합물은 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하는데 있어서 유용하며, 따라서, 이들은 알츠하이머 질환의 치료에 유용할 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 아밀로이드 질환의 치료에 있어서, 이중 비선택적 β-아드레노셉터와 α1-아드레노셉터의 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는 신규한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 사람에 있어서, 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하기 위해 이중 비선택적 β-아드레노셉터와 α1-아드레노셉터의 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는 신규한 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기 화합물을 사용하는 알츠하이머 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 멤릭(Memric)과 같은 인식 증진제를 단계적으로 또는 물리적 배합물로 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료 방법을 제공한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 아밀로이드 질환의 치료에 있어서, 이중 비선택적 β-아드레노셉터와 α1-아드레노셉터의 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤을 사용하는 신규한 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 이중 비선택적 β-아드레노셉터와 α1-아드레노셉터의 길항제인 화합물을 사용하여 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하는 신규한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 사용하여, 특히 알츠하이머 질환의 치료에 있어서 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하는 신규한 방법을 제공한다.
Figure 112000007347881-pct00001
상기 식에서,
R7-R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;
A는 H, -OH 또는 하기 화학식 II의 잔기이다.
Figure 112000007347881-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고;
R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며;
R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며;
R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며;
X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이며;
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
더 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 사용하여 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하는 신규한 방법을 제공한다.
Figure 112000007347881-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고;
R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며;
R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며;
R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며;
X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이며;
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나;
R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
이들 화합물은 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 카르베딜롤 또는 (1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)로서 보다 잘 공지되어 있는 하기 화학식 IV의 화합물을 사용하여 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하는 신규한 방법을 제공한다.
Figure 112000007347881-pct00004
이 화합물을 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물을 아밀로이드증 억제제이므로, 이들 화합물은 알츠하이머 질환의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 또한 만성 염증, 다발성 골수종, II형 당뇨병 및 크로이펠트-야콥 질환의 치료에도 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 노령기의 가족성 아밀로이드 다신경병증에서 심장 문제를 치료하는데 유용할 것이며, 또한 장기간의 투석에 대한 필요를 방지할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (이 중 카르베딜롤을 예로 든다)은 약한 고혈압 내지 중정도 고혈압의 치료에 유용한 신규한 다작용성 약물이다. 카르베딜롤은 경쟁적 비선택적 β-아드레노셉터 길항제이며 동시에 혈관이완제인 것으로 알려져 있고, 또한 고농도에서 칼슘 채널 길항제이다. 카르베딜롤의 혈관이완 작용은 주로 α1-아드레노셉터 차단에 의한 것인 반면, 약물의 β-아드레노셉터 차단 활성은 고혈압의 치료에 사용될 때 반사성 빈박을 예방한다. 카르베딜롤의 이러한 다중 작용은 동물, 특히 사람에 있어서 약물의 항고혈압 효능에 기여한다. 문헌[윌렛(Willette, R.N.), 사우어멜치(Sauermelch, C.F.) 및 루폴로(Ruffolo, R.R., Jr.) (1990) Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240; 니콜스(Nichols, A.J.), 겔라이(Gellai, M.) 및 루폴로 (1991) Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38; 루폴로, 겔라이, 히블(Hieble, J.P.), 윌렛 및 니콜스 (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88; 루폴로, 보일(Boyle, D.A.), 베누티(Venuti, R.P.) 및 루카스(Lukas, M.A.) (1991) Drugs of Today, 27, 465-492; 및 유(Yue, T.-L.), 쳉(Cheng, H.), 리스코(Lysko, P.G.), 맥켄나(McKenna, P.J.), 포이어스타인 (Feuerstein, R.), 구(Gu, j.), 리스코(Lysko, K.A.), 데이비스(Davis, L.L.) 및 포이어스타인(Feuerstein, G.) (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 92-98]을 참조하시오.
카르베딜롤의 항고혈압 작용은, 다른 항고혈압제와 흔히 관련되는 심박수에 있어서 동시적인 반사적 변화를 일으키지 않으면서 주로 총 말초 혈관성 저항을 감소시킴으로써 매개된다 [윌렛 등, 상동; 니콜스 등, 상동; 루폴로, 겔라이, 히블, 윌렛 및 니콜스 (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88]. 카르베딜롤은 또한 급성 심근 경색증의 래트, 개 및 돼지 모델에서, 아마도 산소 유리 라디칼 개시된 지질 과산화의 약화에 있어서 그의 항산화 작용의 결과로서 [유 등, 상동], 경색 크기를 현저하게 감소시킨다 [루폴로 등, Drugs of Today, 상동].
본 발명에 따라, 이중 비선택적 β-아드레노셉터와 α1-아드레노셉터의 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜롤은 아밀로이드 질환을 치료한다. 이들 화합물은 신경독성 βA4 올리고머 응집체의 형성을 억제하며, 따라서, 이들 화합물은 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 카르베딜롤의 대사체인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 몇몇 바람직한 화합물, 즉, A는 화학식 II의 잔기 {여기에서, R1은 -H이고, R2는 -H이며, R3은 -H이며, R4는 -H이며, X는 O이며, Ar은 페닐이며, R5는 오르토-OH이며, R6은 -H임}이고, R7, R9 또는 R10 중 하나는 -OH인 화학식 I의 화합물이 카르베딜롤의 대사체이다.
화학식 I의 화합물은 편리하게는 미국 특허 제4,503,067호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이 특허는 그의 전문을 본원에 참고로 인용하여 전체 개시내용을 참조한다.
카르베딜롤을 포함한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 본 발명에 따라 환자에게 임의의 의학적으로 허용되는 방식으로, 바람직하게는 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 제약 조성물은 앰플과 같은 적합한 용기에 저장된 멸균 주사액 형태, 또는 수성 및 비수성 액체 현탁액제 형태일 것이다. 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제의 성질과 조성은 물론, 예를 들면, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해서와 같은 의도된 투여 경로에 따를 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용 용액제 또는 동결건조 분말제로서 제형화될 수 있다. 분말제는 사용에 앞서 적당한 희석제 또는 다른 제약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 재구성할 수 있다. 액제 제형은 일반적으로는 완충된 등장 수용액이다. 적당한 희석제의 예로는 규정 등장성 염수 용액, 물 중 표준 5% 덱스트로스, 또는 완충된 아세트산나트륨 또는 아세트산암모늄 용액이 있다. 이러한 제형은 특히 비경구 투여에 적합하지만, 또한 경구 투여를 위해 사용되거나, 흡입(insufflation)을 위해 계량 투여 흡입기 또는 분무기(nebulizer)에 포함될 수 있다. 에탄올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
별법으로, 이들 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화되거나, 정제화되거나 유액제 또는 시럽제로 제조될 수 있다. 조성물을 강화하거나 안정화시키기 위해, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 제약학적으로 허용되는 고상 또는 액상 담체를 첨가할 수 있다. 액상 담체는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 글리세린, 염수, 에탄올 및 물을 포함한다. 고상 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백도토 (terra alba), 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방성 재료를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고상 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는 투여 단위당 약 20 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 제약 제제는 정제 제형에 대해 밀링(milling), 혼합, 과립화 및 압축을 포함하는; 또는 경질 젤라틴 캡슐제 제형에 대해 밀링, 혼합 및 충전을 포함하는 통상의 제약 기법에 따라 제조한다. 액상 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽제, 엘리시르제, 유액제, 또는 수성 또는 비수성 현탁액제 형태일 것이다. 이러한 액제 제형은 경구로 직접 투여하거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 사람에 있어서 투여량은 바람직하게는 1일 2회 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물, 특히 카르베딜롤 약 3.125 내지 약 50 ㎎의 투여량 범위를 초과하지 않아야 한다. 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 이해할 바와 같이, 환자는 화학식 I의 원하는 화합물, 특히 카르베딜롤의 저투여량 투여법으로 출발하여, 이러한 화합물에 대한 잘 알려져 있는 불내성 증상, 예를 들면, 졸도에 대해 모니터하여야 한다. 일단 환자가 이러한 화합물에 내성이 있는 것으로 밝혀지면, 환자를 유지 투여량까지 서서히 증량시켜야 한다. 특정 환자에 대해 가장 적절한 초기 투여량의 선택은 의사들이 체중을 포함한 (이에 제한되지 않음) 잘 알려진 의학 원리를 이용하여 결정한다. 환자가 2주 동안 화합물의 의학적으로 허용되는 내성을 나타내는 경우, 2주의 말기에 투여량을 2배로 하고, 환자 를 추가로 2주 동안 새로운 고용량에서 유지하며 불내성 증후에 대해 관찰한다. 이 과정을 환자가 유지 투여량에 이를 때까지 계속한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 멤릭과 같은 인식 증진제를 단계적으로 또는 물리적 배합물로 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료 방법을 제공한다. 멤릭으로 공지되어 있는 화합물은 [R-(Z)]-(메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 일염산염이다. 그의 제조 방법은 유럽 특허 출원 공개 제EP-A-0392803호, 국제 특허 출원 공개 제WO95/31456호 및 동 제WO93/17018호에 개시되어 있다.
멤릭의 투여량은 질환의 심각도, 환자의 체중 및 화합물의 상대적 효능에 따라 통상의 방식으로 변할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 1일 투여량은 0.01 ㎎/㎏ 미만, 더 특히 0.003 ㎎/㎏ 미만이고, 예를 들면, 0.0001 내지 0.003 ㎎/㎏ 미만, 예를 들면, 0.00035 내지 0.003 ㎎/㎏, 0.0007 내지 0.003 ㎎/㎏, 0.0001 내지 0.0007 ㎎/㎏, 또는 0.00035 내지 0.002 ㎎/㎏이다. 이러한 1일 투여량을 얻기 위해 적합한 단위 투여량은 1일 2회 투여하는 경우 5, 12.5, 25, 50 또는 75 g이고, 1일 1회 투여하는 경우 50g이다.
본 발명의 조성물에 사용하는 화합물의 실제 바람직한 투여량은 제형화된 특정 조성물, 투여 양식, 특정 투여 부위와 치료할 숙주에 따라 다를 것임이 이해될 것이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 허용되지 않는 독성학적 효과는 예기되지 않는다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 본 발명의 화합물의 사용 방법을 예시하기 위해 제공된다. 많은 다른 실시태양이 당업계의 숙련인들에게 쉽게 명백해질 것이다.
실험
면역측정법에 의한 베타-아밀로이드 펩티드 응집 억제의 측정
바켐 유케이 (Bachem UK)로부터의 베타-아밀로이드(1-40) 펩티드를 0.1% 아세트산에 2 ㎎/㎖로 용해시키고, 0.02% Tween 20을 함유하는 인산 완충 염수 (Sigma P4417) (PBS-Tween)에 55 ㎍/㎖로 더욱 희석시켰다. 후보 억제제들을 DMSO에 10 ㎎/㎖로 용해시키고, PBS-Tween에 더욱 희석시켰다. 각각의 후보 억제제에 대해, 55 ㎍/㎖ 펩티드 용액 45 ㎕을 적절하게 희석된 억제제 5 ㎕와 함께 Linbro Titertek EIA II 얕은 웰의 평판 (ICN, EIA II Microplates, cat. no. 76-181-04)에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 전체 배양하는 동안 평판을 Dynatech Labs cat# 001-101 3501 평판 밀봉제로 밀봉하였다.
면역측정을 위해, 평판 (Gibco BRL, 평저 96웰 평판, 카탈로그 # 1-67008-A)를 PBS 중 1:3000의, 베타-아밀로이드 1-16 펩티드에 대해 발생시킨 2F12 포획 항체로 코팅하였다 (4℃에서 밤새). 코팅한 후, 항체 용액을 흡인시키고, 평판을 분석 완충액 (50mM Tris HCl, 150mM NaCl, 0.5% 소 감마 글로불린, 0.05% Tween 20, pH 7.4, 사용 전에 0.2 ㎛ 필터를 통해 통과시킴) 중 1% 젤라틴 v/v (Amersham RPN416), 2.5% 염소 혈청 v/v (Sigma G9023)을 사용하여 37℃에서 60분간 배양하여 차단시켰다. 차단시킨 후, 평판을 Tween 20 (Sigma Cat No P3563)을 갖는 인산 완충 염수로 4×250㎕로 세척하였다. 후보 억제제와 함께 배양한 샘플의 응집된 펩티드 함량을 분석하기 위해, 샘플을 분석 완충액으로 희석하고, 20 ng 베타 아밀로이드 1-40의 당량을 함유하는 50 ㎕ 분취액을 2F12 코팅된 평판의 웰에 첨가하였다. 검출 항체는 덱스트란-비오틴 융합 2F12 fab 단편이었고, 이 항체는 분석 완충액에 1:3000로 희석시켰다. 베타 아밀로이드 1-40과 검출 항체 150 ㎕를 포함하는 2F12 코팅된 평판을 4℃에서 밤새 배양하였다. 후속적으로, 평판을 Tween 20을 함유한 인산 완충 염수로 세척하였다 (4×250 ㎕).
펩티드-항체 복합체의 정량은 스트렙타비딘-유로퓸 결합에 의해 수행하였다. 각각의 웰에, 트리스 완충된 염수 pH 7.4 중의 0.5% BSA, 0.05% γ글로불린, 0.01% Tween 20, 20μM DTPA (Sigma D 6518)에 1:500으로 희석시킨 스트렙타비딘-유로퓸 (Wallac, 카탈로그 # 1244-360) 200 ㎕을 첨가하였다. 평판을 실온에서 60분간 배양한 후 인산 완충 염수로 세척하였다. 마지막으로, 증진제 용액 (Wallac, 카탈로그 # 1244-105) 200 ㎕을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 실온에서 5분간 진탕시킨 후, Wallac 1234 Delfia 형광측정계 상에서 시간-해상된 형광에 의한 방출을 측정하였다.
상기한 바와 같이 응집된 베타 아밀로이드 1-40은 배경보다 약 30 내지 50배 더 큰 형광 판독치를 나타냈다. 이러한 형광의 증가는 배양물 중에 적절한 억제제를 포함시킬 때 방지되었다. 예비배양하지 않은 펩티드는 배경의 단지 2 내지 3배의 형광 판독치를 나타냈다. 따라서, 배양시의 증가는 응집된 펩티드의 검출에 기 인한다.
베타-아밀로이드 1-40 펩티드의 독성 응집체 형성 억제의 측정
바켐 유케이로부터의 베타-아밀로이드 (1-40) 펩티드를 0.1% 아세트산에 2 ㎎/㎖로 용해시키고, 0.02% Tween 20을 함유하는 인산 완충 염수 (Sigma P4417) (PBS-Tween)에 55 ㎍/㎖로 더욱 희석시켰다. 후보 억제제들을 DMSO에 10 ㎎/㎖로 용해시키고, PBS-Tween에 더욱 희석시켰다. 각각의 후보 억제제에 대해, 55 ㎍/㎖ 펩티드 용액 45 ㎕을 적절하게 희석된 억제제 5 ㎕와 함께 Linbro Titertek EIA II 얕은 웰의 평판 (ICN, EIA II Microplates, cat. no. 76-181-04)에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 평판을 Dynatech Labs (cat # 001-101 3501) 평판 밀봉제로 밀봉하였다.
MTT (3(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드-Sigma)는 생활 세포의 미토콘드리아에 의해 흡수되는 대사성 염료이며 대사되어, 청색 포르마잔 결정성 산물을 생성시킨다. 이 산물은 용해될 수 있으며, 생성된 청색 용액의 광학 밀도는 세포의 미토콘드리아 활성 (생활성)에 비례한다.
독성 평가를 위해, IMR32 인간 신경아섬유종 세포 (ECACC, 영국 포턴 다운)를 96웰 미세적정 평판 (Nunc)에 웰 당 100 ㎕ 용적의 성장 배지 (DMEM:Hams F12 1:1)에 6×104 세포/㎠으로 플레이팅하고 2시간 동안 배양하였다 (CO2 인큐베이터, 37℃). 후보 억제제를 함유하는 배양된 베타-아밀로이드 1-40 용액을 성장 배지에 희석시켜 0.1 내지 10 ng/㎖의 최종 (세포와 접촉하는) 베타-아밀로이드 1-40 농도 를 생성시키고, IMR32 세포에 첨가하였다. 매 분석에 비히클을 포함시켰다. 평판을 밤새 배양하였다 (CO2 인큐베이터, 37℃). 이어서, 각각의 웰에 50 ㎕의 MTT 용액 (DMEM:F12/0.4% DMSO 중 5 ㎎/㎖)을 첨가하고, 평판을 추가로 4시간 동안 배양하였다 (CO2 인큐베이터, 37℃). 이어서, 배지를 흡인시키고, DMSO 200 ㎕과 소렌슨(Sorensen's) 글리신 완충액 (0.1M NaOH를 함유한 0.1M 글리신, 0.1M NaCl, pH 10.5) 25 ㎕을 첨가하여 포르마잔 산물을 용해시켰다. 평판을 590 ㎚에서 판독하였고, 독성의 억제는 후보 억제제의 존재 및 부재 하에 세포들 사이의 OD 판독치에서의 차이로서 평가하였다.
결과
1) 면역측정법 결과
베타-아밀로이드 1-40 (50 ㎍/㎖)을 상기한 바와 같이 카르베딜롤 또는 유사체와 함께 배양하였다. 배양물의 응집된 펩티드 함량을 면역측정법에 의해 측정하였고, 억제는 최대로 관찰된 형광 판독치에서의 감소로서 결정하였다.
Figure 112000007347881-pct00005
2) IMR32 세포에서 독성 응집체 형성의 억제
아래 실시예에서, 50 ㎍/㎖의 베타-아밀로이드 1-40을 50 ㎍/㎖의 카르베딜롤 (또는 비히클)과 함께 밤새 배양하였다. 이어서, 샘플을 성장 배지에 용해시키 고, 세포에 0 내지 10 ng/㎖의 베타-아밀로이드 1-40으로 챌린지시켰다. 카르베딜롤의 부재시, 베타-아밀로이드 1-40은 시험된 펩티드 범위에 걸쳐 MTT 환원의 농도 의존적 감소를 나타냈다. 응집 단계 동안 카르베딜롤을 포함시키면, 농도 반응 곡선이 우측으로 현저하게 이동되어, 0.1 내지 1 ng/㎖의 펩티드에서 MTT 환원의 감소가 관찰되지 않았다.
Figure 112000007347881-pct00006
상기한 설명은 본 발명의 화합물의 사용을 예시하는 것이다. 그러나, 본 발명은 본원에 기재된 정확한 실시태양으로만 제한되지는 않으며, 하기 청구의 범위 내에서 모든 변형을 포함한다.

Claims (22)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는, 만성 염증, 다발성 골수종, II형 당뇨병 또는 크로이펠트-야콥(Creutzfeldt-Jacob) 질환 치료용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112005072957166-pct00013
    상기 식에서,
    R7-R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;
    A는 -H, -OH, 또는 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    Figure 112005072957166-pct00014
    {상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고;
    R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며;
    R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며;
    R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며;
    X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이며;
    Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다}의 잔기이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 제약 조성물.
    <화학식 III>
    Figure 112005072957166-pct00015
    상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고;
    R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며;
    R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며;
    R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며;
    X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이며;
    Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
  15. 제13항에 있어서, 상기 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제가 카르베딜롤인 제약 조성물.
  16. 삭제
  17. 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는, 알츠하이머 질환 치료용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112005072957166-pct00016
    상기 식에서,
    R7-R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;
    A는 -H, -OH, 또는 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    Figure 112005072957166-pct00017
    {상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고;
    R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며;
    R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며;
    R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며;
    X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이며;
    Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다}의 잔기이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 제약 조성물.
    <화학식 III>
    Figure 112005072957166-pct00018
    상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일 중에서 선택된 아로일이고;
    R2는 수소, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필 중에서 선택된 아릴알킬이며;
    R3은 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이며;
    R4는 수소 또는 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소인 경우, R4는 R5와 함께 -CH2-O-를 나타낼 수 있으며;
    X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이며;
    Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소 원자수 6 이하의 저급 알킬술포닐 중에서 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.
  19. 제17항에 있어서, 상기 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제가 카르베딜롤인 제약 조성물.
  20. 삭제
  21. 멤릭(Memric; [R-(Z)]-(메톡시이미노)-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 일염산염)과 배합 또는 조합한, 이중 비선택적 β-아드레노셉터 및 α1-아드레노셉터 길항제로서 카르베딜롤을 포함하는, 알츠하이머 질환 치료용 제약 조성물.
  22. 삭제
KR1020007003990A 1997-10-15 1998-10-15 알츠하이머 질환의 치료 방법 KR100573352B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6236697P 1997-10-15 1997-10-15
US60/062,366 1997-10-15
PCT/US1998/021789 WO1999018794A1 (en) 1997-10-15 1998-10-15 Method for treating alzheimer's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010031108A KR20010031108A (ko) 2001-04-16
KR100573352B1 true KR100573352B1 (ko) 2006-04-25

Family

ID=22042015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007003990A KR100573352B1 (ko) 1997-10-15 1998-10-15 알츠하이머 질환의 치료 방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6358990B1 (ko)
EP (1) EP1024697A4 (ko)
JP (1) JP2001519364A (ko)
KR (1) KR100573352B1 (ko)
CN (1) CN1281334A (ko)
AU (1) AU751526B2 (ko)
BR (1) BR9814075A (ko)
CA (1) CA2305262A1 (ko)
HU (1) HUP0100024A3 (ko)
IL (1) IL135584A (ko)
NO (1) NO20001869L (ko)
NZ (1) NZ504419A (ko)
PL (1) PL339910A1 (ko)
TR (1) TR200001018T2 (ko)
WO (1) WO1999018794A1 (ko)
ZA (1) ZA989365B (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142175A1 (de) * 2001-10-09 2003-03-27 Eucro Europe Contract Res Gmbh Verwendung von ß-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
EP1499310A4 (en) * 2002-04-30 2005-12-07 Sb Pharmco Inc MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL
MXPA04012923A (es) * 2002-06-27 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento.
AU2003251627A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol hydrobromide
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
EP1691789B1 (en) * 2003-11-25 2017-12-20 SmithKline Beecham (Cork) Limited Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
CN1991364A (zh) * 2005-12-26 2007-07-04 中国科学院上海生命科学研究院 预防和治疗阿尔兹海默症的g蛋白偶联受体拮抗剂
EP2007385A4 (en) * 2006-03-23 2010-08-18 Sinai School Medicine CARDIOVASCULAR COMPOSITION AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US8932557B2 (en) 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
KR20100135235A (ko) 2008-02-14 2010-12-24 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. 신경학적 기능이상을 검출하기 위한 조영제
CN103172643B (zh) * 2011-12-26 2016-03-02 中国医学科学院药物研究所 黄皮咔唑生物碱及其制备方法和其药物组合物与用途
CN102816107B (zh) * 2012-08-20 2015-06-03 东南大学 咔唑衍生物及其制备方法与用途
US10111879B2 (en) 2013-06-27 2018-10-30 Cedars-Sinai Medical Center Adrenoceptors antagonists for the prevention and treatment of neurodegenerative conditions
US20230381139A1 (en) * 2020-09-17 2023-11-30 Uti Limited Partnership Methods of treating and/or preventing alzheimer’s disease with r-carvedilol

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4845115A (en) * 1986-12-17 1989-07-04 Glaxo Group Limited Method of medical treatment
US4868190A (en) * 1988-12-27 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
JPH0558998A (ja) * 1991-09-06 1993-03-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd カルバゾール誘導体
CN1166169A (zh) * 1994-07-27 1997-11-26 三共株式会社 用作毒蕈碱性受体别构效应物的杂环化合物
FR2724933A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-29 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives d'indoles utiles comme medicaments
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
JPH11505526A (ja) * 1995-05-01 1999-05-21 ユニヴァーシティ・オヴ・ピッツバーグ アルツハイマー病の死前診断ならびにアミロイド沈着のイン・ビボのイメージ化及び予防のためのアゾ化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR9814075A (pt) 2000-09-26
CA2305262A1 (en) 1999-04-22
NO20001869L (no) 2000-06-14
EP1024697A4 (en) 2007-05-02
KR20010031108A (ko) 2001-04-16
HUP0100024A2 (hu) 2001-07-30
AU751526B2 (en) 2002-08-22
IL135584A0 (en) 2001-05-20
PL339910A1 (en) 2001-01-15
AU1089799A (en) 1999-05-03
HUP0100024A3 (en) 2002-12-28
JP2001519364A (ja) 2001-10-23
US6358990B1 (en) 2002-03-19
ZA989365B (en) 1999-04-15
CN1281334A (zh) 2001-01-24
IL135584A (en) 2005-12-18
NZ504419A (en) 2002-11-26
TR200001018T2 (tr) 2000-08-21
NO20001869D0 (no) 2000-04-11
EP1024697A1 (en) 2000-08-09
WO1999018794A1 (en) 1999-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100573352B1 (ko) 알츠하이머 질환의 치료 방법
US10398704B2 (en) Combination therapies for the treatment of Alzheimer&#39;s disease and related disorders
KR100386229B1 (ko) 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제
US5942503A (en) Use of Epinastine for the treatment of pain
EA022530B1 (ru) Бис-(фторалкил)-1,4-бензодиазепиноновые соединения
US20170290797A1 (en) Combination therapies for the treatment of alzheimer&#39;s disease and related disorders
SK170999A3 (en) Compositions for treating and preventing arterial thrombosis and use of a factor xa inhibitor on its own and/or combined with a platelet antiaggregating agent
JP2023052420A (ja) Ａβ４２オリゴマー形成に関連する疾患の治療のための小分子薬剤、及び関連する方法
EP0617621A1 (en) Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity
US20050182118A1 (en) Amidine derivatives for treating amyloidosis
KR20000068322A (ko) Ｆａｓ 발현의 억제 방법
PT94713A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um derivado heteroaril-3-oxo-propanonitrilico como ingrediente activo capazes de estimular a mielopoese em mamiferos
PT93680A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de heteroaril-3-oxo-propanonitrilo apropriadas para o tratamento de artrite reumatoide e de outra doencas auto-imunes
EP2412705B1 (en) Novel therapeutic agent for cognitive impairment
KR20100098491A (ko) 파킨슨병의 운동 합병증 또는 정신증상을 개선하는 약제
JPH0995444A (ja) アミロイド蛋白凝集阻害剤
MXPA00003770A (en) Method for treating alzheimer&#39;s disease
IL111790A (en) Use of benzo [B] thiopines in the preparation of anti-amyloidogenic drugs
CZ20001310A3 (cs) Lék pro léčbu onemocnění způsobených amyloidem
US6962921B2 (en) Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient
US20230141863A1 (en) Small Molecule Inhibitors Targeting the Sodium Channel Tamoxifen Receptor and Uses Thereof
JP2007518786A (ja) アミロイドーシスを治療するためのアミジン誘導体
JPH035425A (ja) 抗潰瘍剤
AU3512701A (en) Method for inhibiting the expression of FAS
EP0729752A2 (en) Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee