BR122023024844A2 - Agentes terapêuticos anticâncer - Google Patents
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Abstract
agentes terapêuticos anticâncer. a presente invenção se refere a agentes terapêuticos anticâncer que exibem citotoxicidade preferencial a células malignas que expressam uma isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (capcna) em comparação à citotoxicidade a células não malignas comparáveis, a composições farmacêuticas que compreendem os agentes e a seu uso na terapia de câncer
Description
[0001] Esta invenção foi feita com apoio governamental em parte sob no de concessão W81XWH-07-1-0707 concedido pelo Programa de Pesquisa de Câncer de Mama dos Programas de Pesquisa Médica Direcionados ao Congresso (CDMRP) do Departamento de Defesa; no de concessão ROl CA 121289, concedido pelos Institutos Nacionais de Saúde/Instituto Nacional do Câncer; e uma doação generosa da Fundação A.N.N.A.
[0002] O governo dos EUA tem determinados direitos na invenção.
[0003] A invenção descrita no presente documento se refere a agentes terapêuticos anticâncer que exibem citotoxicidade preferencial a células malignas que expressam uma isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA) em comparação à citotoxicidade a células não malignas comparáveis, composições farmacêuticas que compreendem os agentes e seu uso na terapia de câncer.
[0004] O antígeno nuclear de célula proliferante (PCNA) desempenha um importante papel no processo de replicação de DNA, reparo, recombinação cromossômica, controle de ponto de controle de ciclo celular e outras atividades proliferativas celulares. Em conjunto com uma proteína adaptadora, fator de replicação C (RFC), PCNA forma uma garra móvel que é o ponto de fixação para DNA polimerases delta e épsilon. Diferentes isoformas do antígeno nuclear de célula proliferante (PCNA) que exibem pontos isoelétricos ácidos e básicos (pi) foram demonstrados. A análise de PCNA por eletroforese em gel de poliacrilamida bidimensional (2D PAGE) de tecidos e células da mama malignas e não malignas (denominadas PCNA não maligno ou nmPCNA) revelou a presença de uma forma ácida de PCNA apenas em células malignas (denominadas PCNA específico para câncer ou csPCNA ou caPCNA, no presente documento, caPCNA). Essa diferença no ponto isoelétrico entre essas duas formas de PCNA parece resultar de uma alteração na capacidade das células malignas de modificar pós-traducionalmente o polipeptídeo de PCNA e não é devido a uma alteração genética dentro do gene de PCNA.
[0005] Foi mostrado que anticorpos ou peptídeos que se ligam apenas à isoforma de caPCNA e não à isoforma de nmPCNA interferem com as interações intracelulares de proteína-proteína, causando, assim, uma redução no potencial proliferativo do câncer. Consultar, por exemplo, os documentos números WO 2006/1 16631 e WO 2007 098/415.
[0006] Também, PCNA é conhecido por interagir com outros fatores como FEN- 1, DNA ligase e DNA metil transferase. Adicionalmente, PCNA também mostrou ser um participante essencial nas múltiplas trajetórias de reparo de DNA. As interações com proteínas como a proteína de reconhecimento de incompatibilidade, MSH2, e a endonuclease de reparo de excisão de nucleotídeo, XPG, implicaram o PCNA em processos distintos da síntese de DNA. As interações com múltiplos parceiros geralmente dependem de mecanismos que permitem que o PCNA interaja seletivamente de um modo energeticamente favorecido e ordenado.
[0007] A presente invenção surge da revelação de agentes terapêuticos de molécula pequena que exibem citotoxicidade preferencial a células malignas que expressam a isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA) em comparação à citotoxicidade a células não malignas comparáveis, consultar, por exemplo, a Publicação número U.S. 2013/034523 (incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade). Sem se ater à teoria e conforme descrito a seguir, acredita-se que esses agentes terapêuticos de molécula pequena exercem sua ação através de modos de ligação específicos que inibem as interações de proteína-proteína envolvendo caPCNA. Uma vez fixadas com caPCNA, essas moléculas ou reduzem ou impedem o caPCNA de interagir com seu conjunto natural de parceiros de ligação. Essa ruptura na interação de parceiro de ligação resulta na inibição de funções celulares específicas que exibem tanto o caPCNA quanto seu parceiro de ligação (por exemplo, replicação de DNA e reparo de DNA). Consultar, por exemplo, a Figura 1.
[0008] Assim, moléculas pequenas ligadas ao domínio de interação de proteína-proteína do caPCNA ou seus parceiros de ligação (incluindo, porém, sem limitação, DNA polimerase d, proteína do Xeroderma Pigmentoso G (XPG) ou Flapendonuclease (FEN- 1)) reduziriam/eliminariam, por sua vez, a capacidade de uma célula cancerosa de replicar e/ou reparar apropriadamente seu DNA; levando ao extermínio da célula cancerosa. Também, os inibidores de molécula pequena da função mediada por caPCNA podem ter melhor eficácia terapêutica do que os octapeptídeos derivados de caPCNA descritos acima, por causa das propriedades de estabilidade intrínsecas dessas moléculas pequenas dentro da corrente sanguínea e de tecidos, em relação à estabilidade dos peptídeos, e do problema de direcionar seletivamente quantidades suficientes do peptídeo para células cancerosas sem ter o volume do peptídeo sendo tomado por células na corrente sanguínea ou tecidos circundantes.
[0009] Em uma modalidade ilustrativa da invenção, um método para reduzir a proliferação celular de células malignas que expressam uma isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA) em um paciente que precisa do mesmo, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula , (doravante designado AOH39), ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é descrito no presente documento.
[0010] Em outra modalidade, é descrito o uso de um composto conforme descrito acima ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação celular de células malignas que expressam uma isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA).
[0011] Em outra modalidade, é descrita uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme descrito acima ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e que compreende adicionalmente um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes ou uma combinação dos mesmos.
[0012] É entendido no presente documento que os compostos descritos no presente documento podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros compostos úteis para tratar câncer, incluindo aqueles compostos que podem ser terapeuticamente eficazes por modos de ação iguais ou diferentes.
[0013] A Figura 1 mostra um Esquema proposto para a ação de caPCNA.
[0014] A Figura 2 mostra a viabilidade de linhagens de células de câncer de mama e Neuroblastoma incubadas por 72 horas com as concentrações indicadas de AOH39 ou uma solução salina tamponada com fosfato (PBS)/fármaco sem controle de DMSO.
[0015] A Figura 3 mostra a inibição de replicação de DNA in vitro dependente de origem de SV40 de Célula MCF7 por AOH39.
[0016] A Figura 4 mostra a correlação entre a citotoxicidade mediada por AOH39 em células MCF7 e a atividade de replicação de DNA in vitro mediada pelo sintessoma de DNA isolado dessas células.
[0017] A Figura 5 mostra o resultado de uma Minimização de Energia da interação de AOH39 com o Domínio de Caixa PIP do caPCNA. A Figura 6 mostra o efeito de AOH39 na proliferação de linhagens de células cancerosas e não cancerosas.
[0018] A Figura 7 mostra o efeito de AOH39 na proliferação de linhagens de células de câncer pancreático.
[0019] A Figura 8 mostra o efeito de AOH39 na viabilidade celular em uma variedade de linhagens de células de mama malignas e não malignas.
[0020] A Figura 9 mostra o efeito de AOH39 na viabilidade celular em linhagens de células de neuroblastoma e monócitos sanguíneos periféricos.
[0021] De acordo com a invenção, agentes terapêuticos de molécula pequena exercem sua ação através de modos de ligação específicos que inibem as interações de proteína-proteína envolvendo caPCNA. Uma vez fixadas com caPCNA, essas moléculas ou reduzem ou impedem o caPCNA de interagir com seu conjunto natural de parceiros de ligação. Essa ruptura na interação de parceiro de ligação resulta na inibição de funções celulares específicas que exibem tanto o caPCNA quanto seu parceiro de ligação (por exemplo, replicação de DNA e reparo de DNA).
[0022] A Figura 1 mostra um Esquema proposto para ação de caPCNA de acordo com uma teoria por trás da invenção. O painel A representa como o dano ao DNA induzido por doxorrubicina (DOX) é normalmente reparado em células cancerosas. caPCNA interagiria com as proteínas de reparo de DNA para facilitar o conserto do DNA danificado. O painel B representa as condições quando o agente terapêutico de molécula pequena (SM) está presente em uma célula que tem dano ao DNA induzido por DOX. Nesse caso, o agente terapêutico de molécula pequena (SM) que se liga ao caPCNA ou seu parceiro de ligação compete com a proteína de caPCNA de comprimento completo que se liga a seus parceiros de proteína de reparo de DNA, impedindo, assim, o reparo do DNA danificado.
[0023] As modalidades da invenção são adicionalmente descritas pelas seguintes cláusulas enumeradas:
[0024] 1. Um método para reduzir a proliferação celular de células malignas que expressam uma isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA) em um paciente que precisa do mesmo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula ou um derivado substituído do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] 2. Uso de um composto conforme descrito na cláusula 1 ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação celular de células malignas que expressam uma isoforma específica para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA).
[0026] 3. Uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme descrito na cláusula 1 ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e que compreende adicionalmente um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes ou uma combinação dos mesmos.
[0027] 4. O método, uso ou composição de qualquer uma das cláusulas 1 a 3 ou um derivado substituído da mesma ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0028] 5. O método, uso ou composição de qualquer uma das cláusulas 1 a 4 em que o câncer é câncer de mama.
[0029] 6. O método, uso ou composição de qualquer uma das cláusulas 1 a 4 em que o câncer é câncer pancreático.
[0030] 7. O método, uso ou composição de qualquer uma das cláusulas 1 a 4 em que o câncer é neuroblastoma.
[0031] 8. O método ou uso de qualquer uma das cláusulas 1 a 7 em que o uso é para ampliar outro método quimioterápico.
[0032] 9. Uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme descrito na cláusula 3 e um agente quimioterápico adicional.
[0033] Conforme usado no presente documento, um derivado substituído de um composto ilustrado inclui um em que um ou mais hidrogênios foram substituídos, por exemplo, por um grupo halo, hidróxi e derivados do mesmo, amino e derivados do mesmo, tio e derivados do mesmo, acila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, heteroarilsulfinila ou heteroarilsulfonila, cada um dos quais pode possuir um ou mais substituintes, assim como um derivado em que, por exemplo, um ou mais grupos halo, hidróxi ou alquila foram substituídos por um hidrogênio.
[0034] Em cada uma das modalidades anteriores e a seguir, deve ser entendido que as fórmulas incluem e representam não apenas todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, mas também incluem quaisquer e todos os hidratos e/ou solvatos das fórmulas de composto. Entende-se que determinados grupos funcionais, tais como os grupos hidróxi, amino e similares, formam complexos e/ou compostos de coordenação com água e/ou vários solventes, nas várias formas físicas dos compostos. Consequentemente, as fórmulas acima devem ser entendidas como incluindo e representando aqueles vários hidratos e/ou solvatos. Em cada uma das modalidades anteriores e a seguir, deve também ser entendido que as fórmulas incluem e representam cada isômero possível, tais como estereoisômeros e isômeros geométricos, tanto individualmente quanto em quaisquer e todas as misturas possíveis. Em cada uma das modalidades anteriores e a seguir, deve também ser entendido que as fórmulas incluem e representam quaisquer e todas as formas cristalinas, formas parcialmente cristalinas e formas não cristalinas e/ou amorfas dos compostos.
[0035] Os derivados ilustrativos incluem, porém, sem limitação, tanto aqueles compostos que podem ser sinteticamente preparados a partir dos compostos descritos no presente documento quanto aqueles compostos que podem ser preparados de um modo similar àqueles descritos no presente documento, mas se diferindo na seleção dos materiais de partida. Por exemplo, são descritos no presente documento compostos que incluem anéis aromáticos. Deve ser entendido que os derivados desses compostos também incluem os compostos que têm, por exemplo, substituintes nesses anéis aromáticos diferentes daqueles explicitamente apresentados na definição acima. Adicionalmente, deve ser entendido que os derivados desses compostos também incluem os compostos que têm esses grupos funcionais iguais ou diferentes em diferentes posições no anel aromático. Similarmente, os derivados incluem variações de outros substituintes nos compostos descritos no presente documento, tal como em um grupo alquila ou um grupo amino e similares.
[0036] Deve ser entendido que tais derivados podem incluir pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento, os compostos descritos no presente documento que incluem um ou mais grupos protetores ou de proteção, incluindo os compostos que são usados na preparação de outros compostos descritos no presente documento,
[0037] Deve ser entendido que tais derivados podem ser misturados com outros compostos que melhoram a estabilidade e a distribuição biológica dos compostos descritos no presente documento.
[0038] Os derivados ilustrativos incluem, porém, sem limitação, aqueles compostos que compartilham similaridade funcional e, em alguns casos, estrutural com aqueles compostos descritos no presente documento. Por exemplo, são descritos no presente documento compostos que incluem um sistema de anéis. Os derivados substituídos ilustrativos incluem, porém, sem limitação, os compostos expandidos por anel correspondentes e os sistemas de anéis correspondentes que incluem um ou mais heteroátomos, tal como pela substituição de um grupo metileno por um grupo oxa, tia ou amino opcionalmente substituído, ou pela substituição de um grupo C-H aromático com um N.
[0039] Os compostos descritos no presente documento podem conter um ou mais centros quirais ou podem ter, de outro modo, a capacidade de existir como múltiplos estereoisômeros. Deve ser entendido que, em uma modalidade, a invenção descrita no presente documento não se limita a qualquer exigência estereoquímica particular e que os compostos e composições, métodos, usos e medicamentos que incluem os mesmos podem ser opticamente puros ou podem ser qualquer uma dentre uma variedade de misturas estereoisoméricas, incluindo misturas racêmicas e outras misturas de enantiômeros, outras misturas de diastereômeros e similares. Deve também ser entendido que tais misturas de estereoisômeros podem incluir uma única configuração estereoquímica em um ou mais centros quirais, enquanto incluem misturas de configurações estereoquímicas em um ou mais outros centros quirais.
[0040] Similarmente, os compostos descritos no presente documento podem incluir centros geométricos, tais como ligações duplas cis, trans, E e Z. Deve ser entendido que, em outra modalidade, a invenção descrita no presente documento não se limita a qualquer exigência de isômero geométrico particular e que os compostos e composições, métodos usos e medicamentos que incluem os mesmos podem ser puros ou podem ser qualquer uma dentre uma variedade de misturas de isômeros geométricos. Deve também ser entendido que tais misturas de isômeros geométricos podem incluir uma única configuração em uma ou mais ligações duplas, enquanto incluem misturas de geometria em um ou mais outras ligações duplas.
[0041] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila" inclui uma cadeia de átomos de carbono que é opcionalmente ramificada. Conforme usado no presente documento, o termo "alquenila" e "alquinila" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui pelo menos uma ligação dupla ou ligação tripla, respectivamente. Deve ser entendido que alquinila pode também incluir uma ou mais ligações duplas. Deve ser adicionalmente entendido que, em determinadas modalidades, alquila é, vantajosamente, de comprimento limitado, incluindo C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 e C1-C4. Deve ser adicionalmente entendido que, em determinadas modalidades, alquenila e/ou alquinila podem ser, cada uma, vantajosamente, de comprimento limitado, incluindo C2-C24, C2-C12, C2C8, C2-C6 e C2-C4. É entendido no presente documento que grupos alquila, alquenila e/ou alquinila mais curtos podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, consequentemente, terão comportamento farmacocinético diferente. Os grupos alquila ilustrativos são, porém, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, heptila octila e similares.
[0042] Conforme usado no presente documento, o termo "cicloalquila" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, em que pelo menos uma porção da cadeia é cíclica. Deve ser entendido que cicloalquilalquila é um subconjunto da cicloalquila. Deve ser entendido que cicloalquila pode ser policíclica. As cicloalquilas ilustrativas incluem, porém, sem limitação, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2- metilciclopropila, ciclopentilet-2-ila, adamantila e similares. Conforme usado no presente documento, o termo "cicloalquenila" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui pelo menos uma ligação dupla, em que pelo menos uma porção da cadeia é cíclica. Deve ser entendido que a um ou mais ligações duplas podem estar na porção cíclica da cicloalquenila e/ou na porção não cíclica da cicloalquenila. Deve ser entendido que cicloalquenilalquila e cicloalquilalquenila são, cada um, subconjuntos de cicloalquenila. Deve ser entendido que cicloalquila pode ser policíclica. As cicloalquenilas ilustrativas incluem, porém, sem limitação, ciclopentenila, ciclo-hexileten-2-ila, ciclo- heptenilpropenila e similares. Deve ser adicionalmente entendido que a cadeia que forma cicloalquila e/ou cicloalquenila é, vantajosamente, de comprimento limitado, incluindo C3-C24, C3C12, C3-C8, C3-6 e C5-C6. É entendido no presente documento que cadeias de alquila e/ou alquenila mais curtas que formam cicloalquila e/ou cicloalquenila, respectivamente, podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e terão, consequentemente, comportamento farmacocinético diferente.
[0043] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroalquila" inclui uma cadeia de átomos que inclui carbono e pelo menos um heteroátomo e é opcionalmente ramificada. Os heteroátomos ilustrativos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em determinadas variações, os heteroátomos ilustrativos também incluem fósforo e selênio. Conforme usado no presente documento, o termo "ciclo- heteroalquila" incluindo heterociclila e heterociclo inclui uma cadeia de átomos que inclui carbono e pelo menos um heteroátomo, tal como heteroalquila, e é opcionalmente ramificada, em que pelo menos uma porção da cadeia é cíclica. Os heteroátomos ilustrativos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em determinadas variações, os heteroátomos ilustrativos também incluem fósforo e selênio. As ciclo- heteroalquilas ilustrativas incluem, porém, sem limitação, tetra-hidrofurila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, quinuclidinila e similares.
[0044] Conforme usado no presente documento, o termo "arila" inclui grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos e policíclicos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Os grupos carbocíclicos aromáticos ilustrativos descritos no presente documento incluem, porém, sem limitação, fenila, naftila e similares. Conforme usado no presente documento, o termo "heteroarila" inclui grupos heterocíclicos aromáticos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Os grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluem, porém, sem limitação, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila e similares.
[0045] Conforme usado no presente documento, o termo "amino" inclui o grupo N3/4, alquilamino e dialquilamino, em que os dois grupos alquila em dialquilamino podem ser iguais ou diferentes, isto é, alquilalquilamino. Ilustrativamente, amino inclui metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino e similares. Adicionalmente, deve ser entendido que, quando amino modifica ou é modificado por outro termo, tal como aminoalquila ou acilamino, as variações acima do termo amino são incluídas no mesmo. Ilustrativamente, aminoalquila inclui H2N-alquila, metilaminoalquila, etilaminoalquila, dimetilaminoalquila, metiletilaminoalquila e similares. Ilustrativamente, acilamino inclui acilmetilamino, aciletilamino e similares.
[0046] Conforme usado no presente documento, o termo "amino e derivados do mesmo" inclui amino conforme descrito no presente documento e alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, ciclo-heteroalquilamino, ciclo-heteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilamino, arilalquinilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, heteroarilalquenilamino, heteroarilalquinilamino, acilamino e similares, cada um dos quais é opcionalmente substituído. O termo "derivado de amino"também inclui ureia, carbamato e similares.
[0047] Conforme usado no presente documento, o termo "hidróxi e derivados do mesmo" inclui OH e alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, heteroalquilóxi, heteroalquenilóxi, heteroalquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, ciclo- heteroalquilóxi, ciclo-heteroalquenilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, arilalquenilóxi, aril alquinilóxi, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquenilóxi, heteroarilalquinilóxi, acilóxi e similares, cada um dos quais é opcionalmente substituído. O termo "derivado de hidróxi" também inclui carbamato e similares.
[0048] Conforme usado no presente documento, o termo "tio e derivados do mesmo" inclui SH, e alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ciclo-heteroalquiltio, ciclo- heteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, aril alquiniltio, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio e similares, cada um dos quais é opcionalmente substituído. O termo "derivado de tio"também inclui tiocarbamato e similares.
[0049] Conforme usado no presente documento, o termo "acila" inclui formila e alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, heteroalquilcarbonila, heteroalquenilcarbonila, heteroalquinilcarbonila, cicloalquilcarbonila, cicloalquenilcarbonila, ciclo-heteroalquilcarbonila, ciclo-heteroalquenilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, arilalquenilcarbonila, arilalquinilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroarilalquilcarbonila, heteroarilalquenilcarbonila, heteroarilalquinilcarbonila, acilcarbonila e similares, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0050] Conforme usado no presente documento, o termo "carbonila e derivados da mesma" inclui o grupo C(O), C(S), C(NH) e derivados de amino substituídos dos mesmos.
[0051] Conforme usado no presente documento, o termo "carboxilato e derivados do mesmo" inclui o grupo CO2H e sais do mesmo e ésteres e amidas do mesmo e CN.
[0052] O termo "opcionalmente substituído"conforme usado no presente documento inclui a substituição de átomos de hidrogênio por outros grupos funcionais no radical que é opcionalmente substituído. Tais outros grupos funcionais incluem ilustrativamente, porém, sem limitação, amino, hidroxila, halo, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, aril-heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroaril- heteroalquila, nitro, ácidos sulfônicos e derivados dos mesmos, ácidos carboxílicos e derivados dos mesmos e similares. Ilustrativamente, qualquer um dentre amino, hidroxila, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, aril- heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroaril-heteroalquila e/ou ácido sulfônico é opcionalmente substituído.
[0053] Conforme usado no presente documento, os termos "arila opcionalmente substituída"e "heteroarila opcionalmente substituída"incluem a substituição de átomos de hidrogênio por outros grupos funcionais na arila ou heteroarila que é opcionalmente substituída. Tais outros grupos funcionais incluem ilustrativamente, porém, sem limitação, amino, hidróxi, halo, tio, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, aril- heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroaril-heteroalquila, nitro, ácidos sulfônicos e derivados dos mesmos, ácidos carboxílicos e derivados dos mesmos e similares. Ilustrativamente, qualquer um dentre amino, hidróxi, tio, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, aril- heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroaril-heteroalquila e/ou ácido sulfônico é opcionalmente substituído.
[0054] O termo "pró-fármaco"conforme usado no presente documento geralmente se refere a qualquer composto que, quando administrado a um sistema biológico, gera um composto biologicamente ativo como um resultado de uma ou mais reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima e/ou reações químicas metabólicas ou uma combinação das mesmas. In vivo, o pró- fármaco é tipicamente atuado por uma enzima (tais como esterases, amidases, fosfatases e similares), química biológica simples ou outro processo in vivo para liberar ou regenerar o f fármaco mais farmacologicamente ativo. Essa ativação pode ocorrer através da ação de uma enzima hospedeira endógena ou uma enzima não endógena que é administrada ao hospedeiro antes, após ou durante a administração do pró-fármaco. Mais detalhes do uso de pró-fármaco são descritos na Patente no U.S. 5.627.165; e Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775 a 797 (2000) (incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade). É entendido que o pró-fármaco é vantajosamente convertido no fármaco original assim que o objetivo, tal como entrega direcionada, segurança, estabilidade e similares, é alcançado, seguido pela eliminação rápida subsequente dos resquícios liberados do grupo que forma o pró- fármaco.
[0055] Os pró-fármacos podem ser preparados a partir dos compostos descritos no presente documento ligando-se os grupos que clivam, no final, in vivo a um ou mais grupos funcionais presentes no composto, tais como -OH-, -SH, -CO2H, - NR2. Os pró- fármacos ilustrativos incluem, porém, sem limitação, ésteres de carboxilato em que o grupo é alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, aciloxialquila, alcoxicarboniloxialquila assim como ésteres de hidroxila, tiol e aminas em que o grupo ligado é um grupo acila, uma alcoxicarbonila, aminocarbonila, fosfato ou sulfato. Entende-se que os próprios pró-fármacos podem não possuir atividade biológica significativa, mas, em vez disso, passam por uma ou mais reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima e/ou reações químicas metabólicas ou uma combinação das mesmas após a administração in vivo para produzir o composto descrito no presente documento que é biologicamente ativo ou é um precursor do composto biologicamente ativo. Entretanto, é entendido que, em alguns casos, o pró-fármaco é biologicamente ativo. É também entendido que os pró- fármacos podem frequentemente servir para melhorar a eficácia ou segurança do fármaco através de biodisponibilidade oral melhorada, meia-vida farmacodinâmica melhorada e similares. Os pró-fármacos também se referem a derivados dos compostos descritos no presente documento que incluem grupos que simplesmente mascaram propriedades indesejáveis do fármaco ou melhoram a entrega do fármaco. Por exemplo, um ou mais compostos descritos no presente documento que podem exibir uma propriedade indesejável que é vantajosamente bloqueada ou minimizada podem se tornar barreiras farmacológicas, farmacêuticas ou farmacocinéticas na aplicação clínica de fármaco, tal como baixa absorção de fármaco oral, falta de especificidade de sítio, instabilidade química, toxicidade e pobre aceitação do paciente (gosto ruim, odor, dor no sítio de injeção e similares) e outros. É entendido no presente documento que um pró-fármaco, ou outra estratégia que usa derivados reversíveis, pode ser útil na otimização da aplicação clínica de um fármaco.
[0056] O termo "paciente" inclui pacientes tanto humanos quanto não humanos, tais como mamíferos, incluindo animais de estimação e outros animais em cativeiro, tais como animais de zoológico.
[0057] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado no presente documento, se refere a esta quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz é esta que pode tratar ou aliviar a doença ou sintomas da doença a uma razão entre risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Entretanto, deve ser entendido que o uso diário total dos compostos e composições descritos no presente documento pode ser decidido pelo médico responsável dentro do escopo do julgamento médico correto. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, gênero e dieta do paciente: o tempo de administração, via de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; os fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado e fatores similares bem conhecidos pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico de habilidade comum.
[0058] Adicionalmente, naquelas modalidades descritas no presente documento que tratam de terapia de combinação que compreende a administração de um agente quimioterápico e um agente terapêutico de molécula pequena da presente invenção, "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a esta quantidade da combinação de agentes tomadas em conjunto de modo que o efeito combinado produza a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de doxorrubicina e um agente terapêutico de molécula pequena da presente invenção seriam as quantidades que, quando tomadas em conjunto ou sequencialmente, têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Ademais, é entendido que, em algumas modalidades, de tais métodos que incluem coadministração, esta quantidade de coadministração do agente quimioterápico ou do agente terapêutico de molécula pequena da presente invenção, quando tomada individualmente, pode ser terapeuticamente eficaz ou não.
[0059] É também apreciado que a quantidade terapeuticamente eficaz, referindo-se à monoterapia ou à terapia de combinação, é vantajosamente selecionada em referência a qualquer toxicidade, ou outro efeito colateral indesejável, que pode ocorrer durante a administração de um ou mais dos compostos descritos no presente documento. Ademais, é entendido que as coterapias descritas no presente documento podem permitir a administração de doses mais baixas dos compostos que mostram tal toxicidade, ou outro efeito colateral indesejável, em que essas doses mais baixas estão abaixo dos limites de toxicidade ou mais baixo na janela terapêutica do que seriam, de outro modo, administradas na ausência de uma coterapia.
[0060] Conforme usado no presente documento, o termo "composição"se refere geralmente a qualquer produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Deve ser entendido que as composições descritas no presente documento podem ser preparadas a partir dos compostos isolados descritos no presente documento ou de sais, soluções, hidratos, solvatos e outras formas dos compostos descritos no presente documento. Deve também ser entendido que as composições podem ser preparadas a partir de várias formas amorfas, não amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas e/ou outras formas morfológicas dos compostos descritos no presente documento. Deve também ser entendido que as composições podem ser preparadas a partir de vários hidratos e/ou solvatos dos compostos descritos no presente documento. Consequentemente, tais composições farmacêuticas que citam compostos descritos no presente documento devem ser entendidas como incluindo cada uma, ou qualquer combinação, dentre as várias formas morfológicas e/ou formas de solvato ou hidrato dos compostos descritos no presente documento. Ilustrativamente, as composições podem incluir um ou mais carreadores, diluentes e/ou excipientes. Os compostos descritos no presente documento, ou composições que contêm os mesmos, podem ser formulados em uma quantidade terapeuticamente eficaz em quaisquer formas de dosagem convencionais apropriadas para os métodos descritos no presente documento. Os compostos descritos no presente documento, ou composições que contêm os mesmos, incluindo tais formulações, podem ser administrados por uma ampla variedade de vias convencionais para os métodos descritos no presente documento e em uma ampla variedade de formatos de dosagem, utilizando procedimentos conhecidos (consultar, de modo geral, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21a edição, 2005)).
[0061] O termo "administrar" conforme usado no presente documento inclui todos os meios de introduzir os compostos e composições descritos no presente documento ao paciente, incluindo, porém, sem limitação, oral (po), intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutâneo (sc), transdérmico, inalação, bucal, ocular, sublingual, vaginal, retal e similares. Os compostos e composições descritos no presente documento podem ser administrados em formas de dosagem unitária e/ou formulações que contêm carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais.
[0062] Deve ser entendido que, nos métodos descritos no presente documento, os componentes individuais de uma coadministração ou combinação podem ser administrados por quaisquer meios adequados, contemporaneamente, simultaneamente, sequencialmente, separadamente ou em uma única formulação farmacêutica. Quando os compostos ou composições coadministradas são administradas em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser igual ou diferente. Os compostos ou composições podem ser administradas por meio de vias de administração iguais ou diferentes. Os compostos ou composições podem ser administradas de acordo com regimes simultâneos ou alternados, ao mesmo tempo ou em tempos diferentes durante o curso da terapia, concomitantemente em formas divididas ou únicas.
[0063] As vias de administração oral ilustrativas incluem tabletes, cápsulas, elixires, xaropes e similares.
[0064] As vias de administração parenteral ilustrativas incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, epidural, intrauretral, intraesternal, intramuscular e subcutânea, assim como qualquer outra via de administração parenteral reconhecidas na técnica.
[0065] Os meios de administração parenteral ilustrativos incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão, assim como quaisquer outros meios de administração parenteral reconhecidos na técnica. As formulações parenterais são, tipicamente, soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tampoamento (de preferência, a um pH na faixa de cerca de 3 a cerca de 9), mas, para algumas aplicações, as mesmas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunto com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio estéril. A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente realizada com o uso de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A administração parenteral de um composto é ilustrativamente realizada na forma de soluções salinas ou com o composto incorporado em lipossomas. Em casos em que o composto em si próprio não é suficientemente solúvel para ser dissolvido, um solubilizante tal como etanol, DMSO, Cremophor, etc., pode ser aplicado.
[0066] A dosagem de cada composto das combinações reivindicadas depende de diversos fatores, incluindo: o método de administração, a afecção a ser tratada, a gravidade da afecção, se a condição deve ser tratada ou prevenida e a idade, peso e saúde da pessoa a ser tratada. Adicionalmente, as informações farmacogenômicas (o efeito do genótipo no perfil farmacocinético, farmacodinâmico ou de eficácia de um produto terapêutico) sobre um paciente particular podem afetar a dosagem usada.
[0067] Dependendo da doença, conforme descrito no presente documento, e da via de administração, uma ampla faixa de dosagens permissíveis é contemplada no presente documento, incluindo doses que se situam na faixa de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg. As dosagens podem ser únicas ou divididas e podem ser administradas de acordo com uma ampla variedade de protocolos, incluindo q.d., b.i.d., t.i.d. ou até mesmo a cada dois dias, uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por trimestre e similares. Em cada um desses casos, entende-se que a dose diária, semanal, mensal ou trimestral total corresponde às quantidades terapeuticamente eficazes descritas no presente documento. Quando dadas localmente, tal como por injeção próxima ou no sítio da doença, as doses ilustrativas incluem aquelas na faixa de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg. As dosagens podem ser únicas ou divididas e podem ser administradas de acordo com uma ampla variedade de protocolos, incluindo q.d., b.i.d., t.i.d. ou até mesmo a cada dois dias, uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por trimestre e similares. Em cada um desses casos, entende-se que a dose diária, semanal, mensal ou trimestral total corresponde às quantidades terapeuticamente eficazes descritas no presente documento. Quando dadas localmente, tal como por injeção próxima ou no sítio da doença, as doses ilustrativas incluem aquelas na faixa de cerca de 1 g/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. Quando dadas localmente, tal como por injeção próxima ou no sítio da doença, ou localmente em tecidos que circundam o sítio da doença, as doses ilustrativas incluem aquelas na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. Quando dadas sistematicamente, tal como parenteralmente, as doses ilustrativas incluem aquelas na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Quando dadas sistematicamente, tal como oralmente, as doses ilustrativas incluem aquelas na faixa de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1.000 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 1.000 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
[0068] Em outra modalidade ilustrativa, tal como ao tratar uma doença descrita no presente documento, o composto é administrado parenteral e localmente q.d. a uma dose de cerca de 0,01 mg/kg ou cerca de 0,05 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg ou cerca de 5 mg/kg do peso corporal do paciente.
[0069] Em outra modalidade ilustrativa, tal como ao tratar uma afecção sistêmica, o composto é administrado parenteral e sistemicamente q.d. a uma dose de cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg ou cerca de 5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg ou cerca de 50 mg/kg do peso corporal do paciente.
[0070] Adicionalmente às dosagens e protocolos de dosagem ilustrativos anteriores, deve ser entendido que uma quantidade eficaz de qualquer um ou uma mistura dos compostos descritos no presente documento pode ser prontamente determinada pelo diagnosticador ou médico responsável pelo uso de técnicas conhecidas e/ou observando-se os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade ou dose eficaz, vários fatores são considerados pelo diagnosticador ou médico responsável, incluindo, porém, sem limitação, as espécies de mamífero, incluindo ser humano, seu tamanho, idade e saúde geral, a doença ou distúrbio específico envolvido, o grau ou envolvimento ou a gravidade da doença ou distúrbio, a resposta do paciente individual, o composto particular administrado, o modo de administração, as características de biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dose selecionado, o uso de medicação concomitante e outras circunstâncias relevantes.
[0071] Na produção das composições farmacêuticas dos compostos descritos no presente documento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos em qualquer uma das várias formas descritas no presente documento pode ser misturada com um ou mais excipientes, diluída por um ou mais excipientes ou encerrada dentro de tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou recipiente. Os excipientes podem servir como um diluente e podem ser materiais sólidos, semissólidos ou líquidos que atuam como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições de formulação podem estar na forma de tabletes, pílulas, pós, comprimidos, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas, cápsulas de gelatina moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis. As composições podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99,9% de ingredientes ativos, dependendo da dose e forma de dosagem selecionadas.
[0072] Composições Parenterais. A composição farmacêutica pode também ser administrada parenteralmente por injeção, infusão ou implantação (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou similares) em formas de dosagem, formulações ou por meio de dispositivos de entrega adequados ou implantes contendo carreadores e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A formulação e a preparação de tais composições são bem conhecidas por aqueles versados na técnica da formulação farmacêutica. As formulações podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
[0073] As composições para uso parenteral podem ser fornecidas em formas de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas de dose única) ou em frascos contendo diversas doses e em que um conservante adequado pode ser adicionado (consulte abaixo). A composição pode estar na forma de uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um dispositivo de infusão ou um dispositivo de entrega para implantação, ou a mesma pode ser apresentada como um pó seco a ser reconstituído com água ou outro veículo adequado antes do uso. Além do fármaco (ou fármacos) ativo, a composição pode incluir carreadores e/ou excipientes parenteralmente aceitáveis. O fármaco (ou fármacos) ativo pode ser incorporado em microesferas, microcápsulas, nanopartículas, lipossomas ou similares para liberação controlada. Ademais, a composição pode incluir agentes de suspensão, solubilizantes, estabilizantes, de ajuste de pH e/ou dispersantes.
[0074] Conforme indicado acima, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem estar na forma adequada para injeção estéril. Para preparar tal composição, o fármaco (ou fármacos) ativo adequado é dissolvido ou suspenso em um veículo líquido parenteralmente aceitável. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, água ajustada a um pH adequado pela adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou um tampão adequado, 1,3- butanoediol, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. A formulação aquosa pode também conter um ou mais conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila, etila ou n-propil). Em casos em que um dos compostos é apenas moderada ou ligeiramente solúvel em água, um agente solubilizante ou acentuador de dissolução pode ser adicionado, ou o solvente pode incluir 10 a 60% em p/p de propileno glicol ou similares.
[0075] Os exemplos a seguir ilustram modalidades específicas da invenção; entretanto, os exemplos ilustrativos a seguir não devem ser interpretados, de modo algum, para limitar a invenção.
[0076] Os compostos exemplificados no presente documento, conforme denotado por números "AOH", foram obtidos ou derivados de compostos contidos em bibliotecas químicas de triagem usadas por AMRI (anteriormente Albany Medical Research, Inc.), Albany, Nova York para identificar AOH 39.
[0077] Outros inibidores de molécula pequena da função mediada por caPCNA da invenção podem ser preparados por vias sintéticas convencionais.
[0078] O efeito de AOH39 na viabilidade celular foi estudado examinando-se a viabilidade de linhagens de células de câncer de mama e Neuroblastoma incubadas por 72 horas com as concentrações indicadas de AOH39 ou uma solução salina tamponada com fosfato (PBS)/fármaco sem controle de DMSO. Consultar a Figura 2; HCC1937- é uma linhagem de células de câncer de mama defeituosa BRCA1; MCF7 - é uma linhagem de células de Câncer de Mama ER+; MCF10A é uma linhagem de células de mama não maligna, mas imortalizada; as linhagens SK-N-AS, SK-N-BE2c e SK-N-DZ são linhagem de células de neuroblastoma; o eixo geométrico X lista as várias linhagens de células testadas. O eixo geométrico Y mostra a proliferação como uma porcentagem de proliferação em culturas cultivadas na presença de PBS/DMSO sem AOH39 adicionado. A proliferação foi monitorada com o uso do Ensaio CellTiter Glo (Promega Inc., Madison, WI) (https://www.promega.com/products/cell- health- and-metabolism/cell-viability- assays/celltiter-glo-luminescent-cell-viability-assay/). O histograma foi gerado com o uso de Prism 6.
[0079] A atividade de replicação de DNA in vitro foi determinada com o uso da reação de replicação de DNA in vitro dependente de origem e antígeno T padrão (L. Malkas et al., Biochemistry 29: 6.362 a 6.374 (1990), a inibição percentual foi determinada em relação a uma reação contendo Tris-HCl/DMSO no lugar de AOH39). A reação foi iniciada com a adição do antígeno T à mistura de reação. Os resultados são mostrados na Figura 3, com AOH39 inibindo a replicação em aproximadamente 50% a concentrações de 5 e em mais do que 75% a 10.
[0080] Há uma correlação precisa entre a capacidade de AOH39 de inibir o processo de replicação de DNA in vitro dependente de origem de SV40 e a viabilidade de célula MCF7, Figura 4. A viabilidade celular foi determinada de modo colorimétrico com o uso do ensaio MTT após uma incubação de 72 horas com 10 de AOH39. A atividade de replicação de DNA in vitro foi determinada com o uso da reação de replicação de DNA in vitro dependente de origem de SV40 e antígeno T (L. Malkas et al., Biochemistry, 29, 6.362 a 6.374 (1990)), e a inibição percentual foi determinada em relação a uma reação contendo Tris-HC1/DMSO no lugar de AOH39 para o ensaio de atividade e PBS/DMSO para o ensaio de viabilidade. AOH39 inibiu significativamente a replicação de DNA em relação a uma reação de replicação de controle contendo PBS/DMSO no lugar do composto e à inibição precisamente correlacionada com uma diminuição significativa na viabilidade da célula MCF7.
[0081] A Figura 5 mostra o resultado de uma Minimização de Energia da interação de AOH39 com o Domínio de Caixa PIP do caPCNA. Os modos de ligação de AOH39 foram inicialmente construídos com o uso de All-Around Docking (AAD) (Nam S, Wen W, Schroeder A, Herrmann A, Yu H, Cheng X, Merz KH, Eisenbrand G, Li H, Yuan YC, Jove R, "Dual inhibition of Janus and Src family kinases by novel indirubin derivative blocks constitutively-activated Stat3 signaling associated with apoptosis of human pancreatic cancer cells", Mol. Oncol. junho de 2013;7(3):369 a 378. doi: 10.1016/j.molonc.2012.10.013 PMID: 23206899) e refinados por Metadinâmica (Laio, A.; Parrinello, M. (2002). "Escaping free- energy minima". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (20): 12.562 a 12.566.) a uma simulação de 50 ns. A afinidade de ligação de AOH39 a caPCNA é prevista para ser -4,62 kcal/mol com o uso do software Schrodinger Glide Docking a uma precisão XP.
[0082] O efeito de AOH39 na proliferação de linhagens de células de câncer e não câncer foi estudado, com os resultados resumidos na Figura 6. Viabilidade de linhagens de células de Câncer de Mama e Neuroblastoma incubadas com AOH39 ou um fármaco sem controle de DMSO. A proliferação foi monitorada com o uso do Ensaio CellTiter Glo (Promega Inc., Madison, WI) (https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell- viability- assays/celltiter-glo-luminescent-cell-viability-assay/). O eixo geométrico X é o valor de log da concentração de AOH39 em uM, em que 0 corresponde a 1 uM e 1 corresponde a 10 uM. Os gráficos foram gerados com o uso de Prism 6. MDA-MB231 e MDA- MB468 são linhagens de células de câncer de mama ER; as linhagens SK-N-AS, SK- N-BE2c, SK-N-DZ são linhagens de células de neuroblastoma; células LAN5 - metástase óssea de neuroblastoma; HCC1937 é uma linhagem de células de Câncer de Mama defeituosa BRCA1; MCF7 é uma linhagem de células de câncer de mama ER+; MCF10A é uma linhagem de células de mama não maligna, mas imortalizada; PBMC - monócitos de sangue periférico células normais proliferantes). O eixo geométrico X é plotado como o log da concentração de AOH39, em que 1,0 corresponde a 10 uM. O eixo geométrico Y mostra a proliferação celular como uma porcentagem da proliferação em PBS/DMSO sem AOH39 adicionado.
[0083] O efeito de AOH39 na proliferação de linhagens de células de câncer pancreático é resumida na Figura 7. A viabilidade percentual das linhagens de células Panc 1 e Panc 2 incubadas com AOH39 nas concentrações indicadas em relação a PBS/DMSO (sem fármaco) é plotada no eixo geométrico Y, e o eixo geométrico X mostra a concentração de AOH39 em uM. A proliferação foi monitorada com o uso do Ensaio CellTiter Glo (Promega Inc., Madison, WI). (https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell-viability- assays/celltiter-glo-luminescent-cell-viability-assay/). O gráfico foi gerado com o uso de Prism 6.
[0084] O efeito de AOH39 na viabilidade celular em uma variedade de linhagens de células malignas e não malignas é mostrado na Tabela 1 e nas Figuras 8 e 9. TABELA 1
[0085] As IC50's listadas na Tabela 1 e nas Figuras 8 e 9 foram determinadas monitorando-se a proliferação celular na ausência ou presença de concentrações crescentes de AOH39 com o uso do Ensaio Cell-Titer Glo (Promega Inc., Madison, WI) que monitora a situação de energia da cultura inteira e a viabilidade da população de células, (https://www.promega.com/products/cell-health- and-metabolism/cell- viability- assays/celltiter_glo-luminescent-cell-viability-assay/). Na medida em que a população dobra, o rendimento quântico do ensaio também dobra. HCC1937 é uma linhagem de células de Câncer de Mama defeituosa BRCA1; MCF7 é uma linhagem de células de câncer de mama ER+; MDA-MB231 e MDA- MB468 são linhagens de células de câncer de mama agressivo ER. As linhagens SK-N-AS, SK-N-BE2c, SK-N- DZ são linhagem de células de neuroblastoma, e as células LAN5 são uma linhagem de células derivada de uma metástase óssea de neuroblastoma; MCF10A é uma linhagem de células de mama não maligna, mas imortalizada. PBMC- monócitos de sangue periférico (células normais proliferantes), e MCF 10A é uma linhagem de células epitelial de mama não maligna. Referindo-se às Figuras 8 e 9, o eixo geométrico X é o Log da concentração de AOH39 em μM, em que 0 corresponde a 1 μM e 1 corresponde a 10 μM. O eixo geométrico Y indica a proliferação como uma porcentagem de culturas de células idênticas cultivadas em PBS/DMSO sem AOH39 adicionado.
Claims (8)
1. Método para reduzir a proliferação celular de células malignas que expressam uma isoforma específica (associada) para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA) em um paciente que precisa do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula ou um derivado substituído do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Método de uso do composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para reduzir a proliferação celular de células malignas que expressam uma isoforma específica (associada) para câncer do antígeno nuclear de célula proliferante (caPCNA).
3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um derivado substituído do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e que compreende adicionalmente um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes ou uma combinação dos mesmos.
4. Método, uso ou composição, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADOS pelo fato de que o câncer é câncer de mama.
5. Método, uso ou composição, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADOS pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.
6. Método, uso ou composição, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADOS pelo fato de que o câncer é neuroblastoma.
7. Método ou uso, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADOS pelo fato de que o uso é para ampliar outro método quimioterápico.
8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 3, e um agente quimioterápico adicional.
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