CN107404876A - 抗癌治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本文所述的发明涉及抗癌治疗剂，与对可比较的非恶性细胞的细胞毒性相比，所述抗癌治疗剂对表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞表现出优先细胞毒性；包含所述治疗剂的药物组合物；以及它们在癌症疗法中的用途。

Description

抗癌治疗剂
政府权利
本发明是在以下资助下做出的：由美国国防部国会指导性医疗研究项目乳腺癌研究项目(Congressionally Directed Medical Research Programs(CDMRP)Breast CancerResearch Program of the Department of Defense)颁发的授权号为W81XWH-07-1-0707的部分政府支持；由美国国家卫生研究所(National Institutes of Health)/美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)颁发的授权号为ROl CA 121289的部分政府支持；以及来自A.N.N.A.基金会的慷慨赞助。
美国政府具有本发明的某些权利。
技术领域
本文所述的发明涉及抗癌治疗剂，与对可比较的非恶性细胞的细胞毒性相比，所述抗癌治疗剂对表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞表现出优先细胞毒性；包含所述治疗剂的药物组合物；以及它们在癌症疗法中的用途。
背景技术
增殖细胞核抗原(PCNA)在DNA复制、修复、染色体重组、细胞周期检查点控制和其它细胞增殖活动的过程中起重要作用。PCNA与接头蛋白复制因子C(RFC)结合形成作为DNA聚合酶δ和ε的对接点的移动卡夹。已经证实了显示出酸性和碱性等电点(pI)两者的增殖细胞核抗原(PCNA)的不同同种型。二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D PAGE)对来自恶性与非恶性乳腺细胞(称为非恶性PCNA或nmPCNA)和组织的PCNA的分析显示，仅在恶性细胞中存在PCNA的酸性形式(称为癌症特异性PCNA或csPCNA或caPCNA，在本文中称为caPCNA)。PCNA的这两种形式之间的这种等电点差异似乎是由恶性细胞在翻译后修饰PCNA多肽的能力改变所产生的，并且不是由PCNA基因内的遗传变化所引起的。
已经显示，仅结合于caPCNA同种型而不结合于nmPCNA同种型的抗体或肽干扰细胞内的蛋白质-蛋白质相互作用，从而使癌症的增殖潜能降低。参见例如WO 2006/116631和WO2007098/415。
此外，还已知PCNA与其它因子(如FEN-1、DNA连接酶和DNA甲基转移酶)相互作用。此外，还显示，PCNA是多个DNA修复路径中的必要参与者。与蛋白质如错配识别蛋白MSH2和核苷酸切除修复核酸内切酶XPG的相互作用已使PCNA牵涉到与DNA合成不同的过程中。与多种搭配物的相互作用一般依赖于使PCNA能够以有序并且能量有利的方式选择性互相作用的机制。
发明内容
本发明源自如下小分子治疗剂的发现：与对可比较的非恶性细胞的细胞毒性相比，所述治疗剂对表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞表现出优先细胞毒性，参见例如美国公开第2013/034523号(以全文引用的方式并入本文中)。在不受理论限制的情况下并且如下所述，相信这些小分子治疗剂通过抑制涉及caPCNA的蛋白质-蛋白质相互作用的特异性结合模式来发挥其作用。与caPCNA对接后，这些分子减少或阻止caPCNA与其天然结合性搭配物组相互作用。这种对结合性搭配物相互作用的破坏导致需要caPCNA和其结合性搭配物两者的特定细胞功能(例如DNA复制和DNA修复)的抑制。参见，例如图1。
因此，与caPCNA的蛋白质-蛋白质相互作用结构域或其结合性搭配物(包括但不限于DNA聚合酶δ、着色性干皮病G蛋白(XPG)或Flap-核酸内切酶(FEN-1))结合的小分子继而会降低/去除癌细胞正确地复制和/或修复其DNA的能力；导致杀死癌细胞。此外，caPCNA介导的功能的小分子抑制剂可能具有比上述caPCNA衍生的八肽更好的治疗功效，因为相对于肽的稳定性，这些特定小分子在血流和组织内具有固有的稳定特性，并且所述肽存在将足量的肽选择性引入癌细胞中但大部分肽不能被血流或周围组织中的细胞吸收的问题。
在本发明的一个说明性实施方式中，本文描述了一种减少有需要的患者中表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的下式化合物
(在下文中称为AOH39)或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，描述了上述化合物或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐用于减少表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的用途。
在另一个实施方式中，描述了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐，并且还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或其组合。
在本文中，应了解，本文所述化合物可以单独使用或与可用于治疗癌症的其它化合物组合使用，所述其它化合物包括可以通过相同或不同作用方式在治疗上有效的那些化合物。
附图说明
图1显示所提出的caPCNA作用方案。
图2显示与指示浓度的AOH39或不含药物的磷酸盐缓冲盐水(PBS)/DMSO对照一起温育72小时的乳腺癌和神经母细胞瘤细胞系的活力。
图3显示AOH39对MCF7细胞SV40起点依赖性体外DNA复制的抑制。
图4显示MCF7细胞中AOH39介导的细胞毒性与由从这些细胞分离的DNA合成体(synthesome)介导的体外DNA复制活性之间的相关性。
图5显示AOH39与caPCNA的PIP盒结构域的相互作用的能量最小化的结果。
图6显示AOH39对癌细胞系和非癌细胞系的增殖的影响。
图7显示AOH39对胰腺癌细胞系的增殖的影响。
图8显示AOH39对多种恶性和非恶性乳腺细胞系中的细胞活力的影响。
图9显示AOH39对神经母细胞瘤细胞系和外周血单核细胞中的细胞活力的影响。
具体实施方式
根据本发明，小分子治疗剂通过抑制涉及caPCNA的蛋白质-蛋白质相互作用的特异性结合模式来发挥其作用。与caPCNA对接后，这些分子减少或阻止caPCNA与其天然结合性搭配物组相互作用。这种对结合性搭配物相互作用的破坏导致需要caPCNA和其结合性搭配物两者的特定细胞功能(例如DNA复制和DNA修复)的抑制。
图1显示根据本发明背后的理论提出的caPCNA作用方案。图A表示多柔比星(DOX)诱导的DNA损伤如何在癌细胞中被正常修复。caPCNA会与DNA修复蛋白相互作用，以促进受损DNA的修理。图B表示当小分子治疗剂(SM)存在于具有DOX诱导的DNA损伤的细胞中时的条件。在这种情形下，与caPCNA或其结合性搭配物结合的小分子治疗剂(SM)与结合于DNA修复蛋白搭配物的全长caPCNA蛋白竞争，从而阻止受损DNA的修复。
通过以下列举的条款进一步描述本发明的实施方式：
1.一种减少有需要的患者中表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的下式化合物
或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐。
2.一种如条款1中描述的化合物或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐用于减少表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的用途。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含如条款1中描述的化合物或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐，并且还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或其组合。
4.如条款1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，或其取代的衍生物，或其药学上可接受的盐。
5.如条款1-4中任一项所述的方法、用途或组合物，其中癌症为乳腺癌。
6.如条款1-4中任一项所述的方法、用途或组合物，其中癌症为胰腺癌。
7.如条款1-4中任一项所述的方法、用途或组合物，其中癌症为神经母细胞瘤。
8.如条款1-7中任一项所述的方法或用途，其中所述用途是为了增强另一种化疗方法。
9.一种药物组合物，其包含如条款3中描述的化合物和另一种化疗剂。
在本文中使用时，所说明化合物的取代的衍生物包括如下衍生物，其中一个或多个氢已被例如以下基团替代：例如卤素、羟基和其衍生物、氨基和其衍生物、硫基(thio)和其衍生物、酰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、环杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基，这些基团各自可以具有一个或多个取代基；以及如下衍生物，其中例如一个或多个卤素、羟基或烷基已被氢替代。
在上述和下述各实施方式中，应了解，所述式不仅包括并且表示所述化合物的所有药学上可接受的盐，而且还包括所述化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应了解，在化合物的各种物理形式中，某些官能团(如羟基、氨基和类似基团)与水和/或各种溶剂形成络合物和/或配位化合物。因此，上式应理解为包括并且表示那些各种水合物和/或溶剂化物。在上述和下述各实施方式中，还应了解所述式包括并且表示每一种可能的异构体，如立体异构体和几何异构体，单独地以及任何和所有可能的混合物两种形式。在上述和下述各实施方式中，还应了解，所述式包括并且表示所述化合物的任何和所有结晶形式、部分结晶形式和非结晶和/或无定形形式。
说明性衍生物包括但不限于可以从本文所述化合物通过合成方法制备的那些化合物，以及可以用与本文所述方式类似但在起始材料的选择上不同的方式制备的那些化合物两者。例如，本文描述了包括芳族环的化合物。应了解，那些化合物的衍生物还包括例如那些芳族环上的取代基不同于以上定义中明确阐述的那些取代基的化合物。此外，应了解，那些化合物的衍生物还包括在芳族环的不同位置处具有那些相同或不同官能团的化合物。类似地，衍生物包括本文所述化合物上，如在烷基或氨基等上其它取代基的变化。
应了解，这些衍生物可以包括本文所述化合物的前药、包括一个或多个保护基团的本文所述化合物，包括用于制备本文所述的其它化合物的化合物。
应了解，可以将这些衍生物与改善本文所述化合物的稳定性和生物学分布的其它化合物混合。
说明性衍生物包括但不限于与本文所述的那些化合物具有功能类似性并且在一些情形下具有结构类似性的那些化合物。例如，本文描述了包括环系统的化合物。说明性的取代的衍生物包括但不限于相应的环扩展化合物，和包括一个或多个杂原子的相应环系统(如通过用氧杂基、硫杂基或任选取代的氨基取代亚甲基或用N取代芳族C-H基团获得的)。
本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心，或可以通过其它方式能够以多种立体异构体形式存在。应了解，在一个实施方式中，本文所述的发明并不受限于任何具体的立体化学要求，并且化合物和包括所述化合物的组合物、方法、用途和药物可以为光学纯的或可以为多种立体异构混合物中的任一种，所述多种立体异构混合物包括对映异构体的外消旋和其它混合物、非对映异构体的其它混合物等。还应了解，这些立体异构体混合物可以包括一个或多个手性中心处的单一立体化学构型，同时包括一个或多个其它手性中心处的立体化学构型的混合物。
类似地，本文所述化合物可以包括几何中心，如顺式、反式、E型和Z型双键。应了解，在另一个实施方式中，本文所述的发明不受限于任何具体的几何异构体要求，并且化合物和包括所述化合物的组合物、方法、用途和药物可以为纯的，或可以为多种几何异构体混合物中的任一种。还应了解，这些几何异构体混合物可以包括一个或多个双键处的单一构型，同时包括一个或多个其它双键处的几何结构的混合物。
在本文中使用时，术语“烷基”包括如下碳原子链，其任选地为支链的。在本文中使用时，术语“烯基”和“炔基”包括如下碳原子链，其任选地为支链的并且分别包括至少一个双键或三键。应了解，炔基也可以包括一个或多个双键。还应了解，在某些实施方式中，烷基有利地具有有限长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。还应了解，在某些实施方式中，烯基和/或炔基可以各自有利地具有有限长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。在本文中应了解，较短的烷基、烯基和/或炔基可以向化合物增加较少的亲脂性，因此将具有不同的药代动力学行为。说明性的烷基为(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
在本文中使用时，术语“环烷基”包括如下碳原子链，其任选地为支链的，其中至少一部分链呈环状。应了解，环烷基烷基为环烷基的子集。应了解，环烷基可以为多环的。说明性的环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。在本文中使用时，术语“环烯基”包括如下碳原子链，其任选地为支链的并且包括至少一个双键，其中至少一部分链呈环状。应了解，一个或多个双键可以在环烯基的环部分和/或环烯基的非环部分中。应了解，环烯基烷基和环烷基烯基各自为环烯基的子集。应了解，环烷基可以为多环的。说明性的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。还应了解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在本文中应了解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可以向化合物增加较少的亲脂性，因此将具有不同的药代动力学行为。
在本文中使用时，术语“杂烷基”包括如下原子链，其包括碳和至少一个杂原子两者，并且任选地为支链的。说明性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，说明性的杂原子还包括磷和硒。在本文中使用时，术语“环杂烷基”(包括杂环基和杂环)包括如下原子链，其包括碳和至少一个杂原子两者，如杂烷基，并且任选地为支链的，其中至少一部分链呈环状。说明性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，说明性的杂原子还包括磷和硒。说明性的环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
在本文中使用时，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基，其各自可以为任选取代的。本文所述的说明性的芳族碳环基包括但不限于苯基、萘基等。在本文中使用时，术语“杂芳基”包括芳族杂环基，其各自可以为任选取代的。说明性的芳族杂环基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基等。
在本文中使用时，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可以相同或不同，即烷基烷基氨基。说明性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，应了解，当氨基修饰另一个术语或被另一个术语修饰时，如氨基烷基或酰基氨基，术语氨基的以上变化形式被包括在内。说明性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。说明性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
在本文中使用时，术语“氨基和其衍生物”包括如本文所述的氨基，和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，其各自为任选取代的。术语“氨基衍生物”还包括尿素、氨基甲酸酯等。
在本文中使用时，术语“羟基和其衍生物”包括OH，和烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基、杂烯基氧基、杂炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环杂烷基氧基、环杂烯基氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰基氧基等，其各自为任选取代的。术语“羟基衍生物”还包括氨基甲酸酯等。
在本文中使用时，术语“硫基和其衍生物”包括SH，和烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、杂烷基硫基、杂烯基硫基、杂炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环杂烷基硫基、环杂烯基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烯基硫基、杂芳基炔基硫基、酰基硫基等，其各自为任选取代的。术语“硫基衍生物”还包括硫代氨基甲酸酯等。
在本文中使用时，术语“酰基”包括甲酰基，和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其各自为任选取代的。
在本文中使用时，术语“羰基和其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)和其取代的氨基衍生物。
在本文中使用时，术语“羧酸酯和其衍生物”包括基团CO2H和其盐，及其酯和酰胺，以及CN。
在本文中使用时，术语“任选取代”包括在任选取代的基团上用其它官能团替代氢原子。这些其它官能团说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、巯基(thiol)、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。说明性地，氨基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一个为任选取代的。
在本文中使用时，术语“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”包括在任选取代的芳基或杂芳基上用其它官能团替代氢原子。这些其它官能团说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。说明性地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一个为任选取代的。
在本文中使用时，术语“前药”一般指如下任何化合物，其在施用于生物系统时通过一个或多个自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合产生生物学活性化合物。在体内，前药通常受酶(如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单的生物化学过程或其它体内过程的作用来释放或再产生更具药理学活性的药物。这种活化可以通过内源性宿主酶或在施用前药之前、之后或期间施用于宿主的非内源性酶的作用来进行。美国专利第5,627,165号；和Pathalk等人,有机合成中的酶促保护基团技术(Enzymic protecting grouptechniques in organic synthesis),Stereosel.Biocatal.775-797(2000)(以全文引用的方式并入本文中)中描述了前药使用的其它细节。应了解，有利地，前药在目的(如靶向递送、安全性、稳定性等)一实现后就被转化为原始药物，接着后续快速消除所释放的形成前药的基团的剩余部分。
可以从本文所述的化合物通过将最终在体内切除的基团附接于化合物上存在的一个或多个官能团(如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2)来制备前药。说明性的前药包括但不限于羧酸酯，其中所述基团为烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基；以及羟基、巯基和胺的酯，其中附接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。应了解，前药自身可能不具有显著的生物学活性，而是在体内施用后经历一个或多个自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合来产生具有生物学活性或为生物学活性化合物的前体的本文所述化合物。然而，应了解，在一些情形下，前药具有生物学活性。还应了解，前药通常可以用于通过改善的口服生物利用度、药效动力学半衰期等来改善药物功效或安全性。前药还指本文所述化合物的衍生物，其包括简单地遮蔽不希望的药物特性或改善药物递送的基团。例如，一种或多种本文所述化合物可能表现出在有利情况下被阻断或最小化的不希望的特性，其可能变成临床药物应用中的药理学、制药学或药代动力学障碍，如低的口服药物吸收、缺乏位点特异性、化学不稳定性、毒性和不良的患者接受性(不良的味道、气味、注射位点疼痛等)等。在本文中应了解，前药或使用可逆衍生物的其它策略可以用于优化药物的临床应用。
术语“患者”包括人类与非人类患者两者，如哺乳动物，包括伴侣动物和其它圈养动物，如动物园动物。
在本文中使用时，术语“治疗有效量”指活性化合物或药剂的如下量，其在组织系统、动物或人类中引发研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻求的生物学或药物响应，包括减轻所治疗的疾病或病症的症状。一方面，治疗有效量为可以以适用于任何医学治疗的合理效益/风险比治疗或减轻疾病或疾病症状的量。然而，应了解，本文所述的化合物和组合物的总日用量可以由主治医师在合理的医学判断范畴内确定。用于任何具体患者的特定治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及具有普通技术的研究人员、兽医、医生或其它临床医师公知的类似因素。
此外，在本文所述的关于包括化疗剂和本发明小分子治疗剂的施用的组合疗法的那些实施方式中，“治疗有效量”指一起使用的药剂组合的如下量，其使得组合效果能引发希望的生物学或药物响应。例如，多柔比星和本发明小分子治疗剂的治疗有效量为在一起或依序使用时具有治疗有效的组合效果的量。此外，应了解，在包括共同施用的这些方法的一些实施方式中，化疗剂或本发明小分子治疗剂的共同施用量在单独使用时可能是或可能不是治疗有效的。
还应了解，无论指单一疗法抑或组合疗法，治疗有效量都有利地参考一种或多种本文所述化合物施用期间可能发生的任何毒性或其它不希望的副作用来选择。此外，应了解，本文所述的共同疗法可以允许施用较低剂量的显示出这种毒性或其它不希望的副作用的化合物，其中那些较低剂量低于毒性阈值或低于治疗窗中在不使用共同疗法时原本会施用的剂量。
在本文中使用时，术语“组合物”一般指包含指定量的指定成分的任何产品，以及直接或间接从指定量的指定成分的组合获得的任何产品。应了解，可以从分离的本文所述化合物或从本文所述化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物和其它形式制备本文所述的组合物。还应了解，可以从本文所述化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其它形态形式制备组合物。还应了解，可以从本文所述化合物的各种水合物和/或溶剂化物制备组合物。因此，涉及本文所述化合物的这些药物组合物应理解为包括本文所述化合物的各种形态形式和/或溶剂化物或水合物形式中的每一种或任何组合。说明性地，组合物可以包括一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。可以以适用于本文所述方法的任何常规剂型配制治疗有效量的本文所述化合物或含有所述化合物的组合物。本文所述化合物或含有所述化合物的组合物(包括这些制剂)可以通过本文所述方法的多种常规途径并且以多种剂量形式，利用已知程序(总体上参见《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》,(第21版,2005))来施用。
在本文中使用时，术语“施用”包括将本文所述化合物和组合物引入到患者中的所有方式，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、经颊、经眼、舌下、经阴道、经直肠等。本文所述的化合物和组合物可以以含有药学上可接受的常规无毒载体、佐剂和媒剂的单位剂型和/或制剂施用。
应了解，在本文所述的方法中，共同施用的单独组分或组合可以通过任何适合的方式同步、同时、依序、分开或在单一药物制剂中施用。在以分开的剂型施用共同施用的化合物或组合物的情况下，各化合物每天施用的剂量数可以相同或不同。化合物组合物可以通过相同或不同的施用途径施用。化合物或组合物可以根据同时或交替方案，在疗法过程中的相同或不同时间，同时以分次或单次形式施用。
说明性的口服施用途径包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆等。
说明性的肠胃外施用途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下施用途径以及本领域中认可的任何其它肠胃外施用途径。
说明性的肠胃外施用方式包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术以及本领域中认可的任何其它肠胃外施用方式。肠胃外制剂通常为水溶液，其可以含有赋形剂如盐、糖类和缓冲剂(优选在约3至约9范围内的pH下)；但是，对于一些应用，它们可以更适合地配制为无菌非水性溶液或与适合的媒剂(如无菌的无热原水)结合使用的干燥形式。在无菌条件下例如通过冻干法制备肠胃外制剂可以容易地使用本领域技术人员公知的标准制药技术来完成。说明性地，化合物的肠胃外施用以盐溶液的形式或并入脂质体中的化合物形式进行。在化合物自身不具有足够的可溶性来溶解的情况下，可以应用增溶剂(如乙醇、DMSO、Cremophor等)。
本申请要求保护的组合中的各化合物的剂量取决于数种因素，包括：施用方法、待治疗的病状、病状的严重性、治疗抑或预防病状以及待治疗的人的年龄、重量和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效动力学或功效概况的影响)信息可能影响所用剂量。
取决于本文所述的疾病和施用途径，本文设想了大范围的容许剂量，包括在约1μg/kg至约1g/kg范围中的剂量。剂量可以为单次的或分次的，并且可以根据多种方案施用，包括每天一次(q.d.)、一天两次(b.i.d.)、一天三次(t.i.d.)或甚至每隔一天、一周一次、一个月一次、每季度一次等。在这些情形中的每一种情形中，应了解总日剂量、周剂量、月剂量或季度剂量对应于本文所述的治疗有效量。当例如通过注射在疾病位点附近或疾病位点处来局部给予时，说明性剂量包括在约1μg/kg至约10mg/kg、或约0.01mg/kg至约10mg/kg、或约0.01mg/kg至约1mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约0.1mg/kg至约1mg/kg范围内的剂量。当例如通过注射在疾病位点附近来局部给予或在疾病位点周围的组织中局部给予时，说明性剂量包括在约0.01mg/kg至约10mg/kg、或约0.01mg/kg至约1mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约0.1mg/kg至约1mg/kg范围内的剂量。在全身(如肠胃外)给予时，说明性剂量包括在约0.01mg/kg至约100mg/kg、或约0.01mg/kg至约10mg/kg、或约0.1mg/kg至约100mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg范围内的剂量。在全身(如口服)给予时，说明性剂量包括在约0.1mg/kg至约1000mg/kg、或约0.1mg/kg至约100mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约1000mg/kg、或约1mg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约10mg/kg范围内的剂量。
在另一个说明性实施方式中，如在治疗本文所述的疾病时，以约0.01mg/kg、或约0.05mg/kg、或约0.1mg/kg、或约0.5mg/kg、或约1mg/kg、或约5mg/kg患者体重的剂量每天一次局部肠胃外施用化合物。
在另一个说明性实施方式中，如在治疗全身病状时，以约0.1mg/kg、或约0.5mg/kg、或约1mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg、或约50mg/kg患者体重的剂量每天一次全身肠胃外施用化合物。
除上述说明性剂量和给药方案以外，应了解，本文所述化合物中的任一种或其混合物的有效量可以由主治诊断专家或医师通过使用已知技术和/或通过观察在类似环境下获得的结果容易地确定。在确定有效量或剂量时，主治诊断专家或医师考虑多种因素，包括但不限于哺乳动物的物种，包括人类；其身材、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的程度或涉及或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物；施用模式；施用的制剂的生物利用度特征；所选给药方案；伴随药物的使用；和其它相关环境。
在制备本文所述化合物的药物组合物时，可以将治疗有效量的一种或多种采取本文所述各种形式中的任一种的化合物与一种或多种赋形剂混合，用一种或多种赋形剂稀释，或封装在可以为胶囊、囊袋、纸或其它容器形式的载体内。赋形剂可以充当稀释剂，并且可以为固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒剂、载体或介质。因此，制剂组合物可以为片剂、丸剂、粉末、糖锭、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(固体形式或在液体介质中)、软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。取决于所选剂量和剂型，组合物可以含有约0.1％至约99.9％范围中任何量的活性成分。
肠胃外组合物.还可以以剂型、制剂形式或借助于适合的递送装置或含有药学上可接受的常规无毒载体和佐剂的植入物通过注射、输注或植入(静脉内、肌内、皮下等)来肠胃外施用药物组合物。这些组合物的配制和制备是药物配制领域的技术人员公知的。配制可以见于上述的《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》。
用于肠胃外使用的组合物可以被提供在单位剂型中(例如在单次剂量的安瓿中)或提供在含有数次剂量并且其中可以添加适合的防腐剂(见下文)的小瓶中。组合物可以为溶液、悬浮液、乳液、输注装置或植入用递送装置的形式，或其可以以使用前用水或另一种适合的媒剂复溶的干粉形式提供。除活性药物以外，组合物还可以包括肠胃外可接受的适合载体和/或赋形剂。活性药物可以并入微球体、微胶囊、纳米粒子、脂质体等中以进行受控释放。此外，组合物可以包括悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
如上文所指出的，本文所述的药物组合物可以为适合于无菌注射的形式。为了制备这种组合物，将适合的活性药物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒剂中。可以使用的可接受的媒剂和溶剂为水，通过添加适当量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲剂调节到适合pH的水，1,3-丁二醇，林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液等。水性制剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。在化合物之一仅难溶或微溶于水的情形下，可以添加溶解提高剂或增溶剂，或溶剂可以包括10-60w/w％丙二醇等。
以下实施例进一步说明本发明的特定实施方式；然而，以下说明性实施例不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
本文示例的由“AOH”编号表示的化合物获自或衍生自AMRI(从前的AlbanyMedical Research,Inc.),Albany,New York用来鉴定AOH39的筛选化学库中含有的化合物。
本发明的caPCNA介导的功能的其它小分子抑制剂可以通过常规合成途径制备。
AOH39对细胞活力的影响：
AOH39对细胞活力的影响通过检查与指示浓度的AOH39或不含药物的磷酸盐缓冲盐水(PBS)/DMSO对照一起温育72小时的乳腺癌和神经母细胞瘤细胞系的活力来研究。参见图2；HCC1937为BRCA1缺陷型乳腺癌细胞系；MCF7为ER+乳腺癌细胞系；MCF10A为非恶性但永生化的乳腺细胞系；SK-N-AS、SK-N-BE2c和SK-N-DZ细胞系为神经母细胞瘤细胞系；X轴列出了测试的各种细胞系。Y轴以相对于在PBS/DMSO存在下但未添加AOH39的情况下生长的培养物中的增殖的百分比的形式显示细胞增殖。使用CellTiter Glo测定法(Promega Inc.,Madison,WI)(https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell- viability-assays/celltiter-glo-luminescent-cell-viability-assay/)监测增殖。使用Prism 6产生直方图。
AOH39对SV40体外DNA复制的抑制
使用标准T-抗原和SV40起点依赖性体外DNA复制反应测定体外DNA复制活性(L.Malkas等人,Biochemistry 29:6362-6374(1990)，并且相对于含有Tris-HCl/DMSO而非AOH39的反应测定抑制百分比)。通过向反应混合物添加T-抗原来开始反应。结果显示在图3中，其中在5μΜ的浓度下AOH39使复制抑制约50％，并且在10μΜ的浓度下AOH39使复制抑制超过75％。
AOH39介导的MCF7细胞的细胞毒性与MCF7细胞提取物介导的体外DNA复制的抑制 之间的相关性。
图4，AOH39抑制SV40起点依赖性体外DNA复制过程的能力与MCF7细胞活力之间存在精确相关性。在与10μΜAOH39一起温育72小时后使用MTT测定法通过比色法测定细胞活力。使用标准T-抗原和SV40起点依赖性体外DNA复制反应(L.Malkas等人,Biochemistry,29,6362-6374(1990))测定体外DNA复制活性，并且相对于含有Tris-HCl/DMSO而非AOH39的反应测定抑制百分比以用于活性测定，并且相对于含有PBS/DMSO而非AOH39的反应测定抑制百分比以用于活力测定。相对于含有PBS/DMSO而非化合物的对照复制反应，AOH39显著抑制DNA复制，并且抑制与MCF7细胞活力显著下降精确相关。
AOH39与caPCNA的PIP盒相互作用结构域的预测的相互作用。
图5显示AOH39与caPCNA的PIP盒结构域的相互作用的能量最小化的结果。AOH39的结合模式最初使用全面对接(AAD)(Nam S,Wen W,Schroeder A,Herrmann A,Yu H,ChengX,Merz KH,Eisenbrand G,Li H,Yuan YC,Jove R,“新型靛玉红衍生物嵌段组成型激活的与人胰腺癌细胞凋亡相关的Stat3信号转导对Janus和Src家族激酶的双重抑制(Dualinhibition of Janus and Src family kinases by novel indirubin derivativeblocks constitutively-activated Stat3 signaling associated with apoptosis ofhuman pancreatic cancer cells)”,Mol.Oncol.2013年6月；7(3):369-78.doi:10.1016/j.molonc.2012.10.013PMID:23206899)来建立，并且通过Metadynamics(Laio,A.；Parrinello,M.(2002).“逃避自由能最小值(Escaping free-energy minima)”.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 99(20):12562-12566.)以50ns模拟来改进。使用Glide对接软件在XP精确度下预测到AOH39与caPCNA的结合亲和力为-4.62kcal/mol。
AOH39在癌细胞中的生长抑制分析
研究了AOH39对癌细胞系和非癌细胞系的增殖的影响，其中结果概括在图6中。与AOH39或不含药物的DMSO对照一起温育的乳腺癌和神经母细胞瘤细胞系的活力。使用CellTiter Glo测定法(Promega Inc.,Madison,WI)(https://www.promega.com/ products/cell-health-and-metabolism/cell-viabilitv-assays/celltiter-glo- luminescent-cell-viability-assay/)监测增殖。X轴为AOH39浓度(μM)的对数值，其中0对应于1μM并且1对应于10μM。使用Prism 6产生所述图。MDA-MB231和MDA-MB468为ER-乳腺癌细胞系；SK-N-AS、SK-N-BE2c、SK-N-DZ细胞系为神经母细胞瘤细胞系；LAN5细胞为神经母细胞瘤骨转移；HCC1937为BRCA1缺陷型乳腺癌细胞系；MCF7为ER+乳腺癌细胞系；MCF10A为非恶性但永生化的乳腺细胞系；PBMC为外周血单核细胞(增殖的正常细胞)。X轴以AOH39浓度的对数绘制，其中1.0对应于10μM。Y轴以相对于在PBS/DMSO中未添加AOH39的情况下的增殖的百分比的形式显示细胞增殖。
AOH39对胰腺癌细胞系的活力的影响
图7中概括了AOH39对胰腺癌细胞系的增殖的影响。相对于PBS/DMSO(不含药物)，与指示浓度的AOH39一起温育的Panc 1和Panc 2细胞系的活力百分比被绘制在Y轴上，并且X轴显示AOH39浓度(μM)。使用CellTiter Glo测定法(Promega Inc.,Madison,WI).(https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell-viability- assays/celltiter-glo-luminescent-cell-viabilitv-assay/)监测增殖。使用Prism 6产生所述图。
AOH39对多种恶性和非恶性细胞系中的细胞活力的影响。
表1、图8和图9中显示AOH39对多种恶性和非恶性细胞系中的细胞活力的影响。
表1
表1、图8和图9中列出的IC50通过使用Cell-Titer Glo测定法(Promega Inc.,Madison,WI)在不存在或存在浓度增加的AOH39下监测细胞增殖来测定，该测定法监测整个培养物的能量状态和细胞群体的活力(https://www.promega.com/products/cell- health-and-metabolism/cell-viability-assays/celltiter_glo-luminescent-cell- viability-assay/)。群体翻倍时，从测定法可知量子产率也翻倍。HCC1937为BRCA1缺陷型乳腺癌细胞系；MCF7为ER+乳腺癌细胞系；MDA-MB231和MDA-MB468为ER-侵袭性乳腺癌细胞系。SK-N-AS、SK-N-BE2c、SK-N-DZ细胞系为神经母细胞瘤细胞系，并且LAN5细胞为源自神经母细胞瘤骨转移的细胞系；MCF10A为非恶性但永生化的乳腺细胞系。PBMC为外周血单核细胞(增殖的正常细胞)，并且MCF10A为永生化但非恶性的乳腺上皮细胞系。参考图8和图9，X轴为AOH39浓度(μM)的对数，其中0对应于1μM并且1对应于10μM。Y轴以相对于在PBS/DMSO中未添加AOH39的情况下生长的相同细胞培养物的百分比的形式指示细胞增殖。

Claims (8)

1.一种减少有需要的患者中表达增殖细胞核抗原的癌症特异性(相关)同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的下式化合物
或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐。
2.一种使用根据权利要求1所述的化合物或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法用于减少表达增殖细胞核抗原的癌症特异性(相关)同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其取代的衍生物或其药学上可接受的盐，并且还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或其组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述癌症为乳腺癌。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述癌症为胰腺癌。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法或用途，其中所述用途是为了增强另一种化疗方法。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求3中描述的化合物和另一种化疗剂。
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