JP2000191535A - 血管平滑筋細胞増殖に起因する疾患用薬 - Google Patents
血管平滑筋細胞増殖に起因する疾患用薬Info
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- JP2000191535A JP2000191535A JP10368731A JP36873198A JP2000191535A JP 2000191535 A JP2000191535 A JP 2000191535A JP 10368731 A JP10368731 A JP 10368731A JP 36873198 A JP36873198 A JP 36873198A JP 2000191535 A JP2000191535 A JP 2000191535A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の課題は、血管平滑筋細胞増殖に起因す
る疾患を有する患者において血管疾病を治療する、また
は動脈閉塞の発症する危険率を低下させる、効果の確実
な、新規な医薬組成物を提供することである。 【解決手段】一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｙはメチル基で置換されていても良いＣ１−４
アルキレンを表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−５アルキル
基またはＣ２−５アルケニル基を表し、Ｒ２およびＲ３
は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を表すか、一緒
になって環を形成しても良い。 【外１】 は単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物ま
たはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有
することを特徴とする血管平滑筋細胞増殖に起因する疾
患の治療用および／又は予防用医薬組成物。
る疾患を有する患者において血管疾病を治療する、また
は動脈閉塞の発症する危険率を低下させる、効果の確実
な、新規な医薬組成物を提供することである。 【解決手段】一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｙはメチル基で置換されていても良いＣ１−４
アルキレンを表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−５アルキル
基またはＣ２−５アルケニル基を表し、Ｒ２およびＲ３
は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を表すか、一緒
になって環を形成しても良い。 【外１】 は単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物ま
たはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有
することを特徴とする血管平滑筋細胞増殖に起因する疾
患の治療用および／又は予防用医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管平滑筋細胞増
殖に起因する疾患の治療および／又は予防用医薬組成物
に関する。
殖に起因する疾患の治療および／又は予防用医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】狭心症、心筋梗塞や脳梗塞等の病態発生
は、それに先行して生じる動脈硬化症が重大な原因のひ
とつであることが知られている。即ち動脈硬化によって
生じる内腔の狭小化や血管の弾性消失が上記病態を誘導
する。血管内腔の狭小化は、コレステロールの内壁への
蓄積やマクロファージの泡沫化に加え、血管中膜平滑筋
細胞の内膜への遊走、内膜での増殖によって生じる細胞
繊維性の肥厚がその大きな原因であるといわれている
（Ｎａｔｕｒｅ, ３６２：８０１−８０９, １９９
３）。その平滑筋細胞は、酸化ＬＤＬ、感染あるいは免
疫学的ならびに機械的損傷による血管内皮細胞の障害に
起因した炎症反応として遊走、増殖し、更には細胞外基
質の蓄積等が進展して血管内膜肥厚が増悪する。狭心症
や心筋梗塞の治療としては、抗血栓薬や血管拡張薬等が
症状改善を主たる目的として使用されているが、動脈硬
化によって招来される内腔の狭小化や血管の弾性消失を
根本的に治療するには至っていない。そのため、血管の
狭小化を引き起こしている内膜肥厚を防止或いは治療す
ることの可能な医薬品が嘱望されている。
は、それに先行して生じる動脈硬化症が重大な原因のひ
とつであることが知られている。即ち動脈硬化によって
生じる内腔の狭小化や血管の弾性消失が上記病態を誘導
する。血管内腔の狭小化は、コレステロールの内壁への
蓄積やマクロファージの泡沫化に加え、血管中膜平滑筋
細胞の内膜への遊走、内膜での増殖によって生じる細胞
繊維性の肥厚がその大きな原因であるといわれている
（Ｎａｔｕｒｅ, ３６２：８０１−８０９, １９９
３）。その平滑筋細胞は、酸化ＬＤＬ、感染あるいは免
疫学的ならびに機械的損傷による血管内皮細胞の障害に
起因した炎症反応として遊走、増殖し、更には細胞外基
質の蓄積等が進展して血管内膜肥厚が増悪する。狭心症
や心筋梗塞の治療としては、抗血栓薬や血管拡張薬等が
症状改善を主たる目的として使用されているが、動脈硬
化によって招来される内腔の狭小化や血管の弾性消失を
根本的に治療するには至っていない。そのため、血管の
狭小化を引き起こしている内膜肥厚を防止或いは治療す
ることの可能な医薬品が嘱望されている。
【０００３】狭小化した血管を外科的に治療する方法と
しては、Ａ−Ｃバイパス術が施されていたが、近年、治
療方法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術（ｐｅｒ
ｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，以下ＰＴＣＡと
略）、狭窄部位の病変組織を選択的に切除するＤＣＡ
（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈ
ｅｒｅｃｔｏｍｙ）やステントの血管内留置等の血管再
建術が普及し、施術直後の優れた症状改善率が臨床的に
評価されている。
しては、Ａ−Ｃバイパス術が施されていたが、近年、治
療方法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術（ｐｅｒ
ｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，以下ＰＴＣＡと
略）、狭窄部位の病変組織を選択的に切除するＤＣＡ
（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈ
ｅｒｅｃｔｏｍｙ）やステントの血管内留置等の血管再
建術が普及し、施術直後の優れた症状改善率が臨床的に
評価されている。
【０００４】ところが、ＰＴＣＡにおいてはその後に再
狭窄を発症する例が３０〜４０％と高く、またＤＣＡや
ステントの血管内留置の場合もＰＴＣＡと同様な再狭窄
が惹起されることにより、上記血管再建術においても大
きな課題が残存している（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ, ８
４：１４２６−１４３６, １９９１；Ｄｒｕｇｓ，４
６：２５９−２６２, １９９３等）。ＰＴＣＡを施術後
に再閉塞を起こし死亡した症例の剖検結果によると、バ
ルーンカテーテルの挿入により損傷を受けた部位では血
管平滑筋の異常増殖等により、顕著な血管内膜肥厚が認
められ、再閉塞していることが明らかにされている（Ｂ
ｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．, ５８：６３５−６４３, １９８
７等）。
狭窄を発症する例が３０〜４０％と高く、またＤＣＡや
ステントの血管内留置の場合もＰＴＣＡと同様な再狭窄
が惹起されることにより、上記血管再建術においても大
きな課題が残存している（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ, ８
４：１４２６−１４３６, １９９１；Ｄｒｕｇｓ，４
６：２５９−２６２, １９９３等）。ＰＴＣＡを施術後
に再閉塞を起こし死亡した症例の剖検結果によると、バ
ルーンカテーテルの挿入により損傷を受けた部位では血
管平滑筋の異常増殖等により、顕著な血管内膜肥厚が認
められ、再閉塞していることが明らかにされている（Ｂ
ｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．, ５８：６３５−６４３, １９８
７等）。
【０００５】また、血管平滑筋細胞の増殖、内膜への遊
走、マトリックス沈着の結果により生ずる内膜肥厚は、
膜増殖性腎炎、動脈硬化性疾患、糖尿病、高血圧等の疾
患においても、発症の主な要因となっている。以上のこ
とから、血管再建術後の再狭窄防止、ひいては動脈硬化
の治療法としては、血管の内膜肥厚を抑制することが有
効であると考えられており、更に、生活習慣病の一つで
ある動脈硬化を呈する患者が増加傾向にあることより、
血管内膜の異常増殖を顕著に抑制し、心臓、脳等の各種
臓器の動脈、細動脈、特には冠状動脈の血管壁の肥厚化
に対して優れた効果を示す薬剤の開発が切望されてい
る。
走、マトリックス沈着の結果により生ずる内膜肥厚は、
膜増殖性腎炎、動脈硬化性疾患、糖尿病、高血圧等の疾
患においても、発症の主な要因となっている。以上のこ
とから、血管再建術後の再狭窄防止、ひいては動脈硬化
の治療法としては、血管の内膜肥厚を抑制することが有
効であると考えられており、更に、生活習慣病の一つで
ある動脈硬化を呈する患者が増加傾向にあることより、
血管内膜の異常増殖を顕著に抑制し、心臓、脳等の各種
臓器の動脈、細動脈、特には冠状動脈の血管壁の肥厚化
に対して優れた効果を示す薬剤の開発が切望されてい
る。
【０００６】本発明に係わるピリダジノン誘導体は、Ｗ
Ｏ８９／０７５９４号公報、ＷＯ９６／１５１１７号公
報および特開平６−１９２０９８号公報において、強心
作用または血小板凝集抑制作用を有することが知られて
いる。しかし、これらのピリダジノン誘導体が平滑筋細
胞増殖抑制作用を有することは知られていない。
Ｏ８９／０７５９４号公報、ＷＯ９６／１５１１７号公
報および特開平６−１９２０９８号公報において、強心
作用または血小板凝集抑制作用を有することが知られて
いる。しかし、これらのピリダジノン誘導体が平滑筋細
胞増殖抑制作用を有することは知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
平滑筋細胞増殖に起因する疾患を有する患者において血
管疾病を治療する、または動脈閉塞の発症する危険率を
低下させる、効果の確実な、新規な医薬組成物を提供す
ることである。
平滑筋細胞増殖に起因する疾患を有する患者において血
管疾病を治療する、または動脈閉塞の発症する危険率を
低下させる、効果の確実な、新規な医薬組成物を提供す
ることである。
【０００８】
【問題を解決するための手段】本発明は、一般式(１)：
【化２】 〔式中、Ｙはメチル基で置換されていても良いＣ１−４
アルキレンを表し、Ｒ１は水素原子またはＣ１−５アル
キル基を表し、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＣ１
−５アルキル基を表すか、一緒になって環を形成しても
良い。
アルキレンを表し、Ｒ１は水素原子またはＣ１−５アル
キル基を表し、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＣ１
−５アルキル基を表すか、一緒になって環を形成しても
良い。
【外２】 は単結合または二重結合を表す。〕で表されるピリダジ
ノン誘導体またはその医薬上許容される複合体からなる
群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有す
ることを特徴とする、血管平滑筋細胞増殖に起因する疾
患、特に、血管再建術の施術後に起こる血管再狭窄、動
脈硬化性疾患、膜増殖性腎炎、高血圧、糖尿病、末梢性
動脈閉塞、臓器移植において見られる細胞増殖性血管炎
症、または血管損傷に起因する細胞増殖性血管炎症のい
ずれかの治療および／または予防用途の医薬組成物であ
る。
ノン誘導体またはその医薬上許容される複合体からなる
群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有す
ることを特徴とする、血管平滑筋細胞増殖に起因する疾
患、特に、血管再建術の施術後に起こる血管再狭窄、動
脈硬化性疾患、膜増殖性腎炎、高血圧、糖尿病、末梢性
動脈閉塞、臓器移植において見られる細胞増殖性血管炎
症、または血管損傷に起因する細胞増殖性血管炎症のい
ずれかの治療および／または予防用途の医薬組成物であ
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の実施にあたっては、前記
一般式(１)で表される化合物またはその医薬上許容され
る複合体を、そのままであるいは慣用の製剤担体と共に
人および動物に投与する形で用いることができる。投与
単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選択し
て使用される。斯かる投与単位形態としてはたとえば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液剤等の経口剤、注射
剤、座剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべき
有効成分の量としては特に限定がなく、投与の形態、選
択された個々の化合物、投与される人または動物により
広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮する
ためには１日当り体重１ｋｇ当り０．０６〜１０ｍｇの
用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投
与単位形態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有せしめる
のがよい。
一般式(１)で表される化合物またはその医薬上許容され
る複合体を、そのままであるいは慣用の製剤担体と共に
人および動物に投与する形で用いることができる。投与
単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選択し
て使用される。斯かる投与単位形態としてはたとえば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液剤等の経口剤、注射
剤、座剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべき
有効成分の量としては特に限定がなく、投与の形態、選
択された個々の化合物、投与される人または動物により
広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮する
ためには１日当り体重１ｋｇ当り０．０６〜１０ｍｇの
用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投
与単位形態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有せしめる
のがよい。
【００１０】本発明の医薬組成物は、他の医薬品と組み
合わせてまたは単独で、血管平滑筋細胞増殖の関連する
疾患の患者に、治療および／または予防を目的として処
方できる。
合わせてまたは単独で、血管平滑筋細胞増殖の関連する
疾患の患者に、治療および／または予防を目的として処
方できる。
【００１１】本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造され
る。即ち錠剤は、前記一般式(１)で表される化合物また
はその医薬上許容される複合体を澱粉、乳糖、ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形することにより製造さ
れる。カプセル剤は、前記一般式(１)で表される化合物
またはその医薬上許容される複合体を不活性の製剤充填
剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填することにより製造される。経口溶
液剤のシロップ剤もしくはエリキシル剤は、前記一般式
(１)で表される化合物またはその医薬上許容される複合
体を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベ
ン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造され
る。また非経口剤は常法に従って製造され、例えば、前
記一般式(１)で表される化合物またはその医薬上許容さ
れる複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造される。
好ましい担体は水または食塩水である。所望の透明度、
安定性および非経口使用の適応性を有する液剤は、約１
〜５００ｍｇの有効成分を水および有機溶剤に溶解し且
つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコ
ールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤
が含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中に
ベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等の殺
菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナト
リウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれてもよい。さらに安定性を高めるために非経口投与
用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技
術により水を除去することができる。而して使用直前に
凍結乾燥粉末から液剤を再調整することもできる。
剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造され
る。即ち錠剤は、前記一般式(１)で表される化合物また
はその医薬上許容される複合体を澱粉、乳糖、ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形することにより製造さ
れる。カプセル剤は、前記一般式(１)で表される化合物
またはその医薬上許容される複合体を不活性の製剤充填
剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填することにより製造される。経口溶
液剤のシロップ剤もしくはエリキシル剤は、前記一般式
(１)で表される化合物またはその医薬上許容される複合
体を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベ
ン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造され
る。また非経口剤は常法に従って製造され、例えば、前
記一般式(１)で表される化合物またはその医薬上許容さ
れる複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造される。
好ましい担体は水または食塩水である。所望の透明度、
安定性および非経口使用の適応性を有する液剤は、約１
〜５００ｍｇの有効成分を水および有機溶剤に溶解し且
つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコ
ールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤
が含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中に
ベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等の殺
菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナト
リウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含
まれてもよい。さらに安定性を高めるために非経口投与
用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技
術により水を除去することができる。而して使用直前に
凍結乾燥粉末から液剤を再調整することもできる。
【００１２】本発明の有効成分である一般式(１)で表さ
れる化合物は、そのピリダジノン部分にはピリダジノー
ル、またシクロアルケニルアミノ部分には次に示すエノ
ール型、ケト型の互変異性体が存在する。
れる化合物は、そのピリダジノン部分にはピリダジノー
ル、またシクロアルケニルアミノ部分には次に示すエノ
ール型、ケト型の互変異性体が存在する。
【化３】 さらに、Ｒがメチル基で
【外３】 が単結合の場合には光学異性体が存在する。本発明はこ
れらすべての異性体を含むものである。
れらすべての異性体を含むものである。
【００１３】本発明に用いることのできる代表化合物を
第１表に示す。
第１表に示す。
【表１】
【００１４】
【実施例】以下に実施例を挙げ本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００１５】 〔実施例１〕 錠剤 配 合 量（ｇ） 化合物 １ ５ 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記化合物１、乳糖、コーンスターチおよび結晶セルロ
ーズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆
粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥する。
乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合して常
法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
ーズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆
粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥する。
乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合して常
法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
【００１６】 〔実施例２〕 カプセル剤 配 合 量（ｇ） 化合物 ２ １０ 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように
充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼ
ラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２
片ゼラチンカプセルが調製される。
充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼ
ラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２
片ゼラチンカプセルが調製される。
【００１７】 〔実施例３〕 注射剤 配 合 量（ｇ） 化合物 ３ １ ポリエチレングリコール４０００（日本薬局方品） ０．３ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０．４ （日本薬局方品） メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品） ０．１ メチルーパラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピルーパラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 適宜 （最終容量） １００（ｍＬ） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用
蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、
上記化合物３、次にポリエチレングリコールおよびポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加してそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用いて滅
菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する水溶
液製剤を得る。
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用
蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、
上記化合物３、次にポリエチレングリコールおよびポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加してそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用いて滅
菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する水溶
液製剤を得る。
【００１８】
【発明の効果】次に本発明に係わる化合物が優れた血管
平滑筋細胞増殖阻害活性を有することを示す。
平滑筋細胞増殖阻害活性を有することを示す。
【００１９】〔薬理試験例〕血管内膜肥厚抑制作用 雄性ＳＤラット（１２週齢）に、１％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ、信越化学工業
株式会社）に懸濁した被験化合物溶液を経口投与し、２
〜３時間後にペントバルビタール麻酔下にバルーンカテ
ーテル（Ｆｏｇａｒｔｙ ２Ｆ，Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａ
ｌｔｈｃａｒｅ社）を、左外頚動脈から挿入した。左総
頚動脈を５回擦過して内皮およびその周辺部位に傷害を
加え、この日をＤａｙ０とした。翌日から２日間（Ｄａ
ｙ１および２）、即ちバルーン傷害作成の２０および４
４時間後に被験化合物溶液を同様に経口投与した。Ｄａ
ｙ２の被験化合物投与３時間後に９．２５ＭＢｑ／ｋｇ
の3Ｈ-チミジン（ＮＥＮリサーチプロダクツ社）を尾静
脈内投与し、さらにその尾静脈内投与の４５分後に左右
の総頚動脈を摘出した。摘出した総頚動脈は正確に１ｃ
ｍの長さに切断し、外膜および神経等の不要物を除去し
た後にガラス製のシンチレーションバイアル瓶に移し入
れた。組織溶解剤（ソルエン−３５０、パッカード社）
を１ｍＬ添加し、約３７℃にて一夜加温して可溶化を行
った。次に液体シンチレーター（ハイオニックフロー、
パッカード社）を１０ｍＬ添加し、よく混和して測定試
料を調製し、液体シンチレーションカウンターにて放射
能を測定した。各被験化合物による血管内膜肥厚抑制作
用を、以下の式に従って算出した。
ルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ、信越化学工業
株式会社）に懸濁した被験化合物溶液を経口投与し、２
〜３時間後にペントバルビタール麻酔下にバルーンカテ
ーテル（Ｆｏｇａｒｔｙ ２Ｆ，Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａ
ｌｔｈｃａｒｅ社）を、左外頚動脈から挿入した。左総
頚動脈を５回擦過して内皮およびその周辺部位に傷害を
加え、この日をＤａｙ０とした。翌日から２日間（Ｄａ
ｙ１および２）、即ちバルーン傷害作成の２０および４
４時間後に被験化合物溶液を同様に経口投与した。Ｄａ
ｙ２の被験化合物投与３時間後に９．２５ＭＢｑ／ｋｇ
の3Ｈ-チミジン（ＮＥＮリサーチプロダクツ社）を尾静
脈内投与し、さらにその尾静脈内投与の４５分後に左右
の総頚動脈を摘出した。摘出した総頚動脈は正確に１ｃ
ｍの長さに切断し、外膜および神経等の不要物を除去し
た後にガラス製のシンチレーションバイアル瓶に移し入
れた。組織溶解剤（ソルエン−３５０、パッカード社）
を１ｍＬ添加し、約３７℃にて一夜加温して可溶化を行
った。次に液体シンチレーター（ハイオニックフロー、
パッカード社）を１０ｍＬ添加し、よく混和して測定試
料を調製し、液体シンチレーションカウンターにて放射
能を測定した。各被験化合物による血管内膜肥厚抑制作
用を、以下の式に従って算出した。
【数１】 Ｌｃ：媒体群の左総頚動脈の放射能量（ｄｐｍ） Ｒｃ：媒体群の右総頚動脈の放射能量（ｄｐｍ） Ｌｄ：試験物質群の左総頚動脈の放射能量（ｄｐｍ） Ｒｄ：試験物質群の右総頚動脈の放射能量（ｄｐｍ）
【００２０】結果を第２表に示す。 ＊：ＷＯ９６／１５１１７号記載の光学活性化合物
【００２１】以上説明したように、本発明に係わる化合
物を有効成分として含有する医薬組成物は、優れた安全
性と血小板凝集阻害活性のみならず、血管病変において
最も重要な平滑筋細胞増殖を伴う血管内膜肥厚を阻害
し、血管平滑筋細胞増殖に起因する諸疾患の治療および
／又は予防用の医薬として有用である。
物を有効成分として含有する医薬組成物は、優れた安全
性と血小板凝集阻害活性のみならず、血管病変において
最も重要な平滑筋細胞増殖を伴う血管内膜肥厚を阻害
し、血管平滑筋細胞増殖に起因する諸疾患の治療および
／又は予防用の医薬として有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｙはメチル基で置換されていても良いＣ１−４
アルキレンを表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−５アルキル
基またはＣ２−５アルケニル基を表し、Ｒ２およびＲ３
は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を表すか、一緒
になって環を形成しても良い。 【外１】 は単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物ま
たはその医薬上許容される複合体を有効成分として含有
することを特徴とする血管平滑筋細胞増殖に起因する疾
患の治療用および／又は予防用医薬組成物。 - 【請求項２】血管平滑筋細胞増殖に起因する疾患が、血
管再建術の施術後に起こる血管再狭窄、動脈硬化性疾
患、膜増殖性腎炎、高血圧、糖尿病、末梢性動脈閉塞、
臓器移植において見られる細胞増殖性血管炎症、または
血管損傷に起因する細胞増殖性血管炎症のいずれかであ
る請求項１記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10368731A JP2000191535A (ja) | 1998-12-25 | 1998-12-25 | 血管平滑筋細胞増殖に起因する疾患用薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10368731A JP2000191535A (ja) | 1998-12-25 | 1998-12-25 | 血管平滑筋細胞増殖に起因する疾患用薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191535A true JP2000191535A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=18492603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10368731A Withdrawn JP2000191535A (ja) | 1998-12-25 | 1998-12-25 | 血管平滑筋細胞増殖に起因する疾患用薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000191535A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078685A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | The Nisshin_Oillio, Ltd. | Medicaments pour une lesion vasculaire |
-
1998
- 1998-12-25 JP JP10368731A patent/JP2000191535A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078685A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | The Nisshin_Oillio, Ltd. | Medicaments pour une lesion vasculaire |
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Legal Events
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