JP3845307B2 - 心筋梗塞治療薬 - Google Patents
心筋梗塞治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3845307B2 JP3845307B2 JP2001516544A JP2001516544A JP3845307B2 JP 3845307 B2 JP3845307 B2 JP 3845307B2 JP 2001516544 A JP2001516544 A JP 2001516544A JP 2001516544 A JP2001516544 A JP 2001516544A JP 3845307 B2 JP3845307 B2 JP 3845307B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- myocardial infarction
- lower alkyl
- carbon atoms
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Nc1nc(N)nc2c1nc(CN(C*1)c3c1cc(*=O)cc3)cn2 Chemical compound Nc1nc(N)nc2c1nc(CN(C*1)c3c1cc(*=O)cc3)cn2 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明はメトトレキセート誘導体を含有する薬剤に関する。さらに詳しくは、心筋梗塞の治療および予防に有効なメトトレキセート誘導体を含有する薬剤に関する。
背景技術
心筋梗塞は、冠状動脈の閉塞又は急激な血流減少により、心筋に変性や壊死を起こす疾患であり、主として、冠状動脈硬化による狭窄部に、血栓、塞栓、攣縮などが加わり閉塞を引き起こすことにより発症するとされている。具体的症状は、激しい胸痛、悪心、嘔吐、顔面蒼白、及び血圧降下、並びにそれらに続くショック状態などであり、重篤の場合は死に至り、近年の高齢化社会において、最も注目される疾患のひとつとなっている。
近年、心筋梗塞とアデノシンとの間に密接な関係があることが明らかになってきている。
例えば、急性心筋梗塞症例に対してアデノシン静脈内持続投与の効果を検討した多施設共同研究(AMISTAD trial)の結果が1997年の米国心臓病学会(American Heart Association)で公表され、再灌流後平均6日後に行われた心臓核医学検査結果から梗塞サイズを評価すると、アデノシン投与群で有意な梗塞縮小効果が認められた(Circulation 96,I−206,1997)。
麻酔開胸イヌにおいても、90分間冠動脈狭窄後にアデノシンを6時間冠状動脈内に持続投与することにより、再灌流24時間後に評価した心筋壊死領域は、対照群に比べて有意に縮小するという実験結果が得られている(Circulation 76,1135−1145,1987)。従って、アデノシンは、心筋虚血後の再灌流障害に対し、保護的に作用することが示唆されている。
一方、メトトレキセート(MTX)の抗炎症作用にアデノシンの産生の増大(細胞からのアデノシン放出の増大)が関与することが、Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,2441−2445,1991;J.Clin.Invest.92,2675−2682,1993;J.Immunol.156,1937−1941,1996等により、報告されている。また、MTXによる細胞からのアデノシンン放出が、アデノシン合成酵素であるecto−5’−nucleotidaseの阻害剤で抑制されることから、MTXは本酵素の活性上昇を介して細胞からのアデノシンン放出を増大させることが示唆されている(J.Clin.Invest.101,295−300,1998)。
加えて、MTXは、葉酸代謝拮抗剤であり、制癌剤としては急性白血病、悪性リンパ腫などの治療に用いられているが、免疫抑制剤としても知られており、おもに骨髄移植における急性移植片宿主反応の予防に用いられている。さらに、低用量のMTXの投与は慢性関節リウマチの治療に有効であることも知られている。
発明の開示
本発明の目的は、優れた心筋梗塞の、治療剤および予防剤を提供することである。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ある種のメトトレキセート誘導体またはその塩が心筋梗塞の、治療剤および予防剤として有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式(I)
(式中R1はCH2,CH2CH2,CH2O,CH2SおよびCH2SOからなる群より選ばれた一員を示し、R2は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基またはベンジル基を示し、R3は一般式COOR4(ここでR4は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示す)または一般式NHCOR5(ここでR5は置換基を有していてもよいフェニル基を示す)または一般式CONR6R7(ここでR6は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示し、R7は炭素数1から4の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル基または低級アルキルスルホニル基を示す)またはPO3H2またはSO3Hで表される基を示し、nは1から4の整数を示す)で表される化合物およびその塩の1種または2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予防剤に関する。
また、本発明は、一般式(II)
(式中、R8,R9は同一または異なって、水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示す)で表される化合物およびその塩の1種または2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予防剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式(I)で表される化合物は国際公開WO92/03436号公報に記載されており、同公報にはこの化合物がヒトリンパ球、ラットおよびヒトのケラチノサイト、マウス癌細胞(P388,colon26)の増殖を抑制することを示すデータが記載されており、この実験結果からリウマチ、乾癬および癌の治療剤として有用であることが示唆されている。さらに、国際公開WO94/14810号公報には一般式(II)で表される化合物がリウマチ患者由来の滑膜細胞の増殖抑制作用を示すデータが記載されており、抗リウマチ剤として有用であることが示唆されている。
しかしながら、一般式(I)で表される化合物が心筋梗塞の治療あるいは予防に有効であるという報告はまだない。
本発明の薬剤は心筋梗塞の治療および予防に有用である。本発明において、心筋梗塞は、心電図における異常Q波が出現する/しないにより、Q波心筋梗塞及び非Q波心筋梗塞に、発症時に激しい胸痛などの典型的な症状を示す/示さないにより、症候性心筋梗塞及び無痛性心筋梗塞に、並びに臨床上の発症後の時間経過によって、急性心筋梗塞及び陳旧性心筋梗塞に分類されるが、本発明の治療剤が対象とする心筋梗塞としては、それらの全てを含む。なお、心筋梗塞の分類にあたっては、例えば、図説病態内科講座、循環器−1、1993、205、メジカルレビュー社および最新内科学大系、34、1990、309、中山書店等を参照することができる。
本発明において、低級アルキル基とは、特に炭素数の限定がない場合は炭素数1から6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等を示す。また、炭素数1から4の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいフェニル基における置換基とは、低級アルキル基、水酸基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基、低級アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基、アシルオキシ基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基等であり好ましくはカルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基等である。
カルボキシアルキル基とは、1以上のカルボキシル基で置換された低級アルキル基を示し、好ましくは1つのカルボキシル基で置換された低級アルキル基があげられ、さらに好ましい例としてはたとえば3−カルボキシプロピル基などがあげられる。
低級アルキルスルホニル基の好ましい例としてはたとえばメタンスルホニル基などがあげられる。
本発明の化合物は通常の方法により塩の形にして用いることもできる。用いられる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などの金属塩があげられ、好ましくは無機酸塩または有機酸塩であり、さらに好ましくは、臭化水素酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
本発明の治療剤の好ましい化合物の例としてはたとえば国際公開WO92/03436号公報および国際公開WO94/14810号公報の実施例に記載されている化合物があげられ、最も好ましい例としては、国際公開WO94/14810号公報の実施例に記載されている化合物があげられる。
本発明の化合物を含有する薬剤は経口的にまたは非経口的に投与することができるが、急性心筋梗塞の場合は、非経口投与が好ましく、陳旧性心筋梗塞の場合は、経口投与が好ましい。本発明の化合物を含有する薬剤の剤形としては注射剤等のような液剤、錠剤、カプセル剤、散剤等があげられる。また、注射剤等の液剤である場合、経皮的冠動脈形成術(PTCA)と組み合わせることも可能である。具体的には、PTCAと液剤の点滴とを並行して行う方法、PTCAにより患部に液剤を直接到達させる方法、PTCAにおけるバルーンに、液剤を浸潤させる方法などが挙げられる。投与量は、疾患の種類、患者の体重、症状などにより異なるが通常0.01から100mg/日/人である。
実施例
以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明する。なお、実施例では本発明の薬物として、N−(1−((2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−カルボニル)−L−α−アミノアジピン酸(以下、MX−68と称する)
を用いた。
実施例1: ビーグル成犬の実験的心筋梗塞に対する効果
(方法)
ビーグル成犬を麻酔開胸し、製剤例1もしくは製剤例の2MX−68注射剤(0.1mg/kg)を虚血10分前に静脈内投与した後、左冠動脈前下行枝を90分間完全閉塞した。MX−68(0.1mg/kg/時間)は再潅流6時間まで持続静脈内投与(1.5μg/kg/分)した。6時間再潅流後、エバンスブルーにて図1に示す梗塞危険領域を、TTC染色にて図3に示す梗塞サイズを評価した(MX−68群)。エバンスブルーは、生理的食塩水に溶解し(0.05〜0.1g/mL)、左前下行枝を閉塞しておいて、動脈内投与し、非虚血部と虚血部とが染め分けられた時点(1分後程度)で、塩化カリウムを静脈内投与し、心停止後すばやく心臓を取り出した。虚血部(栓塞危険領域)と非虚血部とを分別し、各々の重量を測定した後、虚血部を心尖部から心基部にかけて、5〜6片に切断し、TTC染色液(0.05〜0.1g/mL)中、37℃で10〜20分間固定した。レンガ色に染色された部分を非栓塞領域、染色されなかった部分を栓塞領域として、それらの面積をそれぞれ測定した。図2に示す心内膜側副血流量は虚血80分時に、マイクロスフェアー法にて測定した。マイクロスフェアーは、500〜1000万個を左心耳より投与し、同時に、頸動脈又は大腿動脈よりリファレンスとしての血液を、1分間に8mLの割合で2分間採取した。実験終了後、虚血部の心筋に存在するマイクロスフェアー数を、採取したリファレンスの血液中のマイクロスフェアー数と比較し、虚血時の心筋灌流量(側副血流量)を算出した。同様のプロトコールに基づき対照群を作成した。さらにアデノシン受容体遮断薬である8−スルフォフェニルテオフィリン(8−sulfophenyltheophylline:8SPT)(30μg/kg/分)をMX−68投与前から冠動脈内投与した群をMX−68+8SPT群とした。またさらに、8SPTのみを投与した群を8SPT群とした。なお、この方法の実施にあたっては、例えばJ,Clin.Invest.93,2197−2205,1994を参照することができる。
(結果)
MX−68投与により体血圧、心拍数に変化は生じなかった。また、MX−68投与群と非投与群との間で、栓塞危険領域(図1)および虚血中の心内膜側副血流量(図2)に、有意差はなかったが、MX−68投与により心筋梗塞サイズは有意に減少した(図3)。この事実は、本発明の薬剤が心筋梗塞の治療剤および予防剤として有用であることを示すものである。
以下に本発明治療剤の製剤例を示す。
製剤例1:MX−68iv製剤処方及び調製法(300mLスケール)
<処方>
Na2HPO4・12H2O 6.0g
NaH2PO4 3.3g
MX−68*1 300mg
上記試薬を注射用蒸留水を用いて溶解し、全量を300mLとした。
<調製法>
Na2HPO4・12H2OおよびNaH2PO4を約250mLの注射用蒸留水に溶解した。その液にMX−68原体を加え、スターラーで軽く攪拌した後、約5分間超音波溶解*2した。
超音波処理によって、MX−68溶液の液温が上昇し、分解物を生成する恐れがあるため、超音波溶解後は液温が下がるまで放冷した。
上記操作を3回繰り返した後、MX−68溶液が、黄色透明溶液(蛍光)になっていることを目視により確認した。(なお、溶解が不十分な場合は必要に応じて、液温の上昇に配慮しながら超音波処理を行う。)
十分に溶解していることを確認した後、残りの注射用蒸留水を加え、液量を300mLとした。
この溶液を0.22μmディスポーサブル滅菌濾過器*3で滅菌濾過し、MX−68iv製剤とした。
*1 MX−68:MX−68原体採取量×(100−水分量(%))/100*2 超音波槽: BRANSONIC B2200(ヤマト製)
*3 ディスポーサブル滅菌濾過器: Stericup 0.22μm GVDurapore(MILLIPORE製)
製剤例2:MX−68iv製剤処方及び調製法(300mLスケール)
<処方>
Na2HPO4・12H2O 6.0g
NaH2PO4 3.3g
MX−68*1 300mg
上記試薬を注射用蒸留水を用いて溶解し、全量を300mLとした。
<調製法>
Na2HPO4・12H2Oを約250mLの注射用蒸留水に溶解した。その液にMX−68原体を加え、スターラーで攪拌した。
MX−68原体が溶解したことを確認した後、NaH2PO4を加えて溶解させる。
十分に溶解していることを確認した後、残りの注射用蒸留水を加え、全量を300mLとした。
この溶液を0.22μmディスポーサブル滅菌濾過器*2で滅菌濾過し、MX−68iv製剤とした。
*1 MX−68:MX−68原体採取量×(100−水分量(%))/100
*2 ディスポーサブル滅菌濾過器: Stericup 0.22μm GVDurapore(MILLIPORE製)
産業上の利用の可能性
上記実施例に示すように、本発明の薬剤はビーグル成犬の実験的心筋梗塞に対し有効であることが確認された。この事実は、本発明の薬剤が心筋梗塞の、治療剤および予防剤として有用であることを示すものである。
【図面の簡単な説明】
図1は、実施例1において梗塞危険領域を表すグラフである。
図2は、実施例1において心筋虚血時の心内膜側副血流量を表すグラフである。
図3は、実施例1において各群の心筋梗塞サイズを表すグラフである。
本発明はメトトレキセート誘導体を含有する薬剤に関する。さらに詳しくは、心筋梗塞の治療および予防に有効なメトトレキセート誘導体を含有する薬剤に関する。
背景技術
心筋梗塞は、冠状動脈の閉塞又は急激な血流減少により、心筋に変性や壊死を起こす疾患であり、主として、冠状動脈硬化による狭窄部に、血栓、塞栓、攣縮などが加わり閉塞を引き起こすことにより発症するとされている。具体的症状は、激しい胸痛、悪心、嘔吐、顔面蒼白、及び血圧降下、並びにそれらに続くショック状態などであり、重篤の場合は死に至り、近年の高齢化社会において、最も注目される疾患のひとつとなっている。
近年、心筋梗塞とアデノシンとの間に密接な関係があることが明らかになってきている。
例えば、急性心筋梗塞症例に対してアデノシン静脈内持続投与の効果を検討した多施設共同研究(AMISTAD trial)の結果が1997年の米国心臓病学会(American Heart Association)で公表され、再灌流後平均6日後に行われた心臓核医学検査結果から梗塞サイズを評価すると、アデノシン投与群で有意な梗塞縮小効果が認められた(Circulation 96,I−206,1997)。
麻酔開胸イヌにおいても、90分間冠動脈狭窄後にアデノシンを6時間冠状動脈内に持続投与することにより、再灌流24時間後に評価した心筋壊死領域は、対照群に比べて有意に縮小するという実験結果が得られている(Circulation 76,1135−1145,1987)。従って、アデノシンは、心筋虚血後の再灌流障害に対し、保護的に作用することが示唆されている。
一方、メトトレキセート(MTX)の抗炎症作用にアデノシンの産生の増大(細胞からのアデノシン放出の増大)が関与することが、Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,2441−2445,1991;J.Clin.Invest.92,2675−2682,1993;J.Immunol.156,1937−1941,1996等により、報告されている。また、MTXによる細胞からのアデノシンン放出が、アデノシン合成酵素であるecto−5’−nucleotidaseの阻害剤で抑制されることから、MTXは本酵素の活性上昇を介して細胞からのアデノシンン放出を増大させることが示唆されている(J.Clin.Invest.101,295−300,1998)。
加えて、MTXは、葉酸代謝拮抗剤であり、制癌剤としては急性白血病、悪性リンパ腫などの治療に用いられているが、免疫抑制剤としても知られており、おもに骨髄移植における急性移植片宿主反応の予防に用いられている。さらに、低用量のMTXの投与は慢性関節リウマチの治療に有効であることも知られている。
発明の開示
本発明の目的は、優れた心筋梗塞の、治療剤および予防剤を提供することである。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ある種のメトトレキセート誘導体またはその塩が心筋梗塞の、治療剤および予防剤として有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式(I)
(式中R1はCH2,CH2CH2,CH2O,CH2SおよびCH2SOからなる群より選ばれた一員を示し、R2は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基またはベンジル基を示し、R3は一般式COOR4(ここでR4は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示す)または一般式NHCOR5(ここでR5は置換基を有していてもよいフェニル基を示す)または一般式CONR6R7(ここでR6は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示し、R7は炭素数1から4の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル基または低級アルキルスルホニル基を示す)またはPO3H2またはSO3Hで表される基を示し、nは1から4の整数を示す)で表される化合物およびその塩の1種または2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予防剤に関する。
また、本発明は、一般式(II)
(式中、R8,R9は同一または異なって、水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示す)で表される化合物およびその塩の1種または2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予防剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式(I)で表される化合物は国際公開WO92/03436号公報に記載されており、同公報にはこの化合物がヒトリンパ球、ラットおよびヒトのケラチノサイト、マウス癌細胞(P388,colon26)の増殖を抑制することを示すデータが記載されており、この実験結果からリウマチ、乾癬および癌の治療剤として有用であることが示唆されている。さらに、国際公開WO94/14810号公報には一般式(II)で表される化合物がリウマチ患者由来の滑膜細胞の増殖抑制作用を示すデータが記載されており、抗リウマチ剤として有用であることが示唆されている。
しかしながら、一般式(I)で表される化合物が心筋梗塞の治療あるいは予防に有効であるという報告はまだない。
本発明の薬剤は心筋梗塞の治療および予防に有用である。本発明において、心筋梗塞は、心電図における異常Q波が出現する/しないにより、Q波心筋梗塞及び非Q波心筋梗塞に、発症時に激しい胸痛などの典型的な症状を示す/示さないにより、症候性心筋梗塞及び無痛性心筋梗塞に、並びに臨床上の発症後の時間経過によって、急性心筋梗塞及び陳旧性心筋梗塞に分類されるが、本発明の治療剤が対象とする心筋梗塞としては、それらの全てを含む。なお、心筋梗塞の分類にあたっては、例えば、図説病態内科講座、循環器−1、1993、205、メジカルレビュー社および最新内科学大系、34、1990、309、中山書店等を参照することができる。
本発明において、低級アルキル基とは、特に炭素数の限定がない場合は炭素数1から6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等を示す。また、炭素数1から4の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいフェニル基における置換基とは、低級アルキル基、水酸基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基、低級アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基、アシルオキシ基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基等であり好ましくはカルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基等である。
カルボキシアルキル基とは、1以上のカルボキシル基で置換された低級アルキル基を示し、好ましくは1つのカルボキシル基で置換された低級アルキル基があげられ、さらに好ましい例としてはたとえば3−カルボキシプロピル基などがあげられる。
低級アルキルスルホニル基の好ましい例としてはたとえばメタンスルホニル基などがあげられる。
本発明の化合物は通常の方法により塩の形にして用いることもできる。用いられる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などの金属塩があげられ、好ましくは無機酸塩または有機酸塩であり、さらに好ましくは、臭化水素酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
本発明の治療剤の好ましい化合物の例としてはたとえば国際公開WO92/03436号公報および国際公開WO94/14810号公報の実施例に記載されている化合物があげられ、最も好ましい例としては、国際公開WO94/14810号公報の実施例に記載されている化合物があげられる。
本発明の化合物を含有する薬剤は経口的にまたは非経口的に投与することができるが、急性心筋梗塞の場合は、非経口投与が好ましく、陳旧性心筋梗塞の場合は、経口投与が好ましい。本発明の化合物を含有する薬剤の剤形としては注射剤等のような液剤、錠剤、カプセル剤、散剤等があげられる。また、注射剤等の液剤である場合、経皮的冠動脈形成術(PTCA)と組み合わせることも可能である。具体的には、PTCAと液剤の点滴とを並行して行う方法、PTCAにより患部に液剤を直接到達させる方法、PTCAにおけるバルーンに、液剤を浸潤させる方法などが挙げられる。投与量は、疾患の種類、患者の体重、症状などにより異なるが通常0.01から100mg/日/人である。
実施例
以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明する。なお、実施例では本発明の薬物として、N−(1−((2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−カルボニル)−L−α−アミノアジピン酸(以下、MX−68と称する)
を用いた。
実施例1: ビーグル成犬の実験的心筋梗塞に対する効果
(方法)
ビーグル成犬を麻酔開胸し、製剤例1もしくは製剤例の2MX−68注射剤(0.1mg/kg)を虚血10分前に静脈内投与した後、左冠動脈前下行枝を90分間完全閉塞した。MX−68(0.1mg/kg/時間)は再潅流6時間まで持続静脈内投与(1.5μg/kg/分)した。6時間再潅流後、エバンスブルーにて図1に示す梗塞危険領域を、TTC染色にて図3に示す梗塞サイズを評価した(MX−68群)。エバンスブルーは、生理的食塩水に溶解し(0.05〜0.1g/mL)、左前下行枝を閉塞しておいて、動脈内投与し、非虚血部と虚血部とが染め分けられた時点(1分後程度)で、塩化カリウムを静脈内投与し、心停止後すばやく心臓を取り出した。虚血部(栓塞危険領域)と非虚血部とを分別し、各々の重量を測定した後、虚血部を心尖部から心基部にかけて、5〜6片に切断し、TTC染色液(0.05〜0.1g/mL)中、37℃で10〜20分間固定した。レンガ色に染色された部分を非栓塞領域、染色されなかった部分を栓塞領域として、それらの面積をそれぞれ測定した。図2に示す心内膜側副血流量は虚血80分時に、マイクロスフェアー法にて測定した。マイクロスフェアーは、500〜1000万個を左心耳より投与し、同時に、頸動脈又は大腿動脈よりリファレンスとしての血液を、1分間に8mLの割合で2分間採取した。実験終了後、虚血部の心筋に存在するマイクロスフェアー数を、採取したリファレンスの血液中のマイクロスフェアー数と比較し、虚血時の心筋灌流量(側副血流量)を算出した。同様のプロトコールに基づき対照群を作成した。さらにアデノシン受容体遮断薬である8−スルフォフェニルテオフィリン(8−sulfophenyltheophylline:8SPT)(30μg/kg/分)をMX−68投与前から冠動脈内投与した群をMX−68+8SPT群とした。またさらに、8SPTのみを投与した群を8SPT群とした。なお、この方法の実施にあたっては、例えばJ,Clin.Invest.93,2197−2205,1994を参照することができる。
(結果)
MX−68投与により体血圧、心拍数に変化は生じなかった。また、MX−68投与群と非投与群との間で、栓塞危険領域(図1)および虚血中の心内膜側副血流量(図2)に、有意差はなかったが、MX−68投与により心筋梗塞サイズは有意に減少した(図3)。この事実は、本発明の薬剤が心筋梗塞の治療剤および予防剤として有用であることを示すものである。
以下に本発明治療剤の製剤例を示す。
製剤例1:MX−68iv製剤処方及び調製法(300mLスケール)
<処方>
Na2HPO4・12H2O 6.0g
NaH2PO4 3.3g
MX−68*1 300mg
上記試薬を注射用蒸留水を用いて溶解し、全量を300mLとした。
<調製法>
Na2HPO4・12H2OおよびNaH2PO4を約250mLの注射用蒸留水に溶解した。その液にMX−68原体を加え、スターラーで軽く攪拌した後、約5分間超音波溶解*2した。
超音波処理によって、MX−68溶液の液温が上昇し、分解物を生成する恐れがあるため、超音波溶解後は液温が下がるまで放冷した。
上記操作を3回繰り返した後、MX−68溶液が、黄色透明溶液(蛍光)になっていることを目視により確認した。(なお、溶解が不十分な場合は必要に応じて、液温の上昇に配慮しながら超音波処理を行う。)
十分に溶解していることを確認した後、残りの注射用蒸留水を加え、液量を300mLとした。
この溶液を0.22μmディスポーサブル滅菌濾過器*3で滅菌濾過し、MX−68iv製剤とした。
*1 MX−68:MX−68原体採取量×(100−水分量(%))/100*2 超音波槽: BRANSONIC B2200(ヤマト製)
*3 ディスポーサブル滅菌濾過器: Stericup 0.22μm GVDurapore(MILLIPORE製)
製剤例2:MX−68iv製剤処方及び調製法(300mLスケール)
<処方>
Na2HPO4・12H2O 6.0g
NaH2PO4 3.3g
MX−68*1 300mg
上記試薬を注射用蒸留水を用いて溶解し、全量を300mLとした。
<調製法>
Na2HPO4・12H2Oを約250mLの注射用蒸留水に溶解した。その液にMX−68原体を加え、スターラーで攪拌した。
MX−68原体が溶解したことを確認した後、NaH2PO4を加えて溶解させる。
十分に溶解していることを確認した後、残りの注射用蒸留水を加え、全量を300mLとした。
この溶液を0.22μmディスポーサブル滅菌濾過器*2で滅菌濾過し、MX−68iv製剤とした。
*1 MX−68:MX−68原体採取量×(100−水分量(%))/100
*2 ディスポーサブル滅菌濾過器: Stericup 0.22μm GVDurapore(MILLIPORE製)
産業上の利用の可能性
上記実施例に示すように、本発明の薬剤はビーグル成犬の実験的心筋梗塞に対し有効であることが確認された。この事実は、本発明の薬剤が心筋梗塞の、治療剤および予防剤として有用であることを示すものである。
【図面の簡単な説明】
図1は、実施例1において梗塞危険領域を表すグラフである。
図2は、実施例1において心筋虚血時の心内膜側副血流量を表すグラフである。
図3は、実施例1において各群の心筋梗塞サイズを表すグラフである。
Claims (2)
- 一般式(I)
(式中R1はCH2,CH2CH2,CH2O,CH2SおよびCH2SOからなる群より選ばれた一員を示し、R2は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基またはベンジル基を示し、R3は一般式COOR4(ここでR4は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示す)または一般式NHCOR5(ここでR5は置換基を有していてもよいフェニル基を示す)または一般式CONR6R7(ここでR6は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を示し、R7は炭素数1から4の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基またはカルボキシアルキル基または低級アルキルスルホニル基を示す)またはPO3H2またはSO3Hで表される基を示し、nは1から4の整数を示す)で表される化合物およびその塩の1種または2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予防剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23088999 | 1999-08-17 | ||
PCT/JP2000/005504 WO2001012198A1 (fr) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Medicaments diriges contre l'infarctus du myocarde |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP3845307B2 true JP3845307B2 (ja) | 2006-11-15 |
Family
ID=16914902
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001516544A Expired - Fee Related JP3845307B2 (ja) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | 心筋梗塞治療薬 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3845307B2 (ja) |
AU (1) | AU6594000A (ja) |
WO (1) | WO2001012198A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0676399T3 (da) * | 1992-12-25 | 2000-03-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Methotrexaderivater |
CA2216647A1 (en) * | 1995-03-27 | 1996-10-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical agents containing methotrexate derivatives |
AU1942497A (en) * | 1996-03-19 | 1997-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Uveitis remedy |
-
2000
- 2000-08-17 AU AU65940/00A patent/AU6594000A/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 JP JP2001516544A patent/JP3845307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 WO PCT/JP2000/005504 patent/WO2001012198A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001012198A1 (fr) | 2001-02-22 |
AU6594000A (en) | 2001-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0148589B1 (ko) | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 | |
US8202860B2 (en) | Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS) | |
JPH0733332B2 (ja) | 痴呆症状改善・治療剤 | |
NL8301913A (nl) | Middel voor het versterken van de antitumor activiteit van een middel tegen tumoren. | |
CN103251601A (zh) | 羧胺三唑(cai)乳清酸盐在黄斑变性中的用途 | |
JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
EP0682947A1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
JP3845307B2 (ja) | 心筋梗塞治療薬 | |
JP2003201255A (ja) | アルツハイマー病予防および治療剤 | |
JP3448869B2 (ja) | 糖尿病性合併症の予防・治療剤 | |
MX2008000276A (es) | Uso de activadores de guanilato ciclasa solubles para el tratamiento contra dano por reperfusion. | |
EP3928835B1 (en) | Water-soluble polymeric derivative of venetoclax | |
JPS5849315A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JPH0741424A (ja) | 抗炎症剤 | |
JPH08507514A (ja) | 脳血管性疾患を治療または予防するための薬物 | |
JP2003513008A (ja) | 治療薬 | |
JP2665564B2 (ja) | 細胞防護剤 | |
JP2548491B2 (ja) | 内膜肥厚の予防、治療剤 | |
JPS6337767B2 (ja) | ||
JPWO2002092096A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JP2800412B2 (ja) | 免疫抑制作用増強剤 | |
JP2003503353A (ja) | 冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防方法 | |
JP2949366B2 (ja) | 心臓疾患の予防または治療剤 | |
JPH0267283A (ja) | 6‐メルカプトプリン誘導体およびその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060721 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060818 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |