WO2001012198A1 - Medicaments diriges contre l'infarctus du myocarde - Google Patents

Medicaments diriges contre l'infarctus du myocarde Download PDF

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WO2001012198A1
WO2001012198A1 PCT/JP2000/005504 JP0005504W WO0112198A1 WO 2001012198 A1 WO2001012198 A1 WO 2001012198A1 JP 0005504 W JP0005504 W JP 0005504W WO 0112198 A1 WO0112198 A1 WO 0112198A1
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myocardial infarction
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lower alkyl
alkyl group
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Masafumi Kitakaze
Hiroshi Murata
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
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    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a medicament containing a methotrexate derivative. More specifically, the present invention relates to a drug containing a methotrexate derivative effective for treating and preventing myocardial infarction.
  • Myocardial infarction is a disease that causes degeneration and necrosis of the myocardium due to occlusion of the coronary arteries or a rapid decrease in blood flow. It is said to develop. Specific symptoms include severe chest pain, nausea, vomiting, facial pallor, and decreased blood pressure, and subsequent shocks.In severe cases, death may occur, and this is most noticeable in an aging society in recent years. It is one of the diseases.
  • MTX is an antifolate and is used as an anticancer drug in the treatment of acute leukemia, malignant lymphoma, etc., but is also known as an immunosuppressant, mainly in acute bone marrow transplantation. Used to prevent host reactions. Furthermore, it is known that administration of low doses of MTX is effective in treating rheumatoid arthritis. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide an excellent therapeutic and prophylactic agent for myocardial infarction.
  • a certain methotrexate derivative or a salt thereof is useful as a therapeutic or prophylactic agent for myocardial infarction, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a general formula CO ⁇ R 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or NHCOR 5 (where R 5 represents a substituent)
  • a general formula C ⁇ NR 6 R 7 (where R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 7 represents 1 carbon atom)
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for myocardial infarction.
  • FIG. 1 is a graph showing an infarct risk area in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the endocardial side accessory blood flow during myocardial ischemia in Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the myocardial infarction size of each group in Example 1.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is described in International Publication WO92 / 033436, which discloses that this compound contains human lymphocytes, rat and human keratinocytes, and mice. Data showing that it inhibits the growth of cancer cells (P388, co1on26) are described, and these experimental results suggest that it is useful as a therapeutic agent for rheumatism, psoriasis and cancer. I have.
  • International Publication No. WO94 / 14810 discloses data showing that the compound represented by the general formula (II) inhibits the growth of synovial cells derived from a rheumatic patient. It has been suggested that it is useful as a rheumatic drug.
  • the agents of the present invention are useful for treating and preventing myocardial infarction.
  • Myocardial infarction causes abnormal Q waves in the ECG, does not show Z symptoms, and shows or does not show typical symptoms such as severe chest pain at onset in Q and non-Q myocardial infarction.
  • myocardial infarction for example, Illustrated Pathology Course, Cardiology 1, 1993, 205, Medical Review, Inc. and the latest department of internal medicine, 34, 199 , 309, Zhongshan Bookstore, etc.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms unless particularly limited, and preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, These include isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a see-butyl group and a tert-butyl group.
  • the substituent in the phenyl group which may have a substituent includes a lower alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a halogeno group, a cyano group, a lower alkyloxy group, a mercapto group, an acyl group, an acyloxy group, a phenyl group, and propyloxyl. And a lower alkyloxycarbonyl group and the like, and preferably a carboxyl group and a lower alkyloxycarbonyl group.
  • the carboxyalkyl group refers to a lower alkyl group substituted with one or more carboxyl groups, preferably a lower alkyl group substituted with one carboxyl group, and more preferably, for example, a 3-alkyl group.
  • a lower alkyl group substituted with one carboxyl group preferably a lower alkyl group substituted with one carboxyl group, and more preferably, for example, a 3-alkyl group.
  • propyloxy group for example, propyloxy group.
  • Preferred examples of the lower alkylsulfonyl group include a methanesulfonyl group.
  • the compound of the present invention can be used in the form of a salt by a conventional method.
  • the salts used include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate, succinate, malonate, acetate, maleate, and the like.
  • Fumal Organic, sodium, potassium salts such as acid, citrate, dalconate, mandelic, benzoate, salicylate, methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, Examples thereof include metal salts such as magnesium salts, preferably inorganic salts or organic acid salts, and more preferably hydrobromide salts or methanesulfonic acid salts.
  • Examples of preferred compounds of the therapeutic agent of the present invention include, for example, compounds described in Examples of International Publication WO92 / 03436 and International Publication WO94 / 14810, and most preferred examples are And the compounds described in the examples of WO09414810.
  • the drug containing the compound of the present invention can be orally or parenterally administered.
  • parenteral administration is preferable, and in the case of old myocardial infarction, oral administration is preferable.
  • oral administration is preferable.
  • the dosage form of the drug containing the compound of the present invention include liquid preparations such as injections, tablets, capsules, powders and the like. In the case of liquids such as injections, it can be combined with percutaneous coronary angioplasty (PTCA).
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • Specific examples include a method in which PTCA and infusion of a liquid agent are performed in parallel, a method in which the liquid agent directly reaches an affected part by PTCA, and a method in which the liquid agent is infiltrated into a balloon in PTCA.
  • the dosage varies depending on the type of disease, patient weight, symptoms, etc., but is usually 0.01 to 10 OmgZ days per day.
  • N- (1-((2,4-diamino-6-pteridinyl) methyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-17-caprolponyl) -L is used as a drug of the present invention.
  • Example 1 Effect on experimental myocardial infarction in adult beagle dogs
  • MX-68 injection (0.1 mg / kg) was intravenously administered 10 minutes before ischemia, and the left anterior descending coronary artery for 90 minutes It was completely occluded for a while.
  • MX-68 (0.1 mgZkgZ hr) was administered intravenously (1.5 g / kgZ min) for up to 6 hr of reperfusion. After reperfusion for 6 hours, the infarct risk area shown in FIG. 1 was evaluated using Evans Blue, and the infarct size shown in FIG. 3 was evaluated using TTC staining (MX-68 group).
  • Evansbull was dissolved in physiological saline (0.05 to 0.1 g / mL), the left anterior descending occlusion was occluded, and administered intraarterially. At the time of dyeing (about 1 minute later), potassium chloride was intravenously administered, and the heart was quickly removed after cardiac arrest. After separating the ischemic part (embolic risk area) from the non-ischemic part and weighing each, the ischemic part is cut into 5 to 6 pieces from the apex to the base of the heart, and the TTC staining solution (0 (0.5-0. Lg / mL) at 37 for 10-20 minutes.
  • the areas stained in brick color were taken as the non-embolized area, and the unstained areas were taken as the embolized area, and their areas were measured.
  • the endocardial accessory blood flow shown in Fig. 2 was measured by the microsphere method at 80 minutes of ischemia. Five to ten million microspheres were administered from the left atrial appendage, and at the same time, blood as a reference was collected from the carotid or femoral artery at a rate of 8 mL per minute for 2 minutes. After the experiment was completed, the number of microspheres present in the myocardium in the ischemic area was compared with the number of microspheres in the collected reference blood, and the myocardial perfusion (collateral blood flow) during ischemia was calculated.
  • a control group was created based on a similar protocol.
  • a group to which the adenosine receptor blocker 8-sulfophenyltheophylline (8-sulfophenyltheophylline: 8SPT) (30 / gZkgZ min) was administered into the coronary artery before MX-68 administration was designated as MX_68 + 8 SPT group.
  • the group to which only 8 SPT was administered was referred to as the 8 SPT group.
  • J, Clin. Invest. 93, 2197-2205, 1994 can be referred to.
  • MX-68 administration did not change body pressure or heart rate.
  • the area of risk of embolism Fig. 1
  • endocardial collaterals during ischemia were observed.
  • FIG. 2 administration of MX-68 significantly reduced myocardial infarction size
  • Figure 3 This fact indicates that the agent of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for myocardial infarction.
  • the above reagent was dissolved in distilled water for injection to make a total volume of 30 OmL.
  • the Na 2 HP0 4 ⁇ 12H 2 ⁇ and NaH 2 P_ ⁇ 4 was dissolved in about 25 OML water for injection. Add MX-68 to the solution, stir gently with a stirrer,
  • the liquid temperature of the MX-68 solution may increase due to the ultrasonic treatment, and a decomposition product may be generated. Therefore, after the ultrasonic dissolution, the solution was allowed to cool until the liquid temperature dropped.
  • the above reagent was dissolved in distilled water for injection to make a total volume of 30 OmL.
  • the Na 2 HP_ ⁇ 4 ⁇ 1 2H 2 0 were dissolved in approximately 250 mL water for injection.
  • the MX-68 drug substance was added to the solution and stirred with a stirrer.
  • MX—68 MX-68 volume of the drug substance X (100—water content (%)) / 100 * 2 Disposable sterile filter: Stericup 0.22 m GV Durapore
  • the drug of the present invention was effective for experimental myocardial infarction in adult beagle dogs. This fact indicates that the agent of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for myocardial infarction.

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Description

明 細 書
心筋梗塞治療薬 技術分野
本発明はメトトレキセート誘導体を含有する薬剤に関する。 さらに詳しくは、 心筋梗塞の治療および予防に有効なメトトレキセ一ト誘導体を含有する薬剤に関 する。 背景技術
心筋梗塞は、 冠状動脈の閉塞又は急激な血流減少により、 心筋に変性や壊死を 起こす疾患であり、 主として、 冠状動脈硬化による狭窄部に、 血栓、 塞栓、 攣縮 などが加わり閉塞を引き起こすことにより発症するとされている。具体的症状は、 激しい胸痛、 悪心、 嘔吐、 顔面蒼白、 及び血圧降下、 並びにそれらに続くショッ ク状態などであり、 重篤の場合は死に至り、 近年の高齢化社会において、 最も注 目される疾患のひとつとなっている。
近年、 心筋梗塞とアデノシンとの間に密接な関係があることが明らかになって きている。
例えば、 急性心筋梗塞症例に対してアデノシン静脈内持続投与の効果を検討し た多施設共同研究 (AMISTAD trial)の結果が 1997年の米国心臓病学会 （American Heart Association) で公表され、 再灌流後平均 6日後に行われた心臓核医学検査 結果から梗塞サイズを評価すると、 アデノシン投与群で有意な梗塞縮小効果が認 められた（Circulation 96, 1-206, 1997)。
麻酔開胸ィヌにおいても、 90分間冠動脈狭窄後にアデノシンを 6時間冠状動脈内 に持続投与することにより、 再灌流 24時間後に評価した心筋壊死領域は、 対照群 に比べて有意に縮小するという実験結果が得られている（Circulation 76, 1135- 1145, 1987)。 従って、 アデノシンは、 心筋虚血後の再灌流障害に対し、 保護的に 作用することが示唆されている。
一方、メトトレキセ一ト（MTX)の抗炎症作用にアデノシンの産生の増大（細 胞からのアデノシン放出の増大） が関与することが、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 2441-2445, 1991; J. Clin. Invest. 92, 2675-2682, 1993; J. Immunol. 156, 1937-1941, 1996等により、 報告されている。 また、 MTXによる細胞からのアデ ノシンン放出が、 アデノシン合成酵素である ec to- 5' -nuc leoti daseの阻害剤で抑 制されることから、 M T Xは本酵素の活性上昇を介して細胞からのアデノシンン 放出を増大させることが示唆されている（J. Clin. Invest. 101, 295-300, 1998)。 加えて、 MTXは、 葉酸代謝拮抗剤であり、 制癌剤としては急性白血病、 悪性 リンパ腫などの治療に用いられているが、 免疫抑制剤としても知られており、 お もに骨髄移植における急性移植片宿主反応の予防に用いられている。 さらに、 低 用量の MTXの投与は慢性関節リウマチの治療に有効であることも知られている。 発明の開示
本発明の目的は、 優れた心筋梗塞の、 治療剤および予防剤を提供することであ る。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 ある種のメトトレキセ一ト誘導体または その塩が心筋梗塞の、 治療剤および予防剤として有用であることを見いだし本発 明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中 は CH2， CH2CH2， CH20, CH2Sおよび CH2S〇からなる群より 選ばれた一員を示し、 R2は水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基また はベンジル基を示し、 R3は一般式 CO〇R4 (ここで R4は水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を示す） または一般式 NHCOR5 (ここで R5は置換 基を有していてもよいフエ二ル基を示す） または一般式 C〇NR6R7 (ここで R6 は水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を示し、 R7は炭素数 1から 4 の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフエニル基またはカルボキシ アルキル基または低級アルキルスルホ二ル基を示す） または P 03H2または S〇3 Hで表される基を示し、 nは 1から 4の整数を示す） で表される化合物およびそ の塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予 防剤に関する。
また、 本発明は、 一般式 （I I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R8, R9は同一または異なって、 水素原子または炭素数 1から 4の低級 アルキル基を示す） で表される化合物およびその塩の 1種または 2種以上を有効 成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予防剤に関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1において梗塞危険領域を表すグラフである。
図 2は、実施例 1において心筋虚血時の心内膜側副血流量を表すグラフである。 図 3は、 実施例 1において各群の心筋梗塞サイズを表すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（I)で表される化合物は国際公開 WO 9 2 / 0 3 4 3 6号公報 に記載されており、 同公報にはこの化合物がヒトリンパ球、 ラットおよびヒトの ケラチノサイト、 マウス癌細胞 （P 3 8 8， c o 1 o n 2 6 ) の増殖を抑制する ことを示すデータ力記載されており、 この実験結果からリウマチ、 乾癬および癌 の治療剤として有用であることが示唆されている。 さらに、 国際公開 W〇9 4 Z 1 4 8 1 0号公報には一般式 （I I) で表される化合物がリウマチ患者由来の滑膜 細胞の増殖抑制作用を示すデータが記載されており、 抗リウマチ剤として有用で あることが示唆されている。
しかしながら、一般式（I)で表される化合物が心筋梗塞の治療あるいは予防に 有効であるという報告はまだない。
本発明の薬剤は心筋梗塞の治療および予防に有用である。 本発明において、 心 筋梗塞は、 心電図における異常 Q波が出現する Zしないにより、 Q波心筋梗塞及 び非 Q波心筋梗塞に、 発症時に激しい胸痛などの典型的な症状を示す/示さない により、 症候性心筋梗塞及び無痛性心筋梗塞に、 並びに臨床上の発症後の時間経 過によって、 急性心筋梗塞及び陳旧性心筋梗塞に分類されるが、 本発明の治療剤 が対象とする心筋梗塞としては、 それらの全てを含む。 なお、 心筋梗塞の分類に あたっては、 例えば、 図説病態内科講座、 循環器一 1、 1 9 9 3、 2 0 5、 メジ カルレビュー社および最新内科学大系、 3 4、 1 9 9 0、 3 0 9、 中山書店等を 参照することができる。
本発明において、 低級アルキル基とは、 特に炭素数の限定がない場合は炭素数 1から 6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、 好ましくはメチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n _ペンチル基、 n—へキシル基等を示す。 ま た、 炭素数 1から 4の低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e e—ブチル基、 t e r t一ブチル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいフエニル基における置換基とは、 低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲノ基、 シァノ基、 低級アルキルォキシ基、 メルカプト 基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 フエニル基、 力ルポキシル基、 低級アルキルォ キシカルボニル基等であり好ましくはカルボキシル基、 低級アルキルォキシカル ボニル基等である。
カルポキシアルキル基とは、 1以上のカルボキシル基で置換された低級アルキ ル基を示し、 好ましくは 1つのカルボキシル基で置換された低級アルキル基があ げられ、 さらに好ましい例としてはたとえば 3—力ルポキシプロピル基などがあ げられる。
低級アルキルスルホニル基の好ましい例としてはたとえばメタンスルホニル基 などがあげられる。
本発明の化合物は通常の方法により塩の形にして用いることもできる。 用いら れる塩としては例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩などの無機酸塩、 コハク酸塩、 マロン酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル 酸塩、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 マンデル酸塩、 安息香酸塩、 サリチル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩など有 機酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩などの金属塩があげられ、 好ましくは無機酸塩または有機酸塩であり、 さらに好ましくは、 臭化水素酸塩ま たはメタンスルホン酸塩である。
本発明の治療剤の好ましい化合物の例としてはたとえば国際公開 W〇 92/0 3436号公報および国際公開 WO 94/14810号公報の実施例に記載され ている化合物があげられ、 最も好ましい例としては、 国際公開 W094ノ 148 10号公報の実施例に記載されている化合物があげられる。
本発明の化合物を含有する薬剤は経口的にまたは非経口的に投与することがで きるが、 急性心筋梗塞の場合は、 非経口投与が好ましく、 陳旧性心筋梗塞の場合 は、 経口投与が好ましい。 本発明の化合物を含有する薬剤の剤形としては注射剤 等のような液剤、 錠剤、 カプセル剤、 散剤等があげられる。 また、 注射剤等の液 剤である場合、 経皮的冠動脈形成術 (PTCA) と組み合わせることも可能であ る。 具体的には、 PTCAと液剤の点滴とを並行して行う方法、 PTCAにより 患部に液剤を直接到達させる方法、 PTCAにおけるバルーンに、 液剤を浸潤さ せる方法などが挙げられる。 投与量は、 疾患の種類、 患者の体重、 症状などによ り異なるが通常 0. 01から 10 OmgZ日 Z人である。 実施例
以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明する。 なお、 実施例では本発明 の薬物として、 N— (1— ( (2， 4ージアミノー 6—プテリジニル） メチル） —3, 4—ジヒドロ—2H— 1， 4—ベンゾチアジン一 7—力ルポニル） — L— α—ァミノアジピン酸 （以下、 MX— 68と称する）
Figure imgf000007_0001
を用いた。 実施例 1 ： ビーグル成犬の実験的心筋梗塞に対する効果
(方法）
ビーグル成犬を麻酔開胸し、製剤例 1もしくは製剤例の 2 MX— 68注射剤 ( 0. lmg/kg) を虚血 10分前に静脈内投与した後、 左冠動脈前下行枝を 90分 間完全閉塞した。 MX— 68 (0. lmgZkgZ時間） は再灌流 6時間まで持 続静脈内投与 （1. 5 g/kgZ分） した。 6時間再灌流後、 エバンスブルー にて図 1に示す梗塞危険領域を、 TTC染色にて図 3に示す梗塞サイズを評価し た （MX— 68群） 。 エバンスブル一は、 生理的食塩水に溶解し （0. 05〜0. 1 g/mL) 、 左前下行枝を閉塞しておいて、 動脈内投与し、 非虚血部と虚血部 とが染め分けられた時点 （1分後程度） で、 塩化カリウムを静脈内投与し、 心停 止後すばやく心臓を取り出した。虚血部（栓塞危険領域） と非虚血部とを分別し、 各々の重量を測定した後、 虚血部を心尖部から心基部にかけて、 5〜 6片に切断 し、 TTC染色液 （0. 05〜0. l g/mL) 中、 37でで 10〜 20分間固 定した。 レンガ色に染色された部分を非栓塞領域、 染色されなかった部分を栓塞 領域として、 それらの面積をそれぞれ測定した。 図 2に示す心内膜側副血流量は 虚血 80分時に、 マイクロスフェアー法にて測定した。 マイクロスフェア一は、 500〜 1000万個を左心耳より投与し、 同時に、 頸動脈又は大腿動脈よりリ ファレンスとしての血液を、 1分間に 8 mLの割合で 2分間採取した。 実験終了 後、 虚血部の心筋に存在するマイクロスフェア一数を、 採取したリファレンスの 血液中のマイクロスフェア一数と比較し、 虚血時の心筋灌流量 （側副血流量） を 算出した。 同様のプロトコールに基づき対照群を作成した。 さらにアデノシン受 容体遮断薬である 8—スルフオフェニルテオフィリン （8- sulfophenyltheophylline： 8SPT) (30 /gZkgZ分） を MX— 68投与 前から冠動脈内投与した群を MX_ 68 + 8 SPT群とした。 またさらに、 8 S PTのみを投与した群を 8 S PT群とした。なお、 この方法の実施にあたっては、 例えば J, Clin. Invest. 93, 2197-2205, 1994 を参照することができる。
(結果）
MX— 68投与により体血圧、 心拍数に変化は生じなかった。 また、 MX— 6 8投与群と非投与群との間で、 栓塞危険領域 （図 1) および虚血中の心内膜側副 血流量 （図 2) に、 有意差はなかったが、 MX— 68投与により心筋梗塞サイズ は有意に減少した （図 3) 。 この事実は、 本発明の薬剤が心筋梗塞の治療剤およ び予防剤として有用であることを示すものである。
以下に本発明治療剤の製剤例を示す。
製剤例 1 ： MX— 68 iv製剤処方及び調製法 （30 OmLスケール）
<処方 >
Na2HP04 · 12H2〇 6. 0 g
NaH2P04 3. 3 g
MX— 68" 30 Omg
上記試薬を注射用蒸留水を用いて溶解し、 全量を 30 OmLとした。
ぐ調製法 >
Na2HP04 · 12H2〇および NaH2P〇4を約 25 OmLの注射用蒸留水 に溶解した。 その液に MX— 68原体を加え、 スターラーで軽く攪拌した後、 約
5分間超音波溶解 * 2した。
超音波処理によって、 MX— 68溶液の液温が上昇し、 分解物を生成する恐れ があるため、 超音波溶解後は液温が下がるまで放冷した。
上記操作を 3回繰り返した後、 MX— 68溶液が、 黄色透明溶液 （蛍光） にな つていることを目視により確認した。 （なお、 溶解が不十分な場合は必要に応じ て、 液温の上昇に配慮しながら超音波処理を行う。 ）
十分に溶解していることを確認した後、 残りの注射用蒸留水を加え、 液量を 3
0 OmLとした。
この溶液を 0. 22 ディスポ一サブル滅菌濾過器 *3で滅菌濾過し、 MX— 68 i v製剤とした。 * 1 MX- 68 ： MX- 68原体採取量 X (100一水分量 （％) ) , 100
* 2 超音波槽： BRANSON I C B 2200 (ャマト製）
* 3 デイスポーサブル滅菌濾過器： Stericup 0.22 m GV Durapore
(MILL I PORE製） 製剤例 2 ： MX- 68 iv製剤処方及び調製法 （30 OmLスケール） ぐ処方 >
Na2HP〇4 · 1 2H20 6. 0 g
NaH2P04 3. 3 g
MX- 6 8*1 30 Omg
上記試薬を注射用蒸留水を用いて溶解し、 全量を 30 OmLとした。
<調製法 >
Na2HP〇4 · 1 2H20を約 250 mLの注射用蒸留水に溶解した。その液に MX— 6 8原体を加え、 スターラ一で攪拌した。
MX— 68原体が溶解したことを確認した後、 NaH2P〇4を加えて溶解させ る。
十分に溶解していることを確認した後、 残りの注射用蒸留水を加え、 全量を 3 0 OmLとした。
この溶液を 0. 22 mデイスポーサブル滅菌濾過器 * 2で滅菌濾過し、 MX— 68 i v製剤とした。
* 1 MX— 68 ： MX- 68原体採取量 X (1 00—水分量 （％) ) /1 00 * 2 ディスポ一サブル滅菌濾過器： Stericup 0.22 m GV Durapore
(MILL I PORE製） 産業上の利用の可能性
上記実施例に示すように、 本発明の薬剤はビーグル成犬の実験的心筋梗塞に対 し有効であることが確認された。 この事実は、 本発明の薬剤が心筋梗塞の、 治療 剤および予防剤として有用であることを示すものである。

Claims

一般式 (I)
H?N
Figure imgf000011_0001
(式中 R,は CH2， CH2CH2，ロ CH2〇， CH2Sおよび CH2S〇からなる群より 選ばれた一員を示し、 R2は水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基また はベンジル基を示し、 R3は一般式 C〇〇 (ここで R4は水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を示す） または一範般式 NHCOR5 (ここで R5は置換 基を有していてもよいフエ二ル基を示す） または一般式 C〇NR6R7 (ここで R6 は水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を示し、 R7は炭素数 1から 4 の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフエニル基またはカルボキシ アルキル基または低級アルキルスルホ二ル基を示す） または P〇3H2または S 03 Hで表される基を示し、 nは 1から 4の整数を示す） で表される化合物およびそ の塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する心筋梗塞の治療剤または予 防剤。
2. 一般式 (II)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R8， R9は同一または異なって、 水素原子または炭素数 1から 4の低級 アルキル基を示す） で表される化合物およびその塩の 1種または 2種以上を有効 -成分として含有することを特徴とする請求項 1記載の治療剤または予防剤。
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