JP2003530353A - オルチプラズの肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療剤としての使用方法、及びオルチプラズを主成分として含有する製薬組成物 - Google Patents

オルチプラズの肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療剤としての使用方法、及びオルチプラズを主成分として含有する製薬組成物

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JP2003530353A JP2001574121A JP2001574121A JP2003530353A JP 2003530353 A JP2003530353 A JP 2003530353A JP 2001574121 A JP2001574121 A JP 2001574121A JP 2001574121 A JP2001574121 A JP 2001574121A JP 2003530353 A JP2003530353 A JP 2003530353A
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キム，サン，ギョン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）の肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療剤としての使用方法、及びこの成分を主成分として含有する製薬組成物を提供する。本発明に係るオルチプラズは、肝繊維化及び肝硬変症進行の治療及び予防用薬物として使用可能であり、比較的に低投与量でも肝繊維化の抑制効果を示し、本発明において提案する最適の投与量のオルチプラズを用いた製剤は、肝繊維化及び肝硬変症進行の治療及び予防に抜群の効果を有し、人体に対する毒性が少ない安全な薬剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，２−ジチオール−３−チ
オン（オルチプラズ）の肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療剤としての使
用方法、及びこの成分を主成分とする製薬組成物に関する。
【０００２】 背景技術 肝臓は、体外から入ってきた物質及び体内の物質代謝において中枢役割を果た
し、持続的に酵素反応及びエネルギー代謝をする生体機関である。現在、韓国内
の慢性疾病のうち、肝炎、肝硬変症及び肝臓癌が占める割合は循環器系疾患と共
に最も高く、病気による死亡原因の高い割合を占めているのが現状である。特に
、先進国に比べて酒飲み人口が相対的に高く、飲み過ぎによる肝臓損傷の発生原
因が高い分だけ、これに対する関心も至大である。ウィルス感染や酒飲みによる
慢性的な肝臓組織の損傷は、肝硬変症や肝臓癌に発展する疾患の特徴を有する。
肝臓組織の生理的な特性及び重要性を考慮する場合、肝臓疾患の治療及び予防は
極めて重要であり、肝臓組織の損傷を減らし、かつ、究極的に治療に応用可能な
治療及び予防用医薬組成物の開発が望まれている。
【０００３】 種々の合成化合物及び生薬剤などの各種の物質が試験管内若しくは生体内にお
いて肝臓保護の作用をする。シリマリンやベタイン（ｂｅｔａｉｎｅ）がこれに
属し、その作用メカニズムはシトキンの抑制やグルタチオンの増加などの各種の
作用点が関与すると知られているが、低い効力を有するという短所から治療効果
は期待できないという問題点がある。しかしながら、肝臓疾患の適切な治療剤が
ない現実では、上記薬物が実際の臨床に使われている理由となる。肝繊維化を適
応症とするマロチレート（ｍａｌｏｔｉｌａｔｅ）とその誘導体の場合、肝臓を
毒性化合物から防御し、そのメカニズムは肝臓内の第２相包合酵素（ｐｈａｓｅ
ＩＩ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ）の誘導能及びシトクロムＰ
４５０酵素の抑制が含まれる。しかし、この化合物もシトクロムＰ４５０酵素系
を無差別的に抑制するという点及び予防効果しか期待できないという短所を有す
る。
【０００４】 十字形花科に属する植物類に天然的に存在する硫黄含有化合物であるジチオー
ルチオンの幾つかの置換体は肝臓保護の効果があると知られており、中でもオル
チプラズは、１９８０年代初頃に住血吸虫（ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ）
治療剤として使われた薬物であって、下記の構造式を有する。
【０００５】
【化１】
【０００６】 この薬物は生体の様々な組織において細胞内のチオール含量を高め、グルタチ
オンプール（ＧＳＨ ｐｏｏｌ）の維持に関わる酵素のほかに、親電子性物質の
解毒化過程に関与する酵素の発現を誘導増加させる。オルチプラズによりその活
性が高まる酵素としては、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンリダクターゼ、ミクロソームエ
ポキシドヒドロラーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＵ
ＤＰ−ＧＴなどが挙げられ、中でもＧＳＴは、四塩化炭素やアセトアミノフェン
などの毒性物質による肝臓毒性を防御する（Ａｎｓｈｅｒ ＳＳ， Ｄｏｌａｎ
Ｐ ａｎｄ Ｂｕｅｄｉｎｇ Ｅ．Ｃｈｅｍｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｔｈｉｏｌｔｈｉｏｎｅｓ ａｎｄ ｏｆ ｂｕ
ｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ ａｇａｉｎｓｔ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔ
ｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｔｏｘｉｃｉｔ
ｙ．１９８３ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３，９３２−９３５）。
【０００７】 また、オルチプラズは、ベンゾ［ａ］ピレン、ＮＤＥＡ及びウラシルマスター
ドによる発癌過程を抑制し、アフラトキシンＢ１による肝臓癌の発生、アゾキシ
メタンによる大腸癌の発生も抑制するとされている（Ｂｏｌｔｏｎ ＭＧ，Ｍｕ
ｎｏｚ Ａ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＬＰ，Ｇｒｏｏｐｍａｎ ＪＤ，Ｍａｘｕｉｔ
ｅｎｋｏ ＹＹ，Ｒｏｅｂｕｃｋ ＢＤ ａｎｄ Ｋｅｎｓｌｅｒ ＴＷ．Ｔｒ
ａｎｓｉｅｎｔ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｌｔｉｐｒａｚ ｐ
ｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｆｌａｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅ
ｐａｔｉｃ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ． １９９３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．５３， ３４９９−３５０４）。
【０００８】 オルチプラズの発癌抑制メカニズムとして次の如き幾つかが挙げられる。第一
に、重要な体内抗酸化物質である還元形ＧＳＨの組織内のレベルを高める。第二
に、第１相酵素（例えば、シトクロムＰ４５０）を抑制して発癌物質の活性化を
抑制する。第三に、第２相解毒酵素（例えば、ＧＳＴ，ＵＤＰ−ＧＴ）を誘導し
て発癌物質の解毒化過程を促進させる。第四に、試験管内における人間の免疫抑
制ウィルス（ＨＩＶ）第１タイプの複製を抑制する。第五に、細胞内のチオール
を増やして反応性中間体を除去し、ＤＮＡ修復過程を増大させる。既に、オルチ
プラズは、生体のほとんどの組織においてＧＳＨレベルを高めて放射線やゼノバ
イオチックス（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）により生成されるフリーラジカルを除
去したり、放射線に対する保護剤として細胞の恒常性維持に寄与すると報告され
ている。
【０００９】 具体的に説明すると、癌は、体細胞のＤＮＡが損傷して、おそらく非正常的に
細胞増殖および分化作用が起こる現象である（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，
３ｒｄ ｅｄ． Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ，ｐｐ．６１−９５，４９
７−５０７，Ｏｘｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓ）。化合物による癌予防効果は、抗突然
変異性／癌細胞への変換または癌細胞の増植抑制効果に依存する。オルチプラズ
は、癌予防剤として研究されてきた（Ａｎｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３；
Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａ１．，１９９３）。オルチプラズの癌予防メカニズムは
、シトクロムＰ４５０ ３Ａの抑制だけではなく、第２相解毒化酵素の誘導に関
わると認められる。細胞及び動物においてオルチプラズでグルタチオンＳ−トラ
ンスフェラーゼ（ＧＳＴ）の発現が増加（Ｃｌａｐｐｅｒ ｅｔ ａ１．，１９
９４；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）する現象は、毒性物質によ
る組織損傷の抑制及び発癌抑制に関わる（Ｋｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９
８７；Ｍａｘｕｉｔｅｎｋｏ ｅｔ ａ１．，１９９８）。オルチプラズは、放
射線による組織損傷に対して肝臓組織の保護効果を示し（Ｋｉｍ ｅｔ ａ１．
，１９９７）、ＧＳＴ誘導は細胞適応反応を意味することが先行研究から知られ
ている。オルチプラズは、毒性物質から肝臓組織を保護したりもする（Ａｎｓｈ
ｅｒ ｅｔ ａ１．，１９８３）。アフラトキシンＢ１により誘導される発癌性
をオルチプラズが抑制する現象は、シトクロムＰ４５０ ３Ａによる発癌物質の
代謝活性化を抑制することに起因する。最近の臨床研究によれば、オルチプラズ
は、肝臓癌発病の危険性がある者の血漿において、アフラトキシンＢ１の数値を
下げるうえで有効であることが明らかになった。アフラトキシンＢ１により誘導
された動物における発癌性もまたオルチプラズにより減少した。
【００１０】 オルチプラズは、ＨＢＶ ＤＮＡ含有プラスミドにより感染した２．２．１５
細胞において、ＨＢＶ（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）の複製を抑制す
る、と報告されている。従って、この薬剤は、Ｂ型肝炎ウィルスの遺伝子転写を
抑制し、ｐ５３蛋白質の発現を高め（Ｃｈｉ ｅｔ ａ１．，１９９８）、人間
免疫抑制ウィルス（ＨＩＶ）の複製を抑制する（Ｐｒｏｃｈａｓｋａ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９５）。
【００１１】 以上の作用メカニズムを有するオルチプラズは、実際に中国人を対象として行
われた、肝臓癌発生抑制に関する大掛かりな臨床実験において弱い保護効果が示
され、毒性物質による肝臓毒性を中等度以上に抑制する効果を有することがよく
知られている。また、オルチプラズは、ラット及び犬に関する毒性試験において
その安全性が立証されている（Ｆｕｎｄ Ａｐｐｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ １９９７
Ｊａｎ；３５（１）：９−２１）。
【００１２】 肝繊維化とは、肝炎などの慢性肝臓疾患において、損傷肝臓組織が正常肝細胞
として復旧するのではなく、生体適応反応の一部としてコラゲンなどの繊維組織
に変わる前の病理状態を言う。肝繊維化は、組織損傷の復旧中に起こる生体適応
反応であるものの、肝臓が生体内の物質の代謝及び胆汁分泌などの肝臓の固有機
能が全く行えない繊維組織に置換されるという点で、肝臓機能の低下が必然的に
現れる。肝繊維化現象が持続的に繰り返される場合には肝硬変症に発展し、死亡
にまで至らせるという点で、適切な治療剤の開発は新薬開発の重要な課題となっ
ている。しかしながら、今までは、肝繊維化のメカニズムそのものが明確ではな
かったため、適切な治療薬が開発されていないのが現状である。
【００１３】 近年、肝臓組織内のクッパー（Ｋｕｐｆｆｅｒ）細胞及びイト（Ｉｔｏ）細胞
から分泌されるサイトカインであるトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧ
Ｆ−β）が、肝繊維化の重要な媒介物であることが明らかになった。また、ＴＧ
Ｆ−βの抗体、アンチセンスＲＮＡ、細胞ＴＧＦ−β受容体の変形を通じてＴＧ
Ｆ−βの作用を遮断した場合には肝繊維化過程が著しく抑制されると報告されて
いる。しかし、このような研究は、実験的な次元から行われただけであって、今
まで実際に臨床的に活用された薬物がないのが現状である。
【００１４】 発明の開示 本発明の目的は、肝繊維化及び肝硬変症の進行の治療効果を極大化させると共
に、予防にも使用可能な医薬物を提供することにある。
【００１５】 より具体的に、本発明の目的は、５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，
２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）の肝繊維化及び肝硬変症進行の予
防及び治療剤としての使用方法を提供することにある。本発明のその他の目的は
、活性成分としてオルチプラズを含む製薬組成物を哺乳動物に投与することを含
む、肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療方法を提供することにある。
【００１６】 本発明者らは、肝繊維化の治療能のある医薬の開発のために絶え間なく研究を
重ねてきた結果、前記オルチプラズが肝繊維化及び肝硬変症進行の治療及び予防
に抜群の効果を有することを知見し、本発明を完成するに至った。
【００１７】 従って、本発明は、５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，２−ジチオー
ル−３−チオン及び製薬上許容される賦形剤を含む肝繊維化及び肝硬変症進行の
予防及び治療のための製薬組成物を提供する。
【００１８】 本発明のオルチプラズは、肝繊維化及び肝硬変症進行の治療及び予防用薬物と
して使用可能であり、比較的に低投与量でも肝繊維化の抑制効果を示す。本発明
において提案する最適の投与量のオルチプラズを用いた製剤は、肝繊維化及び肝
硬変症進行の治療及び予防に抜群の効果を有し、人体に対する毒性が少ない安全
な薬剤である。
【００１９】 発明を実施するための最良の態様 本発明者らは、オルチプラズがＴＧＦ−βの生成を抑制することにより肝繊維
化及び肝硬変症を抑制する作用があるということを最初に発見した。
【００２０】 前述の通り、オルチプラズが肝臓毒性を防御し、発癌過程を抑制することは知
られているが、オルチプラズが、本願において述べる、肝繊維化及び肝硬変症に
対する治療及び予防効果を有するということは、いかなる文献にも報告若しくは
提案されていない。
【００２１】 肝繊維化は、深刻な損傷が肝臓組織に加えられた場合に生じる肝硬変症の前段
階であり、各種のファクターに起因する。肝硬変症は部分的に発癌性に関わり、
肝臓癌の危険が肝硬変症の患者に著しく高まったりもする。それにも拘わらず、
肝硬変症の病理的なメカニズムは肝臓癌のものとは明確に区別される。すなわち
、肝繊維化は、慢性的に深刻な損傷が肝臓組織にある場合に生じるが、その原因
ファクターとしては、ウィルス、寄生虫、酒飲み、化学物質及び薬物が挙げられ
る。肝繊維化は、クッパー細胞及び星状細胞など、肝臓組織のうち非実質細胞の
活性化による細胞外マトリックス（例えば、タイプＩ，ＩＩＩ及びＩＶコラゲン
）の過剰産生により起こる。特に、繊維化においては、肝臓組織のうち星状細胞
の活性化によって筋繊維母細胞に細胞転移が起こり、このように活性化した細胞
は細胞外マトリックスを大量産生する。従って、肝繊維化及び肝硬変症はウィル
ス性肝炎または肝臓癌とは区別される病理現象であり、これを予防若しくは治療
する方法も区別される。しかし、現在、臨床的に有用な肝硬変症治療剤がないの
が現状である。
【００２２】 本発明は、肝臓癌などに効くと知られているオルチプラズが、肝臓癌などと明
確に区別される病理学的なメカニズムを有する肝繊維化及び肝硬変症に対して治
療及び予防効果を有するという意外な効果を最初に発見してなされたものであり
、このような事実は、後述するように、本願発明において行われた実験により具
体的に立証された。
【００２３】 オルチプラズは、ジメチルニトロサミン（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍ
ｉｎｅ：ＤＭＮ）により高められた肝繊維化指標であるフィブロシススコア（ｆ
ｉｂｒｏｓｉｓ ｓｃｏｒｅ）及びノデルスコア（Ｋｎｏｄｅｌｌ ｓｃｏｒｅ
）を下げるが、これは代表的な組織検鏡写真の結果とも一致する。また、オルチ
プラズの投与は肝臓毒性指標であるＡＬＴ（ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａ
ｎｓｆｅｒａｓｅ）、ＡＳＴ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅ
ｒａｓｅ）、ビリルビン及びγ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴ）
の数値を有意的に抑制する。これは、オルチプラズが肝繊維化を改善若しくは遅
延させる作用を有することを裏付ける。オルチプラズによる肝繊維化抑制メカニ
ズムはＴＧＦ−βの発現の遮断として現れ、ＲＴ−ＰＣＲ法により定量した結果
によれば、オルチプラズは、ジメチルニトロサミンによるＴＧＦ−β ｍＲＮＡ
発現の増加を完全に抑制する。この結果は、オルチプラズが肝繊維化及び肝硬変
症の発生または進行を抑制し得る薬物であることを示す。特に、オルチプラズは
、肝繊維化の抑制に強い効果を示し、肝臓内の解毒化酵素であるＧＳＴの誘導効
果、ＧＳＨ増加作用及びラジカル包合作用を有するため、抗繊維化能を有する、
優れた医薬物とすることができる。オルチプラズは、低投与量でも十分な薬理効
果が現れると予想される。
【００２４】 本発明において、幾つかの投薬量でＤＭＮを投与したラットにおいて、肝繊維
化に関するオルチプラズ治療効果が観察された。その結果、ＤＭＮ投与群の場合
、血漿内のＡＬＴ、ＡＳＴの活性が約４倍高まったのに対し、オルチプラズが投
与されると血漿内のＡＬＴ及びＡＳＴ活性増加が投与量に依存して抑制された。
血漿内のγ−ＧＴ活性及びビリルビン含量は肝臓機能の代表的な指標として使わ
れる。オルチプラズは、ラットにおいてＤＭＮ促進γ−ＧＴ活性を７０％〜８０
％抑制した。これに対し、ＤＭＮを投与するとビリルビン含量が対照群に比べて
８倍増加し、オルチプラズを５０ｍｇ／ｋｇ投与量でＤＭＮと同時投与すると、
血漿内のビリルビン増加は６５％抑制された。また、組織検鏡によるフィブロシ
ススコア、ノデルスコアの評価所見によれば、ＤＭＮによる肝繊維化の進行はオ
ルチプラズにより著しく抑制された。このような薬理作用は一次的にオルチプラ
ズによるＴＧＦ−βの生成抑制によるものと考えられ、抗酸化酵素の誘導発現及
びＧＳＨの増加がオルチプラズによる抗繊維化作用に一部寄与すると推定される
。
【００２５】 オルチプラズは、肝繊維化及び肝硬変症進行を抑制し、治療及び予防効果を示
す効果的な薬剤であって、臨床的に使用可能な製剤である。本発明の医薬物は実
際に使用する場合、望ましくは、薬剤学的な分野における通常の方法により経口
投与に適した単位投与型の製剤として製型化させて投与する。このような目的に
適した経口投与用製剤には、硬質及び軟質カプセル剤、錠剤、散剤などが含まれ
る。このような経口投与用製剤には、薬物学的な活性成分であるオルチプラズの
ほかに、一つまたはそれ以上の薬剤学的に不活性である通常の担体、例えば、澱
粉、ラクトース、カルボキシメチルセルロース、カオリンなどの賦形剤、水、ゼ
ラチン、アルコール、グルコース、アラビアゴム、トラガカンタゴムなどの結合
剤、澱粉、デキストリン、ナトリウムアルギネートなどの崩解剤、タルク、ステ
アリン酸、マグネシウムステアレート、流動パラフィンなどの潤滑剤などのさら
なる添加剤成分が含まれる場合がある。
【００２６】 本発明に係る組成物の１日当たりの投与量は、投与対象の肝臓損傷の度合い、
肝炎の発病時期、年齢、健康状態、合併症などの様々な要因によって異なるが、
成人を基準とする場合、一般的に、オルチプラズ１０ないし１０００ｍｇ、望ま
しくは、５０ないし３００ｍｇを１日につき１回ないし２回に亘って投与する。
しかしながら、肝臓損傷の度合いが酷い患者や肝臓の切除後に再発防止用として
は、本発明の製薬組成物は前記範囲を超える量にまで増やして投与可能である。
【００２７】 本発明に係る医薬物は、オルチプラズの優れた肝繊維化及び肝硬変症の進行の
抑制を通じて治療効果を提供し、薬物による毒性及び副作用もほとんど無いため
、治療のためだけではなく、予防のために長期間服用する場合にも安心して使え
る薬剤である。このように、本発明の製薬組成物は、長期間にわたって肝繊維化
及び肝硬変症の治療及び予防に安全に使用できる。
【００２８】 本発明は下記の実施態様により一層詳細に説明されるが、本発明がこれらの実
施態様により限定されることはない。
【００２９】 以下、実験例、実施例を参照して本発明を詳細に説明する。
【００３０】 実験例 （実験例１） ＜オルチプラズの抗繊維化作用−１＞ ラットにジメチルニトロサミン（ＤＭＮ）を４週間連続的に投与した場合に血
漿内のＡＬＴ，ＡＳＴの活性が４倍高まった。オルチプラズを５０ｍｇ／ｋｇ投
与量で前処理した場合に血漿内のＡＬＴ及びＡＳＴの活性増加が５０％抑制され
た（表１）。
【００３１】 血漿内のγ−ＧＴ活性及びビリルビン含量は、肝臓機能の代表的な指標として
使われる。オルチプラズは、ＤＭＮを投与したラットにおいてγ−ＧＴ活性の増
加を７０％〜８０％抑制した。これに対し、ＤＭＮが投与されると、ビリルビン
含量が対照群に比べて８倍増加し、オルチプラズを５０ｍｇ／ｋｇ投与量でＤＭ
Ｎと同時投与する場合、血漿内のビリルビン増加は６５％抑制された。
【００３２】
【表１】
【００３３】 各数値は平均±標準誤差として表わし、使用動物数は８ないし１６であった。
各群間の有意性はニューマンカウル法（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ）
により多重分析により表わした。有意性は、対照群に比べて*＝ｐ＜０．０５，
ＤＭＮ処置群に比べて＃＝ｐ＜０．０５で表わした。
【００３４】 （実験例２） ＜オルチプラズの抗繊維化作用−２＞ ＤＭＮ誘導肝繊維化に及ぼすオルチプラズの効果を、動物実験モデルにおいて
組織病理学的に観察した。ラットにＤＭＮを週３回ずつ４週間投与した動物群に
おいて肝臓の著しい繊維化が観察され、オルチプラズ（５−５０ｍｇ／ｋｇ，週
３回ずつ４週間、経口投与）をＤＭＮと同時投与した場合、肝臓組織の繊維化が
ＤＭＮ単独の場合に比べて減少した。肝臓組織の繊維化の組織病理学的な指標は
ワンギーソン（Ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ）染色及びマッソントリクロム（Ｍａｓｓ
ｏｎ’ｓ ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）染色法により、肝臓組織の壊死及び繊維化の度
合いを病理学的に評価した（図１と図２）。
【００３５】 図１ａは、正常動物の肝臓組織の写真（Ｈ＆Ｅ染色）であり、図１ｂは、オル
チプラズ単独投与群の肝臓組織写真（Ｈ＆Ｅ染色）であり、図１ｃは、ＤＭＮ投
与群の肝臓組織写真（Ｈ＆Ｅ染色）であり、図１ｄは、ＤＭＮ及びオルチプラズ
の同時投与群の肝臓組織写真（Ｈ＆Ｅ染色）である。図２ａは、ＤＭＮ投与群の
肝臓組織写真（ワンギーソン染色）であり、図２ｂは、ＤＭＮ及びオルチプラズ
同時投与群の肝臓組織写真（ワンギーソン染色）であり、図２ｃは、ＤＭＮ投与
群の肝臓組織写真（マッソントリクロム染色）であり、図２ｄは、ＤＭＮ及びオ
ルチプラズ同時投与群の肝臓組織写真（マッソントリクロム染色）である。
【００３６】 オルチプラズを５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する場合、ＤＭＮ誘導繊維化が
効果的に改善された（表２）。繊維化の度合いは、繊維化値及び肝臓損傷の度合
い及び繊維化の度合いを表わすノデル数値をもって評価した。ＤＭＮ＋オルチプ
ラズ投与群は、ＤＭＮ単独投与群に比べて、繊維化値及びノデル数値を下げ、肝
臓損傷及び繊維化を改善した。
【００３７】
【表２】
【００３８】 各数値は、平均±標準誤差で表わし、使用動物数は８ないし１６であった。各
群間の有意性はニューマンクール法による多重分析により表わした。*＝ｐ＜０
．０５，**＝ｐ＜０．０１。繊維化の度合いは０＝正常、１＝幽かな繊維組織の
発見、２＝軽度の繊維組織の発見、３＝はっきりした繊維組織の発見、４＝激し
い繊維化の進行として表わした。肝臓組織末端の架橋状形成（最高＝１０）、葉
内の細胞損失（最高＝４）、肝臓内の炎症（最高＝４）、繊維化（最高＝４）の
合計でノデル数値を表わした。
【００３９】 （実験例３） ＜オルチプラズの抗繊維化薬理作用メカニズム＞ ＴＧＦ−β１は、組織損傷による繊維化において発現が高まる代表的なシトキ
ンである。ＤＭＮ単独またはＤＭＮ及びオルチプラズを同時投与した動物におい
て、ＴＧＦ−β１ ｍＲＮＡの発現をＲＴ−ＰＣＲ分析法により観察した。ＤＭ
Ｎを４週間投与した動物群においては不可逆的な過度の繊維化によりＴＧＦ−β
１ ｍＲＮＡの発現が観察できなかったため、ＤＭＮを１回投与した後にＴＧＦ
−β１ ｍＲＮＡの発現を観察した。ＤＭＮを投与してから１８時間後にオルチ
プラズを投与すると、ＴＧＦ−β１ ｍＲＮＡの発現は、オルチプラズを投与し
てから２４時間後に観察された。ＤＭＮをラットに投与した場合、肝臓組織のう
ちＴＧＦ−β１ ｍＲＮＡが著しく増加した。オルチプラズを１００ｍｇ／ｋｇ
の容量で投与した場合、ＤＭＮ誘導ＴＧＦ−β１ ｍＲＮＡの発現が完全に抑制
された。ＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡの発現は、ＤＭＮ単独またはオルチプラズの同時
投与でも変化しなかった。従って、オルチプラズは、ＴＧＦ−β１の発現を減ら
す薬理メカニズムにより肝繊維化を抑制することが示される（図３）。
【００４０】 （実験例４） ＜オルチプラズのＴＧＦ−β生成抑制の評価＞ マクロファージにおいて過度に発現されるＴＧＦ−βの生成をオルチプラズが
直接的に抑制するか否かを観察し、ＴＧＦ−βの生成抑制に関わる分子学的な薬
理メカニズムを評価するために、マクロファージセルであるＲＡＷ２６４．７細
胞を使って実験を行った。ＴＧＦ−βの発現が高まったＲＡＷ２６４．７細胞に
オルチプラズを直接的に添加した場合、投与量依存的にＴＧＦ−βの発現が抑制
されることが発見された。この結果は、オルチプラズが肝臓組織内のマクロファ
ージであるクッパー細胞においてＴＧＦ−βの生成を抑制することにより、抗繊
維化作用を示す可能性を示す。さらに、ＴＧＦ−βの増加は、ＥＧＴＡ及びタイ
ロシンキナーゼ抑制剤であるジェニスタインにより抑制された。この結果は、オ
ルチプラズによるＴＧＦ−β生成の抑制が細胞内カルシウム量の調節またはプロ
テインキナーゼ活性変化の結果である可能性を示す（表３）。
【００４１】
【表３】
【００４２】 （実験例５） ＜オルチプラズによるＴＮＦ−αの生成抑制作用＞ ＴＮＦ−αは、マクロファージから放出される代表的なシトキンであって、バ
クテリアなどの外因性細菌を死滅させて細胞を保護する役割を果たす。しかしな
がら、ＴＮＦ−αが過度に産生される場合、炎症反応が増幅して細胞死滅を誘導
する。これは、一般的に、ＴＮＦ−αの抗体または生成抑制剤が全身炎症性疾患
の治療剤として研究される理由でもある。この実験では、オルチプラズがクッパ
ー細胞の活性を抑制するか否かを確かめるために、菌体内毒素（ＬＰＳ）が投与
されたラットにおいてＴＮＦ−αの生成に及ぼすオルチプラズの影響が観察され
た。オルチプラズをラットに投与した場合、ＬＰＳにより増加したＴＮＦ−αの
生成が投与量に依存して抑制された。オルチプラズがＴＮＦ−αの生成を抑制す
る現象は、オルチプラズが肝臓組織の炎症反応を抑制し、その作用細胞がクッパ
ー細胞である可能性を示唆する。肝炎症反応の抑制は、ＴＧＦ−βの生成の抑制
と共に、オルチプラズの肝細胞保護効果のメカニズムとして認められる（図４、* 、**；ＬＰＳ投与動物群に比べて有意性あり；ｐ＜０．０５，ｐ＜０．０１）
。
【００４３】 （実施例１） オルチプラズ ２５ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ 澱粉 １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記成分を混合し、通常の錠剤製造方法に従い錠剤を製造する。
【００４４】 （実施例２） オルチプラズ １００ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ 澱粉 １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記成分を混合し、通常の錠剤製造方法に従い錠剤を製造する。
【００４５】 （実施例３） オルチプラズ ２５０ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ 澱粉 １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記成分を混合し、通常の錠剤製造方法に従い錠剤を製造する。
【００４６】 （実施例４） オルチプラズ ２５ｍｇ 乳糖 ３０ｍｇ 澱粉 ２８ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記成分を混合し、該混合物を通常のカプセル製造方法に従いゼラチン硬質カ
プセルに充填してカプセル剤を製造する。
【００４７】 （実施例５） オルチプラズ １００ｍｇ 乳糖 ３０ｍｇ 澱粉 ２８ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記成分を混合し、該混合物を通常のカプセル剤製造方法に従いゼラチン硬質
カプセルに充填してカプセル剤を製造する。
【００４８】 （実施例６） オルチプラズ ２５０ｍｇ 異性化糖 １０ｇ 砂糖 ３０ｍｇ ナトリウムＣＭＣ １００ｍｇ レモン香り 適当量 （精製水を適当量加えて全体的に１００ｍｌ） 上記成分を通常の懸濁剤製造方法に従い懸濁剤を製造し、１００ｍ１容量の褐
色瓶に充填して滅菌を行い、懸濁剤を製造する。
【００４９】 （実施例７） オルチプラズ ５００ｍｇ 異性化糖 ２０ｇ 砂糖 ２０ｇ ナトリウムアルギネート １００ｍｇ オレンジ香り 適当量 （精製水を加えて全体的に１００ｍ１） 上記成分を通常の懸濁剤製造方法に従い懸濁剤を製造し、１００ｍｌ容量の褐
色瓶に充填して滅菌を行い、懸濁剤を製造する。
【００５０】 （実施例８） オルチプラズ ２５０ｍｇ 乳糖 ３０ｍｇ 澱粉 ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記成分を緊密に混合し、ポリエチレンがコーティングされたエンベロープに
充填して密封し、散剤を製造する。
【００５１】 （実施例９） 軟質カプセル１錠内の含量 オルチプラズ １００ｍｇ ポリエチレングリコール ４００ｍｇ 濃グリセリン ５５ｍｇ 精製水 ３５ｍｇ ポリエチレングリコール及び濃グリセリンを混合した後に精製水を注ぐ。該混
合物を約６０℃に保ってオルチプラズを加える。攪拌機により約１，５００ｒｐ
ｍで攪拌して均一に混合した後、攪拌しながら徐々に室温まで冷却する。真空ポ
ンプを使って気泡を除去し、軟質カプセルの内容物とする。
【００５２】 軟質カプセルの皮膜は、一般に広く知られている、１カプセル当りゼラチン１
３２ｍｇ、濃グリセリン５２ｍｇ、７０％のジソルビトル液６ｍｇ及び着香剤と
して適当量のエチルバニリン、被覆剤としてカルナウバろうを含む軟質ゼラチン
、可塑剤の処方で、通常の製造方法に従って製造する。
【００５３】 ＜産業上利用可能性＞ 本発明によれば、オルチプラズを含む肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治
療に抜群の効果を有する肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療用製薬組成物
が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１ａは正常動物の肝臓組織の写真（Ｈ＆Ｅ染色）であり、図１
ｂはオルチプラズ単独投与群の肝臓組織写真（Ｈ＆Ｅ染色）であり、図１ｃはＤ
ＭＮ投与群の肝臓組織写真（Ｈ＆Ｅ染色）であり、図１ｄはＤＭＮ及びオルチプ
ラズ同時投与群の肝臓組織写真（Ｈ＆Ｅ染色）である。
【図２】 図２ａはＤＭＮ投与群の肝臓組織写真（Ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ染
色）であり、図２ｂはＤＭＮ及びオルチプラズ同時投与群の肝臓組織写真（Ｖａ
ｎ Ｇｉｅｓｏｎ染色）であり、図２ｃはＤＭＮ投与群の肝臓組織写真（Ｍａｓ
ｓｏｎ’ｓ Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色）であり、図２ｄはＤＭＮ及びオルチプラ
ズ同時投与群の肝臓組織写真（Ｍａｓｓｏｎ’ｓ Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色）で
ある。
【図３】 図３はラットにＤＭＮを投与した場合の肝臓組織のうちＴＧＦ−
β１ ｍＲＮＡ発現に対するオルチプラズの抑制効果を示す写真である。
【図４】 図４はラットにおいてＬＰＳにより増加するＴＮＦ−α生成に対
するオルチプラズの抑制効果を示す写真である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年８月２３日（２００１．８．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC97 DD34 EE01 4C076 AA11 AA22 AA30 AA36 AA53 AA56 BB01 CC16 DD41 DD67 EE38 4C086 AA01 AA02 BC48 GA04 GA07 MA01 MA04 MA23 MA35 MA37 MA43 MA66 NA14 ZA75

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，２−ジチオール
    −３−チオン（オルチプラズ）の肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療剤と
    しての使用方法。
  2. 【請求項２】 ５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，２−ジチオール
    −３−チオン及び製薬上許容される賦形剤を含む肝繊維化及び肝硬変症進行の予
    防及び治療のための製薬組成物。
  3. 【請求項３】 製薬組成物がカプセル剤、錠剤、軟質カプセル剤、懸濁剤、
    シロップ剤、注射剤及び散剤よりなる群から選択された製剤として製型化された
    ものである請求項２に記載の製薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記製薬組成物が経口投与のためのものである請求項２に記
    載の製薬組成物。
  5. 【請求項５】 肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療のための医薬物を
    製造するための５−（２−ピラジニル）−４−メチル−１，２−ジチオール−３
    −チオンの使用方法。
  6. 【請求項６】 請求項２に記載の製薬組成物を哺乳動物に投与することを含
    む肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療のための方法。
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