KR100590818B1 - 소분자 유기화합물의 직접적 ｐ90 리보솜 Ｓ6 키나제 1(ＲＳＫ1)의 활성증진에 의한 당뇨병, 비만 및대사증후군의 예방 및 치료용도 - Google Patents

소분자 유기화합물의 직접적 ｐ90 리보솜 Ｓ6 키나제 1(ＲＳＫ1)의 활성증진에 의한 당뇨병, 비만 및대사증후군의 예방 및 치료용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1)의 키나제 활성 증진을 통하여 당뇨병 및 비만을 포함하는 만성 복합성 질환을 치료하는 기술에 관한 것으로서, 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 키나제 활성증진이 CCAAT-enhancer binding protein β 단백질의 105번 세린 잔기의 선택적 인산화를 통한 세포 재생을 촉진하고, 또한 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진이 AMP-activated protein kinase 활성 증대와 동시에 p70 ribosomal S6 kinase 활성억제를 수반하여 혈당강하, 세포에 대한 인슐린 반응성을 증가하므로 당뇨병 및 비만, 이로 인한 합병증을 경감 또는 치료할 수 있다. 나아가 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1 활성증진은 췌장 내분비세포의 재생을 촉진하므로 만성 대사성 질환의 치료에 활용될 수 있다.
p90 ribosomal S6 kinase, RSK1, p70 ribosomal S6 kinase, AMP-activated protein kinase, 당뇨병 치료, 비만 치료

Description

소분자 유기화합물의 직접적 ｐ90 리보솜 Ｓ6 키나제 1 (ＲＳＫ1)의 활성증진에 의한 당뇨병, 비만 및 대사증후군의 예방 및 치료용도{The use of direct activation by organic agents of p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1) for prevention and treatment of diabetes, obesity and metabolic syndrome}
도 1은 대표적인 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의하여 H4IIE 세포내 RSK1의 활성이 증진하는 것을 나타낸 것이고,
도 2은 대표적인 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의하여 직접적으로 RSK1의 활성이 증진하는 것을 나타낸 것이고,
도 3는 대표적인 디치올계 소분자 유기화합물인 올티프라즈가 RSK1과 결합할 수 있는 가능한 모델의 예를 보여준 그림이며,
도 4는 또다른 소분자 유기화합물인 치오펜 유도체가 RSK1과 결합할 수 있는 가능한 모델과, 올티프라즈와 마찬가지로 치오펜 유도체가 RSK1을 직접적으로 활성화시킴을 보여주는 그림이며,
도 5는 대표적인 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진이 세포 재생 인자인 CCAAT-enhancer binding factor β (C/EBPβ)단백질의 105 번 세린 잔기의 선택적 인산화를 유발하므로써 인산화된 C/EBPβ의 핵내이 동과 DNA 결합력증진, C/EBPβ의 유도증가를 나타내고, 또한 C/EBPβ의 인산화, C/EBPβ의 핵내이동과 유전자발현이 RSK1활성에 의한 것임을 CTT-RSK1, K112/464R-RSK1 (RSK1 변이체) 과발현에 의하여 억제되는 것을 보여주는 그림이며,
도 6은 대표적인 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진이 AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성을 증가시키는 것을 나타낸 것이고,
도 7은 대표적인 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진이, 고지질식이 섭취시 인슐린 저항성에 관여하는 핵심효소인 p70 ribosomal S6 kinase (S6K1)의 활성을 억제하며, 이러한 활성억제가 RSK1 변이 유도체 과발현에 의하여 반전되는 것을 나타낸 것이고,
도 8은 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진이 AMP-activated protein kinase (AMPK)의 활성증가 및 p70 ribosomal S6 kinase (S6K1)의 활성억제를 통하여 만성 대사성 질환인 당뇨병, 비만 및 대사증후군을 치료하는 경로를 나타낸 도표이다.
본 발명은 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진을 통하여 당뇨, 비만 및 대사 증후군등 만성 복합성 질환을 예방 및 치료하는 기술에 관한 것이다. 특히 본 발명은 소분자 유기화합물에 의하여 p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1)이 직접적으로 활성화되어 키나제 활성이 증진될 수 있고, 이로 인하여 C/EBPβ의 특징 잔기가 인산화되므로써 활성형 C/EBPβ가 형성되고, 이로 인하여 유전자 발현이 조절되므로 췌장세포의 재생이 촉진될 뿐만 아니라, 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1 활성화는 p70 ribosomal S6 kinase (S6K1) 활성을 억제하고 AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성을 증가 시키므로 고지질 식이 섭취 및 비만 등으로 인하여 발생하는 인슐린 감수성 저하를 차단하며, 고지질 식이 및 비만에 의하여 발생하는 제 2형 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있는 RSK1을 약물에 의하여 활성화시키는 새로운 치료 작용점 활용기술에 관한 것이다.
또 다른 만성 복합성 질환인 당뇨병은 인슐린 작용부족으로 기인하거나 인슐린에 대한 생체의 반응성이 감소하여 세포내 포도당 이용이 줄어들고 고혈당이 지속되는 대사이상을 수반하며, 만성적으로는 혈관합병증이 발생할 수 있는 질환이다. 당뇨병은 제 1형 당뇨병과 제 2형 당뇨병으로 나뉘는데, 당뇨병 환자의 85% 이상은 제 2형 당뇨병에 속하며 주로 성인에서 발병한다. 제 2형 당뇨병은 인슐린에 대한 생체의 반응성이 감소하는 인슐린 저항성과 내분비세포로부터 인슐린 분비의 장애를 동반할 수 있다. 인슐린 저항성은 주어진 인슐린 농도에서 생체 세포나 조직의 인슐린에 대한 반응성이 정상보다 감소되어 있는 상태를 말한다. 현재 노령화와 생활습관의 변화로 인하여 제 2형 당뇨병 환자의 수는 전세계적으로 꾸준히 증가하는 추세이다. 이같이 대부분의 당뇨환자에게 해당되는 제 2형 당뇨병은 발병초기에는 당내성 (glucose intolerance)과 인슐린 저항성 (insulin resistance)으로 인하여 고인슐린혈증 (hyperinsulinemia)을 나타내다가 병이 지속되면서 고혈당과 저인슐린혈증을 나타내는 특성을 갖는다.
최근에는 PPARγ 효능약인 glitazone계 약물을 제 2형 당뇨병 치료제로 사용하고 있으나, glitazone계 약물 단독으로는 항당뇨병 효능이 높지 않아 단일약제로 활용하는데는 한계점이 있음이 임상연구를 통하여 나타났다. 또한, 상기 약물은 혈당을 낮추고 인슐린 저항성을 감소시키지만, 지방세포분화와 관련된 유전자 발현에 관여하여 지방을 축적시키는 부작용을 나타내기도 한다. 따라서 당대사 이상을 정상화할 뿐 아니라 지질대사와 당대사 교란을 동시에 교정하고, 나아가 단백질대사를 정상화시키는 약물이 요구되며, 또한 약물을 반복적으로 사용할 때에도 약물내성이 생기지 않는 이상적 치료제의 개발이 절실히 요구된다. 최근에는 여러 항당뇨병 약물의 부작용으로 나타나는 지방세포 증식 및 분화촉진의 문제를 해결하기 위하여, PPARα/γ 이중효능약 (dual agonist)을 개발하거나, PPARγ 길항약 또는 부분적 효능약을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
당뇨병 치료제로 사용되고 있는 메트포르민 (metformin)은 근육이나 지방 조직에서 포도당의 이용을 증가시키며 간에서 포도당 신생합성을 억제하여 인슐린의 감수성을 높인다. 최근 메트포르민이 AMPK를 활성화 시켜 인슐린 저항성을 개선한다는 연구결과들이 발표되었다 (Fryer et al., J Biol Chem. 2002;277(28):25226-32, Musi et al, Diabetes. 2002; 51(7):2074-81, Zhou et al., J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74). AMPK는 근육내 글루코스 흡수 및 지방산 산화, 간조직 내에서 당대사에 관여하는 효소이다. AMPK의 활성은 세포내 에너지 생성감소와 상위의 LKB1 효소에 의해 조절된다고 보고되고 있으나 (Woods et al., Curr Biol. 2003;13(22):2004-8) 정확한 활성화 기전은 아직 밝혀지지 않았다. AMPK 활성저하는 인슐린 저항성 및 고혈당을 수반하므로 이 효소의 활성조절은 당뇨병 치료에 있어 중요하다. 따라서 AMPK의 활성증진의 조절기전 및 신호조절체계의 규명은 당뇨병 치료에 기여할 것으로 본다.
최근 연구결과에 따르면 고지방식이에 의한 비만과 이로 인한 인슐린 저항성증가와 함께 제 2형 당뇨병에서는 S6K1이 활성화되고, 동물에서 S6K1 유전자를 결손할 때 고지방식이에 의한 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병이 개선된다고 보고되었다 (Um et al., Nature 2004: Aug 11). 따라서 S6K1의 직접적인 활성억제는 비만 및 당뇨병 치료에 기여할 것으로 예측하지만 S6K1은 발달과정 중 세포의 성장에도 관여하므로 S6K1 유전자를 완전히 제거할 경우 췌장 베타세포의 크기가 작아지고 인슐린의 분비가 감소하는 부작용이 발생한다 (Pende et al., Nature 2000;408(6815):994-7). 나아가 S6K1의 활성을 선택적으로 직접 억제할 수 있는 현실적인 방법 (예, 약물)이 발명되지 않아 현재로는 S6K1 활성을 억제하므로써 비만 및 당뇨병을 치료하는 방법은 없다.
따라서 고지방식이로 인한 비만과 당뇨병 상태에서 AMPK활성 증가와 동시에 S6K1의 활성을 억제할 수 있는 기술의 개발이 절실히 필요하며, 생체에서 편리하고 실현가능성 있게 AMPK활성증가와 S6K1 활성억제를 동시에 이룩할 수 있는 기술이 개발된다면 현재 사용되는 비만, 당뇨병 치료제와는 완전히 다른 새로운 치료기술을 이룩하는 것으로 평가할 수 있다. 그러나 현재까지 이러한 기술개발은 현실적으로 전혀 이룩되지 않아 전 세계적으로 많은 환자들이 질환으로 인한 고통과 사망을 감수하고 있는 실정이다.
본 발명자의 선행발명에 따르면 올티프라즈는 인슐린과 다른 약리작용 경로를 통하여 당대사이상에 대한 치료효과를 갖는다. 올티프라즈에 의하여 활성화되는 여러 전사인자 중에서 PPARγ는, C/EBPβ의 발현을 증가시키고 근육 및 지방세포에서 당흡수 통로인 GLUT4의 발현을 증가시킨다. 만성질환인 당대사이상의 병리과정에서 췌장, 간, 근육 및 지방조직은 당대사 이상을 나타내는 장기들이다. 인슐린저항성은 인슐린 수용체의 농도나 인슐린자극에 대한 수용체의 인산화 활성이 감소하고, 인슐린 receptor substrate protein family members인 IRS-1, IRS-2의 농도나 인산화를 감소시키며, 당수송기의 세포막이동, PI3-kinase 활성 및 그 밖의 세포 내 당대사관련 효소활성의 감소를 수반한다. 따라서 위에서 열거한 여러 장기에서 이러한 생체의 인슐린 반응성에 대한 감소를 극복하여야만 제 2형 당뇨병의 진정한 치료가 이룩된다고 볼 수 있다. 최근 인슐린 저항성에 관여하는 효소로서 S6K1이 핵심적인 역할을 하는 것이 새롭게 보고 되었으므로 S6K1의 활성을 제어하는 기술은 발명의 충분한 가치를 갖는다.
본 발명자는 선행연구를 통하여 C/EBP의 활성이 간경변증 치료 및 간조직 재생에 있어 필수 핵심 전사인자임을 밝힌바 있다 (대한민국특허출원번호 제2000-18134호 및 대한민국특허번호 0377789). 또한 확장 연구를 통하여 올티프라즈가 당뇨병 개선에 관련된 핵심 전사인자인 HNF1, HNF4, cAMP responsive element binding protein (CREB)을 활성화시키고, 이러한 주요 전사인자의 활성화는 이들 전사인자에 의하여 영향을 받는 당뇨질환 개선에 관련된 핵심 유전자의 발현을 촉 진하는 현상을 관찰하였다 (특허번호 10-2004-0025873). 이에 본 발명자들은 당뇨병, 비만 및 대사증후군을 포함하는 만성 복합성 질환과 관련된 주요 유전자 발현의 변화가 인체의 주요 장기에서 세포 재생, 당이용율 개선, 당뇨상태에서 혈당강하효능과 관련되는 현상으로부터 대사증후군을 이상적으로 치료하는 기술의 발명을 착안하게 되어, 예의 연구를 거듭하여 수행한 결과, 소분자 유기화합물이 RSK1의 키나제 활성을 직접적으로 증진할 수 있다는 발명과 이러한 직접적인 RSK1의 활성증진이 당뇨병, 비만 등 만성 복합성 질환을 치료할 수 있다는 기술을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증진을 통하여 생체 내에서 AMP-activated protein kinase (AMPK)활성을 증가시킴과 동시에 S6K1의 활성을 동반적으로 억제하여 비만과 인슐린 저항성, 당뇨병등 만성 대사 증후군을 치료하는 기술에 관한 것이다.
본 발명은 소분자 유기화합물에 의하여 p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1)이 직접적으로 활성화되어 키나제 활성이 증진될 수 있고, 이로 인하여 C/EBPβ의 특징 잔기가 인산화되므로써 활성형 C/EBPβ가 형성되고, 이로 인하여 유전자 발현이 조절되므로 췌장세포의 재생이 촉진될 뿐만 아니라, 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1 활성화는 p70 ribosomal S6 kinase (S6K1) 활성을 억제하고 AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성을 증가 시키므로 고지질 식이 섭취 및 비만 등으로 인하여 발생하는 인슐린 감수성 저하를 차단하며, 고지질 식이 및 비만에 의하여 발생하는 제 2형 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있는 RSK1을 약물에 의하여 활성화시키는 새로운 치료 작용점 활용기술에 관한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, RSK1의 키나제 활성을 직접적으로 증가시키는 소분자 유기화합물은 1,2-dithiole-3-thione 과 이환형 고리분자 구조를 포함하는 유기화합물과 이들의 유도체 유기화합물을 포함한다. 이환형 고리분자는 피라진, 피리다진, 피리미딘, 치아졸, 치오펜을 함유할 수 있다 (표 1).
표 1. 대표적 1,2-dithiole-3-thione과 이환형 고리분자 함유 RSK1 활성화 물질의 예
Figure 112004046049382-pat00001
Figure 112004046049382-pat00002
상기 (화학식 7)에서,
X는 탄소 또는 질소를 의미하며,
Q는 황, 산소 또는 -S=O를 의미하며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알케닐, C1-7-알키닐, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, HO-C1-7-알킬, HS-C1-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, C1-7-알킬카르보닐-C1-4-알킬, C 1-4-알콕시-C1-4-알킬, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알콕시-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬아미노, C1-4 -알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알콕시-C 1-4-알킬, 페닐-C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 페녹시-C1-4-알킬, 페닐티오-C1-4 -알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C1-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C1-4-알콕시-C1-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C1-4-알킬, 헤테로아릴티오-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬티오-C 1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다.
또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C 1-7-알킬티오, C1-7-알케닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C 1-4-알킬, HS-C1-4-알킬, HO-C1-7-알콕시, HO-C1-7-알킬티오, HS-C1-7 -알킬티오, HS-C1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다.
또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-7-알케닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4-알킬, HS-C1-4-알킬, HO-C1-7-알콕시, HO-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
상기 (화학식 8)에서,
Q는 황 또는 산소를 의미하며,
Y, Z, W, L은 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황을 의미하며,
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7 -시클로알킬티오, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬로 구성된그룹 중에서 선택된다.
한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다.
또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C 1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다.
또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
한편, 상기 화학식 2의 Y, Z, W, L을 포함하는 6원환은 1개 이상의 페닐 및 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다.
상기 (화학식 9)에서,
Q는 황 또는 산소를 의미하며,
A, D, E는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황을 의미하며,
R7, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7 -시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7 -시클로알킬티오, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다.
또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가 능한 치환체로는 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C 1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다.
또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
한편, 상기 화학식 3의 A, D, E를 포함하는 5원환은 1개 이상의 페닐 및 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다.
상기 (화학식 10)에서,
Q는 황 또는 산소를 의미하며,
R10은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 페닐의 치환체로서 일치환 또는 다치환될 수 있다.
상기 (화학식 11)에서,
n = 0, 1, 또는 2이며,
R11은 C1-4-알킬,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되며,
R14는 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 피라진 모핵의 치환체로서 일치환 또는 다치환될 수 있다.
다르게 언급하지 않는 한, 상기 정의는 하기와 같이 사용된다.
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드의 일반명이고;
- C1-4-알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸 등이다;
- C1-7-알킬은 C1-4알킬(상기에 정의된 것과 같음)을 포함하고, 5 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 고차 동족체, 예컨대, 2-메틸부틸, n-펜틸, 디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 헵틸 등이다;
- C3-7-시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 사이클릭 탄화수소기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함한다.
- 또한 C1-7-알콕시는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, 페틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
상기 화합물들에 있어서, 특히 기재되어 있지 않는 한, 바람직한 치환체로는할로겐(예, 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드), 바람직하게는, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 또는 할로알킬(예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3,-펜타플루오로프로필 등이 있음), 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 아지드 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물이 형성할 수 있는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 본 명세서에서 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활 성인 비독성 산 부가염 형태를 포함한다. 염기성 특성을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 산으로서 상기 염기 형태를 처리함에 의해 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산은 예컨대, 염산 또는 브롬산과 같은 할로소소산; 황산; 질산; 인산 등의 무기산 또는 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파모산 등의 유기산을 포함한다.
산성 특성을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 유기 또는 무기 염기로 상기 산성 형태를 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염으로 전환할 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다. 상기 수화물 및 용매화물은 통상의 방법으로 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 기술이 예방 및 치료할 수 있는 질환으로는 당뇨병 및 비만을 포함하는 만성 복합성 질환이 해당된다. 본 발명에 있어서 소분자 유기화합물은 1,2-dithiole-3-thione 과 이환형 고리분자 구조를 포함하는 다양한 구조의 유도체 화합물을 포함한다. 이환형 고리분자는 피라진, 피리다진, 피리미딘, 치아 졸, 치오펜을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서는 RSK1을 직접적으로 활성화시키는 소분자 유기화합물이 세포 재생의 촉진, 인슐린 감수성 증진, 당뇨병 치료효능을 나타내는 것을 세계 최초로 발견한 것에 근거하여 창안하였다. 실제로 실험예에 따르면 대표적인 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증가는 세포 재생의 핵심인자인 C/EBPβ의 세린 105번 잔기를 선택적으로 인산화 하였으며, 이로 인하여 활성화된 C/EBPβ는 목표 유전자의 활성을 증가 또는 억제하므로써 세포 재생의 치료효능을 증가시킨다. 동시에 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증가는 당대사 질환 치료의 활성조절 목표분자인 AMPK 활성을 증가시키고 동시에 S6K1의 활성을 억제하므로써 고지질식이 섭취 및 비만으로 발생하는 당뇨병 및 만성 대사증후군을 치료하는 궁극적인 기술이 된다.
본 발명에 따르는 기술은 혈당저하 효과, 인슐린 저항성 극복, 비만억제 및 췌장조직 보호효과를 가지므로, 여러 원인으로 인한 췌장의 염증 및 세포사멸 진행의 억제효과가 항당뇨병 효능과 최적의 조화를 이루어, 당뇨병의 증상개선, 진행억제, 합병증으로 의한 장기의 손상에 치료 효과를 제공 할 뿐만 아니라, RSK1의 활성증진으로 인한 부작용은 거의 없어 치료목적 뿐만 아니라 예방목적으로도 활용할 수 있다. 나아가 특정 유전자의 결손기술과는 달리 RSK1의 활성을 소분자 유기화합물에 의하여 증가시키므로 소분자 유기화합물의 투여를 중지할 때에는 RSK1의 활성을 원하는 수준으로 낮출 수 있어 치료가 완성된 시점에는 RSK1의 활성을 재조절 할 수 있는 기술이 된다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적인 분야에서 통상적인 방법에 따라 경구투여에 적합한 단위투여형의 제제 및 주사제로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 경구투여용 제형에는 경질 및 연질캅셀제, 정제, 산제, 현탁제, 시럽제 등이 포함된다. 이러한 경구투여용 제제에는 두가지 또는 그 이상의 약물학적 활성 성분이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 불활성인 통상적인 담체, 예를 들면 전분, 락토스, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 물, 젤라틴, 알코올, 글루코즈, 아라비아 고무, 트라가칸타 고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 유동 파라핀 등의 활탁제와 같은 추가의 첨가제 성분들이 포함될 수 있다. 본 발명에서는 또한 용해를 위한 용해보조제등을 첨가할 수도 있다.
본 발명의 조성물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 질환의 진행 정도, 발병시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 30 내지 200 mg/kg을 1일 수회 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실험예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실험예
실험예 1 <소분자 유기화합물에 의한 RSK1의 활성 증가 효능>
일정시간 배양한 간세포주인 H4IIE 세포에 대표적 소분자 유기화합물인 올티프라즈 30 μM을 10분-3시간동안 함께 배양한 후 세포내의 RSK1 활성을 측정하였다. 즉, 소분자 유기화합물인 올티프라즈를 처치한 후 일정 시간 후에 RSK1를 면역 침강법에 의해 분리하고, 분리된 RSK1에 효소기질인 S6 단백질과 32P-ATP을 가하고 30 분 동안 반응하여 S6 단백질에 함유되어 들어가는 동위원소의 활성을 측정하였다. 실험결과에 따르면 RSK1의 활성은 소분자 유기화합물인 올티프라즈와 함께 배양한 30분 이후부터 지속적으로 증가하였다 (도 1A). 또한 대표적인 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의한 RSK1의 활성 증가와 비례하여 RSK1 분자의 380 번 세린 잔기의 인산화 활성이 지속적으로 증가하는 것으로부터 세포내의 RSK1 활성화를 확인하였다 (도 1B). 나아가 소분자 유기화합물인 올티프라즈는 6시간 이후부터 세포질내의 RSK1을 핵내로 이동시키는 현상으로부터 세포내에서 소분자 유기 화합물에 의한 RSK1 활성화를 재확인하였다 (도 1C).
실험예 2 <소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의한 직접적인 RSK1의 in vitro 활성증가>
소분자 유기 화합물이 세포가 파쇄된 상태에서도 RSK1의 활성을 직접적으로 증가시킬 수 있는지를 실험하기 위하여 파쇄된 세포에 존재하는 RSK1을 면역침강한 후 소분자 유기 화합물인 올티프라즈를 0.01-10 μM 농도로 가하고 RSK1의 활성변화를 기질인 S6 단백질에 함유되어 들어가는 동위원소의 양으로 측정하였다. 시험관내 RSK1의 키나제 효소활성은 소분자 유기화합물인 올티프라즈 1 μM 농도부터 유의성있게 증가하는 것을 발견하였다 (도 2A). 같은 방법으로 올티프라즈를 면역침강한 RSK1에 가하고 10분-3시간동안 배양했을 때 S6 단백질로 함유되는 32P의 양이 시간 의존적으로 증가하였다 (도 2B). 이는 소분자 유기화합물이 RSK1의 키나제 활성을 직접 증가시킬 수 있는 것을 처음으로 발견한 실험결과이다.
실험예 3 <소분자 유기화합물과 RSK1 결합의 가상적 모델>
1,2-dithiole-3-thione 과 이환형 고리분자 구조를 포함하는 유기화합물인 올티프라즈는 RSK1의 키나제 활성을 직접 증가시키므로 RSK1에 직접적으로 결합할 수 있다는 가설을 제시할 수 있다. 도 3은 RSK1 단백질의 725-729번의 서열과 디치올계 화합물간의 결합 가능한 모델중 하나를 나타낸다.
또 다른 소분자 유기화합물로서 치오펜 유도체 역시 올티프라즈와 마찬가지로 RSK1에 직접적으로 결합할 수 있음을 보여준다 (도 4A). 치오펜 유도체도 또한 RSK1을 직접적으로 활성화 시킬 수 있는지를 실험하였다. RSK1을 면역 침강시킨 후 기질인 S6 단백질에 함유되어 들어가는 동위원소의 양으로부터 키나제 활성화를 측정한 결과에 따르면 치오펜 유도체 1 μM 농도에서 RSK1이 직접적으로 활성화되는 것을 관찰할 수 있었다 (도 4B). 이러한 결과는 이환형 구조(예, 피라진, 피리다 진, 피리미딘, 치아졸, 치오펜등)의 모핵과 1,2-dithiole-3-thione를 함유하는 소분자 유기화합물 또는 이들의 유도체가 RSK1을 직접적으로 활성화시킬 수 있음을 보여준다.
실험예 4 <소분자 유기화합물에 의한 RSK1의 직접적 활성증진에 의한 C/EBPβ 세린 105 번 잔기의 선택적 인산화>
동물에서 C/EBPβ 유전자를 결손시켰을 때에는 간조직의 재생이 불가능하며 (Greenbaum et al., J Clin Invest. 1998;102(5):996-1007), C/EBPβ의 활성화는 간섬유화 매개인자인 전환성장인자 (TGF-β) 유전자 발현을 억제한다 (Kang et al., FASEB J. 2002;16(14): 1988-90). 따라서 C/EBPβ의 활성화는 간조직의 재생 및 간섬유화의 억제에 핵심적인 역할을 수행한다. C/EBPβ 활성화과정은 C/EBPβ의 특정 아미노산 잔기 즉 세린 105번의 인산화를 매개하여 발생한다 (Buck et al., Mol Cell. 1999; 4(6):1087-92). 이러한 배경하에 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증가가 C/EBPβ의 세린 105 번 인산화를 유도하는지를 관찰하였다. 세포에 올티프라즈를 처치하여 일정시간 함께 배양하였을 때 C/EBPβ의 세린 105번 인산화는 배양 후 3시간 이후부터 증가하였으며, 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의하여 세포질 분획에서 양적으로 증가한 p-C/EBPβ (Ser105)는 6시간 이후부터는 핵분획으로 이동하였다 (도 5A). 이와는 달리 C/EBPβ의 threonine 잔기 188 번 인산화 정도는 전혀 변화하지 않아 소분자 유기 화합물에 의한 RSK1활성화에 따른 C/EBPβ의 인산화가 C/EBPβ 분자의 특정 잔기에서 선택적으로 발생하는 것을 확인하였다.
핵내로 이동한 인산화된 C/EBPβ는 목표유전자의 프로모터 부위에 존재하는 C/EBP 결합부위에 결합하여 유전자 발현을 조절한다 (Mink et al., Biochem Biophys Acta. 1999; 1447(2-3): 175-84). 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의해 활성화되어 핵내로 유입된 C/EBPβ 분자가 DNA에 결합하는지를 시험하기 위하여 젤지연분석을 실시하였다. 활성화된 C/EBPβ 분자와 DNA간의 결합 증진은 젤지연 분석으로 확인하였으며, 이 때 결합한 C/EBPβ 분자와 DNA복합체에 항 p-C/EBPβ (S105) 항체를 가하였을 때 C/EBP-DNA 결합체의 젤 이동이 더욱 지연(슈퍼쉬프트) 되었다 (도 5B). 이 결과는 소분자 유기화합물에 의하여 핵내에 증가한 DNA에 결합하는 수 있는 활성형 C/EBP가 p-C/EBPβ (Ser105)임을 증명한다.
나아가 세포를 소분자 유기화합물인 올티프라즈와 함께 3-48 시간동안 배양하고 파쇄한 전세포분획 (lysates)에서 C/EBPβ의 발현을 관찰하였을 때 다른 C/EBP 동종형의 양은 크게 변화하지 않으나 C/EBPβ의 발현은 배양시간이 경과함에 따라 크게 증가하였다 (도 5C). 이러한 결과는 핵내 유입된 활성형 Ser105-p-C/EBPβ가 C/EBPβ 유전자 프로모터의 C/EBP결합부위에 결합하여 C/EBPβ 자체의 발현을 선택적으로 증가시킨 결과로 해석한다.
소분자 유기화합물에 의한 Ser105-p-C/EBPβ의 인산화가 RSK1의 활성에 기인하는 지를 직접증명하기 위하여 세포에 RSK1 활성억제효능이 있는 RSK1 변이체, 즉 CTT-RSK1 또는 K112/464R-RSK1을 과발현 시킨 후 세포를 올티프라즈와 함께 배양하여 전세포분획과 핵내 분획에 존재하는 Ser105-p-C/EBPβ의 양을 각각 측정하였다 (도 5D). 올티프라즈에 의한 Ser105-p-C/EBPβ의 전세포분획과 핵내의 양적 증가는 모두 RSK1의 변이체를 과발현시킴으로써 완전히 억제되었다. 그러나 C/EBPβ Threonine 188번의 인산화는 전혀 변화하지 않았다. 이러한 결과는 활성형RSK1이 선택적으로 C/EBPβ의 105번 세린 잔기를 인산화하는 것을 증명하며, C/EBPβ Ser105의 인산화가 소분자 유기화합물에 의한 RSK1 활성화에 의하여 촉진될 수 있음을 증명한다.
인산화된 C/EBPβ와 DNA의 결합에 수반되는 전사활성화가 RSK1의 활성억제효능이 있는 RSK1 변이체의 과발현에 의하여 소멸되는지를 관찰하기 위하여 루시퍼라제 유전자발현을 측정하였다 (도 5E). 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의하여 증가하는 목표유전자(pGL-1651 GST 프로모터)의 루시퍼라제 발현은 세포내 RSK1 변이체의 과발현에 의하여 완전히 억제되므로 p-C/EBPβ (Ser105)의 DNA 결합 증가에 의하여 수반되는 유전자 전사활성화는 올티프라즈에 의한 RSK1 활성화에 기인하는 것으로 나타났다.
실험예 5 <소분자 유기화합물에 의하여 활성화된 RSK1가 AMPK 활성에 미치는 영향>
AMPK는 근육내 포도당 흡수, 지방산 산화, 간조직내 당신생 등 생리적 현상을 조절하는 핵심 효소이다. 본 실험에서는 소분자 유기화합물에 의하여 RSK1이 활성화되었을 때 AMPK의 활성변화를 관찰하였다. 본 실험예에서 H4IIE 세포를 30 μM 농도의 올티프라즈와 함께 1시간-24시간동안 배양했을 때 3-12 시간에 AMPK의 트레 오닌 172번의 인산화가 증가되었다 (도 7). AMPK의 활성화는 인슐린의 신호전달 체계를 개선하는 효소이므로 소분자 유기 화합물에 의한 RSK1의 활성화는 AMPK의 활성화를 경유하여 당뇨병 치료효과를 발휘할 수 있다.
실험예 6 <RSK1 활성화가 S6K1 활성에 미치는 영향>
동물에서 S6K1의 유전자를 결손시켰을 때 고지방 식이섭취에 의한 비만 및 이로 인한 제 2형 당뇨병 발병이 억제되는 것이 보고되었다 (Um et al., Nature 2004: Aug 11). 본 발명자는 소분자 유기화합물인 올티프라즈에 의한 직접적인 RSK1 활성화가 S6K1의 활성을 억제하는 지를 관찰하였다. S6K1는 세포 내에서 ribosomal S6 단백질을 인산화 시키므로 S6K1의 활성은 S6 단백질의 세린 235/236 인산화 정도로써 측정하였다. 본 실험예에서 H4IIE 세포를 30 μM 농도의 올티프라즈와 함께 15 분-3 시간동안 배양했을 때 S6K1의 활성이 점진적으로 현저히 감소하였다 (도 8A). 양성대조로서 세포에 Insulin-like growth factor (IGF)를 100 ng/ml 농도에서 10분 동안 배양했을 때 S6K1의 활성은 현저히 증가하였다.
소분자 유기화합물에 의한 S6K1의 활성억제와는 반대로 H4IIE 세포에 RSK1 변이체, 즉 CTT-RSK1 또는 K112/464R-RSK1의 과발현 벡터를 lipofectamine과 함께 형질 도입한 후 24시간동안 과발현 시키고 세포내의 S6K1 활성을 측정하였다. S6K1는 세포 내에서 ribosomal S6 단백질을 인산화 시키므로 S6K1의 활성은 S6 단백질의 Serine 235/236 인산화 강도로써 측정하였을 때 RSK1 변이체, 즉 CTT-RSK1 또는 K112/464R-RSK1을 과발현할 경우 S6K1의 활성은 현저히 증가하였다 (도 8B). 이 같 은 실험예의 결과는 RSK1이 S6K1 활성을 억제적으로 조절하는 것을 증명하며 소분자 유기화합물에 의한 RSK1 활성화를 이룩하므로써 S6K1의 활성억제가 가능한 것을 보여준다. 따라서 RSK1의 직접적인 활성화를 통하여 S6K1 활성억제를 유발할 수 있으므로 소분자 유기화합물에 의한 RSK1 활성화 기술은 비만 및 당뇨병을 치료하는 치료 기술로 활용될 수 있다.
제제예 1
올티프라즈 100mg
유당 50mg
전분 10mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 2
올티프라즈 250mg
유당 50mg
전분 10mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 전분의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3
올티프라즈 25mg
유당 30mg
전분 28mg
탈크 2mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴 경캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4
올티프라즈 250mg
이성화당 10g
설탕 30mg
나트륨 CMC 100mg
레몬향 적량
정제수적량 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 현탁제의 제조방법에 따라 현탁제를 제조하고, 100ml용량의 갈색병에 충진하고 멸균하여 현탁제를 제조하였다.
제제예 5
올티프라즈 500mg
이성화당 20g
설탕 20g
나트륨 알지네이트 100mg
오렌지향 적량
정제수 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 현탁제의 제조방법에 따라 현탁제를 제조하고 100ml용량의 갈색병에 충진하고 멸균하여 현탁제를 제조하였다.
제제예 6
올티프라즈 250mg
유당 30mg
전분 20mg
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 긴밀히 혼합하고 폴리에틸린이 코팅된 포에 충진하고 씰링하여 산제를 제조하였다.
제제예 7
연질캅셀제 1정중 함량
올티프라즈 100mg
폴리에틸렌글리콜 400 400mg
농글리세린 55mg
정제수 35mg
폴리에틸렌글리콜과 농글리세린을 혼합한다음 정제수를 투입하고 이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 올티프라즈를 넣고 교반기로 약 1,500rpm으로 교반하면서 균일하게 혼합한후 서서히 교반하면서 실온으로 냉각하고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하고 연질캅셀의 내용물로 하였다. 연질캅셀의 피막은 일반적으로 널리 알려진 젤란틴, 가소제의 소프트 처방으로 하여 1캅셀당 젤라틴 132mg, 농글리세린 52mg, 디솔비톨액 70% 6mg 및 착향제로 에틸바닐린 적량, 코팅기제로 카르나우바납을 사용하여 통상의 조제방법으로 제조하였다.
본 발명에 따른 소분자 유기화합물에 의한 직접적인 RSK1의 활성증가는 고지질식이 섭취등 인슐린 저항성을 갖는 제 2형 당뇨병에서 발생하는 고혈당을 정상화하는 효능이 있고, 분자수준에서 독특한 약리효능을 가지므로, 당뇨병의 치료는 물론이고 췌장 내분비 세포의 재생을 촉진하므로 소분자 유기화합물에 의하여 RSK1을 활성화하는 기술은 비만, 당뇨병을 포함하는 만성 대사성 질환의 예방 및 치료기술로 쓰일 수 있다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. RSK1의 직접적인 활성화제인 올티프라즈 및 화학식 7 내지 11의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및 치료제:
    [화학식 7]
    Figure 112006029807950-pat00015
    상기 식에서,
    X는 탄소 또는 질소이고,
    Q는 황, 산소 또는 -S=O이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알케닐, C1-7-알키닐, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, HO-C1-7-알킬, HS-C1-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, C1-7-알킬카르보닐-C1-4-알킬, C1-4-알콕시-C1-4-알킬, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알콕시-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 페녹시-C1-4-알킬, 페닐티오-C1-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C1-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C1-4-알콕시-C1-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C1-4-알킬, 헤테로아릴티오-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬티오-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    여기에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미하며,
    페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-7-알케닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4-알킬, HS-C1-4-알킬, HO-C1-7-알콕시, HO-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있으며,
    융합된 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-7-알케닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4-알킬, HS-C1-4-알킬, HO-C1-7-알콕시, HO-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    [화학식 8]
    Figure 112006029807950-pat00016
    상기 식에서,
    Q는 황 또는 산소이며,
    Y, Z, W, L은 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이고,
    R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    여기에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환이고,
    페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며,
    페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있고,
    융합된 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    [화학식 9]
    Figure 112006029807950-pat00017
    상기 식에서,
    Q는 황 또는 산소이고,
    A, D, E는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이며,
    R7, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    여기에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환이며,
    페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있으며,
    융합된 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    [화학식 10]
    Figure 112006029807950-pat00018
    상기 식에서,
    Q는 황 또는 산소이며,
    R10은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 이들은 페닐의 치환체로서 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    [화학식 11]
    Figure 112006029807950-pat00019
    상기 식에서,
    n = 0, 1, 또는 2이며,
    R11은 C1-4-알킬이고,
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되며,
    R14는 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 피라진 모핵의 치환체로서 일치환 또는 다치환될 수 있다.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 당뇨병의 치료 및 예방 기술은 RSK1의 직접적인 활성화에 따른 AMP-activated protein kinase 활성 증대 유도에 기인한 것임을 특징으로 하는 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및 치료제.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 당뇨병의 치료 및 예방 기술은 RSK1의 직접적인 활성화에 따른 S6K1의 활성을 억제하는 것에 기인한 것임을 특징으로 하는 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및 치료제.
  5. 삭제
  6. RSK1의 직접적인 활성화제인 화학식 7 내지 11의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하되, 올티프라즈를 포함하지 않는 비만과 그 합병증의 예방 및 치료제:
    [화학식 7]
    Figure 112006029807950-pat00020
    상기 식에서,
    X는 탄소 또는 질소이고,
    Q는 황, 산소 또는 -S=O이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알케닐, C1-7-알키닐, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, HO-C1-7-알킬, HS-C1-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, C1-7-알킬카르보닐-C1-4-알킬, C1-4-알콕시-C1-4-알킬, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알콕시-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 페녹시-C1-4-알킬, 페닐티오-C1-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C1-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C1-4-알콕시-C1-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C1-4-알킬, 헤테로아릴티오-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬티오-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    단, X가 탄소이고 R1이 메틸이면 R2는 피라지닐이 아니며,
    여기에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환이고,
    페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-7-알케닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4-알킬, HS-C1-4-알킬, HO-C1-7-알콕시, HO-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며,
    페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있고,
    융합된 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-7-알케닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4-알킬, HS-C1-4-알킬, HO-C1-7-알콕시, HO-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알킬티오, HS-C1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    [화학식 8]
    Figure 112006029807950-pat00021
    상기 식에서,
    Q는 황 또는 산소이고,
    Y, Z, W, L은 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이며,
    R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
    여기에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미하며,
    페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있으며,
    융합된 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    [화학식 9]
    Figure 112006029807950-pat00022
    상기 식에서,
    Q는 황 또는 산소이며,
    A, D, E는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이고,
    R7, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-시클로알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C3-7-시클로알콕시, C1-7-알킬티오, C3-7-시클로알킬티오, C1-7-알킬술포닐, C1-7-알킬아미노카르보닐, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-7-알킬카르보닐, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-7-알킬아미노, C1-7-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-4-알킬, 헤테로아릴-C1-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며,
    여기에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미하고,
    페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며,
    페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있고,
    융합된 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택된 치한체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    [화학식 10]
    Figure 112006029807950-pat00023
    상기 식에서,
    Q는 황 또는 산소이고,
    R10은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 이들은 페닐의 치환체로서 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    [화학식 11]
    Figure 112006029807950-pat00024
    상기 식에서,
    n = 0, 1, 또는 2이고,
    R11은 C1-4-알킬이며,
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알킬아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
    R14는 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-알킬티오, C1-4-알킬카르보닐, C1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 피라진 모핵의 치환체로서 일치환 또는 다치환될 수 있다.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 비만의 치료 및 예방 기술은 RSK1의 직접적인 활성화에 따른 AMP-activated protein kinase 활성 증대 유도에 기인한 것임을 특징으로 하는 비만과 그 합병증의 예방 및 치료제.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 비만의 치료 및 예방 효과는 RSK1의 직접적인 활성화에 따른 S6K1의 활성 억제에 기인한 것임을 특징으로 하는 비만과 그 합병증의 예방 및 치료제.
  9. p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1)을 함유하는 세포를 시험 화합물로 처리한 후 RSK1을 회수하는 단계;
    상기 단계로부터 회수한 RSK1을 32P-ATP의 존재하에 S6 단백질과 반응시키는 단계; 및
    S6 단백질에 함유된 동위원소의 양을 측정하는 단계를 포함하는 RSK1의 활성화 정도를 측정하여 p70 ribosomal S6 kinase (S6K1)를 조절하는 물질을 스크리닝하는 방법.
  10. p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1)을 함유하는 세포를 시험 화합물로 처리한 후 RSK1을 회수하는 단계;
    상기 단계로부터 회수한 RSK1을 32P-ATP의 존재하에 S6 단백질과 반응시키는 단계; 및
    S6 단백질에 함유된 동위원소의 양을 측정하는 단계를 포함하는 RSK1의 활성화 정도를 측정하여 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 조절하는 물질을 스크리닝하는 방법.
  11. p90 ribosomal S6 kinase 1 (RSK1)을 함유하는 세포를 시험 화합물로 처리한 후 RSK1을 회수하는 단계;
    상기 단계로부터 회수한 RSK1을 32P-ATP의 존재하에 S6 단백질과 반응시키는 단계; 및
    S6 단백질에 함유된 동위원소의 양을 측정하는 단계를 포함하는 RSK1의 활성화 정도를 측정하여 당뇨병, 비만 또는 그 합병증의 예방 또는 치료용 물질을 스크리닝하는 방법.
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