TW201708242A - （１ｓ）－１，５－無水－１－［３－［［５－（４－氟苯基）－２－噻吩基］甲基］－４－甲基苯基］－ｄ－葡萄糖醇之無水晶形 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形、含有該無水晶形之醫藥組成物、及其在治療諸如第二型糖尿病及症候群X之葡萄糖相關病症之用途。

Description

(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形 相關申請案之交互參照
本案主張2015年5月22日申請之美國臨時申請案第62/165,265號的優先權，該案以引用方式整體併入本文中。
本發明係關於(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形、含有該無水晶形之醫藥組成物、及其在治療諸如第二型糖尿病及症候群X之葡萄糖相關病症之用途。
糖尿病(Diabetes mellitus)係用於說明存在血糖升高的醫學用語。糖尿病患者無法產生胰島素、產生的胰島素過少、或對胰島素無反應，導致血中葡萄糖的增加。最常見的糖尿病類型為第二型糖尿病，過去被稱為成年型糖尿病(adult onset diabetes)或非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin dependent diabetes,NIDDM)，在成年人的糖尿病中佔>90%。然而，隨年輕族群體重過重或肥胖的增加，第二型糖尿病在青少年及孩童中變得更為普遍。糖尿病亦可指妊娠糖尿病(gestational diabetes)、第一型糖尿病(Type 1 diabetes)或自體免疫糖尿病(autoimmune diabetes)(過去被稱為幼年型糖尿病(juvenile onset diabetes))、及第1 1/2型糖尿病(亦稱為成年遲發型自體免疫糖尿病(latent-autoimmune diabetes in adults)或LADA)。糖尿病也可能因為不良飲食習慣或缺少身體活動(例如，久坐生活型態)、基因突變、胰臟受損、暴露於藥物(例如，AIDS療法)或化學品(例如，類固醇)、或疾病(例如，囊腫纖維化、唐氏症、庫欣氏症候群)而發 生。兩種導致糖尿病之罕見的遺傳缺陷類型被稱為年輕人成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)及非典型糖尿病(ADM)。
第二型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)是涉及葡萄糖代謝調控異常及胰島素抗性的代謝病症，長期併發症涉及眼、腎、神經及血管。第二型糖尿病通常在成年(中年或之後)時出現，且描述為身體無法製造足夠胰島素(胰島素分泌異常)或其無法有效使用胰島素(標的器官及組織對胰島素作用之抗性)。尤其，罹有第二型糖尿病的患者具有胰島素相對性缺乏。也就是說，雖然這些患者的血漿胰島素量的絕對數值是正常量至高量，但這些患者的血漿胰島素量的絕對數值是低於針對存在的血漿葡萄糖量之預期量的。
第二型糖尿病特徵在於下列臨床徵象或症狀：血漿葡萄糖濃度持續升高或高血糖症；多尿症；多渴症及/或多食症；慢性微血管併發症，諸如視網膜病變、腎病變、及神經病變；及大血管併發症，諸如高脂血症及高血壓，其可導致失明、末期腎病、截肢、及心肌梗塞。
症候群X又名胰島素抗性症候群(IRS)、代謝症候群、或代謝性症候群X，是一種呈現發展第二型糖尿病及心血管疾病的風險因子之病症，包括葡萄糖不耐、高胰島素血症及胰島素抗性、高三酸甘油酯血症、高血壓、及肥胖。
第二型糖尿病的診斷包括症狀評估及尿液與血液中的葡萄糖之測量。測定血糖量對於精確診斷是必要的。更具體地說，空腹血糖值測定為採用之標準方式。然而，口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)被認為較空腹血糖值靈敏。第二型糖尿病與口服葡萄糖耐受(OGT)不良有關。因此，OGTT可有助於第二型糖尿病的診斷，但通常並非糖尿病診斷所必需(EMANCIPATOR K,Am J Clin Pathol 1999 Nov；pp665-674,Vol.112(5)：665-74；Type 2 Diabetes Mellitus,Decision Resources Inc.,March 2000)。OGTT能預估胰臟β細胞分泌功能及胰島素敏感度，其有助於第二型糖尿病的診斷，以及評估疾病的嚴重性或進展狀態(例如CAUMO,A.，等人，J Clin Endocrinol Metab,2000,pp 4396-4402,Vol.85(11))。尤其，OGTT極有助於確認未被診斷為糖尿病之具有多重邊界型空腹血糖值的患者之高血糖症 程度。此外，在必須明確地確認或反駁可能的異常醣代謝診斷時，OGTT有助於測試具有第二型糖尿病症狀患者。
因此，空腹血糖值低於診斷為第二型糖尿病所需之值、但在OGTT時血漿葡萄糖反應介於正常與糖尿病之間的個體，被診斷為葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)。葡萄糖耐受不良被視為一種糖尿病前期病況，且葡萄糖耐受不良(如OGTT所界定)是發展第二型糖尿病的強力預測因子(HAFFNER,S.M.,Diabet Med,1997 Aug；14 Suppl 3：S12-8)。
第二型糖尿病是一種漸進性疾病，其與胰臟功能的降低和/或其他與胰島素相關之隨血漿葡萄糖量增加而惡化的過程有關。因此，第二型糖尿病通常具有較長的糖尿病前期，且各種病理生理機制可導致病理性高血糖症及葡萄糖耐受不良，舉例而言，糖尿病前期之葡萄糖利用及有效性、胰島素作用和/或胰島素製造的異常(GOLDBERG,R.B.,Med Clin North Am,1998 Jul；pp805-821,Vol.82(4))。
與葡萄糖耐受不良相關之糖尿病前期狀態亦可與罹患腹部肥胖、胰島素抗性、高脂血症、及高血壓(即症候群X)之傾向相關(GROOP L，等人，Am J Hypertens,1997 Sep；10(9 Pt 2)：172S-180S；HAFFNER,S.M.,J Diabetes Complications,1997 Mar-Apr；pp69-76,Vol.11(2)；BECK-NIELSEN,H.，等人，Diabet Med,1996 Sep；13(9 Suppl 6)：S78-84)。
因此，醣代謝不佳對第二型糖尿病及葡萄糖耐受不良致病機轉至關重要(DIUNNEEN,S.F.,Diabet Med,1997 Aug；14 Suppl 3：S19-24)。事實上，存在有從葡萄糖耐受不良及空腹血糖值不良持續發展成確定為第二型糖尿病的情況(RAMLO-HALSTED,B.A.，等人，Prim Care,1999 Dec；pp 771-789,Vol.26(4))。
著重在減少病理性高血糖症或葡萄糖耐受不良之早期介入(early intervention)，可預防或延緩有發展第二型糖尿病之風險的個體進展成第二型糖尿病及相關併發症及/或症候群X。因此，藉由有效治療口服葡萄糖耐受不良及/或血糖量升高，可預防或抑制該病症進展成第二型糖尿病或症候群X。
葡萄糖病症(包括第二型糖尿病及症候群X)的一般治療著重在盡可能維持血糖量接近正常，包括飲食及運動，且必要時以抗糖尿病劑、胰島素、或其組合來治療。無法藉由飲食管理獲得控制之第二型糖尿病係以口服抗糖尿病劑治療，其包括但不限於磺醯脲(sulfonylurea)(例如但不限於第一代：氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)；第二代：格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)；及第三代：格列美脲(glimepiride))、雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)(例如羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、美格替耐(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide))、其他胰島素敏感化化合物、及/或其他抗肥胖劑(例如奧利司他(orlistat)或西布曲明(sibutramine))。針對症候群X，抗糖尿病劑另與治療伴隨共病的藥理學藥劑結合(例如：用於高血壓之抗高血壓藥物、用於高血脂症之降血脂劑)。
第一線療法通常包括二甲雙胍及磺醯脲以及噻唑啶二酮。二甲雙胍單一藥物治療為第一線選擇，特別針對亦係肥胖及/或血脂異常之第二型糖尿病病患。對二甲雙胍缺乏適當反應，則常接著以二甲雙胍合併磺醯脲、噻唑啶二酮、或胰島素進行治療。磺醯脲單一藥物治療(包括所有世代的藥物)也是常用第一線選擇。另一個第一線療法選擇可為噻唑啶二酮。對口服抗糖尿病單一藥物治療無適當反應的患者，則施以這些藥劑的組合。當無法只以口服抗糖尿病維持血糖控制時，則使用胰島素療法作為單一藥物治療或併以口服抗糖尿病劑。相同的這些策略，可以可選地併以其他策略(例如：抗高血壓)而用於症候群X之治療。
除了抗糖尿病劑，治療可包括併以抗肥胖劑之附加治療(add-on treatment)，例如奧利司他(orlistat)，其為預防脂肪分解和吸收之胰脂酶抑制劑；或是西布曲明(sibutramine)，其為食慾抑制劑與腦中血清素、正腎上腺素、及多巴胺之再吸收抑制劑。其他可能的附加抗肥胖劑包括但不限於經由腎上腺素(adrenergic)機制作用之食慾抑制劑，例如苄非他明(benzphetamine)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、苯丁胺(phentermine)、安非拉酮(diethylpropion)、馬吲哚(mazindol)、西布曲明(sibutramine)、苯基丙醇胺 (phenylpropanolamine)、或麻黃素(ephedrine)；經由血清素(serotonergic)機制作用之食慾抑制劑，例如喹哌嗪(quipazine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、氟苯丙胺(fenfluramine)、或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)；經由多巴胺機制作用之食慾抑制劑，例如變嗎啡鹼(apomorphine)；經由組織胺(histaminergic)機制作用之食慾抑制劑(例如組織胺仿劑(mimetic)、H3受體調節劑)；能量消耗增強劑，例如β-3腎上腺素促效劑、及解偶聯蛋白質功能刺激劑；瘦素及瘦素仿劑；神經肽Y拮抗劑；黑皮質素(melanocortin)-1、3及4受體調節劑；膽囊收縮素(cholecystokinin)促效劑；類升糖素肽-1(GLP-1)仿劑及類似物(例如促胰島素分泌素(Exendin))；雄性素(例如去氫表雄固酮(dehydroepiandrosterone)及衍生物，例如本膽烷二酮(etiocholandione))、睪固酮、同化類固醇(anabolic steroid)(例如氧甲氫龍(oxandrolone))、及類固醇荷爾蒙；甘丙胺素(galanin)受體拮抗劑；細胞介素劑，諸如睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor)；澱粉酶抑制劑；腸抑素(enterostatin)促效劑/仿劑；食慾素(orexin)/下視丘分泌素(hypocretin)拮抗劑；尿皮素(urocortin)拮抗劑；鈴蟾素(bombesin)促效劑；蛋白質激酶A調節劑；促皮質素釋放因子仿劑；古柯鹼及安非他命調控之轉錄物仿劑；降鈣素基因相關之肽仿劑；及脂肪酸合成酶抑制劑。
目前仍有針對葡萄糖相關病症諸如血糖升高、第二型糖尿病、症候群X、及類似病症提供有效治療之需要。亦仍有針對葡萄糖相關病症提供有效治療且亦減緩或預防第二型糖尿病的進程及/或發展之需要。
本發明係關於式(I)之化合物
又稱為(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形。
本發明進一步關於用於製備式(I)之化合物之無水晶形之方法，更多細節如本文中所述。
本發明示例一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑以及如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形。本發明示例一種醫藥組成物，其係藉由將如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形與醫藥上可接受之載劑混合來製成。本發明示例一種用於製造醫藥組成物之方法，其包含將如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形與醫藥上可接受之載劑混合。
本發明進一步關於用於治療或延緩糖尿病(較佳地第二型糖尿病)、糖尿病併發症(諸如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血液甘油量升高、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、症候群X、動脈粥狀硬化、或高血壓的進展或發生之方法，其包含將治療有效量之如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形投予至有其需要之個體。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防葡萄糖相關病症之方法，該等方法包含將治療有效量之如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形投予至有其需要之個體。
圖1繪示(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形的代表性pXRD圖形，其測量係如本文中所述。
圖2繪示(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形的代表性DSC圖形，其測量係如本文中所述。
本發明係關於式(I)之化合物
(又稱為(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇)之無水晶形。式(I)之化合物展現對例如SGLT2之鈉離子依賴性葡萄糖運輸蛋白(sodium-dependent glucose transporter)的抑制活性。式(I)之化合物可根據Nomura,S.等人之美國專利公開案US 2005/0233988A1(2005年10月20日公開)所揭示之方法製備，該案以引用方式併入本文中。式(I)之化合物之半水合物晶形可如Nomura等人之US 2008/0146515 A1(2008年6月19日公開)或Filliers,W.等人之US 2010/0099883 A1(2010年4月22日公開)所揭示來製備。
本發明進一步關於用於治療及/或預防葡萄糖相關病症(較佳地第二型糖尿病)之方法，該等方法包含將如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形投予至有其需要之個體。
當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。其中，該化合物較佳係存在為鏡像異構物，該鏡像異構物係以大於或約等於80%的鏡像異構物過量百分比存在，更佳為以大於或約等於90%的鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於95%的鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於98%的鏡像異構物過量百分比存在，最佳為以大於或約等於99%的鏡像異構物過量百分比存在。同樣地，其中該化合物係存在為非鏡像異構物，該非鏡像異構物係以大於或約等於80%的非鏡像異構物過量百分比存在，更佳為以大於或約等於90%的非鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於95%的非鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於98%的非鏡像異構物過量百分比存在，最佳為以大於或約等於99%的非鏡像異構物過量百分比存在。
再者，本發明之化合物的一些晶形可存在為多形體，因此該等形式亦意圖包括於本發明中。此外，本發明之一些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，這些溶劑合物也意圖涵蓋於本發明之範圍內。
除非另有說明，本文中所使用之用語「單離形式(isolated form)」應意指化合物係以與另一(或多個)化合物的任何固體混合物、溶劑系統、或生物環境分開的形式存在。在本發明的一實施例中，式(I)之化合物的無水晶形係以單離形式存在。
除非另有說明，本文中所使用之用語「實質上純的形式(substantially pure form)」應意指在單離晶形中之雜質的莫耳百分比小於約5莫耳百分比，較佳為小於約2莫耳百分比，更佳為小於約0.5莫耳百分比，最佳為小於約0.1莫耳百分比。在本發明的一實施例中，式(I)之化合物的無水晶形係以實質上純的形式存在。
本發明進一步關於用於治療及預防葡萄糖相關病症(較佳地預防葡萄糖相關病症之發展)之方法，其包含將治療有效量之如本文中所述之式(I)之化合物之無水晶形投予至有其需要之個體。
本發明之方法係關於治療及/或預防「葡萄糖相關病症(glucose-related disorder)」(預防包括延遲葡萄糖相關病症的進展或發生)。如本文中所使用，用語「葡萄糖相關病症(glucose related disorder)」應經界定為特徵在於血糖升高或因血糖升高所致而發展之任何病症。葡萄糖相關病症應包括糖尿病、糖尿病併發症(諸如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血液葡萄糖量升高、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、症候群X、動脈粥狀硬化、或高血壓。特別是，「葡萄糖相關病症(glucose related-disorder)」係糖尿病(第一型和第二型糖尿病等等)、糖尿病併發症(如：糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、肥胖、或餐後高血糖症。
在本發明的一實施例中，葡萄糖相關病症係選自由糖尿病、糖尿病併發症(諸如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、症候群X、動脈粥狀硬化、及高血壓所組成的群組。
在本發明的另一實施例中，葡萄糖相關病症係選自由第一型糖尿病、第二型糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、肥胖、及餐後高血糖症所組成之群組。在本發明的另一實施例中，葡萄糖相關病症係選自由第一型糖尿病、第二型糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、肥胖、及傷口癒合延遲所組成之群組。在本發明的另一實施例中，葡萄糖相關病症係選自由血糖控制不良、第二型糖尿病、症候群X、妊娠糖尿病、胰島素抗性、及高血糖症所組成之群組。在本發明的另一實施例中，葡萄糖相關病症係第二型糖尿病。
在另一實施例中，葡萄糖相關病症係選自由血糖升高、前期糖尿病、口服葡萄糖耐受不良、血糖控制不良、第二型糖尿病、症候群X(亦稱為代謝症候群)、妊娠糖尿病、胰島素抗性、及高血糖症所組成之群組。
葡萄糖相關病症的治療可包含降低血糖量、改善血糖控制、降低胰島素抗性、及/或預防葡萄糖相關病症的發展(舉例而言，預防口服葡萄糖耐受不良或血糖升高患者發展第二型糖尿病)。
如本文所使用，用語「症候群X(Syndrome X)」、「代謝症候群(Metabolic Syndrome)」及「代謝症候群X(Metabolic Syndrome X)」應意指呈現發展第二型糖尿病及心血管疾病的風險因子之病症，其特徵在於胰島素抗性及高胰島素血症，且可能伴隨下列一或多者：(a)葡萄糖不耐、(b)第二型糖尿病、(c)異常血脂症、(d)高血壓、及(e)肥胖。
除非另有說明，本文中所使用之用語「治療(treating/treatment)」及類似用語應包括對於個體或患者(較佳為哺乳動物，更佳為人)的管理及照護，以達到防治疾病、病況或病症的目的，且包括投予本發明之化合物以預防症狀及併發症的發生、減輕症狀或併發症、或消除疾病、病況、或病症。
除非另有說明，本文中所使用之用語「預防(prevention)」應包括(a)減少一或多種症狀之頻率；(b)減少一或多種症狀之嚴重性；(c)延遲或避免其他症狀的發展；及/或(d)延遲或避免病症或病況的發展。
所屬技術領域中具有通常知識者將可理解，其中，本發明係關於預防方法，有其需要之個體(即有預防需要之個體)應包括任何經歷或展現至少一種所欲預防之病症、疾病、或病況的症狀之個體或患者(較佳為哺乳動物，更佳為人類)。再者，有其需要之個體可另外地係未展現所欲預防之病症、疾病、或病況的任何症狀，但被醫師、臨床醫師、或其他醫學專業人員認為有發展該病症、疾病、或病況的風險之個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)。例如，個體可能因為其醫學病史，包括但不限於家族病史、易罹病素質(pre-disposition)、共存(共病)的病症或病況、遺傳檢定、及類似者，而被認為具有發展病症、疾病、或病況的風險(因此需要預防或預防性治療)。
如本文中所使用，用語「個體(subject)」係指已成為治療、觀察或實驗標的之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人。較佳的是，個體已經歷及/或展現至少一種待治療及/或預防之疾病或病症的症狀。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕欲治療的疾病或病症之症狀。
所欲投予之最佳劑量可由所屬領域中具有通常知識者輕易決定，並且將隨例如投予模式、製劑強度、投予模式、及病況進程而變化。此外，與接受治療之特定患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食及投予時間，將導致需要調整劑量。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，使用合適、已知、且一般公認的細胞及/或動物模型之體內及體外兩種試驗，可預測測試化合物或協同療法治療或預防給定病症的能力。所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，在健康患者及/或罹患給定病症之患者中進行的人體臨床試驗，包括人體首次使用(first-in-human)試驗、劑量範圍試驗、及療效試驗，可根據臨床和醫學領域中之習知方法完成。
本文中所使用之用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產品，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。
為提供更簡明敘述，本文中的一些量化表示係以自約數量X至約數量Y的範圍陳述。應瞭解，當陳述範圍時，該範圍並不限於該陳述的上下限值，而是包括自約數量X至約數量Y的完整範圍、或其中之任何數量或範圍。
為提供更簡明敘述，本文中給定的一些量化表示未使用用語「約(about)」來修飾。應理解到，不論是否明確地使用用語「約(about)」，本文中每個給定之數量係指實際給定數值，亦指基於該領域中之通常知識可合理推論之該給定數值的近似值，包括該給定數值在實驗及/或測量條件下所得之近似值。
下列將詳述合適溶劑、鹼、反應溫度、及其他反應參數及組分之實例。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，下列實例並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。
所屬技術領域中具有通常知識者將會認知到，其中本發明之反應步驟可在各式溶劑或溶劑系統中進行，該反應步驟亦可在合適溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
若用於製備根據本發明之化合物的方法產生立體異構物之混合物，則這些異構物可藉由習用技術如製備型層析法來分離。化合物可經製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可透過鏡像特定合成(enantiospecific synthesis)或離析法(resolution)來製備。化合物可藉由例如標準技術來離析為其組分鏡像異構物，諸如藉由與具光學活性酸(諸如(-)-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸)進行鹽形成以形成非鏡像異構物對，接著進行分段結晶(fractional crystallization)與游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除掌性助劑而離析。或者，化合物可使用掌性HPLC管柱來離析。
此外，掌性HPLC配合標準品可用於判定鏡像異構物過量百分比(%ee)。該鏡像異構物過量值係以下式計算：[(R莫耳-S莫耳)/(R莫耳+S莫耳)]×100%其中R莫耳及S莫耳係混合物中的R莫耳分率及S莫耳分率，且R莫耳+S莫耳=1。或者，鏡像異構物過量值可如下示從所欲鏡像異構物及所製備之混合物的比旋光度(specific rotation)計算：ee=([α-obs]/[α-max])×100。無水晶形之製備：本發明係關於式(I)之化合物之無水晶形。式(I)之化合物之無水晶形可例如藉由自適當選擇之乾有機溶劑再結晶式(I)之化合物之半水合物晶形來製備，該有機溶劑係選自由乙酸異丙酯及乙腈所組成之群組，較佳係乙酸異丙酯；溫度範圍係約35℃至約溶劑回流溫度，或其中之任何溫度或範圍；較佳的是，溫度範圍係約40℃至約90℃，更佳的是，溫度範圍係約45℃至約60℃，更佳的是，溫度係約55℃。
較佳的是，式(I)之化合物之半水合物晶形(例如如Filliers,W.等人之US 2010/0099883 A1(2010年4月22日公開)所述而製備)係加至該適當選擇之乾有機溶劑(其係選自由乙酸異丙酯及乙腈組成之群組，較佳係乙酸異丙酯)，且將所得之混合物加熱。(所屬技術領域中具有通常知識者將理解，加熱該混合物導致式(I)之化合物溶於該乾有機溶劑中。)接著，將該經加熱之混合物冷卻至約室溫，導致本發明之式(I)之化合物以無水晶形沉澱。
在本發明的一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形係以針狀存在。
pXRD及DSC測量：
式(I)之化合物之無水晶形係經由粉末X光繞射(pXRD)及微差掃描熱量法(DSC)來表徵。
pXRD：
本發明的無水晶形之固體樣本係使用配備有Empyrean測角計、Empyrean Cu X射線管、及具有聚焦拋物面X射線鏡的PIXcel偵測器之X射線繞射儀(Philips Model Empyrean)來分析。樣本係以3至40 °2θ連續掃描，步距為0.0016413 °2θ，每步時間為39.525秒(掃瞄速度0.010589°/sec)。X射線管電壓及電流設定分別為45KV及40mA。將「原樣(as received)」樣本填充在零背景夾座上並於環境溫度和濕度條件下掃描。入射光束及繞射光束光學元件如下：
無水晶形pXRD：
式(I)之化合物之無水晶形係根據如上文所述之方法，藉由粉末X光繞射(pXRD)來表徵。本文後附之圖1繪示所測得之式(I)之化合物之無水晶形的代表性pXRD圖形。
在一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形可藉由其粉末X射線繞射圖形來表徵，包含下表1中所列之峰。
在一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形之特徵在於其pXRD圖形包含具有相對強度大於或等於約5%的峰，如下表2中所示。
在另一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形之特徵在於其pXRD圖形包含具有相對強度大於或等於約10%的峰，如下表3中所示。
在另一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形之特徵在於其pXRD圖形包含具有相對強度大於或等於約20%的峰，如下表4中所示。
在另一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形的特徵在於下列pXRD峰(°2θ±0.02)：5.12±0.02、7.41±0.02、7.64±0.02、10.24±0.02、11.13±0.02、12.80±0.02、14.86±0.02、20.02±0.02、24.30±0.02、27.08±0.02、27.92±0.02、及30.01±0.02。
在另一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形的特徵在於下列pXRD峰(°2θ±0.02)：5.12±0.02、7.41±0.02、7.46±0.02、10.24±0.02、14.86±0.02、20.02±0.02、24.30±0.02、27.92±0.02、及30.01±0.02。
在另一實施例中，式(I)之化合物之無水晶形的特徵在於下列pXRD峰(°2θ±0.02)：5.12±0.02、7.41±0.02、10.24±0.02、11.13±0.02、14.86±0.02、及30.01±0.02。
DSC：
熱分析係使用TA儀器型號Q1000 DSC來進行。樣本(約2至5mg)係於經覆蓋但未密封之鋁盤中測量。所使用之參考物係空鋁盤。樣本在氮吹掃下，以10℃/min的加熱率自25°至250℃掃瞄。將「原樣(as received)」樣本置於TA Instruments鋁製Tzero樣本盤中，並於氮吹掃下(50ml/min)進行分析。
式(I)之化合物之無水晶形係根據上文所述之方法，使用微差掃描熱量法(DSC)來進一步表徵，如圖2所示，且發現展現在122.39℃(72.17J/g)開始之單一峰，具有在126.77℃之尖峰。
醫藥組成物及治療方法
本發明進一步包含醫藥組成物，其包含如本文中所述的式(I)之化合物之無水晶形及醫藥上可接受之載劑。含有本文中所述之本發明化合物作為活性成分的醫藥組成物可根據習知醫藥調合(compounding)技術，藉由將該(等)化合物與醫藥載劑密切混合來製備。載劑根據所欲之投予路徑(如口服、腸胃外)可有各種不同形式。因此，針對液體口服製劑諸如懸浮液、酏劑、及溶液，合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑、及類似者；針對固體口服製劑諸如粉劑、膠囊、及錠劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。固體口服製劑亦可以物質如糖塗佈，或是經腸溶衣塗佈以調節吸收的主要位置。針對腸胃外投予，載劑通常將由無菌水及其他可加入以增加溶解度或保存性的成分所組成。可注射懸浮液或溶液也可利用水性載劑以及適當的添加劑製備。
為了製備本發明之醫藥組成物，作為活性成分的本發明之化合物係根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投予製劑形式，例如口服或腸胃外(如肌肉內)。在製備口服劑型的組成物時，可採用任何常用的醫藥介質。因此，針對液體口服製劑諸如例如懸浮液、酏劑、及溶液，合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑、及類似者；針對固體口服製劑諸如例如粉劑、膠囊、囊片(caplet)、軟膠囊(gelcap)、及錠劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中顯然採用固體醫藥載劑。若有需要，錠劑可藉由標準技術以糖塗佈或經腸溶衣塗佈。針對腸胃外投予，載劑通常將包含無菌水，然而亦可包括其他為了例如增進溶解度或保存目的之成分。亦可製備注射型懸浮液，其中可採用適當液體載劑、懸浮劑、及類似者。在本文中之醫藥組成物之每劑量單位(例如錠劑、膠囊、粉劑、注射液、茶匙量(teaspoonful)、及類似者)將含有遞送如上所述之有效劑量所需之活性成分的量。在本文中之醫藥組成物之每單位劑量單位(例如錠劑、膠囊、粉劑、注射液、栓劑、茶匙量、及類似者)將含有約0.01至約1000mg或其中之任何量或範圍，並且可給予的劑量為約0.01至約500mg/kg/天或任何其中之量或範圍，較佳為約0.5至約100mg/kg/天或其中之任何量或範圍。然而劑量可視患者需求、待治療之病況的嚴重性、及所採用之化合物而異。可採用每日投予或週期後(post-periodic)投劑的使用方式。
較佳為彼等成分均為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用於口服、腸胃外、鼻內、舌下、或直腸投予，或用於吸入或吹入投予。或者，組成物可以適用於每週投予一次或每月投予一次之形式呈現；例如，活性化合物之不溶性鹽諸如癸酸鹽可經調適以提供用於肌肉注射之貯劑(depot)製劑。為了製備諸如錠劑之固體組成物，主要活性成分係與醫藥載劑例如習知製錠成分(tableting ingredient)諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、或膠(gum)，以及其他醫藥稀釋劑(如水)混合，以形成固體預調配 (preformulation)組成物，其含有本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽的均質混合物。當提到這些預調配組成物為均質時，這表示活性成分係平均分散於組成物中，使得該組成物易於次分為相等有效劑量型式，如錠劑、丸劑、或膠囊。此固體預調配組成物接著被次分為上述類型的單位劑量型式，其含有0.01至約1,000mg或其中之任何量或範圍的本發明之活性成分。新穎組成物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式配混，以提供具有延長作用之優點的劑量型式。例如，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者為包覆前者之套膜(envelope)形式。這二種組分可由腸溶層(enteric layer)分隔，腸溶層在胃中之作用為抗崩解，並允許內組分完整地通過至十二指腸或延遲釋放。各種不同的材料可用於此腸溶層或塗層，此類材料包括一些帶有諸如蟲膠、鯨蠟醇、或乙酸纖維素之材料的聚合酸。
可併入本發明之新穎組成物以用於經口投予或藉由注射投予的液體形式，包括水性溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、以及經調味且帶有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油的食用油之乳劑，以及酏劑與類似的醫藥媒劑。用於水性懸浮液的合適分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃耆膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、藻酸鹽、葡聚糖(dextran)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl-pyrrolidone)、或明膠。
本發明所述之治療葡萄糖相關病症的方法亦可使用包含在本文中所定義之化合物以及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物來實施。該醫藥組成物可含有約0.01mg與約1000mg之間之化合物，或其中之任何量或範圍；較佳的是約0.1mg至約500mg之化合物，且可構成適用於所選定之投予模式的任何形式。載劑包括必須且為惰性的醫藥賦形劑，包括但不限於黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、及塗層。適合口服施予的組成物包括固體形式，如丸劑、片劑、膜衣錠、膠囊(各包括立即釋放、定時釋放與持續釋放之製劑)、顆粒與粉劑，以及液體形式，如溶液、糖漿、酏劑、乳劑及懸浮液。可用於腸胃外投予之形式包括無菌溶液、乳劑、及懸浮液。
有利的是，本發明之化合物可以單一每日劑量投予，或每日總劑量可以每日二次、三次、或四次的分次劑量投予。此外，本發明之 化合物可經由局部使用合適鼻內媒劑之鼻內形式投予，或經由所屬技術領域中具有通常知識者習知的經皮皮膚貼劑投予。為了以經皮遞送系統的形式投予，劑量投予在整個給藥方案中將理所當然地為連續性而非間歇性。
舉例來說，用於以錠劑或膠囊之形式口服投予時，活性藥物組分可與口服、無毒性的醫藥上可接受之惰性載劑諸如乙醇、甘油、水、及類似者組合。再者，當需要或必要時，亦可將合適的黏合劑；潤滑劑、崩解劑、及著色劑併入該混合物中。合適的黏合劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠諸如阿拉伯膠(acacia)、黃耆膠(tragacanth)、或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、及類似者。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)、及類似者。
液體形式係於經適當調味之懸浮劑或分散劑諸如合成及天然膠中，例如黃耆膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、甲基纖維素、及類似者。用於腸胃外投予時，無菌懸浮液及溶液是理想的。當所欲為靜脈投予時，採用通常含有合適防腐劑之等滲製劑。
為了製備本發明之醫藥組成物，作為活性成分的式(I)之化合物之無水晶形係根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投予製劑形式(例如口服或腸胃外)。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
調製醫藥組成物之方法係已述於眾多文獻中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3,edited by Lieberman et al；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Volumes 1-2,edited by Avis et al；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,Volumes 1-2,edited by Lieberman et al；Marcel Dekker,Inc出版。
只要當葡萄糖相關治療係為所需時，本發明之式(I)之化合物之無水晶形即可以任何前述組成物並根據所屬技術領域中已建立之給藥方案投予。
產品的每日劑量(daily dosage)可在每日每位成人約0.01至約1,000mg、或其中之任何量或範圍的廣泛範圍內變化。用於口服施予，該等組成物較佳為以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克之活性成分的片劑形式提供，用於根據待治療患者的症狀調整劑量。
較佳的是，式(I)之化合物之無水晶形係以每日約0.01mg/kg至約500mg/kg體重、或每日0.01mg/kg至約200mg/kg體重、或其中之任何量或範圍之劑量投予。較佳的是，該範圍係每日約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，或其中之任何量或範圍；更佳的是，每日約0.05mg/kg至約10mg/kg體重，或其中之任何量或範圍；更佳的是，每日約1至約5mg/kg體重，或其中之任何量或範圍。在一實施例中，有效量的式(I)之化合物之無水晶形係以10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、或300mg、或其中之任何量或範圍的劑量供應。式(I)之化合物之無水晶形可以每日1至4次的方案投予。
所欲投予之最佳劑量可由所屬領域中具有通常知識者輕易決定，並且將隨所使用之特定化合物、投予模式、製劑強度、投予模式、及病況進程而變化。此外，與接受治療之特定患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食及投予時間，將導致需要調整劑量。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，使用合適、已知、且一般公認的細胞及/或動物模型之體內及體外兩種試驗，可預測測試化合物治療或預防給定病症的能力。
所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，在健康患者及/或罹患給定病症之患者中進行的人體臨床試驗，包括人體首次使用(first-in-human)試驗、劑量範圍試驗、及療效試驗，可根據臨床和醫學領域中之習知方法完成。
下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。
實例1 式(I)之化合物之無水晶形
將乙酸異丙酯(4.96vol/wt)加至如Filliers,W.等人之US 2010/0099883 A1(2010年4月22日公開)所述而製備的式(I)之化合物(1wt/wt)，並將所得之漿體於54℃攪拌整晚，接著冷卻至室溫以產生結晶酐之(針狀)沉澱物，其藉由過濾而單離。(產率：80%)
實例2 固體口服劑型-預示性實例
作為口服組成物的具體實施例，將100mg的如本文中所述而製備的式(I)之化合物之無水晶形，以足夠細分之乳糖配製，以提供580到590mg的總量以填滿尺寸O的硬膠囊。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims (14)

  1. 一種(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形，其包含下列pXRD峰(°2θ)：5.12±0.02、7.41±0.02、10.24±0.02、11.13±0.02、14.86±0.02、及30.01±0.02。
  2. 一種(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形，其包含下列pXRD峰(°2θ)：5.12±0.02、7.41±0.02、7.46±0.02、10.24±0.02、14.86±0.02、20.02±0.02、24.30±0.02、27.92±0.02、及30.01±0.02。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形，其包含下列pXRD峰(°2θ)：5.12±0.02、7.41±0.02、7.64±0.02、10.24±0.02、11.13±0.02、12.80±0.02、14.86±0.02、20.02±0.02、24.30±0.02、27.08±0.02、27.92±0.02、及30.01±0.02。
  4. 一種(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形，其包含下列°2θ pXRD峰：
  5. 如申請專利範圍第3項所述之無水晶形，其包含下列°2θ pXRD峰：
  6. 如申請專利範圍第3項所述之無水晶形，其包含下列°2θ pXRD峰：
  7. 如申請專利範圍第3項所述之無水晶形，其包含下列°2θ pXRD峰：
  8. 一種(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形，其具有實質上與圖1所示之相同的pXRD圖形。
  9. 一種(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形，其中該無水晶形呈現約126.77℃之峰值熔點。
  10. 一種如本文中所述之(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之無水晶形。
  11. 一種用於製備申請專利範圍第1至9項中任一項之無水晶形的方法，其包含將(1S)-1,5-無水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇之半水合物晶形溶解於乾有機溶劑中以產生混合物，該有機溶劑係選自由乙酸異丙酯及乙腈所組成之群組；將該混合物加熱至自約35℃至約溶劑回流溫度之溫度範圍；以及接著冷卻至約室溫；以產生該無水晶形之沉澱物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該乾有機溶劑係乙酸異丙酯；且其中該混合物係加熱至自約45℃至約60℃之溫度範圍。
  13. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1至9項中任一項所述之無水晶形，以及醫藥上可接受之載劑。
  14. 一種有效量之申請專利範圍第1至9項中任一項式(I)化合物的無水晶形於製造治療或延緩第二型糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血液甘油量升高、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、症候群X、動脈粥狀硬化、或高血壓的進展或發生之藥物的用途。
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