CN1192775C - 吡噻硫酮在制备预防和治疗肝维化和肝硬化药物中的用途及含有其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮)作为肝中抗纤维化和抗硬化药物的预防和治疗用途，以及用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的含有吡噻硫酮的药物组合物。本发明的吡噻硫酮可以用作药物，并任选与其它用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合，它在相对低的剂量下显示出对肝纤维化的抑制效果。应用本发明提供的使用最佳剂量的吡噻硫酮的制剂对治疗和预防肝纤维化和肝硬化具有出人意外地好的效果，并且是对人体具有低毒性的安全药物。

Description

吡噻硫酮在制备预防和治疗肝纤维化和肝硬化药物中 的用途及含有其的药物组合物
发明领域
本发明涉及5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮(oltipraz))作为肝中抗纤维化(antifibrotic)和抗硬化(anticirrhotic)药物的预防和治疗用途，以及含有吡噻硫酮作为活性成分的药物组合物。
发明背景
肝脏在生物异源物质的代谢和内源性物质的代谢起重要作用，它是协调酶反应和能量代谢的重要器官。在韩国的许多慢性疾病中，肝炎、肝硬化和肝癌是仅次于心血管疾病的最普遍和威胁生命最大的疾病。由于与发达国家相比韩国有相对更多的酗酒者，由狂欢酗酒导致的肝损伤的数量很多，所以在治疗肝疾病方面受到许多关注。从病毒感染和酗酒导致的慢性肝损伤经常会引起肝硬化和肝癌。考虑到肝组织的生理特征和重要意义，以及根据治疗和预防肝疾病的重要性，急需开发出治疗和预防肝损伤的药物。
多种药物包括多种合成化合物和植物制剂在体外和体内表现出肝保护功能。尽管已知水飞蓟素和甜菜碱由于细胞素抑制和谷胱甘肽水平增加的活性机理而具有肝保护作用，但因为其低的有效性很难预期治疗效果。由于目前还没有适当的治疗药物治疗肝疾病，所述药物还经常用于临床治疗。临床用于治疗肝纤维化的马洛替酯及其衍生物能够保护肝脏免受毒性化学物质的损伤，其可能的活性机理包括诱导II相结合酶和抑制细胞色素P450。但是这些化合物非选择性地抑制几种细胞色素P450，表现出有限的预防效果。
已知十字花科植物天然来源的含硫的二硫醇硫酮的几种取代物具有肝保护作用。在它们当中，具有下式的吡噻硫酮用作治疗血吸虫病的临床药物。
Figure C0180736900041
吡噻硫酮能增加细胞中硫醇含量，诱导对维持谷胱甘肽(GSH)库和亲电分子组织解毒有作用的酶的表达。吡噻硫酮能增加下列酶的活性：NAD(P)H醌还原酶，微粒体环氧化物水解酶，谷胱甘肽转移酶(GST)和UDP-GT。尤其是，GST保护肝脏免受某些毒性物质如四氯化碳或对乙酰氨基酚的损害(Ansher SS，Dolan P，和Bueding E.，两种二硫醇硫酮和丁基羟基茴香醚对四氯化碳或对乙酰氨基酚毒性的化学保护效果，1983肝脏病学(Hepatology)3，932-935)。
并且，吡噻硫酮能抑制苯并[a]芘、NDEA和尿嘧啶氮芥引起的化学致癌作用，以及黄曲霉素B1-诱导的肝肿瘤发生和azoxymethane-诱导的结肠肿瘤发生(Bolton MG，Munoz A，Jacobson LP，Groopman JD，Maxuitenko YY，Roebuck BD，和Kensler TW.吡噻硫酮保护对抗黄曲霉素-诱导的肝肿瘤发生的短暂干涉，1993，癌症研究(Cancer Res.)53，3499-3504)。
已知的通过吡噻硫酮抑制癌发生的机理如下所述。第一，吡噻硫酮能增加组织中抗氧剂、还原的GSH的水平。第二，它通过抑制I相酶如细胞色素P450而抑制致癌物质的生物活化。第三，它通过诱导包括GST和UDP-GT的II相解毒酶而使致癌物质解毒。第四，吡噻硫酮能抑制体内I型人免疫缺陷病毒(HIV)的复制。第五，它能够通过增加硫醇水平和促进DNA修复而除去反应性中间体。已报道吡噻硫酮能增加大多数组织的GSH水平，除去由于放射或异生物产生的游离基。还已知通过帮助维持细胞的自动调节，吡噻硫酮能用作对辐射的保护剂。
关于上述描述，更详细的信息如下所列。癌症是不受控制的细胞生长和变异，推测是由于体细胞中的DNA损伤而引起(Cancer Biology，第三版，Raymond W.Ruddon，pp.61-95，497-507，Oxford Press)。化学药物的抗癌作用主要是依赖于其抗突变发生效果或其抑制转化成癌细胞或癌细胞增殖的活性。吡噻硫酮已被研究作为癌症化学防治药物(Ansher等，1983；Bolton等，1993)。吡噻硫酮的癌症化学防治效果不仅与抑制细胞色素P4503A有关，而且与II相解毒酶的诱导有关。通过吡噻硫酮在细胞和动物中，能增加谷胱甘肽S-转移酶(GST)的表达(Clapper等，1994；Davidson等，1990)，其与抑制毒物诱导的组织损伤和致癌作用有关(Kensler等，1987；Maxuitenko等，1998)。吡噻硫酮保护肝脏免受辐射引起的组织损伤(Kim等，1997)，从现有技术已知GST诱导意味着细胞适应反应。吡噻硫酮还能保护肝脏对抗毒物(Ansher等，1983)。通过吡噻硫酮对黄曲霉素B1-诱导的肿瘤发生的抑制是通过干预细胞色素P450 3A催化的致癌物的代谢活化介导。按照最近的临床实验，吡噻硫酮能有效降低肝癌高风险的人的血浆黄曲霉素B1水平。通过施用吡噻硫酮也能减少动物中黄曲霉素B1-诱导的致癌作用。
已有报道吡噻硫酮能抑制肝炎B病毒(HBV)在2.2.15细胞中的复制，其中该细胞被含HBV DNA的质粒感染。因此，吡噻硫酮能抑制肝炎B病毒基因的转录，提高p53蛋白表达(Chi等，1998)，以及抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的复制(Prochaska等，1995)。
在中国已进行了关于吡噻硫酮对肝癌发生的化学防治的临床实验。结果表明吡噻硫酮对肝癌发生有弱的保护作用。还表明吡噻硫酮至少能适度地保护肝对抗毒物诱导的肝中毒。此外，在鼠和犬中进行的毒性研究也证明了吡噻硫酮的安全性(Fund.Appl.Toxicol.1997 Jan；35(1)：9-21)。
肝纤维化为前病理(prepathological)状态，其中在诸如肝炎的慢性肝疾病中的损伤的肝组织不能修复成正常组织，但是作为体内适应性反应的一部分其能转化成纤维组织如胶原蛋白。尽管肝纤维化是对组织损伤的反应的体内修复过程的结果，但是损伤的肝组织被纤维组织代替，其不再具有正常的功能(例如体内代谢或生成胆汁)。由于连续和重复的肝纤维发生会导致肝硬化，最终导致死亡，因此开发治疗肝纤维化的新药非常重要。但是，由于还不清楚肝纤维发生的明确机理，因此还未开发出适合的治疗性药物。
最近的研究显示转化生长因子-β(TGF-β)，一种从肝中肝巨噬细胞(Kupffer)和Ito细胞分泌的细胞因子，是肝纤维化的重要介质。此外，报道通过使用TGF-β抗体、反义RNA和修饰TGF-β受体而阻断TGF-β活性能明显降低肝纤维化。但是，所述研究的效果仅在于实验水平得以验证。还没有报道对肝纤维化和肝硬化临床可行的药物。
发明目的
本发明的目的在于提供一种药物组合物，其对肝纤维化和肝硬化具有最好的治疗效果，并且其也可以用作预防药物。
更具体地，本发明的目的在于提供5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮)治疗和预防肝纤维化和肝硬化的用途。本发明的另一个目的在于提供治疗或预防肝纤维化和肝硬化的方法，其包括对哺乳动物给药一种含有吡噻硫酮作为活性成分的药物组合物。
发明概述
本发明人为了开发出用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物进行深入的研究，由此发现5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮)对治疗和预防肝纤维化和肝硬化具有出人意外地卓越的效果。
因此，本发明提供了一种用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物，其含有5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮和可药用的赋型剂。
本发明的吡噻硫酮可以用作治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物，其在相当低的剂量下显示出对肝纤维化的抑制作用。本发明提供的应用最佳剂量的吡噻硫酮的制剂对治疗和预防肝纤维化和肝硬化具有出人意外地好的效果，并且是对人体具有低毒性的安全药物。
附图说明
图1a为正常动物的肝组织照片(H & E染色)。
图1b为给药吡噻硫酮组的肝组织照片(H & E染色)。
图1c为给药DMN组的肝组织照片(H & E染色)。
图1d为联合给药(co-administer)DMN和吡噻硫酮组的肝组织照片(H& E染色)。
图2a为给药DMN组的肝组织照片(Van Gieson染色)。
图2b为联合给药(co-administer)DMN和吡噻硫酮组的肝组织照片(VanGieson染色)。
图2c为给药DMN组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
图2d为联合给药(co-administer)DMN和吡噻硫酮组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
图3为显示当对大鼠给药DMN时，吡噻硫酮对肝组织中的TGF-β1mRNA表达的抑制效果的照片。
图4为显示吡噻硫酮对通过大鼠中LPS增加的TNF-α生产的抑制效果的照片。
发明详述
本发明人首先发现吡噻硫酮通过抑制TGF-β产生对治疗和预防肝纤维化和肝硬化有意想不到地另人惊异的效果。
如上所示，已知吡噻硫酮能保护防止肝毒性并能抑制致癌过程。但是没有其它文献曾经公开或报道过如本发明所教导的吡噻硫酮对治疗和预防肝纤维化和肝硬化的效果。
当多种因素对肝造成严重损伤时，会出现纤维化，一种肝硬化的初级阶段。肝硬化与癌形成有部分关系，并且会明显增加其受害者患肝癌的风险。但是，肝硬化的病理学机理与肝癌有明显的区别。也就是说，当肝组织有慢性和严重的损伤时，出现肝纤维化。肝损伤的病因包括病毒、寄生虫、酗酒、化学物质和药物。通过肝组织中诸如肝巨噬细胞、星形细胞等非实质细胞活化引起的细胞外基质(例如I、III和IV型胶原蛋白)的过度生产会出现肝纤维化。更具体地，从星形细胞活化并随后转化成肌成纤维细胞出现纤维化。然后，活化的星形细胞产生过量的细胞基质。并且，肝纤维化和肝硬化在病理现象上明显不同于病毒性肝炎和肝癌。因此，它们各自的治疗和预防也是不同的。但是，目前对于肝硬化，还没有临床上适用的药物。
本发明是基于发现了已知有效预防肝癌的吡噻硫酮也能有效抑制肝纤维化和肝硬化，而肝纤维化和肝硬化具有完全不同于肝癌的病理机理。这些事实在下述的实验中得到证实。
吡噻硫酮减少了纤维化得分和Knodell得分，二甲基亚硝胺(DMN)加速的纤维化的指标。这与示范性的组织的显微镜检查相一致。此外，基于给药，吡噻硫酮明显抑制肝中毒指标如丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸转氨酶(AST)，胆红素，和γ-谷胺酰转肽酶(γ-GT)。这表明吡噻硫酮通过延迟其各自的过程能改善纤维化。该吡噻硫酮的纤维化抑制机理涉及TGF-β表达的抑制。按照定量RT-PCR结果，吡噻硫酮能完全抑制通过二甲基亚硝胺加速的TGF-β mRNA表达。这可以用作吡噻硫酮作为能够抑制肝纤维化和肝硬化发生和发展的药物的证据。由于吡噻硫酮表现出强的抗纤维化效果、诱导肝解毒酶GST、增加GSH、并表现出自由基结合活性，它尤其显示出成为优异的抗纤维化药物的潜力。吡噻硫酮即使在低剂量下也能表现出满意的药理效果。
在本发明中，对已给药多个剂量的DMN的大鼠中观察了吡噻硫酮对肝纤维化的治疗效果。在结果中，DMN给药组显示出血浆中ALT和AST活性增加到4倍。相对照，当给药吡噻硫酮时，以剂量-依赖的方式抑制血浆中ALT和AST活性的增加。血浆中γ-GT活性和胆红素含量被用作肝功能的指标。吡噻硫酮抑制70-80％的大鼠中DMN-加速的γ-GT活性。另一方面，给药DMN后，胆红素含量增加到8倍。联合给药DMN与吡噻硫酮后，血浆中胆红素被抑制65％。并且，在评价组织镜检的纤维化得分和Knodell得分中，发现吡噻硫酮能明显阻断DMN-诱导的肝纤维化发展。认为主要是由于通过吡噻硫酮抑制TGF-β生产而产生这些药理功能，可以推测抗氧化酶的诱导和GSH的增加部分有助于通过吡噻硫酮的抗纤维化过程。
吡噻硫酮可以用作有效治疗和预防肝纤维化和肝硬化的临床可行的药物。当本发明的药物组合物实际应用时，配制成适合于口服给药的单位剂量形式，按照合适的药物领域的常规方法给药。为此，口服剂型包括硬或软胶囊、片剂、粉末等。除了吡噻硫酮作为药理活性成分外，该口服剂型可以含有一种或多种药理非活性的常规载体介质。例如该口服剂型可以含有添加剂淀粉、乳糖、羧甲基纤维素、高岭土等赋型剂；水、明胶、醇、葡萄糖、阿拉伯胶、黄蓍胶等粘合剂；淀粉、糊精、海藻酸钠等崩解剂；滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、液体石蜡等润滑剂。
本发明的每日剂量根据多种因素，如患者的肝损伤程度、肝炎的发病时间、年龄、健康程度、并发症等。但是对于正常的成年人，一天给药吡噻硫酮一次或两次，每日总剂量为10-1000mg，更优选50-300mg。但是如果患者患有严重的肝损伤或当肝癌切除后用作抗复发药时，本发明可以偏离上述药物组合物的范围，使用更大的剂量。
本发明使用吡噻硫酮，一种优异的肝纤维化和肝硬化发展的抑制剂，制备出具有低毒性和几乎没有副作用的药物，该药物不仅用于治疗目的，而且可以通过安全、长期使用达到预防目的。因此，本发明可以安全地长期用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化。
下面通过本发明的具体实施例更详细地解释本发明。但是本发明不限于这些具体实施例。
通过下面的测试实施例详细解释本发明。
测试实施例
测试实施例1：吡噻硫酮对纤维化的效果-1
大鼠在4周内连续给药二甲基亚硝胺(DMN)，使血浆中丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶增加到4倍。用50mg/kg吡噻硫酮预处理后，血浆中ALT和AST活化的增加被抑制50％(表1)。
血浆中γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)活性和胆红素含量用作肝功能的指标。吡噻硫酮抑制DMN给药大鼠的γ-GT活化增加的70％-80％。另一方面，当给药DMN时，与对照组相比胆红素含量增加到8倍。当50mg/kg吡噻硫酮和DMN同时给药时，胆红素的增加被抑制65％。
表1 ALT、AST、γ-GT和胆红素值
组     ALT     AST     γ-GT     胆红素
对照     49±2     113±6     0.2±0.1     0.2±0.01
DMN     190±12*     412±39*     12.1±4.1*     0.9±0.2*
DMN+吡噻硫酮50mg/kg     116±4#     246±32#     2.6±0.5#     0.3±0.03#
每个值都由平均值±标准偏差表示。使用的动物数为8-16。通过多次分析的Newman-Keuls检验显示每组的显著性。表示显著性的符号含义为：*＝与对照相比p＜0.05，#＝与DMN处理组相比p＜0.05。
测试实施例2：吡噻硫酮对纤维化的效果-2
在动物测试模型中观察吡噻硫酮对DMN诱导的肝纤维化的组织病理学影响。给药DMN 4周、每周3次后的大鼠可观察到明显的纤维化。当同时给药吡噻硫酮(口服给药5-50mg/kg剂量，每周3次后，超过4周)和DMN，与单独给药DMN相比肝组织的纤维化减少。通过使用肝组织病理学指示剂即Van Gieson染色和Masson′s trichrome染色，在病理学上测定肝组织的坏死和纤维化(图1和2)。
图1a为正常动物的肝组织照片(H & E染色)，图1b为给药吡噻硫酮组的肝组织照片(H & E染色)，图1c为给药DMN组的肝组织照片(H & E染色)，和图1d为联合给药(co-administer)DMN和吡噻硫酮组的肝组织照片(H & E染色)。图2a为给药DMN组的肝组织照片(Van Gieson染色)，图2b为同时给药DMN和吡噻硫酮组的肝组织照片(Van Gieson染色)，图2c为给药DMN组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)，和图2d为同时给药DMN和吡噻硫酮组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
50mg/kg吡噻硫酮剂量能有效改善DMN诱导的纤维化(表2)。通过评价纤维化和Knodell得分(其指示了肝损伤和纤维化的程度)确定了纤维化的程度。与只给药DMN组相比，DMN+吡噻硫酮组表现出更低的纤维化和Knodell得分，表现出对于肝损伤和纤维化的疗效。
表2：吡噻硫酮对肝组织纤维化的抑制效果
    组     纤维化值     Knodell值
    对照     0     0
    DMN     3.7±0.5     16.1±2.9
    DMN+吡噻硫酮 5mg/kg     3.1±0.4*     11.1±1.7*
    DMN+吡噻硫酮 15mg/kg     2.9±0.8*     12.1±1.9*
    DMN+吡噻硫酮 50mg/kg     2.5±0.9**     8.0±1.6**
每个值都由平均值±标准偏差表示。使用的动物数为8-16。通过多次分析的Newman-Keuls测试显示每组的差异显著性。*p＜0.05，**p＜0.01。纤维化程度0＝正常，1＝存在微弱的纤维化组织，2＝存在中等的纤维化组织，3＝存在明显的纤维化组织，4＝存在严重的纤维化。从门静脉周的桥连(periportal bridging)(最大＝10)、小叶内细胞损伤(最大＝4)、肝门炎症(最大＝4)、和纤维化(最大＝4)的值的总和为Knodell得分。
测试实施例3：吡噻硫酮在抗-纤维化中的药理学机理
TGF-β1是在组织损伤后纤维化中表达升高的主要细胞因子。在只给药DMN和同时给药DMN和吡噻硫酮中，根据RT-PCR分析方法观察了动物TGF-β1 mRNA的表达。在动物给药DMN 4周，由于不可逆的过度纤维发生，没有观察TGF-β1 mRNA表达。在用单剂量的DMN治疗动物后，检测了TGF-β1 mRNA的表达。给药DMN后18小时，给药吡噻硫酮。然后在24小时后观察TGF-β1 mRNA表达。在DMN给药的大鼠中，肝组织中TGF-β1 mRNA显著增加。通过给药100mg/kg吡噻硫酮可以完全抑制DMN诱导的TGF-β1 mRNA的表达。在只给药DMN或同时给药DMN和吡噻硫酮后，GAPDH mRNA的表达没有变化。因此，表明吡噻硫酮通过减少TGF-β1表达的药理学机理抑制肝纤维化(图3)。
测试实施例4：吡噻硫酮对抑制TGF-β生产的评价
为了观察吡噻硫酮是否能直接抑制TGF-β的生产(其在巨噬细胞过度表达)和评价相关的分子药理学机理，应用RAW264.7巨噬细胞进行测试。当吡噻硫酮直接加入到RAW264.7巨噬细胞时(其已增加TGF-β的表达)，发现吡噻硫酮能以剂量依赖的方式抑制TGF-β表达。这些结果表明吡噻硫酮可以通过抑制TGF-β生产而用作肝的肝巨噬细胞中的抗-纤维化药物。并且，通过EGTA或染料木黄酮(其为酪氨酸激酶的抑制剂)可以抑制TGF-β表达的增加。该结果表明通过吡噻硫酮对TGF-β生产的抑制可能是细胞内钙调节和蛋白激酶活性改变的结果(表3)。
表3：通过吡噻硫酮对TGF-β在巨噬细胞中表达的抑制
  对照   吡噻硫酮30μM   吡噻硫酮100μM   EGTA1mM  染料木黄酮100μM
TGF-β抑制百分比(％)     0      30      60    80      80
测试实施例5：吡噻硫酮对TNF-α生产的抑制
TNF-α，一种从巨噬细胞释放的细胞因子，通过杀死诸如细菌的微生物而在宿主防卫机理中起作用。但是当产生过多的TNF-α，增强的炎症反应引起细胞死亡。这是应用TNF-α抗体或TNF-α生产抑制剂治疗系统性炎性疾病的通常的依据。在本测试中，为了确认吡噻硫酮是否能抑制Kupffer细胞的活性，在内毒素(LPS)-给药的大鼠中观察了吡噻硫酮对TNF-α生产的影响。当对大鼠给药吡噻硫酮，通过LPS增加的TNF-α生产以剂量-依赖的方式受到抑制。吡噻硫酮抑制TNF-α生产的现象表明吡噻硫酮还抑制肝组织的炎性反应，并且吡噻硫酮作用的细胞为Kupffer细胞。连同对TGF-β生产的抑制，对肝脏炎性反应的抑制可能是吡噻硫酮对肝组织显示出保护作用的机理(Fig.4，*，**；表示与LPS给药的动物组相比的显著性；p＜0.05，p＜0.01)。
工作实施例
工作实施例1
吡噻硫酮                         25mg
乳糖                             50mg
淀粉                             10mg
硬脂酸镁                         适量
将上述成分混合，按照常规的片剂制备方法制备片剂。
工作实施例2
吡噻硫酮                         100mg
乳糖                             50mg
淀粉                             10mg
硬脂酸镁                         适量
将上述成分混合，按照常规的片剂制备方法制备片剂。
工作实施例3
吡噻硫酮                         250mg
乳糖                             50mg
淀粉                             10mg
硬脂酸镁                         适量
将上述成分混合，按照常规的片剂制备方法制备片剂。
工作实施例4
吡噻硫酮                         25mg
乳糖                             30mg
淀粉                             28mg
滑石                             2mg
硬脂酸镁                        适量
将上述成分混合，按照常规的胶囊制备方法通过填充到硬明胶胶囊中制备胶囊剂。
工作实施例5
吡噻硫酮                           100mg
乳糖                               30mg
淀粉                               28mg
滑石                               2mg
硬脂酸镁                           适量
将上述成分混合，按照常规的胶囊制备方法通过填充到硬明胶胶囊中制备胶囊剂。
工作实施例6
吡噻硫酮                           250mg
异构化糖                           10g
糖                                 30mg
CMC钠                              100mg
柠檬调味剂                         适量
加入纯水至总体积100ml
按照常规的混悬剂制备方法，将上述成分制成混悬剂。将该混悬剂填充到100ml棕色瓶中，并进行灭菌。
工作实施例7
吡噻硫酮                           500mg
异构化糖                           20g
糖                                 20g
海藻酸钠                           100mg
橙味调味剂                         适量
加入纯水至体积100ml
按照常规的混悬剂制备方法，将上述成分制成混悬剂。将该混悬剂填充到100ml棕色瓶中，并进行灭菌。
工作实施例8
吡噻硫酮                        250mg
乳糖                            30mg
淀粉                            20mg
硬脂酸镁                        适量
将上述成分混合，填充到聚乙烯包封袋中，密封制备粉末剂。
工作实施例9
1枚软胶囊含有
吡噻硫酮                        100mg
聚乙二醇400                     400mg
浓甘油                          55mg
纯水                            35mg
将聚乙二醇与浓甘油混合，然后加入纯水。将混合物维持在60℃，向该混合物中加入吡噻硫酮。将该混合物在1,500rpm下搅拌。混合物混合均匀后，在缓慢搅拌下将混合物冷却至室温。用真空泵除去气泡，将内容物置于软胶囊中。
软胶囊的膜按照常规方法制备，应用公知的软明胶增塑剂配方，该配方每胶囊中含有明胶132mg，浓甘油52mg，70％二山梨醇溶液6mg，以及适量的乙基香兰素调味剂和棕榈蜡作为包衣剂。
工业实用性
按照本发明的含有吡噻硫酮的药物组合物对治疗和预防肝纤维化和肝硬化表现出出人意料地卓越的效果。

Claims (4)

1.一种用于预防和治疗肝纤维化和肝硬化的发展的药物组合物，其含有5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮和可药用的赋型剂。
2.按照权利要求1药物组合物，其中所述组合物配制成选自胶囊、片剂、软胶囊、混悬剂、糖浆剂、注射剂和粉末剂的剂型。
3.按照权利要求1药物组合物，其中所述组合物用于口服给药。
4.5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮在制备用于预防和治疗肝纤维化和肝硬化的发展的药物中的用途。
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