CN1218698C - 用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物 - Google Patents

用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1218698C
CN1218698C CNB018059627A CN01805962A CN1218698C CN 1218698 C CN1218698 C CN 1218698C CN B018059627 A CNB018059627 A CN B018059627A CN 01805962 A CN01805962 A CN 01805962A CN 1218698 C CN1218698 C CN 1218698C
Authority
CN
China
Prior art keywords
oltipraz
ddb
dmn
fibrosis
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018059627A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1407891A (zh
Inventor
金相建
姜建旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN1407891A publication Critical patent/CN1407891A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1218698C publication Critical patent/CN1218698C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物，其含有5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮)和二甲基-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二亚甲基二氧二苯基-2，2′-二羧酸酯(DDB)作为主要成分。按照本发明的吡噻硫酮/DDB制剂对治疗和预防肝纤维化和肝硬化表现出意外好的效果，并且是对人体具有低毒性的安全药物。

Description

用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物
发明领域
本发明涉及一种用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物。具体地，本发明涉及一种用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物，其含有5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮(oltipraz))和二甲基-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二亚甲基二氧二苯基-2，2′-二羧酸酯(DDB)作为主要活性成分。
发明背景
肝脏在生物异源物质的代谢和内源性物质的代谢起重要作用，它是协调酶反应和能量代谢的重要器官。在韩国的许多慢性疾病中，肝炎、肝硬化和肝癌是仅次于心血管疾病的最普遍和威胁生命最大的疾病。由于与发达国家相比韩国有相对更多的酗酒者，由狂欢酗酒导致的肝损伤的数量很多，所以在治疗肝疾病方面受到许多关注。从病毒感染和酗酒导致的慢性肝损伤经常会引起肝硬化和肝癌。考虑到肝组织的生理特征和重要意义，以及根据治疗和预防肝疾病的重要性，急需开发出治疗和预防肝损伤的药物。
多种药物包括多种合成化合物和植物制剂在体外和体内表现出肝保护功能。尽管已知水飞蓟素或甜菜碱由于细胞素抑制和谷胱甘肽水平增加的活性机理而具有肝保护作用，但因为其低的有效性很难预期治疗效果。由于目前还没有适当的治疗药物治疗肝疾病，所述药物还经常用于临床治疗。临床用于治疗肝纤维化的马洛替酯及其衍生物能够保护肝脏免受毒性化学物质的损伤，其可能的活性机理包括诱导II相结合酶和抑制细胞色素P450。但是这些化合物非选择性地抑制几种细胞色素P450，表现出有限的预防效果。
已知十字花科植物天然来源的含硫的二硫醇硫酮的几种取代物具有肝保护作用。在它们当中，具有下式的吡噻硫酮用作治疗血吸虫病的临床药物。
Figure C0180596200041
吡噻硫酮能增加细胞中硫醇含量，诱导对维持谷胱甘肽(GSH)库和亲电分子组织解毒有作用的酶的表达。吡噻硫酮能增加下列酶的活性：NAD(P)H醌还原酶，微粒体环氧化物水解酶，谷胱甘肽转移酶(GST)和UDP-GT。尤其是，GST保护肝脏免受某些毒性物质如四氯化碳或对乙酰氨基酚的损害(Ansher SS，Dolan P，和Bueding E.，两种二硫醇硫酮和丁基羟基茴香醚对四氯化碳或对乙酰氨基酚毒性的化学保护效果，1983肝脏病学(Hepatology)3，932-935)。
并且，吡噻硫酮能抑制苯并[a]芘、NDEA和尿嘧啶氮芥引起的化学致癌作用，以及黄曲霉素B1-诱导的肝肿瘤发生和azoxymethane-诱导的结肠肿瘤发生(Bolton MG，Munoz A，Jacobson LP，Groopman JD，Maxuitenko YY，Roebuck BD，和Kensler TW.吡噻硫酮保护对抗黄曲霉素-诱导的肝肿瘤发生的短暂干涉，1993，癌症研究(Cancer Res.)53，3499-3504)。
已知的通过吡噻硫酮抑制癌发生的机理如下所述。第一，吡噻硫酮能增加组织中抗氧剂、还原的GSH的水平。第二，它通过抑制I相酶如细胞色素P450而抑制致癌物质的生物活化。第三，它通过诱导包括GST和UDP-GT的II相解毒酶而使致癌物质解毒。第四，吡噻硫酮能抑制体内I型人免疫缺陷病毒(HIV)的复制。第五，它能够通过增加硫醇水平和促进DNA修复而除去反应性中间体。已报道吡噻硫酮能增加大多数组织的GSH水平，除去由于放射或异生物产生的游离基。还已知通过帮助维持细胞的自动调节，吡噻硫酮能用作对辐射的保护剂。
关于上述描述，更详细的信息如下所列。癌症是不受控制的细胞生长和变异，推测是由于体细胞中的DNA损伤而引起(Cancer Biology，第三版，Raymond W. Ruddon，pp.61-95，497-507，Oxford Press)。化学药物的抗癌作用主要是依赖于其抗突变发生效果或其抑制转化成癌细胞或癌细胞增殖的活性。吡噻硫酮已被研究作为癌症化学防治药物(Ansher等，1983；Bolton等，1993)。吡噻硫酮的癌症化学防治效果不仅与抑制细胞色素P4503A有关，而且与II相解毒酶的诱导有关。通过吡噻硫酮在细胞和动物中，能增加谷胱甘肽S-转移酶(GST)的表达(Clapper等，1994；Davidson等，1990)，其与抑制毒物诱导的组织损伤和致癌作用有关(Kensler等，1987；Maxuitenko等，1998)。吡噻硫酮保护肝脏免受辐射引起的组织损伤(Kim等，1997)，从现有技术已知GST诱导意味着细胞适应反应。吡噻硫酮还能保护肝脏对抗毒物(Ansher等，1983)。通过吡噻硫酮对黄曲霉素B1-诱导的肿瘤发生的抑制是通过干预细胞色素P450 3A催化的致癌物的代谢活化介导。按照最近的临床实验，吡噻硫酮能有效降低肝癌高风险的人的血浆黄曲霉素B1水平。通过施用吡噻硫酮也能减少动物中黄曲霉素B1-诱导的致癌作用。
已有报道吡噻硫酮能抑制肝炎B病毒(HBV)在2.2.15细胞中的复制，其中该细胞被含HBV DNA的质粒感染。因此，吡噻硫酮能抑制肝炎B病毒基因的转录，提高p53蛋白表达(Chi等，1998)，以及抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的复制(Prochaska等，1995)。
在中国已进行了关于吡噻硫酮对肝癌发生的化学防治的临床实验。结果表明吡噻硫酮对肝癌发生有弱的保护作用。还表明吡噻硫酮至少能适度地保护肝对抗毒物诱导的肝中毒。此外，在鼠和犬中进行的毒性研究也证明了吡噻硫酮的安全性(Fund.Appl.Toxicol.1997 Jan；35(1)：9-21)。
DDB(二甲基-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二亚甲基二氧二苯基-2，2′-二羧酸酯)，一种来源于Shizandrae的成分，在包括韩国的东亚地区作为临床治疗肝炎的药物。DDB保护肝组织免受四氯化碳-、半乳糖胺-、硫代乙酰胺-或氢化泼尼松-诱导的损伤，并增加抗体产生量。已知对肝炎患者的的临床实验有效后，DDB已广泛应用到临床中。本发明人报道了DDB的药理效果与NF-κB活化和TNF-α生产的已知有关。另外，发现DDB不影响药物代谢酶的表达。由于已知NF-κB作为介导炎性反应的转录因子，NF-κB的抑制剂能够抑制全身性炎症反应。
肝纤维化为前病理(prepathological)状态，其中在诸如肝炎的慢性肝疾病中的损伤的肝组织不能修复成正常组织，但是作为体内适应性反应的一部分其能转化成纤维组织如胶原蛋白。尽管肝纤维化是对组织损伤的反应的体内修复过程的结果，但是损伤的肝组织被纤维组织代替，其不再具有正常的功能(例如体内代谢或生成胆汁)。由于连续和重复的肝纤维发生会导致肝硬化，最终导致死亡，因此开发治疗肝纤维化的新药非常重要。但是，由于还不清楚肝纤维发生的明确机理，因此还未开发出适合的治疗性药物。
最近的研究显示转化生长因子-β(TGF-β)，一种从肝中肝巨噬细胞(Kupffer)和Ito细胞分泌的细胞因子，是肝纤维化的重要介质。此外，报道通过使用TGF-β抗体、反义RNA和修饰TGF-β受体而阻断TGF-β活性能明显降低肝纤维化。但是，所述研究的效果仅在于实验水平得以验证。还没有报道对肝纤维化和肝硬化临床可行的药物。
发明目的
本发明的目的在于提供一种药物组合物，其对肝纤维化和肝硬化具有最好的治疗效果，并且其也可以用作预防药物。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物在制备用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物中的用途。
本发明的另一个目的在于提供治疗或预防肝纤维化和肝硬化的方法，其包括对哺乳动物给药一种药物组合物。
发明概述
本发明提供了一种用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物，其含有5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(吡噻硫酮)和二甲基-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二亚甲基二氧二苯基-2，2′-二羧酸酯(DDB)作为主要成分。所述组合物的吡噻硫酮与DDB的重量比优选为50-1∶1-50，最优选为5∶1。按照本发明的吡噻硫酮/DDB制剂对治疗和预防肝纤维化和肝硬化表现出入意外地好的效果，并且是对人体具有低毒性的安全药物。
附图说明
图1a为显示当对大鼠给药DMN时，吡噻硫酮对肝组织中的TGF-β1 mRNA表达的抑制效果的照片。
图2a为正常动物的肝组织的照片(H&E染色)。
图2b为正常动物的肝组织照片(H&E染色)。
图3a为给药DMN组的肝组织照片(H&E染色)。
图3b为给药DMN组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
图4a为联合给药(co-administer)DMN和吡噻硫酮(25mg/kg)/DDB(5mg/kg)组的肝组织照片(H&E染色)。
图4b为联合给药DMN和吡噻硫酮(25mg/kg)/DDB(5mg/kg)组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
图5a为联合给药DMN和吡噻硫酮(15mg/kg)/DDB(15mg/kg)组的肝组织照片(H&E染色)。
图5b为联合给药DMN和吡噻硫酮(15mg/kg)/DDB(15mg/kg)组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
图6a为联合给药DMN和吡噻硫酮(5mg/kg)/DDB(25mg/kg)组的肝组织照片(H&E染色)。
图6b为联合给药DMN和吡噻硫酮(5mg/kg)/DDB(25mg/kg)组的肝组织照片(Masson′s trichrome染色)。
发明详述
本发明人首先发现吡噻硫酮对治疗和预防肝纤维化和肝硬化有意想不到地另人惊异的效果。并且，他们发现当与DDB组合时，能明显增加吡噻硫酮的治疗和预防效果。
当多种因素对肝造成严重损伤时，会出现纤维化，肝硬化的初级阶段。肝硬化与癌形成有部分关系，并且会明显增加其受害者患肝癌的风险。但是，肝硬化的病理学机理与肝癌有明显的区别。也就是说，当肝组织有慢性和严重的损伤时，出现肝纤维化。肝损伤的病因包括病毒、寄生虫、酗酒、化学物质和药物。通过肝组织中诸如肝巨噬细胞、星形细胞等非实质细胞活化引起的细胞外基质(例如I、III和IV型胶原蛋白)的过度生产会出现肝纤维化。更具体地，从星形细胞活化并随后转化成肌成纤维细胞出现纤维化。然后，活化的星形细胞产生过量的细胞基质。并且，肝纤维化和肝硬化在病理现象上明显不同于病毒性肝炎和肝癌。因此，它们各自的治疗和预防也是不同的。但是，目前对于肝硬化，还没有临床上适用的药物。
本发明是基于发现了已知有效预防肝癌的吡噻硫酮也能有效抑制肝纤维化和肝硬化，而肝纤维化和肝硬化具有完全不同于肝癌的病理机理。并且，本发明的特征在于吡噻硫酮与DDB合用的用途，其中以前已知DDB仅有效治疗肝炎，该用途在治疗和预防肝纤维化和肝硬化中提供了超出预期的效果。这些事实在下述的实验中得到证实。
吡噻硫酮或吡噻硫酮/DDB减少了纤维化得分和Knodell得分，二甲基亚硝胺(DMN)加速纤维化的指标。这与示范性的组织的显微镜检查相一致。此外，基于给药，吡噻硫酮或吡噻硫酮/DDB明显抑制肝中毒指标如ALT，AST，胆红素，和γ-谷胺酰转肽酶(γ-GT)。这表明吡噻硫酮或吡噻硫酮/DDB通过延迟其各自的过程能改善纤维化。该吡噻硫酮或吡噻硫酮/DDB纤维化抑制机理涉及TGF-β表达的抑制。按照定量RT-PCR结果，吡噻硫酮或吡噻硫酮/DDB能完全抑制通过二甲基亚硝胺加速的TGF-βmRNA表达。这可以用作吡噻硫酮作为能够抑制肝纤维化和肝硬化发生和发展的药物的证据。吡噻硫酮诱导肝解毒酶GST和mEH，增加GSH，并表现出自由基结合活性；相反，DDB不诱导解毒酶。综上所述，认为吡噻硫酮和DDB具有互补的药理效果。更具体地，通过DDB在人肝微粒体中的CYP3A代谢活性的抑制被认为是随后抑制吡噻硫酮的代谢，甚至低剂量的吡噻硫酮也可以提供强的肝保护作用，并能延长药物的有效时间。
在本发明中，对已给药DMN的大鼠中观察了不同比例的吡噻硫酮/DDB组合对肝纤维化的治疗效果。吡噻硫酮：DDB进行测试的重量比为25∶5，15∶15和5∶25(mg/kg)。在结果中，当给药DMN(给药3周后进行1周观察)时，与对照组相比，ALT，AST，胆红素，和γ-谷胺酰转肽酶(γ-GT)，纤维化得分和Knodell得分均明显提高。相反，当给药吡噻硫酮/DDB时，这些值都降低。吡噻硫酮(25mg/kg)/DDB(5mg/kg)表现出最高的肝纤维化抑制效果。这证明了吡噻硫酮和DDB在抑制肝损伤和纤维化的协同效果，教导了它们之间的最佳比例为5∶1。并且，吡噻硫酮/DDB组合给药比单独给药吡噻硫酮(50mg/kg)能降低更多的血液生化指标，即肝纤维化和Knodell得分。因此，认为吡噻硫酮与DDB组合应用可以减少副作用如胃肠道疾病、手足感觉异常等，这些副作用可以由于高吡噻硫酮剂量产生。DDB抑制通过DMN诱导的炎性反应，而吡噻硫酮能防止TGF-β表达，增加抗氧化剂酶的表达，并诱导增加GSH。通过该机理，吡噻硫酮/DDB能使治疗和预防肝纤维化的效果最大化。因此，吡噻硫酮/DDB利用其对肝保护的互补效果。并且，由于吡噻硫酮/DDB表现出几乎没有副作用，其可以临床应用。
优选本发明的药物组合物通过组合独立制剂的药物应用，或通过制成含有药物混合物的组合制剂应用。当本发明的药物组合物实际应用时，配制成适合于口服给药的单位剂量形式，按照合适的药物领域的常规方法给药。为此，口服剂型包括硬或软胶囊、片剂、粉末等。除了吡噻硫酮/DDB作为药理活性成分外，该口服剂型可以含有一种或多种药理非活性的常规载体介质。例如该口服剂型可以含有添加剂淀粉、乳糖、羧甲基纤维素、高岭土等赋型剂；水、明胶、醇、葡萄糖、阿拉伯胶、黄蓍胶等粘合剂；淀粉、糊精、海藻酸钠等崩解剂；滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、液体石蜡等润滑剂。可以进一步加入溶解的助剂。
本发明的每日剂量根据多种因素，如患者的肝损伤程度、肝炎的发病时间、年龄、健康程度、并发症等。但是对于正常的成年人，一天给药吡噻硫酮/DDB组合物一次或两次，每日总剂量为5-200mg，更优选25-50mg。但是如果患者患有严重的肝损伤或当肝癌切除后用作抗复发药时，本发明可以偏离上述药物组合物的范围，使用更大的剂量。更优选地，每日口服给药两次含有25mg吡噻硫酮和5mg DDB的一个或两个单位剂量。
本发明药物组合物最好将DDB补充到吡噻硫酮中，其中吡噻硫酮具有显著的纤维化抑制和肝保护性质，而DDB具有卓越的炎性反应抑制效果。上述提供了对肝纤维化和肝硬化的抑制，具有低的毒性，并且几乎没有副作用。因此，本发明可以安全地长期用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化。
下面通过本发明的具体实施例更详细地解释本发明。但是本发明不限于这些具体实施例。
测试实施例
测试实施例1：吡噻硫酮抗-纤维化效果(1)
大鼠在4周内连续给药二甲基亚硝胺(DMN)，使血浆中丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶增加到4倍。用50mg/kg吡噻硫酮预处理后，血浆中ALT和AST活化的增加被抑制50％(表1)。
血浆中γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)活性和胆红素含量用作肝功能的指标。吡噻硫酮抑制DMN给药大鼠的γ-GT活化增加的70％-80％。另一方面，当给药DMN时，与对照组相比胆红素含量增加到8倍。当50mg/kg吡噻硫酮和DMN同时给药时，胆红素的增加被抑制65％。
表1 ALT、AST、γ-GT和胆红素值
组     ALT     AST     γ-GT     胆红素
对照     49±2     113±6     0.2±0.1     0.2±0.01
DMN     190±12*     412±39*     12.1±4.1*     0.9±0.2*
DMN+吡噻硫酮50mg/kg     116±4#     246±32#     2.6±0.5#     0.3±0.03#
每个值都由平均值±标准偏差表示。使用的动物数为8-16。通过多次分析的Newman-Keuls检验显示每组间的显著性差异。表示显著性的符号含义为：*＝与对照相比p＜0.05，#＝与DMN处理组相比p＜0.05。
测试实施例2：吡噻硫酮抗-纤维化效果(2)
在动物测试模型中观察吡噻硫酮对DMN诱导的肝纤维化的组织病理学影响。给药DMN 4周、每周3次后的大鼠可观察到明显的纤维化。当同时给药吡噻硫酮(口服给药5-50mg/kg剂量，每周3次后，超过4周)和DMN，与单独给药DMN相比肝组织的纤维化减少。通过使用肝组织病理学指示剂即Van Gieson染色和Masson′s trichrome染色，在病理学上测定肝组织的坏死和纤维化(表2)。
50mg/kg吡噻硫酮剂量能有效改善DMN诱导的纤维化(表2)。通过评价纤维化和Knodell得分(其指示了肝损伤和纤维化的程度)，确定了纤维化的程度。与只给药DMN组相比，DMN+吡噻硫酮组表现出低的纤维化和Knodell得分，表现出肝损伤和纤维化的治疗补救。
表2：吡噻硫酮对肝组织纤维化的抑制效果
  组     纤维化值     Knodell值
  对照     0     0
  DMN     3.7±0.5     16.1±2.9
  DMN+吡噻硫酮5mg/kg     3.1±0.4     11.1±1.7*
  DMN+吡噻硫酮15mg/kg     2.9±0.8*     12.1±1.9*
  DMN+吡噻硫酮50mg/kg     2.5±0.9**     8.0±1.6**
每个值都由平均值±标准偏差表示。使用的动物数为8-16。通过多次分析的Newman-Keuls测试显示每组间的显著性差异。*p＜0.05，**p＜0.01。纤维化程度0＝正常，1＝存在微弱的纤维化组织，2＝存在中等的纤维化组织，3＝存在明显的纤维化组织，4＝存在严重的纤维化。从门静脉周的桥连(periportal bridging)(最大＝10)、小叶内细胞损伤(最大＝4)、肝门炎症(最大＝4)、和纤维化(最大＝4)的值的总和为Knodell得分。
测试实施例3：吡噻硫酮在抗-纤维化中的药理学机理
TGF-β1是在组织损伤后纤维化中表达升高的主要细胞因子。在只给药DMN和同时给药DMN和吡噻硫酮中，根据RT-PCR分析方法观察了动物TGF-β1 mRNA的表达。在动物给药DMN 4周，不可逆的过度纤维发生妨碍了TGF-β1 mRNA表达的观察。在只给药DMN的动物中观察到TGF-β1 mRNA的表达。给药DMN后18小时，给药吡噻硫酮。然后在24小时后观察TGF-β1 mRNA表达。在DMN给药的大鼠中，肝组织中TGF-β1 mRNA显著增加。通过给药100mg/kg吡噻硫酮可以完全抑制DMN诱导的TGF-β1 mRNA的表达。在只给药DMN或同时给药DMN和吡噻硫酮后，GAPDH mRNA的表达没有变化。因此，表明吡噻硫酮通过减少TGF-β1表达的药理学机理抑制肝纤维化(图1)。
测试实施例4：吡噻硫酮对抑制TGF-β生产的评价
为了观察吡噻硫酮是否能直接抑制TGF-β的生产(其在巨噬细胞过度表达)和评价相关的分子药理学机理，应用RAW264.7巨噬细胞进行测试。当吡噻硫酮直接加入到RAW264.7巨噬细胞时(其已增加TGF-β的表达)，发现吡噻硫酮能以剂量依赖的方式抑制TGF-β表达。这些结果表明吡噻硫酮可以通过抑制TGF-β生产而用作肝的肝巨噬细胞中的抗-纤维化药物。并且，通过EGTA或染料木黄酮(其为酪氨酸激酶的抑制剂)可以抑制TGF-β表达的增加。该结果表明通过吡噻硫酮对TGF-β生产的抑制可能是细胞内钙调节和蛋白激酶活性改变的结果(表3)。
表3：通过吡噻硫酮对TGF-β在巨噬细胞中表达的抑制
  对照   吡噻硫酮30μM   吡噻硫酮100μM   EGTA1mM 染料木黄酮100μM
 TGF-β抑制百分比(％)    0       30      60    80     80
测试实施例5：DDB抗炎机理(抑制NF-κB活化)
已知NF-κB活化与炎性反应有关。为了比较给药DDB与未给药DDB时的肝组织中的NF-κB活性的差异，进行了下列测试。使用体重大约150g的SD雄性大鼠。每组使用7只大鼠。对于对照组(给药载体)和测试组(给药20-100mg/kg/天的DDB)，通过应用电泳活动移动检测(ElectrophoresisMobility Shift Assay(EMSA))测定按照内毒素(脂多糖，LPS)处理的NF-κB活性。
LPS处理(1μg/kg)导致NF-κ B核转录p50和p65复合物水平的增加。但是LPS处理前2小时的DDB处理(20-100mg/kg)阻滞了NF-κB复合物易位进入核子及其活性。这些结果表明DDB能够抑制在大鼠肝脏中LPS诱导的NF-κB活化。
用1μg/kg of LPS刺激Raw264.7细胞会引起30分钟至1小时后的NF-κB的DNA结合活性增加。在浓度为0.1、0.3和1mM的DDB能够以浓度依赖的方式抑制NF-κB活性。这些结果与用DDB处理的大鼠肝中得到的结果相一致。
表4：DDB对NF-κB活化的影响
组     LPS1μg/kg或1μg/ml    LPS+DDB20mg/kg   LPS+DDB50mg/kg     LPS+DDB100mg/kg   LPS+DDB0.1mM   LPS+DDB0.3mM   LPS+DDB1.0mM
  ％NF-κB活性的抑制       0     42     63     73    33    35     65
                        I-κBα降解的抑制
通过I-κBα亚基的磷酸化和蛋白酶降解进行NF-κB到核的易位。
进行该测试是为了确定DDB对NF-κB活化的效果是否与I-κBα降解的抑制有关。大鼠用LPS(1μg/kg)处理30分钟后I-κBα蛋白水平下降。相反，在LPS处理前2小时用DDB处理，能减少由LPS造成的I-κBα蛋白下降。而且与RAW264.7细胞，DDB在0.3-1mM的浓度下以浓度依赖的方式抑制蛋白降解。这些结果表明DDB抑制I-κBα降解并由此抑制NF-κB活化(表5)。
表5：DDB对I-κBα降解的影响
    LPS1μg/kg或1μg/ml     LPS+DDB100mg/kg     LPS+DDB0.1mM     LPS+DDB0.3mM     LPS+DDB1.0mM
  ％I-κBα降解的抑制     0       67      22      34      65
测试实施例6：DDB抗炎机理(TNF-α生产和mRNA表达的抑制)
TNF-α是对LPS反应的主要介质，其涉及炎性过程。通过ELISA确定当通过DDB抑制NF-κB活性时，释放到血中的TNF-α的量是否降低。单剂量的LPS处理(1μg/kg，i.v.)在给药后2小时能使TNF-α的水平从35pg/ml升高至5160pg/ml。DDB在20、50或100mg/kg的剂量下处理能防止通过LPS造成的血浆TNF-α水平提高，得到的每毫升血浆值分别为1350、1230或690pg。对于RAW264.7细胞，DDB能降低由LPS造成的TNF-α生产。这些结果显示DDB能抑制TNF-α在巨噬细胞和肝中的表达(表6)。
表6：DDB对在血浆中TNF-α生产的影响
     LPS1μg/kg或1μg/ml     LPS+DDB20mg/kg     LPS+DDB50mg/kg     LPS+DDB100mg/kg       LPS+DDB1.0mg/kg
  ％NF-κB活化的抑制     0      74      76      87       65
测试实施例7：吡噻硫酮/DDB的组合的抗纤维化效果(1)
通过改变组合中的成分的比例，评价了吡噻硫酮/DDB的组合抗纤维化效果。为了评价按照组成比例的组合效果，部分改变了DMN的剂量安排。即，在测试实施例1和2中，DMN在四周内每周给药3次，即以每次给药10μl/kg的剂量总共给药12次，而为了评价按照组成比例的组合效果，使用具有减少的肝损伤的动物模型，其中在测试例中DMN在三周内每周给药3次，即以每次给药10μl/kg的剂量总共给药9次，在剩余的一周不给药。
给药DMN三周后1周，动物的纤维化得分为2.9，Knodell得分为11.7。因此，当与动物给药DMN四周的纤维化得分为3.7和Knodell得分为16.1相比，表明动物的肝纤维化降低。
给药DMN三周、每周3次后1周，与对照组相比动物的血浆中ALT和AST活性增加至大约4倍。
在每次给药DMN后1天在三周内(每周3次)以25∶5、15∶15和5∶25mg/kg的剂量比给药吡噻硫酮和DDB的动物中，当与只给药DMN的动物的结果相比，给药吡噻硫酮和DDB的动物的血浆中ALT和AST活性明显被抑制。对比组合中不同组成比例间的效果，发现以15∶15mg/kg的剂量给药吡噻硫酮和DDB的动物组虽然也表现出ALT和AST活性的明显抑制，但抑制程度低于以25∶5mg/kg的剂量给药吡噻硫酮和DDB的动物组的结果(表7)。
血浆中的γ-GT活性和胆红素含量被用作肝功能的代表指标。在以25∶5、15∶15和5∶25mg/kg的剂量比给药吡噻硫酮和DDB三周的动物中，DMN-诱导的胆红素含量增加在统计学上受到显著的抑制。与ALT和AST的结果相类似，在给药吡噻硫酮和DDB的动物组中，以25∶5mg/kg的剂量给药吡噻硫酮和DDB的动物的胆红素增加最大程度地受到抑制。
血中总蛋白含量和胆红素水平为肝组织蛋白合成的指标。当发生肝硬化，血中总蛋白含量通常降低。给药DMN三周后1周，处理组动物中的总蛋白含量明显降低，但是以25∶5和15∶15mg/kg的剂量比给药吡噻硫酮和DDB的动物组中的总蛋白含量恢复到正常对照组的水平。
这些结果表明：在测试实施例中使用的吡噻硫酮和DDB组成比中，给药25∶5mg/kg的吡噻硫酮和DDB的动物组显示出对通过DMN诱导的肝纤维化最大的抑制效果。并且，还可以注意到给药吡噻硫酮(25mg/kg)/DDB(5mg/kg)的动物组的效果等于或优于在测试实施例1中单独给药50mg/kg吡噻硫酮的动物组的效果。实际上，单独给药50mg/kg吡噻硫酮的动物组中对由DMN引起的ALT增加的抑制百分比为40％，给药25∶5mg/kg吡噻硫酮和DDB的动物组的肝纤维化抑制百分比为43％。对于其它的指标，也能观察到类似的结果。
表7：ALT、AST、胆红素、白蛋白和总蛋白含量值
组     ALT     AST    总蛋白含量      白蛋白       胆红素
对照组   44±3   114±6   6.2±0.1   5.1±0.1   0.25±0.02
DMN   169±7*   222±14*   5.0±0.2*   4.0±0.2*   1.1±0.3*
DMN+吡噻硫酮25/DDB 5mg/kg   98±9#   156±8#   5.9±0.2#   4.8±0.1#   0.3±0.04#
DMN+吡噻硫酮15/DDB 15mg/kg   108±10#   194±19   5.7±0.2#   4.7±0.1#   0.4±0.08#
DMN+吡噻硫酮5/DDB 25mg/kg   127±8#   206±14   5.3±0.1#   4.3±0.1   0.4±0.09#
每个值都由平均值±标准偏差表示。使用的动物数为8-10。通过多次分析的Newman-Keuls检验显示每组间的显著性差异。表示显著性的符号含义为：*＝与对照相比p＜0.05，#＝与DMN处理组相比p＜0.05。
测试实施例8：吡噻硫酮/DDB的抗纤维化效果(2)
在动物模型中观察到吡噻硫酮/DDB的多种组合对DMN诱导的肝纤维化的组织病理学效果。在正常大鼠中没有观察到肝纤维化(图2a和2b)。给药DMN三周、每周3次后1周的大鼠中观察到肝组织的明显肝纤维化(图3a和3b)。当给药DMN后1天以25∶5和15∶15mg/kg的剂量比给药吡噻硫酮和DDB三周(每周3次)时，肝组织中的纤维化比只给药DMN的结果明显降低。尤其是，以25∶5mg/kg的剂量比给药吡噻硫酮和DDB的动物组(图4a和4b)显示出比以15∶15mg/kg(图5a和5b)和5∶25mg/kg(图6a和6b)的剂量比给药吡噻硫酮和DDB的动物组更好的药效，并能明显地抑制肝纤维化的发展。
通过使用胶原蛋白累积的病理学指示剂即Masson′s trichrome染色，在病理学上测定肝组织的坏死和纤维化。通过评价纤维化值和Knodell得分(其指示了肝损伤和纤维化的程度)，确定了纤维化的程度。
表8：吡噻硫酮/DDB组合对肝组织纤维化的抑制效果
  组     纤维化值     Knodell值
  对照     0     0
  DMN     2.9±0.9     11.7±1.8
  DMN+吡噻硫酮25：DDB 5mg/kg     0.3±0.5**     2.0±1.5**
  DMN+吡噻硫酮15：DDB 15mg/kg     0.3±0.5**     4.0±1.2**
  DMN+吡噻硫酮5：DDB 25mg/kg     1.2±0.6**     6.0±1.3**
每个值都由平均值±标准偏差表示。使用的动物数为8-10。通过多次分析的Newman-Keuls测试显示每组间的显著性差异。表示显著性的符号含义为：**p＜0.01，与DMN处理组相比。纤维化分级为：0＝正常，1＝存在微弱的纤维化组织，2＝存在中等的纤维化组织，3＝存在明显的纤维化组织，4＝存在严重的纤维化。从门静脉周的桥连(periportal bridging)(最大＝10)、小叶内细胞损伤(最大＝4)、肝门炎症(最大＝4)、和纤维化(最大＝4)的值的总和为Knodell得分。
测试实施例9：吡噻硫酮/DDB组合对TGF-β表达的影响
如上所述，TGF-β是引起肝纤维化的细胞因子，并且已知与肝纤维化的发展有关。表9显示了通过RT-PCR方法的TGF-βmRNA的存在的变化。
与对照组相比，给药DMN组显示出TGF-β生产的明显增加。在给药不同组合比例的吡噻硫酮/DDB的动物中，关于TGF-β表达的定量RT-PCR结果显示给药30mg/kg吡噻硫酮和联合给药25∶5mg/kg吡噻硫酮和DDB能完全抑制TGF-β表达。但是，随DDB对于吡噻硫酮的比例的增加，TGF-β表达的抑制逐渐下降。在只给药DDB的动物组中，没有抑制TGF-β的表达。因此，认为TGF-β表达的抑制是由于吡噻硫酮引起。在这方面，吡噻硫酮与DDB最佳的组合比例为5∶1(表9)。
表9吡噻硫酮/DDB组合对TGF-β表达的相对抑制
DMN10μl/kg DMN+吡噻硫酮30mg/kg DMN+DDB30mg/kg DMN+吡噻硫酮25+DDB5mg/kg DMN+吡噻硫酮15+DDB15mg/kg DMN+吡噻硫酮5+DDB25mg/kg
TGF-βmRNA表达的抑制(％) 0 65 0 65  30  0
工作实施例
工作实施例1
吡噻硫酮                        25mg
DDB                             1mg
乳糖                            50mg
淀粉                            10mg
硬脂酸镁                        适量
将上述成分混合，按照常规的片剂制备方法制备片剂。
工作实施例2
吡噻硫酮                     50mg
DDB                          1mg
乳糖                         50mg
淀粉                         10mg
硬脂酸镁                     适量
将上述成分混合，按照常规的片剂制备方法制备片剂。
工作实施例3
吡噻硫酮                        5mg
DDB                             10mg
乳糖                            50mg
淀粉                            10mg
硬脂酸镁                        适量
将上述成分混合，按照常规的片剂制备方法制备片剂。
工作实施例4
吡噻硫酮                          25mg
DDB                               5mg
乳糖                              30mg
淀粉                              28mg
滑石                              2mg
硬脂酸镁                          适量
将上述成分混合，按照常规的胶囊制备方法通过填充到硬明胶胶囊中制备胶囊剂。
工作实施例5
吡噻硫酮                        25mg
DDB                             5mg
乳糖                            30mg
淀粉                            28mg
滑石                            2mg
硬脂酸镁                        适量
将上述成分混合，按照常规的胶囊制备方法通过填充到硬明胶胶囊中制备胶囊剂。
工作实施例6
吡噻硫酮                          1mg
DDB                               50mg
乳糖                              30mg
淀粉                              28mg
滑石                              2mg
硬脂酸镁                          适量
将上述成分混合，按照常规的胶囊制备方法通过填充到硬明胶胶囊中制备胶囊剂。
工作实施例7
吡噻硫酮                            5mg
DDB                                 25mg
乳糖                                30mg
淀粉                                28mg
滑石                                2mg
硬脂酸镁                            适量
将上述成分混合，按照常规的胶囊制备方法通过填充到硬明胶胶囊中制备胶囊剂。
工作实施例8
吡噻硫酮                          250mg
DDB                               50mg
异构化糖                          10g
糖                                30mg
CMC钠                             100mg
柠檬调味剂                        适量
加入纯水至总体积100ml
按照常规的混悬剂制备方法，将上述成分制成混悬剂。将该混悬剂填充到100ml棕色瓶中，并进行灭菌。
工作实施例9
吡噻硫酮                                 50mg
DDB                                      250mg
异构化糖                                 20g
糖                                       20g
海藻酸钠                                 100mg
橙味调味剂                               适量
加入纯水至体积100ml
按照常规的混悬剂制备方法，将上述成分制成混悬剂。将该混悬剂填充到100ml棕色瓶中，并进行灭菌。
工作实施例10
吡噻硫酮                                25mg
DDB                                     5mg
乳糖                                    30mg
淀粉                                    20mg
硬脂酸镁                                适量
将上述成分混合，填充到聚乙烯包封袋中，密封制备粉末剂。
工作实施例11
1软胶囊含有
吡噻硫酮                                 25mg
DDB                                      5mg
聚乙二醇400                              400mg
浓甘油                                   55mg
纯水                                     335mg
将聚乙二醇与浓甘油混合，然后加入纯水。将混合物维持在60℃，向该混合物中加入吡噻硫酮。将该混合物在1,500rpm下搅拌。混合物混合均匀后，在缓慢搅拌下将混合物冷却至室温。用真空泵除去气泡，将内容物置于软胶囊中。
软胶囊的膜按照常规方法制备，应用公知的软明胶增塑剂配方，该配方每胶囊中含有明胶132mg，浓甘油52mg，70％二山梨醇溶液6mg，以及适量的乙基香兰素调味剂和棕榈蜡作为包衣剂。
工业实用性
按照本发明的吡噻硫酮/DDB制剂对治疗和预防肝纤维化和肝硬化表现出出人意料地好的效果。因此，它可以临床用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化。

Claims (5)

1.一种用于预防和治疗肝纤维化和肝硬化的发展的药物组合物，其含有5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮和二甲基-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二亚甲基二氧二苯基-2，2′-二羧酸酯。
2.按照权利要求1药物组合物，其中所述组合物配制成选自硬胶囊、片剂、软胶囊和粉末剂的剂型。
3.按照权利要求1药物组合物，其中所述组合物用于口服给药。
4.按照权利要求1-3中任何一项的药物组合物，其中所述组合物含有重量比50-1∶1-50的5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮和二甲基-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二亚甲基二氧二苯基-2，2′-二羧酸酯。
5.按照权利要求1-4中任何一项的药物组合物在制备用于预防和治疗肝纤维化和肝硬化的发展的药物中的用途。
CNB018059627A 2000-03-02 2001-03-02 用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物 Expired - Fee Related CN1218698C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20000010540 2000-03-02
KR10540/2000 2000-03-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1407891A CN1407891A (zh) 2003-04-02
CN1218698C true CN1218698C (zh) 2005-09-14

Family

ID=36776473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018059627A Expired - Fee Related CN1218698C (zh) 2000-03-02 2001-03-02 用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1263435B1 (zh)
JP (1) JP4226246B2 (zh)
CN (1) CN1218698C (zh)
AT (1) ATE332693T1 (zh)
AU (1) AU2001237768A1 (zh)
BR (1) BR0108732A (zh)
DE (1) DE60121426T2 (zh)
ES (1) ES2267722T3 (zh)
RU (1) RU2250768C2 (zh)
WO (1) WO2001064215A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030067935A (ko) * 2002-02-09 2003-08-19 김상건 올티프라즈를 포함하는 간경화(간경변증) 치료를 위한 간 조직 재생용 제약 조성물
KR100629771B1 (ko) * 2004-01-27 2006-09-28 씨제이 주식회사 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법
KR100604261B1 (ko) 2004-10-11 2006-07-28 재단법인서울대학교산학협력재단 신규4,5,6,7-테트라히드로-[1,2]디티올로[4,3-ｃ]피리딘-3-티온계 화합물
WO2007131973A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Prendergast Patrick T Compositions and methods for modulating the immune system

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001064215A1 (en) 2001-09-07
JP4226246B2 (ja) 2009-02-18
JP2004538239A (ja) 2004-12-24
CN1407891A (zh) 2003-04-02
EP1263435A4 (en) 2004-08-11
DE60121426T2 (de) 2007-02-22
DE60121426D1 (de) 2006-08-24
EP1263435A1 (en) 2002-12-11
ES2267722T3 (es) 2007-03-16
ATE332693T1 (de) 2006-08-15
AU2001237768A1 (en) 2001-09-12
RU2002126216A (ru) 2004-03-20
EP1263435B1 (en) 2006-07-12
RU2250768C2 (ru) 2005-04-27
BR0108732A (pt) 2002-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1192775C (zh) 吡噻硫酮在制备预防和治疗肝维化和肝硬化药物中的用途及含有其的药物组合物
JP2021059610A (ja) 処置法
CN1144587C (zh) 副作用减轻剂
CN1960720A (zh) 肽类化合物治疗肌萎缩性侧索硬化的新用途
CN100339078C (zh) 固体口服剂型药物
CN1152869A (zh) 动脉粥样硬化和其它心血管疾病及炎症的治疗方法
CN1622941A (zh) 基于谷氨酰胺酰基的dpiv抑制剂
CN1684683A (zh) Hcv丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂
CN1960735A (zh) 药物组合在治疗胰岛素抗性中的应用
CN1993119A (zh) 含他汀类药物和ω－3脂肪酸的组合物
CN1148492A (zh) 动脉硬化和黄瘤的治疗
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
WO2019046287A1 (en) COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING HEPATITIS B
CN1921856A (zh) 用于治疗神经变性疾病和认知障碍的dpp－iv抑制剂
JP2023024728A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬
CN1237969C (zh) 慢性关节风湿病的治疗剂
CN1278687C (zh) 硬变肝再生的药物组合物
Iglesias et al. Diabetes mellitus and kidney disease in the elderly
CN1178657C (zh) 胰腺炎的治疗及预防
CN1218698C (zh) 用于治疗和预防肝纤维化和肝硬化的药物组合物
CN1543356A (zh) 抗肿瘤剂
CN1205934C (zh) 治疗高血脂症的组合物
CN1170536C (zh) 四氢苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺类化合物在制备用于预防呕吐的药物中的用途
CN1530102A (zh) 含有α-硫辛酸、氨溴索和/或血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的药物制剂及其治疗神经变性疾病的用途
CN1240379C (zh) 过氧化脂质降低剂组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050914

Termination date: 20150302

EXPY Termination of patent right or utility model