CN1739509A - 一种治疗肿瘤的组合药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗肿瘤的组合药物及其应用，该药物组合物包括雷帕霉素(rapamycin)或衍生物和苦参碱或姜黄素等抗肿瘤活性物质。可将该组合药物制成口服固体制剂和注射用针剂。固体制剂单位中包含有内核和外药物层，内核含有苦参碱或姜黄素，外药物层含有上述雷帕霉素与紫杉醇药物组合；该组合药物的注射用针剂中包含有浓度1－30mg/ml的雷帕霉素、5－300mg/ml苦参碱或姜黄素与0－50mg/ml紫杉醇。通过抗肿瘤活性成分之间的协同作用，达到较好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属医药领域，涉及一种治疗肿瘤的组合药物及其应用，尤其涉及一种含有雷帕霉素或其衍生物及苦参碱或姜黄素的组合药物及其应用。
背景技术
雷帕霉素(rapamycin)是由吸水性链霉菌所产生的一种大环内酯类免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。雷帕霉素主要作用于细胞周期G1，抑制细胞因子和生长因子的DNA在免疫和非免疫细胞内的合成。临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗，活性高，用量小(2mg/d，人)，毒性低，美国已在全球80个中心进行1295例肾移植试验，效果显著，副作用极小。
目前已经发现，雷帕霉素单用或与化疗药物合用具有抗肿瘤活性(US Patent4885171，US Patent 5206018，US patent 4401653，CN1551767)。体内外研究表明，rapamycin可以诱导多种肿瘤停滞在G1期，减小肿瘤细胞体积，诱导肿瘤细胞非P-53依赖性凋亡，rapamycin通过减少VEGF的产生，阻止VEGF与血管内皮细胞的作用，来显著减少肿瘤血管的生成，降低肿瘤血管密度，使肿瘤发生坏死，延长荷瘤小鼠的生存时间(费世宏等 临床泌尿外科杂志.2003，18(8)，500-502)。
雷帕霉素虽然有抗肿瘤活性，但是，以雷帕霉素单用其肿瘤效果较差.。另外，在已有的雷帕霉素与其他抗肿瘤药物的合用文献中(CN1551767)，合用的活性成分只是涉及到现有的一些合成的而非天然的抗肿瘤药物，并且这些抗肿瘤药物毒性较大，具有骨髓抑制作用、白细胞减少、还具有引起呕吐、恶心等肠胃反应的作用。
为此，选取天然抗肿瘤药物与雷帕霉素组合，增强其抗肿瘤药物活性，减少其药物的毒性及副作用乃当前患者所急需。
苦参碱是一种传统中药的活性成分，在抗炎、抗心律失常、抗肝纤维化等方面有重要的用途。苦参碱还具有显著的抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤增殖、诱导分化和凋亡、抗肿瘤浸润和远处转移、抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症和抑制肿瘤耐药性、减低化疗不良作用、增强肿瘤宿主免疫功能(张鸣杰等，中国中药杂志.2004，29(2).115-118)。
苦参碱是白血病细胞K562良好诱导分化剂，可诱导K562细胞向髓系非单核巨噬细胞方向分化(张永清等，肿瘤学杂志.2004，10(1).25-27)。苦参碱在体外对胃癌细胞具有杀伤作用，且呈明显的量效和时效关系；低分化的胃癌细胞株AGS对苦参碱更为敏感；苦参碱对胃癌细胞株的体外杀伤作用与其诱导胃癌细胞凋亡有关(曾晖，上海第二医科大学学报.2004，24(1).38-40)。苦参碱能抑制人乳腺癌MCF-7/ADR细胞的生长，其机制与阻止细胞周期的进程，启动细胞自身调控程序，诱导凋亡有关(周炳刚，中华实验外科杂志.2003，20(6).515-516)。苦参碱可以诱导人白血病HL-60细胞分化(罗文纪等，中国医药学报.2001，16(5).21-24)。一定浓度的苦参碱可诱导人肝癌细胞HepG2凋亡，并且该凋亡与凋亡相关基因表达增强和抗凋亡相关基因表达减弱有关(司维柯等，第三军医大学学报.2001，23(7).816-820)。
苦参碱有着确切的抗肿瘤活性，但与临床使用的抗肿瘤药物相比，活性相对较低。
姜黄素(curcumin)是从中药姜黄中提取的脂溶性化合物，具有抗氧化、抗突变、降血脂、抗炎、抗肿瘤等多种功效。姜黄素对人白血病HL60细胞、人白血病K562细胞(赵蓉，陈元仲等，中药药理与临床，1999，15(5).15-19)、人结肠癌HT-29细胞(杜伯雨 姜丽平等，中国药理学与毒理学杂)志.2005，19(1).49-52)、人胃癌细胞SGC-7901、人卵巢癌细胞株HO-8910裸鼠皮下移植瘤(王清，王淑玉，贾雪梅等，南京医科大学学报.2005，25(4).262-265，277)等具有显著的抑制作用。姜黄素具有抑制肿瘤血管生长(王晓庆等，苏州大学学报：医学版，2004，24(3)，277-279)、诱导肿瘤细胞凋亡作用(闵智慧等，中华现代临床医学杂志，2003，1(10)，895-897)。姜黄素有着确切的抗肿瘤活性，但与临床使用的抗肿瘤药物相比，活性相对较低。
目前将雷帕酶素与天然产物苦参碱或姜黄素组合用于治疗抗肿瘤药物、增强药物的抗肿瘤活性还未见相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有雷帕霉素(rapamycin)和苦参碱或姜黄素等活性更高的抗肿瘤组合药物；本发明的另一目的在于提供该组合物在肿瘤治疗中的应用。
本发明技术方案如下：
本发明抗肿瘤组合药物选取雷帕霉素(rapamycin)或衍生物和苦参碱或姜黄素或其衍生物等抗肿瘤活性物质为主要成分。通过抗肿瘤活性成份之间的协同作用，达到更好的治疗效果。
雷帕霉素(rapamycin)、苦参碱或姜黄素均具有一定的抗肿瘤作用.，苦参碱、姜黄素是两种从传统中药中提取的有效成分，具有较低的毒副作用。雷帕霉素的毒性也极低.，本发明将雷帕霉素(rapamycin)、苦参碱、姜黄素三种低毒性抗肿瘤化合物进行组合，通过雷帕霉素与苦参碱之间、雷帕霉素与姜黄素之间的协同作用，得到一组具有显著抗肿瘤活性的药物组合物。
该组合物为雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物与苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或姜黄素衍生物中任何一种或两种组合而成，其重量百份组成为：
(1)雷帕霉素占活性成分的0.1-90％，优选1-50％
(2)苦参碱或氧化苦参碱占活性成分0.1-90％，优选1-60％
或姜黄素或姜黄素衍生物占活性成分0.1-90％，优选1-60％；
本发明药物组合物中含有0.1-95％的活性成分，优选1-80％。
该组合药物还可加入如下成份，其加入量占活性成份的0-50％：
(1)紫杉醇或其衍生物；
(2)长春生物碱类化合物，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞宾及长春生物碱类硫酸盐；
(3)蒽环霉素类化合物，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星。
含有本发明药物组合物三种活性成分以上联合形式在本发明的范围之内，本发明范围内的药物组合形式还可以包含4种或更多的活性成分。
若将该药物组合物制成制剂，每个制剂基本计量单位的活性成分含量为：
(a)雷帕霉素或其衍生物：0.1～100mg，
苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或其衍生物：1～500mg，
紫杉醇或其衍生物：0～100mg；
或(b)雷帕霉素或其衍生物：0.1～100mg，
姜黄素或其衍生物：1～500mg，
苦参碱或氧化苦参碱：1～500mg，
紫杉醇或其衍生物：0～100mg。
该制剂中还可用如下化合物替代紫杉醇或其衍生物：
(1)长春生物碱类化合物，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞宾及长春生物碱类硫酸盐；
(2)蒽环霉素类化合物，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星等；
本发明药物组合的活性成分之间表现出协同作用，具有协同治疗效果。
下述动物体内实验可以证明本发明药物组合物更好的协同效果：
将H22肝癌瘤株接种昆明种健康小鼠，接种后24H开始用药，腹腔注射，连续8天，结果见表1。
其中，协同指数Q＝E/(∑Ei-∏Ei)，式中E为联合用药时的抑制率，Ei单独用药抑制率。
联合指数Q值＜0.55时，表明药物之间明显拮抗，Q 0.55～0.85药物之间拮抗，Q 0.85～1.15单纯相加，Q 1.15～20药物之间协同作用。二元组合物雷帕霉素+姜黄素、雷帕霉素+苦参碱，与之相对应的三元组合物雷帕霉素+姜黄素+紫杉醇、雷帕霉素+苦参碱+紫杉醇等药物组合物的协同指数Q均大于1.15，表现出显著的协同效应。
表1.雷帕霉素-姜黄素/苦参碱-紫杉醇对小鼠肝癌细胞的协同抑制作用
| 用药量 | 抑制率(％) | Q | ||
| 1 | 雷帕霉素 | 5mg/kg，d×8d | 3.7 | |
| 2 | 紫杉醇 | 5.0mg/kg，d×8d | 21.6 | |
| 3 | 姜黄素 | 25mg/kg，d×8d | 11.2 | |
| 4 | 50mg/kg，d×8d | 17.4 | ||
| 5 | 苦参碱 | 25mg/kg，d×8d | 8.5 | |
| 6 | 50mg/kg，d×8d | 15.9 | ||
| 7 | 雷帕霉素+紫杉醇 | 5mg/kg，d×8d5.0mg/kg，d×8d | 38.4 | 1.56 |
| 89 | 雷帕霉素+姜黄素 | 5mg/kg，d×8d①25mg/kg，d×8d②50mg/kg，d×8d | 25.243.5 | 1.732.03 |
| 1011 | 雷帕霉素+紫杉醇+姜黄素 | 5mg/kg，d×8d5mg/kg，d×8d①25mg/kg，d×8d②50mg/kg，d×8d | 65.277.9 | 1.791.83 |
| 1213 | 雷帕霉素+苦参碱 | 5mg/kg，d×8d①25mg/kg，d×8d②50mg/kg，d×8d | 32.548.1 | 1.701.65 |
| 1415 | 雷帕霉素+紫杉醇+苦参碱 | 5mg/kg，d×8d5mg/kg，d×8d①25mg/kg，d×8d②50mg/kg，d×8d | 68.380.7 | 1.571.67 |
本发明的制剂可以用来治疗实体瘤，包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肝癌，胃癌，成人T细胞白血病(淋巴瘤)等。进行肿瘤联合治疗的药物制剂可通过肠胃道或非肠胃道形式给药，形式包括：片剂，包衣片，胶囊剂及注射剂。
本发明药物组合物的口服片剂构成为：内核-雷帕霉素糖衣层。内核为含有姜黄素或苦参碱的核芯，内核外为包含雷帕霉素药或第三种活性成分的药层，内核及雷帕霉素药层均可包括粘合剂、表面活性剂、一种或多种糖或多糖等可以接受的药用辅料。同时，每个制剂基本计量单位中含有(a)雷帕霉素1～50mg，优选2～25mg；姜黄素或苦参碱：5～300mg，优选5～250mg；紫杉醇：0～50mg，优选0～25mg；(b)雷帕霉素1～50mg，优选2～25mg；姜黄素：1～500mg，苦参碱：1～500mg，优选5～250mg；紫杉醇：0～50mg，优选0～25mg。
制备本发明口服片剂的粘合剂可选用微晶纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糊精等。表面活性剂可选用硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、吐温80等。糖或多糖可选乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、糊精等，但均不局限于此。
本发明的药物组合物内核组成：
姜黄素或苦参碱 1-70％
淀粉 1-50％
糊精 0-20％
微晶纤维素 1-40％
羧甲淀粉钠 1-5％
聚乙二醇(PEG6000) 0-10％
羟丙基甲基纤维素 1-5％
硬脂酸镁 1-5％
原料按常规的原辅料粉碎，筛分，混合，造粒，干燥，压片程序制得以姜黄素或苦参碱为活性成分的内核.，其中每个内核姜黄素或苦参碱含量1～500mg，优选5～250mg。
本发明的药物组合物1000粒口服片剂雷帕霉素药层组成：
雷帕霉素：1-50g，
紫杉醇：0～50g，
Poloxamer F68：1～200g，
乳糖或蔗糖：糖衣药层重量的30～98％，
PVP：糖衣药层重量的0.1～2.0％，
微晶纤维素：糖衣药层重量的0.1～3.0％
含有上述成分的药物组合物口服片可按下列方法制备：
将雷帕霉素及紫杉醇分散于泊洛沙姆F68中，再加入蔗糖、PVP、微晶纤维素，充分混合后，加水制成含药糖衣浆，采取常规包衣方式，将含药糖衣浆包在前述制备的含有姜黄素或苦参碱的内核上，至每片药的雷帕霉素含量达1-50mg、紫杉醇0～50mg。最后，再根据需要，进行彩色薄膜包衣或糖浆包衣，并可进行抛光。
将其制成针剂，每个基本制剂单位含有：
(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)：1-30mg；
(2)苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或其衍生物：5-300mg；
(3)紫杉醇或其衍生物：0-50mg；
或(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)：1-30mg；
(2)苦参碱或氧化苦参碱：5-300mg；
(3)姜黄素或其衍生物：5-300mg；
(4)紫杉醇或其衍生物：0-50mg。
本发明有益效果在于：将雷帕霉素与苦参碱或姜黄素结合，使各组份抗肿瘤活性增强，通过抗肿瘤活性成份之间的协同作用，产生显著的协同抗肿瘤效果；并且选用天然产物苦参碱、姜黄素作为其活性成份，使该组合物具有较低的毒副作用。
具体实施方式
为更好地对本发明进行详细说明，具实施例如下：
实施例1
该组合药物有如下活性成份组成：(1)雷帕霉素3.0g
(2)姜黄素50g
(3)紫杉醇5.0g；
将其制成片剂。其中，1000粒药物组合物片剂内核物料配比：
姜黄素 50g
淀粉 17.5g
糊精 10g
微晶纤维素 11g
羧甲淀粉钠 3g
聚乙二醇(PEG6000) 5g
羟丙基甲基纤维素 2.5g
硬脂酸镁 2g
吐温80 1g
1000粒药物组合物片剂糖衣层物料配比：
雷帕霉素： 3g，
紫杉醇： 5g
泊洛沙姆： 25g
蔗糖：糖衣药层重量的30～98％
PVP：糖衣药层重量的2.0g
微晶纤维素：糖衣药层重量的0.～0.5％。
实施例2
该组合药物有如下成份组成：(1)雷帕霉素2.0g
(2)氧化苦参碱30g
(3)紫杉醇3.0g
将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂内核物料配比：
氧化苦参碱 30g
淀粉 20.5g
糊精 10g
甲基纤维素 15g
羧甲淀粉钠 2.5g
聚乙二醇(PEG6000) 5g
羟丙基甲基纤维素 2g
十二烷基磺酸钠 2g
1000粒药物组合物片剂糖衣层物料配比：
雷帕霉素： 2.0g，
紫杉醇： 3.0g
泊洛沙姆： 25g
蔗糖：糖衣药层重量的30～98％
PVP：糖衣药层重量的2.0g
微晶纤维素：糖衣药层重量的
实施例3
该组合药物有如下活性成份组成：(1)雷帕霉素4.5g
(2)姜黄素25g
(3)柔红霉素3.0g
将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂内核物料配比：
姜黄素 25g
淀粉 20.5g
糊精 10g
微晶纤维素 11.5g
羧甲淀粉钠 2.5g
聚乙二醇(PEG6000) 5g
羟丙基甲基纤维素 2g
硬脂酸镁 2g；
将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂糖衣层物料配比：
糖衣层物料配比：
雷帕霉素： 4.5g，
柔红霉素： 3.0g
泊洛沙姆： 30g
蔗糖：糖衣药层重量的30～98％
PVP：糖衣药层重量的2.0g
微晶纤维素：糖衣药层重量的0.～0.5％
实施例4
制备本发明药物组合物的注射剂，除上述活性组分外，可配合可以接受的溶剂，助剂，表面活性剂等。溶剂、助剂可选用乙醇、丙二醇、聚乙二醇PEG400、PEG600、糊精、β-环糊精，羟丙基β-环糊精等；表面活性剂可选单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxamer F68)、吐温80、卵磷脂等、聚乳酸等。
该组合药物有如下成份组成：(1)雷帕霉素0.2g
(2)苦参碱5.0g；
将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素0.2g，苦参碱5.0g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸1.82g，并用丙二醇定容至100mL，混合均匀，无菌过滤，装入1mL安瓿中密封。
实施例5
该组合药物有如下成份组成：(1)雷帕霉素0.3g
(2)姜黄素3.0g
(3)紫杉醇0.5g
将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素0.3g，姜黄素3.0g，紫杉醇0.5g，加丙二醇混合至全溶，并用丙二醇定容至100mL，混合均匀，无菌过滤，装入1mL安瓿中，密封。
实施例6
该组合药物有如下成份组成：(1)雷帕霉素4g
(2)姜黄素2.5g
(3)苦参碱2.5g
将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素4g，姜黄素2.5g，苦参碱2.5g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸0.90g，并用丙二醇定容至100mL，混合均匀，无菌过滤，装入1mL安瓿中，密封。
实施例7
该组合药物有如下成份组成：(1)雷帕霉素2.5g
(2)姜黄素2.5g
(3)苦参碱2.5g
(4)紫杉醇0.3g
将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素2.5g，姜黄素2.5g，苦参碱2.5g，紫杉醇0.3g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸0.90g，并用丙二醇定容至100mL，混合均匀，无菌过滤，装入1mL安瓿中，密封。
Claims (7)
1、一种用于治疗肿瘤的组合药物，其特征在于，该组合药物含有雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物和苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或姜黄素衍生物等抗肿瘤活性物质；该组合物为雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物与苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或姜黄素衍生物中任何一种或两种组合而成，其重量百份组成为：
(1)雷帕霉素占活性成分的0.1-90％，优选1-50％
(2)苦参碱或氧化苦参碱占活性成分0.1-90％，优选1-60％
或姜黄素或姜黄素衍生物占活性成分0.1-90％，优选1-60％。
2、如权利要求1所述的治疗肿瘤的组合药物，其特征在于，该组合药物还可加入如下成份，其加入量占活性成分重量百分比的0-50％：
(1)紫杉醇或其衍生物；
(2)长春生物碱类化合物，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞宾及长春生物碱类硫酸盐；
(3)蒽环霉素类化合物，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星。
3、如权利要求1或2所述的治疗肿瘤的组合药物的应用，其特征在于，该药物用于治疗实体瘤，包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肝癌，胃癌；成人T细胞白血病。
4、如权利要求3所述的治疗肿瘤组合药物的应用，将其用于肠道给药或非肠道给药，其特征在于，每个制剂基本计量单位的活性成分含量为：
(a)雷帕霉素或其衍生物：0.1～100mg，
苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或其衍生物：1～500mg，
紫杉醇或其衍生物：0～100mg；
或(b)雷帕霉素或其衍生物：0.1～100mg，
姜黄素或其衍生物：1～500mg，
苦参碱或氧化苦参碱：1～500mg，
紫杉醇或其衍生物：0～100mg。
5、如权利要求4所述的治疗肿瘤组合药物的应用，将其用于肠道给药，其特征在于，每个基本制剂单位含有：
(1)雷帕霉素或其衍生物：1-50mg；
(2)苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或其衍生物：5-300mg；
(3)紫杉醇或其衍生物：0-50mg；
或
(1)雷帕霉素或其衍生物：1-50mg；
(2)苦参碱或氧化苦参碱：5-300mg；
(3)姜黄素或其衍生物：5-300mg；
(4)紫杉醇或其衍生物：0-50mg。
6、如权利要求4所述的治疗肿瘤组合药物的应用，将其用于非肠道给药，其特征在于，每个基本制剂单位含有：
(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)：1-30mg；
(2)苦参碱或氧化苦参碱或姜黄素或其衍生物：5-300mg；
(3)紫杉醇或其衍生物：0-50mg；
或
(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)：1-30mg；
(2)苦参碱或氧化苦参碱：5-300mg；
(3)姜黄素或其衍生物：5-300mg；
(4)紫杉醇或其衍生物：0-50mg。
7、如权利要求4或5或6所述的治疗肿瘤组合药物的应用，其特征在于，本发明组合物中，还可用如下化合物替代紫杉醇或其衍生物：
(1)长春生物碱类化合物，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞宾及长春生物碱类硫酸盐；
(2)蒽环霉素类化合物，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星。
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