KR20130142141A - 치환된 디아미노퓨린의 제약 제제 - Google Patents

치환된 디아미노퓨린의 제약 제제 Download PDF

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KR20130142141A
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KR
South Korea
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amino
pharmaceutical formulation
compound
tautomer
purin
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KR1020137013161A
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English (en)
Inventor
스리니바스 에스. 바트
시아오종 리앙
안토니 투티노
Original Assignee
시그날 파마소티칼 엘엘씨
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Abstract

본원에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀 (그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 및 라세미 혼합물 포함), 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제; 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도가 제공된다.

Description

치환된 디아미노퓨린의 제약 제제 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF A SUBSTITUTED DIAMINOPURINE}
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 2010년 10월 25일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/406,292의 이익을 청구하고, 2011년 5월 2일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/481,378의 이익을 청구하고, 2011년 8월 29일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/528,427의 이익을 청구하고, 2011년 9월 22일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/537,963의 이익을 청구하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
2. 기술분야
4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀 (그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체(isotopologue), 호변이성질체 및 라세미 혼합물 포함), 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 화합물 및 제약 제제; 및 이들의 제약 용도가 본원에서 제공된다.
3. 배경기술
4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀 (다르게는 (1S,4r)-4-(9-((S)-테트라히드로푸란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)시클로헥사놀 및 4-(9-(테트라히드로-푸란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-시클로헥산-1-올로서 언급됨)의 제조 및 특정 용도는 미국 특허 번호 7,521,446, 7,723,340, 및 7,759,342; 미국 특허 출원 공개 번호 2009/275564, 2009/312320, 2010/249066, 및 2009/0048275; 및 국제 공개 번호 WO 2006/076595, WO 2007/127382, 및 WO 2008/057252 (이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
제제의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 줄 수 있고, 이는 다른 중요한 제약 특징들 중 특히 안전성, 처리성, 안정성, 용해도 및 생체이용률에 있어 이점 또는 결점을 제공할 수 있다는 점에서, 제약 화합물의 제제의 규명 및 선택은 복잡하다.
명백히, 제약 화합물의 제제에 사용되는 다양한 부형제는 제조 공정에 대해 의미있는 효과를 가질 수 있고, 여기서 유동성 (예를 들어, 블렌드 유동), 경도, 압축성, 점착성, 막 형성성 및 캡핑성 등의 특징은 사용되는 부형제의 정체 및 양에 의해 영향받을 수 있다.
가능한 제제는 고체, 액체 및 에어로졸 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 가능한 고체 제제는 정제 및 캡슐 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다양한 가능한 제제는 주어진 제약 화합물에 대해 물리적 및 화학적 특성에 있어 가능한 다양성을 생성한다. 최적의 제제의 발견 및 선택은 안전한, 효과적인, 안정적인, 또한 시장성 높은 제약 생성물 개발에 있어 큰 중요성을 갖는다.
명백히, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀은, 불량한 유동성을 나타내는, 솜털형 외관을 갖는 백색 미분말이다. 또한, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀은 1 mg/mL 미만 수준의 낮은 수 용해도를 나타낸다.
따라서, 당업계에서는 더욱 바람직한 화학적 및 물리적 특성을 부여하는 제제에 대한 필요성이 존재한다.
기형발생제는 배아 또는 태아의 성장을 방해할 수 있다. 따라서, 기형발생제에 대한 노출은 임신한 또는 임신하게 될 수 있는 여성 및 이러한 여성과 접촉하게 될 수 있는 남성에게 회피되어야 한다. 이러한 기형발생 제약 작용제에 대한 노출을 감소시키거나 최소화하기 위한 한가지 전략은, 캡슐 제제 또는 코팅된 정제 제제와 같은 이러한 노출을 최소화하는 형태의 최종 생성물을 제공하는 것이다. 이러한 제제는, 예를 들어, 제조 셋팅에서 기형발생제와 접촉하게 될 수 있는 작업자, 뿐만 아니라 기형발생제가 투여된 환자, 또한 기형발생제와 접촉하게 될 수 있는 건강 관리자 등의 노출을 감소시킬 수 있다.
따라서, 당업계에서는 기형발생 제약 작용제에 대한 노출 위험을 감소시키는 제제에 대한 필요성이 존재한다.
약물이 캡슐 쉘(shell) 내에 함유된 캡슐 제제는 이러한 제제에 대한 수단을 제공한다. 캡슐 제제는 내부에 약물 제제를 함유하고, 따라서 제조 공정 완료 후 약물에 대한 노출을 감소시키는 경질 외부 쉘을 포함할 수 있다. 추가로, 캡슐 제제는 고체 제제의 취급을 감소시킬 수 있는 제조 공정을 가능하게 한다. 예를 들어, 적절한 부형제를 선택함으로써, 캡슐로의 직접-충전이 가능하고, 따라서 압축 (정제), 필름 코팅 및 패키징 작업 동안 약물에 대한 노출을 감소시킬 수 있다. 따라서, 캡슐 제제는 또한 제조 공정 동안 약물에 대한 노출을 감소시킬 수 있다.
본원에서 임의의 참조문헌에 대한 인용 또는 규명은, 그 참조문헌이 본원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
4. 개요
제약 작용제의 제제는 적당한 약물 전달에 있어 결정적이다. 효과적인 생체이용률을 달성하면서, 또한 환자 및 건강 관리자를 보호하는 제제가 필요하다. 추가로, 시간 및 비용-효율적인 방식으로 수행되는 제조 공정의 스케일 상승을 가능하게 하는 제제가 또한 필요하다. 또한, 바람직한 용해 프로파일을 갖는 (즉, 바람직한 생체이용률과 상관관계가 있는) 제제가 또한 필요하다.
따라서, 활성 작용제에 대한 의도하지 않은 노출 위험을 감소시키고, 바람직한 제조 특성을 가지며, 바람직한 용해 프로파일을 갖는, 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유용한, 하기 구조를 갖는 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물 (이들 모두 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물 I" 내에 포함됨)을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀에 대한 다른 명칭은 (1S,4r)-4-(9-((S)-테트라히드로푸란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)시클로헥사놀 (켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 11.0.1 (미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 캠브릿지소프트(Cambridgesoft))을 이용하여 생성된 화학적 명칭) 및 4-(9-(테트라히드로-푸란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-시클로헥산-1-올 (이들 둘 다 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물 I" 내에 포함됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀의 호변이성질체는 (1S,4r)-4-((E)-9-((S)-테트라히드로푸란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐이미노)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)시클로헥사놀 (켐바이오드로우 울트라, 버전 11.0.1 (미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 캠브릿지소프트)을 이용하여 생성된 화학적 명칭)이다. 특정 실시양태에서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀은 하기에 나타낸 바와 같은 아민-이민 호변이성질체로서 존재한다:
Figure pct00002
한 실시양태에서는, 캡슐로서 제제화된, 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유용한, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 코팅된 정제로서 제제화된, 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유용한, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또한, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를, 하나 이상의 희석제, 붕해제, 및/또는 윤활제와 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및/또는 스테아르산마그네슘과 조합하여 포함하는 제약 제제가 제공된다.
약 10 내지 약 60 중량% (또한 본원에서 % w/w로서 언급됨)의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 약 20 내지 약 70% w/w의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 약 45 내지 60% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 것이다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 약 0.5% w/w 이하의 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을, 미세결정질 셀룰로스 및 전분과 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 것이다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 약 40 내지 60% w/w의 락토스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 Cab-O-Sil®과 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 것이다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을, 아비셀(AVICEL)® PH 105 및/또는 아비셀® PH 302와 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 캡슐로서 제제화된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를, 희석제, 붕해제, 및/또는 윤활제와 조합하여 포함하는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및/또는 스테아르산마그네슘과 조합하여 포함하는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 약 5 내지 약 500 mg의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물 및 약 5 내지 약 500 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다.
본원에서 제공되는 제약 제제는, (a) 암; (b) 염증 질환; (c) 면역 질환; (d) 자가면역 질환; (e) 대사 질환; 또는 (f) 섬유증 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 또는 예방에 유용하며; 여기서,
(a) 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌 또는 중추 신경계의 암이고;
(b) 염증 질환은 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 또는 비만이고;
(c) 면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병 또는 당뇨병이고;
(d) 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병, 제I형 당뇨병 또는 전신 경화증이고;
(e) 대사 질환은 비만 또는 당뇨병이고;
(f) 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증, 골수섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신병증 (예를 들어, 만성 동종이계이식 기능이상 포함), 사구체신염, 사구체 신병증, 사구체병증, 지방섬유증, 지방간염 (비-알콜성 지방간염 포함), 또는 경피증이다.
본원에서 제공되는 제약 제제는 경피증, 켈로이드, UV 손상, 또는 일광화상의 치료 또는 예방, 및 흉터 형성의 개선 또는 예방에 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 키나제 경로, 한 실시양태에서는 JNK 경로의 억제에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는, 배아에서의 비정상적인 발달, 선천적 기형 또는 출생 결함과 같은, 기형발생제 접촉과 관련된 위험을 감소시키거나 경감시킨다.
(a) 암; (b) 염증 질환; (c) 면역 질환; (d) 자가면역 질환; (e) 대사 질환; 또는 (f) 섬유증 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공되며; 여기서,
(a) 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌 또는 중추 신경계의 암이고;
(b) 염증 질환은 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 또는 비만이고;
(c) 면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병 또는 당뇨병이고;
(d) 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병, 제I형 당뇨병 또는 전신 경화증이고;
(e) 대사 질환은 비만 또는 당뇨병이고;
(f) 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증, 골수섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신병증 (만성 동종이계이식 기능이상 포함), 사구체신염, 사구체 신병증, 사구체병증, 지방섬유증, 지방간염 (비-알콜성 지방간염 포함), 또는 경피증이다.
추가로, 경피증, 켈로이드, UV 손상, 또는 일광화상의 치료 또는 예방, 및 흉터 형성의 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 경피증, 켈로이드, UV 손상, 또는 일광화상의 치료 또는 예방 방법, 및 흉터 형성의 개선 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서는, 키나제 경로, 한 실시양태에서는 JNK 경로의 억제에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, (i) 원하는 양의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 칭량하는 것; (ii) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 스크린으로 통과시키는 것; (iii) 원하는 양의 부형제를 칭량하는 것; (iv) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 하나 이상의 부형제와 조합하여 블렌딩하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 실시예 6.11 내지 6.12 또는 도 1 내지 도 9에 기재된 하나 이상의 특징을 갖는, 결정 형태를 포함한 고체 형태의 화합물 I을 사용하여 제조된 제제가 본원에서 제공된다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1. 도 1은 데이터 수집에 사용된 결정의 광학 현미경사진을 제공한다.
도 2a. 도 2a는 결정 구조로부터 분자 A의 도를 제공한다. 비-수소 원자에 대한 비등방성 원자 치환 타원체가 50% 확률 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적으로 작은 반경으로 나타나 있다.
도 2b. 도 2b는 결정 구조로부터 분자 B의 도를 제공한다. 비-수소 원자에 대한 비등방성 원자 치환 타원체가 50% 확률 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적으로 작은 반경으로 나타나 있다.
도 2c. 도 2c는 결정 구조로부터 분자 C의 도를 제공한다. 비-수소 원자에 대한 비등방성 원자 치환 타원체가 50% 확률 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적으로 작은 반경으로 나타나 있다.
도 3. 도 3은 화합물 I에 대한 실험적 XRPD 패턴 (실선)과 단결정 구조로부터 유도된 모사 XRPD 패턴 (점선)의 오버레이를 제공한다.
도 4. 도 4는 화합물 I의 벌크 분말로부터 유도된 실험적 XRPD 패턴을 제공한다
도 5. 도 5는 단결정 구조로부터 유도된 모사 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6. 도 6은 화합물 I의 결정 패킹의 부분도를 제공한다. 분자 A, 분자 B 및 분자 C와 함께 단위 셀의 b-축에 평행한 분자의 제2 무한 수소 결합 쇄의 형성이 도에 나타나 있다. 이는 단위 셀의 a-축 아래로 본 것이다.
도 7. 도 7은 화합물 I의 2수화물과 관련하여 데이터 수집에 사용된 결정의 광학 현미경사진을 제공한다.
도 8a. 도 8a는 결정 구조로부터 2개의 물 분자와 함께 분자 A의 도를 제공한다. 비-수소 원자에 대한 비등방성 원자 치환 타원체가 50% 확률 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적으로 작은 반경으로 나타나 있다.
도 8b. 도 8b는 결정 구조로부터 2개의 물 분자와 함께 분자 B의 도를 제공한다. 비-수소 원자에 대한 비등방성 원자 치환 타원체가 50% 확률 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적으로 작은 반경으로 나타나 있다.
도 9. 도 9는 화합물 I의 2수화물로부터의 실험적 XRPD 패턴과 단결정 구조로부터 유도된 모사 (계산) XRPD 패턴의 오버레이를 제공한다.
도 10. 도 10은 연구일에 걸친 평균 화합물 I 혈장 농도 대 시간의 전체 프로파일 (선형 스케일)을 제공한다.
도 11a. 도 11a는 제1일의 평균 화합물 I 혈장 농도 대 시간 프로파일 (반-로그 스케일)을 제공한다.
도 11b. 도 11b는 제10일의 평균 화합물 I 혈장 농도 대 시간 프로파일 (반-로그 스케일)을 제공한다.
도 11c. 도 11c는 제14일의 평균 화합물 I 혈장 농도 대 시간 프로파일 (반-로그 스케일)을 제공한다.
도 12a. 도 12a는 항정 상태에서의 화합물 I의 용량-비례 평가 (제14일의 Cmax vs. 용량 (N = 8))를 제공한다.
도 12b. 도 12b는 항정 상태에서의 화합물 I의 용량-비례 평가 (제14일의 AUC0-24h vs. 용량 (N = 8))를 제공한다.
6. 상세한 설명
6.1 정의
본원에 기재된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 많은 용어를 하기에서 정의한다.
일반적으로, 본원에서 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 약리학, 및 제약 과학에서의 실험 절차에서 사용되는 명칭은, 당업계에서 널리 공지되고 통용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 학술적 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체, 한 실시양태에서는 인간과 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 한 실시양태에서, "대상체"는 본원에서 제공되는 질환의 치료를 필요로 하는 인간이다.
용어 "치료하다" "치료하는", 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키거나 제거하는 것; 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)을 경감시키거나 근절하는 것을 포함하도록 의도된다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 장애, 질환 또는 상태, 및/또는 그의 수반 증상의 개시를 지연시키고/거나 방지하는; 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 얻지 않도록 막는; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 얻을 위험을 감소시키는 방법을 포함하도록 의도된다.
흉터 형성 또는 켈로이드 형성과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "개선"은, 흉터 또는 켈로이드의 크기, 가시성 또는 인지성을 감소시키거나 흉터 또는 켈로이드의 외관을 일반적으로 개선시키는 것을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은, 투여시 치료되는 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 어느 정도 경감시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 용어 "치료 유효량"은 또한, 연구자, 수의사, 의사, 또는 임상의에 의해 조사된, 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질, 효소, RNA, 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 부형제"는, 제약상-허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 부형제는 제약 제제의 다른 성분과 상용가능하며, 합리적인 유익/유해 비율에 적합하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉되어 사용하기에 적합하다는 의미에서 "제약상 허용되는" 것이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009]; [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]를 참조하라.
용어 "약" 또는 "대략"은, 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방식에 따라 달라지는, 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 내의 의미를 갖는다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 내의 의미를 갖는다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은, 상태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전을 위해 대상체에게 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
용어 "용매화물"은, 용질, 예를 들어 본원에서 제공되는 화합물의 하나 이상의 분자, 및 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 착물 또는 응집물을 지칭한다. 적합한 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 및 아세트산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 제약상 허용되는 것이다. 한 실시양태에서, 착물 또는 응집물은 결정 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 착물 또는 응집물은 비-결정 형태로 존재한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 및 5수화물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "이성질체"는, 예를 들어 이형태체, 회전이성질체, 입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한, 화합물의 임의의 기하 형태를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는, 입체 중심, 예컨대 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소, 축 비대칭성 (예컨대 결합 주위의), 평면 비대칭성, 및 이들의 혼합의 존재를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 라세미체, 및 내부 대칭면을 갖는 메조 화합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 또한, 불포화 탄소-탄소, 불포화 탄소-헤테로원자 및 불포화 헤테로원자-헤테로원자 결합 주위의 기하 이성질체를 포함한다. 이러한 기하 이성질체는 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), E (반대쪽(entgegen)), 및 Z (같은쪽(zusammen)) 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 또한, 단일 결합 주위의 제한된 회전을 포함하는 형태 이성질체의 형태인 회전이성질체를 포함할 수 있다. 회전이성질체는 쉽게 상호전환될 수 있거나, 또는 회전에 대한 에너지 장벽에 따라 안정적인 단리가능한 형태로 존재할 수 있다.
용어 "이성질체"는 또한 호변이성질체형 이성질체를 포함한다. 호변이성질체는, 아민-이민 호변이성질체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 불포화기의 동시 이동과 함께 수소 또는 양성자 이동에 의해 관련되는 호변이성질체인 양성자성 호변이성질체를 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 단일의 안정적인 순수한 상태로서 또는 임의의 비율의 호변이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 호변이성질체 형태는, 예를 들어, 일반적 산-염기 촉매반응에 의해, 양성자성 용매 중에서, 열의 적용에 의해, 또는 이들 방법의 임의의 혼합에 의해 상호전환될 수 있다. 호변이성질체 상호전환에 적합한 상태를 제공하는 것은 우세한 열역학적으로 유리한 호변이성질체 형태의 단리를 가능하게 할 수 있다. 호변이성질체 형태는 용매의 존재 또는 부재에 의해 영향받을 수 있다.
용어 "광학 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 분자의 수집물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 하여 약 95% 이상의 하나의 거울상이성질체 및 약 5% 이하의 다른 거울상이성질체를 포함한다.
광학 활성 화합물 기재에 있어서는, 접두어 R 및 S를 사용하여, 당업자에게 공지된 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 우선순위 규칙에 따라 그의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타낸다.
용어 "동위이성질체"는, 자연 동위원소 존재비를 갖는 하나 이상의 원자가 자연 존재비와 상이한 동위원소 풍부 형태로 대체된 화합물의 임의의 형태를 지칭한다. 동위이성질체는 수소의 중수소 및/또는 삼중수소로의 대체에 기초할 수 있다. 유사하게, 자연 존재비의 12C가 13C 또는 14C로 대체될 수 있고, 자연 존재비의 14N가 15N으로, 또한 자연 존재비의 16O이 17O 또는 18O로, 또한 다른 것이 임의의 조합으로 대체될 수 있다. 다른 동위이성질체는 플루오린, 황, 인, 붕소 등의 동위원소 풍부에 기초할 수 있다. 동위이성질체는 화합물 내의 임의 수의 원자를 동위원소 풍부 형태로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 동위원소 풍부는 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 및 99, 및 100% 풍부 (이들 사이의 임의의 값 및 분수 값 포함)를 포함하여 임의의 정도로 이루어질 수 있다.
6.2 디아미노퓨린 화합물
화합물 I은, 본원에서 제공되는 제제 및 방법에 사용되는, 하기 구조:
Figure pct00003
를 갖는 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 I"은 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하도록 의도된다. 한 실시양태에서, 이성질체는 거울상이성질체이다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 본원에서 제공되는 제제 및 방법에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은 하기에 호변이성질체 T1 및 호변이성질체 T2로서 나타낸 2개의 호변이성질체로 존재할 수 있다.
Figure pct00004
따라서, 한 실시양태에서는, 화학식 T2를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 및 라세미 혼합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 호변이성질체 T2가 우세한 호변이성질체이다. 일부 이러한 실시양태에서, 호변이성질체 T2는 고체로서 실질적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 호변이성질체 T2가 열역학적으로 유리한 호변이성질체인 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 호변이성질체 T1은 고체에서 우세한 호변이성질체이다. 일부 이러한 실시양태에서, 호변이성질체 T1은 효변이성질화에 적합한 조건의 부재 하에 동력학적으로 안정적인 호변이성질체로서 제조될 수 있다. 또한 추가의 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은, 일반적 산-염기 촉매반응, 극성 양성자성 용매의 존재를 포함하는 호변이성질화 속도 조절에 적합한 조건에 따라, 가열에 의해 (특히 극성 비양성자성 용매 중에서), 또는 이들 조건의 혼합에 의해 임의의 비율의 호변이성질체 T1 및 T2의 혼합물로 제공될 수 있다. 임의의 상기 언급된 순수한 또는 혼합된 호변이성질체 형태는, 하기에서 추가로 기재되는 바와 같이, 결정 또는 비-결정 (무정형) 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 호변이성질체 T1 또는 T2는 또한 용액 중에서 우세한 형태로서 제공될 수 있으며, 다른 실시양태에서, 용액은 다양한 비율로 존재하는 두 호변이성질체 모두를 가질 수 있다.
호변이성질체의 혼합물이 고체 또는 용액 형태로 존재하는 경우, T2 대 T1의 비율은 약 100:1 내지 약 1:100의 범위 내에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, T2 대 T1의 비율은 약 1:1이다.
일부 실시양태에서, 호변이성질체 T2는 또한, 하기에 나타낸 바와 같이 Z 또는 E 배열로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 평형이 E 형태로 이동된다.
Figure pct00005
화합물 I은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조, 단리, 또는 수득될 수 있다. 일례로, 화합물 I은 미국 특허 번호 7,521,446, 7,723,340, 및 7,759,342; 미국 특허 출원 공개 번호 2009/275564, 2009/312320, 및 2010/249066; 및 국제 공개 번호 WO 2006/076595 및 WO 2007/127382 (이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
결정 형태 A 및 B의 유리 염기 화합물 I은 미국 특허 출원 공개 2009/0048275 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 형태 A 및 B의 특정 특징은 미국 특허 출원 공개 2009/0048275 (페이지 5, 단락 [0071] 내지 페이지 6, 단락 [0077]) (여기에 참조된 도 포함) (이들 모두 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 화합물 I은 유리 염기이다. 특정 실시양태에서, 유리 염기는 고체이다. 특정 실시양태에서, 유리 염기는 무정형 고체이다. 또 다른 실시양태에서, 유리 염기는 결정질이다. 특정 실시양태에서, 유리 염기는 결정 형태 A로 존재한다. 특정 실시양태에서, 유리 염기는 결정 형태 B로 존재한다.
일부 실시양태에서, 무정형 고체는 호변이성질체 E-T2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체는 호변이성질체 E-T2를 주성분으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서는, 소량의 Z-T2 및 T1이 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체는 호변이성질체 T1을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체는 호변이성질체 E-T2 및 T1의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체는 호변이성질체 Z-T2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체는 호변이성질체 E-T2 및 Z-T2의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체는 E-T2, Z-T2 및 T1의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 호변이성질체 E-T2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 호변이성질체 E-T2를 주성분으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서는, 소량의 Z-T2 및 T1이 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 호변이성질체 T1을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 호변이성질체 E-T2 및 T1의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 호변이성질체 Z-T2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 호변이성질체 E-T2 및 Z-T2의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 A는 E-T2, Z-T2 및 T1의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 호변이성질체 E-T2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 호변이성질체 E-T2를 주성분으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서는, 소량의 Z-T2 및 T1이 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 호변이성질체 T1을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 호변이성질체 E-T2 및 T1의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 호변이성질체 Z-T2를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 호변이성질체 E-T2 및 Z-T2의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정 형태 B는 E-T2, Z-T2 및 T1의 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 I의 유리 염기의 형태 A는 하기하는 대략적 위치 중 하나 이상에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 10.0, 12.4, 12.8, 15.2, 16.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.4, 20.0, 20.6, 20.9, 21.6, 22.7, 23.2, 26.1, 26.6, 26.8, 25.7, 26.0, 26.4, 26.6, 27.2, 27.9, 30.2, 30.8, 31.0, 31.5° 2θ. 특별한 실시양태에서, 화합물 I의 유리 염기의 형태 A는 하기하는 대략적 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 12.4, 16.0, 17.7, 18.5, 23.2, 24.1° 2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 유리 염기의 형태 A는 대략 12.4, 16.0 및 18.5° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 유리 염기의 형태 A는 대략 17.7, 23.2 및 24.1° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 C21H23F3N6O2를 갖는 화합물의 유리 염기의 형태 A는 하기하는 대략적 위치 중 하나 이상에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 10.0, 12.4, 12.8, 15.2, 16.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.4, 20.0, 20.6, 20.9, 21.6, 22.7, 23.2, 26.1, 26.6, 26.8, 25.7, 26.0, 26.4, 26.6, 27.2, 27.9, 30.2, 30.8, 31.0, 31.5° 2θ. 특별한 실시양태에서, 화학식 C21H23F3N6O2를 갖는 화합물의 유리 염기의 형태 A는 하기하는 대략적 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 12.4, 16.0, 17.7, 18.5, 23.2, 24.1° 2θ. 특정 실시양태에서, 화학식 C21H23F3N6O2를 갖는 화합물의 유리 염기의 형태 A는 대략 12.4, 16.0 및 18.5° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, C21H23F3N6O2를 갖는 화합물의 유리 염기의 형태 A는 대략 17.7, 23.2 및 24.1° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 호변이성질체 T2의 유리 염기의 형태 A는 하기하는 대략적 위치 중 하나 이상에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 10.0, 12.4, 12.8, 15.2, 16.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.4, 20.0, 20.6, 20.9, 21.6, 22.7, 23.2, 26.1, 26.6, 26.8, 25.7, 26.0, 26.4, 26.6, 27.2, 27.9, 30.2, 30.8, 31.0, 31.5° 2θ. 특별한 실시양태에서, 호변이성질체 T2의 유리 염기의 형태 A는 하기하는 대략적 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 12.4, 16.0, 17.7, 18.5, 23.2, 24.1° 2θ. 특정 실시양태에서, 호변이성질체 T2의 유리 염기의 형태 A는 대략 12.4, 16.0 및 18.5° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 호변이성질체 T2의 유리 염기의 형태 A는 대략 17.7, 23.2 및 24.1° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 상기 언급된 XRPD 피크를 갖는 결정 형태 A 및 추가로 다른 결정 형태, 예컨대 소량의 형태 B, 결정질 수화물, 다른 용매화물, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 언급된 XRPD 피크를 갖는 결정 형태 A는 무정형 고체 형태를 또한 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I은 유리 염기의 제약상 허용되는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 용매화물은 수화물, 예컨대 2수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 수화물은 결정 형태로 존재한다. 결정 형태의 유리 염기 화합물 I의 수화물은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048275 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정 형태의 유리 염기 화합물 I의 수화물은 호변이성질체 T2를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르 산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히루프산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산 산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 모노-히드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 결정 형태의 히드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 결정 형태 A의 히드로클로라이드 염이다. 결정 형태의 화합물 I의 히드로클로라이드 염은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048275 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 히드로브로마이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 모노-히드로브로마이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 결정 형태의 히드로브로마이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 결정 형태 A의 히드로브로마이드 염이다. 결정 형태의 화합물 I의 히드로브로마이드 염은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048275 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 황산 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 결정 형태의 황산 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 결정 형태 A의 황산 염이다. 결정 형태의 화합물 I의 황산 염은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048275 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 동위이성질체로서 제공된다. 화합물 I의 동위이성질체는 국제 공개 번호 WO 2011/071491 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I의 구체적 동위이성질체는 국제 공개 번호 WO 2011/071491의 단락 [0038]-[0054]의 것들을 포함한다.
6.3 제약 제제
놀랍게도, 또한 뜻밖에도, 화합물 I은 래트 및 토끼에 대해 기형발생제임이 밝혀졌다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 화합물 I에 대한 사람의 의도하지 않은 노출 위험을 최소화하기 위해 캡슐 또는 코팅된 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 제제는 화합물 I에 대한 사람의 국소 또는 점막 노출을 감소시키거나 최소화한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 본원에서 제공되는 제제는 효과적인 생체이용률을 달성하면서, 또한 화합물 I에 대한 의도하지 않은 노출을 감소시킴으로써 환자 및 건강 관리자를 보호하기에 적합하다.
또한, 놀랍게도, 또한 뜻밖에도, 특정 부형제의 유형 및 양이 본원에서 제공되는 제제의 바람직한 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 경도, 블렌드 유동 또는 유동성, 용해율, 점착성, 막 형성성 및 캡핑성을 제공할 수 있음이 밝혀졌다. 많은 이들 특성이 전체 제조 공정에 영향을 줄 수 있다.
한 실시양태에서는, 화합물 I, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서, 제약 제제는 캡슐이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 또는 이들의 혼합물이다.
예시적인 결합제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 규화 미세결정질 셀룰로스) 및 변형된 셀룰로스 (예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 희석제는, 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 규화 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 프룩토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말리톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 시메티콘, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당, 활석, 트레할로스, 크실리톨, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 붕해제는, 알긴산, 알긴산칼슘, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 셀룰로스, 키토산, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 규산마그네슘/알루미늄, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 윤활제는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 (스테아린), 수소화된 오일 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 활택제는, 산화알루미늄, 인산칼슘, 규산칼슘, 스테아르산칼슘, 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 전분, 스테아르산, 활석, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 것들을 포함하는 결합제이다. 특정 실시양태에서, 결합제는 규화 미세결정질 셀룰로스이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 것들을 포함하는 희석제이다. 특정 실시양태에서, 희석제는 락토스이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 것들을 포함하는 붕해제이다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 것들을 포함하는 윤활제이다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 것들을 포함하는 활택제이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 규화 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 프로솔브(PROSOLV) SMCC 50®), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀® PH-102, 아비셀® PH-105, 또는 아비셀® PH-302), 락토스 (예를 들어, 무수 락토스 또는 수퍼 탭(SUPER　TAB)® 21AN), 전분 (예를 들어, 호화 옥수수 전분 또는 스타치(STARCH) 1500®), 만니톨 (예를 들어, 만노젬(MANNOGEM)™ EZ 분무 건조 만니톨), 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어, AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 익스플로탭(EXPLOTAB)®), 이산화규소 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 미처리 발연(fumed) 실리카, 또는 Cab-O-Sil® M-5P), 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 하이쿠알(HYQUAL)® 식물성 등급), 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (예를 들어, 프루브(PRUV)®), 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 규화 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 규화 미세결정질 셀룰로스이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 락토스이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 스테아르산마그네슘이다.
또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 하나 이상의 추가의 부형제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 부형제는 각각 독립적으로 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 추가의 부형제는 각각 독립적으로 규화 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 프로솔브 SMCC 50®), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀® PH-102, 아비셀® PH-105, 또는 아비셀® PH-302), 락토스 (예를 들어, 무수 락토스 또는 수퍼 탭® 21AN), 전분 (예를 들어, 호화 옥수수 전분 또는 스타치 1500®), 만니톨 (예를 들어, 만노젬™ EZ 분무 건조 만니톨), 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어, AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 익스플로탭®), 이산화규소 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 미처리 발연 실리카, 또는 Cab-O-Sil® M-5P), 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 하이쿠알® 식물성 공급원), 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (예를 들어, 프루브®), 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 추가의 부형제는 각각 독립적으로 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 또는 이들의 혼합물이다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 하나 이상의 추가의 부형제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 결합제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 희석제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 붕해제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 윤활제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 활택제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 제제는 락토스를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제 및 희석제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제 및 붕해제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제, 희석제, 및 붕해제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제, 희석제, 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 결합제, 희석제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 및 희석제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 및 붕해제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 및 붕해제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 및 락토스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 약 30 내지 35% w/w, 약 35 내지 45% w/w, 약 45 내지 60% w/w, 약 50 내지 60% w/w, 약 50 내지 55% w/w 또는 약 34% w/w 또는 약 53% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 약 0.1 내지 0.5% w/w, 약 0.5% 내지 1.0% w/w, 약 0.5% w/w, 또는 약 1.0% w/w의 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I을 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀® PH-102, 아비셀® PH-105 또는 아비셀® PH-302 및 전분, 예컨대 스타치 1500® (호화 옥수수 전분)과 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I, 및 약 10 내지 20% w/w, 약 10 내지 15% w/w, 약 15-20% w/w, 약 20 내지 40% w/w, 약 40 내지 60% w/w, 약 50 내지 60% w/w, 약 55 내지 60% w/w, 약 56% w/w의 락토스, 약 18% w/w 또는 약 11.5% w/w를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 락토스는 무수물이다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I을 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 Cab-O-Sil®과 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 I을 아비셀® PH 105 및/또는 아비셀® PH 302와 조합하여 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 물질은 건조 블렌드 제제이다. 특정 실시양태에서는, 건조 블렌드 제제를 사용하여 캡슐을 충전시킨다. 또 다른 실시양태에서는, 화합물 I 및 부형제를 별도로 사용하여 캡슐을 충전시킨다. 다른 실시양태에서는, 건조 블렌드 제제를 사용하여 코팅된 정제를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 I을 포함하는 정제는 약 8 내지 12 kP의 경도 (예를 들어, 25 mg 또는 100 mg 정제의 경우) 또는 약 16 내지 20 kP의 경도 (예를 들어, 400 mg 정제의 경우)를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 I을 포함하는 정제 또는 캡슐은, 약 100%의 화합물 I이, 50 rpm 또는 75 rpm의 패들 속도로, 또는 100 rpm의 바스켓 속도로, 계면활성제 사용 하에 또는 계면활성제 없이, 물, 희석 HCl 수용액 또는 약 pH 1 내지 약 pH 8 (예를 들어, 약 pH 3)의 다른 수성 완충 용액 중에서 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분 또는 약 60분 내에 방출되는 용해 프로파일을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 물질은 벌크 생성물로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 벌크 생성물은 약 0.40 내지 약 0.50 g/cc, 예컨대 0.45 g/cc의 벌크 밀도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 벌크 생성물은 약 0.45 내지 약 0.55 g/cc, 예컨대 0.49 g/cc의 탭 밀도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 물질은 약 1.0 내지 약 2.0, 약 1.2 내지 약 1.8, 약 1.4 내지 약 1.6 또는 약 1.5의 하우스너 비율 (탭핑 밀도/벌크 밀도)을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 물질은 약 25 내지 약 35, 약 26 내지 약 34, 약 30 내지 약 33, 약 31 또는 약 32의 카르 지수 ((탭핑 밀도 - 벌크 밀도) * 100/탭핑 밀도)를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 캡슐은 약 50 내지 약 150 mg, 약 75 내지 약 125 mg, 약 150 내지 약 250 mg, 약 175 내지 약 225 mg, 약 300 내지 약 500 mg, 약 350 내지 약 450 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 400 mg의 충전 중량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 캡슐은 약 100 내지 약 200 mg, 약 125 내지 약 175 mg, 약 135 내지 약 145 mg, 약 200 내지 약 300 mg, 약 225 내지 약 275 mg, 약 400 내지 약 600 mg, 약 450 내지 약 550 mg, 약 140 mg, 약 260 mg, 또는 약 500 mg의 캡슐 중량 또는 육안 충전 중량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 화합물 I 및 본원에서 제공되는 하나 이상의 물질을 함유하며, 이는 본원에서 제공되는 하나 이상의 구체적 실시양태를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는, 배아에서의 비정상적인 발달, 선천적 기형 또는 출생 결함과 같은, 기형발생제와의 접촉과 관련된 위험을 감소시키거나 경감시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 캡슐 제제는 고체 제제 (예를 들어, 정제 제제)와 같은 또 다른 제제에 대한 기형발생제와의 접촉과 관련된 위험을 감소시키거나 경감시킨다.
본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위-투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에 대한 투여에 적합하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징되는, 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은, 필요한 제약 담체 또는 부형제와 관련하여, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는, 개별적으로 패키징된 캡슐을 포함한다. 다중-투여 형태는, 분리된 단위-투여 형태로 투여되는 단일 용기 내에 패키징된 복수개의 동일한 단위-투여 형태를 포함한다. 다중-투여 형태의 예는, 캡슐의 바이알 또는 병을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 800 mg, 약 5 내지 약 600 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 약 25 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 25 내지 약 250 mg, 약 5 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 또는 약 25 내지 약 200 mg의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 5, 약 10, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 또는 약 400 mg의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 단위-투여 형태는 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 또는 약 200 mg의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 25, 약 100, 또는 약 200 mg의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 99 중량%, 약 10 내지 약 90 중량%, 약 20 내지 약 80 중량%, 약 20 내지 약 70 중량%, 약 10 내지 약 60 중량%, 약 20 내지 약 60 중량%, 약 10 내지 약 50 중량%, 또는 약 25 내지 약 50 중량%의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 또는 약 90 중량%의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 또는 약 60 중량%의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 25 중량%의 화합물 I을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 50 중량%의 화합물 I을 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 또는 약 15 내지 약 250 mg의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 225, 약 250, 약 300, 약 350, 또는 약 400 mg의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 70, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 또는 약 210 mg의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 15, 약 20, 약 50, 약 70, 약 160, 또는 약 220 mg의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10 내지 약 90 중량%, 약 20 내지 약 80 중량%, 약 20 내지 약 70 중량%, 약 25 내지 약 70 중량%, 약 25 내지 약 60 중량%, 또는 약 30 내지 약 55 중량%의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 또는 약 90 중량%의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34 또는 약 35 중량%의 결합제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54 또는 약 55 중량%의 결합제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 결합제의 중량비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.25 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 2.5, 또는 약 0.5 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 결합제의 중량비는 약 0.5 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4 또는 약 2.5이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 500 mg, 약 1 내지 약 250 mg, 약 1 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 5 내지 약 100 mg의 희석제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 17, 약 20, 약 23, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 또는 약 100 mg의 희석제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 5, 약 17, 약 20, 약 23, 약 25, 약 50, 또는 약 75 mg의 희석제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 30 중량%, 약 2 내지 약 25 중량%, 약 5 내지 약 20 중량%, 또는 약 10 내지 약 20 중량%의 희석제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 또는 약 30 중량%의 희석제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 11.5, 약 15, 약 17.5, 또는 20 중량%의 희석제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 희석제의 중량비는 약 0.05 내지 약 5, 약 0.05 내지 약 0.15, 약 0.1 내지 약 2.5, 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 0.2 내지 약 1%의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 희석제의 중량비는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95, 또는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 희석제의 중량비는 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 또는 약 0.75이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 25 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 또는 약 1 내지 약 15 mg의 붕해제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 17.5, 또는 약 20 mg의 붕해제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1.5, 약 3, 약 6, 또는 약 12 mg의 붕해제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10 중량%의 붕해제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 붕해제의 중량비는 약 0.01 내지 약 1, 약 0.01 내지 약 0.5, 약 0.02 내지 약 0.25, 또는 약 0.05 내지 약 0.15의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 붕해제의 중량비는 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 또는 약 0.15이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 0.2 내지 약 8 mg, 또는 약 0.5 내지 약 6 mg의 윤활제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.1, 약 0.25, 약 0.5, 약 0.75, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 mg의 윤활제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.75, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 mg의 윤활제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 약 0.25 내지 약 2.5 중량%, 약 0.5 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 윤활제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.5, 약 0.75, 약 1, 약 1.25, 약 1.3, 약 1.5, 또는 약 2 중량%의 윤활제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 윤활제의 중량비는 약 0.005 내지 약 0.1, 약 0.01 내지 약 0.05, 또는 약 0.02 내지 약 0.05의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 윤활제의 중량비는 약 0.01, 약 0.015, 약 0.02, 약 0.025, 약 0.03, 약 0.04, 또는 약 0.05이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 또는 약 15 내지 약 250 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 125, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 225, 약 250, 약 300, 약 350, 또는 약 400 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 70, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 또는 약 210 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 15, 약 20, 약 50, 약 70, 약 160, 또는 약 220 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10 내지 약 90 중량%, 약 20 내지 약 80 중량%, 약 20 내지 약 70 중량%, 약 25 내지 약 70 중량%, 약 25 내지 약 60 중량%, 또는 약 30 내지 약 55 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 또는 약 90 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 35 또는 약 55 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 규화 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.25 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 2.5, 또는 약 0.5 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 규화 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 0.5 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 또는 약 1.5이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 500 mg, 약 1 내지 약 250 mg, 약 1 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 5 내지 약 100 mg의 락토스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 75 mg, 약 80, 또는 약 100 mg의 락토스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 5, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 또는 약 75 mg의 락토스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 30 중량%, 약 2 내지 약 25 중량%, 약 5 내지 약 20 중량%, 또는 약 10 내지 약 20 중량%의 락토스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 또는 약 30 중량%의 락토스를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 10, 약 11.5, 약 15, 약 17.5, 또는 20 중량%의 락토스를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 락토스의 중량비는 약 0.05 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 2.5, 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 0.2 내지 약 1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 락토스의 중량비는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95, 또는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 락토스의 중량비는 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 또는 약 0.75이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 25 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 또는 약 1 내지 약 15 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 17.5, 또는 약 20 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1.5, 약 3, 약 6, 또는 약 12 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 크로스카르멜로스 나트륨의 중량비는 약 0.01 내지 약 1, 약 0.01 내지 약 0.5, 약 0.02 내지 약 0.25, 또는 약 0.05 내지 약 0.15%의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 크로스카르멜로스 나트륨의 중량비는 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 또는 약 0.15이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 0.2 내지 약 8 mg, 또는 약 0.5 내지 약 6 mg의 스테아르산마그네슘을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.1, 약 0.25, 약 0.5, 약 0.75, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 mg의 스테아르산마그네슘을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.75, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 mg의 스테아르산마그네슘을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 단위-투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 약 0.25 내지 약 2.5 중량%, 약 0.5 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 약 0.5, 약 0.75, 약 1, 약 1.25, 약 1.3, 약 1.5, 또는 약 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 스테아르산마그네슘의 중량비는 약 0.005 내지 약 0.1, 약 0.01 내지 약 0.05, 또는 약 0.02 내지 약 0.05의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제 중의 화합물 I에 대한 스테아르산마그네슘의 중량비는 약 0.01, 약 0.015, 약 0.02, 약 0.025, 약 0.03, 약 0.04, 또는 약 0.05이다.
한 실시양태에서는, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 25 내지 약 200 mg, 약 25 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 200 mg 또는 약 50 내지 약 100 mg의 화합물 I, 및 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 25 내지 약 100 mg, 약 25 내지 약 75 mg 또는 약 50 내지 약 100 mg의 결합제를 포함하는 본원에서 제공되는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다. 이러한 단위-투여 형태는 약 1 내지 약 100 mg, 약 5 내지 약 200 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg 또는 약 10 내지 약 50 mg, 약 10 내지 약 40 mg 또는 약 20 내지 약 40 mg의 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단위-투여 형태는 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 약 1 내지 약 15 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 5 내지 약 75 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg, 약 5 내지 약 15 mg 또는 약 5 내지 약 10 mg의 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단위-투여 형태는 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 5 mg 또는 약 1 내지 약 3 mg의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 25 내지 약 200 mg, 약 25 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 200 mg 또는 약 50 내지 약 100 mg의 화합물 I, 및 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 25 내지 약 100 mg, 약 25 내지 약 75 mg 또는 약 50 내지 약 100 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 본원에서 제공되는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다. 이러한 단위-투여 형태는 약 1 내지 약 100 mg, 약 5 내지 약 200 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg 또는 약 10 내지 약 50 mg, 약 10 내지 약 40 mg 또는 약 20 내지 약 40 mg의 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단위-투여 형태는 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 약 1 내지 약 15 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 5 내지 약 75 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg, 약 5 내지 약 15 mg 또는 약 5 내지 약 10 mg의 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단위-투여 형태는 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 5 mg 또는 약 1 내지 약 3 mg의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 25 내지 약 200 mg, 약 25 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 200 mg 또는 약 50 내지 약 100 mg의 화합물 I, 및 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 25 내지 약 100 mg, 약 25 내지 약 75 mg 또는 약 50 내지 약 100 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제의 단위-투여 형태가 본원에서 제공된다. 이러한 단위-투여 형태는 약 1 내지 약 100 mg, 약 5 내지 약 200 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg 또는 약 10 내지 약 50 mg, 약 10 내지 약 40 mg 또는 약 20 내지 약 40 mg의 락토스를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단위-투여 형태는 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 20 mg, 약 1 내지 약 15 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 5 내지 약 75 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg, 약 5 내지 약 15 mg 또는 약 5 내지 약 10 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단위-투여 형태는 약 0.1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 1 내지 약 5 mg 또는 약 1 내지 약 3 mg의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, 약 10 내지 약 60 중량%의 화합물 I, 및 약 20 내지 약 70 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 이러한 제약 제제는 약 1 내지 약 30 중량%의 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제약 제제는 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제약 제제 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, 약 10 내지 약 60 중량%의 화합물 I, 및 약 20 내지 약 70 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다. 이러한 제약 제제는 약 1 내지 약 30 중량%의 락토스를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제약 제제는 약 1 내지 약 10 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제약 제제는 약 0.1 내지 약 5 중량%의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, 약 25 내지 약 50 중량%의 화합물 I, 및 약 25 내지 약 60 중량%의 결합제, 약 10 내지 약 20 중량%의 희석제, 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제, 및 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 약 25 내지 약 50 중량%의 화합물 I, 및 약 25 내지 약 60 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스, 약 10 내지 약 20 중량%의 희석제, 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제, 및 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 윤활제를 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 약 25 내지 약 50 중량%의 화합물 I, 및 약 25 내지 약 60 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스, 약 10 내지 약 20 중량%의 락토스, 약 1 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨, 및 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제가 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 캡슐로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4, 또는 #5의 캡슐 크기의 캡슐로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 캡슐 크기는 #000이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #00이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #0이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #1이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #2이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #3이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #4이다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 크기는 #5이다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 캡슐 크기가 환자 순응도에 있어 중요한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 캡슐 크기가 클수록 삼키기가 더 어려울 수 있고, 순응도가 문제가 되기가 더 쉽다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 20 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 또는 약 100 내지 약 400 mg의 본원에서 제공되는 제약 제제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 약 5, 약 10, 약 20, 약 50, 약 100, 약 200, 약 400, 또는 약 1,000 mg의 본원에서 제공되는 제약 제제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 각각 #0의 캡슐 크기를 갖고 약 400 mg의 본원에서 제공되는 제약 제제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 각각 #2의 캡슐 크기를 갖고 약 200 mg의 본원에서 제공되는 제약 제제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 각각 #4의 캡슐 크기를 갖고 약 50 내지 약 100 mg의 본원에서 제공되는 제약 제제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 각각 #4의 캡슐 크기를 갖고 약 50 또는 약 100 mg의 본원에서 제공되는 제약 제제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제는 코팅된 정제로서 제제화된다. 예시적인 코팅제는 오파드라이(Opadry) II 백색, 비-기능적 필름 코팅 시스템을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 코어 정제는 원하는 중량 증가까지 적절히 크기설정된 코팅 팬에서 코팅될 수 있다.
환자에게 투여되는 본원에서 제공되는 제제 중의 화합물 I의 용량은 다소 폭넓게 변화가능하고, 건강-관리 전문인의 판단의 문제일 수 있다. 일반적으로, 화합물 I은 환자 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 환자 체중 1 kg 당 약 10 mg의 용량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적당히 변화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용량은 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 환자 체중 1 kg 당 약 5 mg, 환자 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 환자 체중 1 kg 당 약 1 mg, 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 환자 체중 1 kg 당 약 0.75 mg 또는 환자 체중 1 kg 당 약 0.25 mg 내지 환자 체중 1 kg 당 약 0.5 mg이다. 한 실시양태에서는, 1일 당 하나의 용량이 제공된다. 임의의 주어진 경우에, 투여되는 화합물 I의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로 등의 인자에 따라 달라질 것이다.
또 다른 실시양태에서는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일의 화합물 I을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 화합물 I을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일의 화합물 I을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서는, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 I을 포함하는 단위 제형이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 단위 제형은 약 50 mg 또는 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다.
특정 실시양태에서는, 약 100 mg 또는 400 mg의 화합물 I을 포함하는 단위 제형이 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 화합물 I을 포함하는 단위 제형이 본원에서 제공된다.
본원에서 제공되는 제약 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 600 mg 이하의 용량은 1일 1회 용량으로 투여되고, 600 mg 초과의 용량은 전체 1일 용량 중 1/2과 동일한 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 1일 1회 (즉, QD) 25 mg의 용량으로, 1일 2회 (즉, BID) 25 mg의 용량으로, 1일 1회 (즉, QD) 50 mg의 용량으로, 1일 2회 (즉, BID) 50 mg의 용량으로, 매일 (즉, QD) 100 mg의 용량으로, 1일 2회 (즉, BID) 100 mg의 용량으로, 매일 (즉, QD) 150 mg의 용량으로, 1일 2회 (즉, BID) 150 mg의 용량으로, 매일 (즉, QD) 200 mg의 용량으로, 또는 1일 2회 (즉, BID) 200 mg의 용량으로 투여된다.
본원에서 제공되는 제약 조성물은 편의상의 이유로 경구 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구 투여시, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 물 또는 쥬스 (예를 들어, 사과 쥬스 또는 오렌지 쥬스) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 환자에게 주기적으로 투여될 수 있다. 주기적인 요법은 일정 기간의 시간 동안의 제약 조성물의 투여, 그 후 일정 기간의 시간 동안의 휴식 및 이러한 순차적 투여의 반복을 포함한다. 주기적인 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성 발현을 감소시킬 수 있고/거나, 하나의 요법의 부작용을 없애거나 감소시킬 수 있고/거나, 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
결과적으로, 한 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 약 1주 또는 2주의 휴식 기간과 함께 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할된 용량으로 매일 투여된다. 본원에서 제공되는 방법은 추가로 투여 주기의 빈도수, 수 및 길이가 증가될 수 있게 한다. 따라서, 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 본원에서 제공되는 제약 조성물을, 이것이 단독으로 투여되는 경우에 전형적인 것보다 더 많은 주기 동안 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 매일, 또한 3 또는 4주 동안 연속적으로 1일 당 약 10 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴식이 이어진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 매일, 또한 3 또는 4주 동안 연속적으로 1일 당 약 0.1 내지 5 mg의 용량으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴식이 이어진다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 약 5, 10, 25 또는 50 mg/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 mg/일의 양으로 3 내지 4주 동안 투여된 후, 1 또는 2주의 휴식이 이어지고, 이는 4 또는 6주 주기로 행해진다.
6.4 사용 방법
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 대상체에서의 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는, 암, 염증 질환, 면역 질환, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 인슐린 내성, 당뇨병, 섬유증 질환, 및 오존, 추위 또는 운동에 의해 초래되거나 유도되거나 악화되는 장애와 관련된 것들을 포함한, 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 유용하다.
본원에 기재된 질환, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 7,521,446, 7,723,340 및 7,759,342; 미국 특허 출원 공개 번호 2009/275564, 2009/312320, 2010/249066, 및 2009/0048275; 및 국제 공개 번호 WO 2006/076595, WO 2007/127382 및 WO 2008/057252 (이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 질환의 치료 또는 예방을 포함하는, 본원에서 제공되는 제제의 다양한 용도가 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 자가면역 질환은, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병, 당뇨병 (예를 들어, 제I형 당뇨병) 및 전신 경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 염증 질환은, 천식 및 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 (예를 들어, 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병) 및 비만을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 대사 질환은, 비만, 및 당뇨병 (예를 들어, 제II형 당뇨병)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 심혈관 질환은, 졸중, 심근 경색 또는 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌에 대한 허혈성 손상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 심혈관 및 신장 질환은, 아테롬성동맥경화증 및 혈관성형술과 같은 혈관 개입 후의 재협착의 치료 또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 신경변성 질환은 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 HIV-관련 뇌염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 오존, 추위 또는 운동에 의해 초래되거나 유도되거나 악화되는 장애는, 천식, 기관지염, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증 또는 기도 과민반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 증후군 X 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 인슐린 내성의 치료 또는 예방에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 당뇨병 (예를 들어, 제II형 당뇨병)을 유도하는 인슐린 내성의 치료 또는 예방에 유용하다.
특정 실시양태에서는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 당뇨병은, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 느린-발병 제I형 당뇨병, 요붕증, 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 성인-발병 당뇨병, 연소성 당뇨병, 인슐린-의존적 당뇨병, 비-인슐린 의존적 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 케톤증-경향 당뇨병, 당뇨병 전단계, 낭성 섬유증 관련 당뇨병 또는 케톤증-내성 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서는, 섬유증 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 섬유증 질환 및 장애는, 특발성 폐 섬유증, 골수섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신병증 (만성 동종이계이식 기능이상 포함), 사구체신염, 사구체 신병증, 사구체병증, 지방섬유증, 지방간염 (비-알콜성 지방간염 포함), 또는 경피증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 일반적으로 허혈 /재관류 손상의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 본원에서 제공되는 제제는 급성 또는 만성 기관 이식 거부의 치료 또는 예방 및 조직 및 기관의 보존에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제가 치료 또는 예방을 위해 유용한 암은, 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 및 뇌 또는 중추 신경계의 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 제공되는 방법의 범위 내의 암은, BCR-ABL, 및 이들의 돌연변이체 또는 이소형, 뿐만 아니라 src 키나제 부류로부터의 키나제, Rsk 키나제 부류로부터의 키나제, CDK 부류로부터의 키나제, MAPK 키나제 부류로부터의 키나제, 및 티로신 키나제, 예컨대 Fes, Lyn, 및 Syk 키나제, 및 이들의 돌연변이체 또는 이소형 등의 키나제와 관련되는 것들을 포함한다.
추가로, 경피증, 켈로이드, UV 손상, 또는 일광화상의 치료 또는 예방 방법, 및 흉터 형성의 개선 또는 예방 방법을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 경피증, 켈로이드, UV 손상, 또는 일광화상의 치료 또는 예방 방법, 및 흉터 형성의 개선 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 경피증은 국소성, 전신성, 제한적 또는 광범위 경피증이다.
특정 실시양태에서, 전신성 경피증은 CREST(Calcinosis, Raynaud's Esophagaeal dysfunction, Sclerodacryly, Telangiectasiae (석회증, 레이노 식도 기능이상, 수지경화증, 모세혈관확장증)), 제한적 및 광범위 경피증을 포함한다. 전신성 경피증은 또한 전신 경화증 또는 진행성 전신 경화증으로서 공지되어 있다. 특정 실시양태에서는, 레이노 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 전신 경화증은 경피증 폐 질환, 경피증 신장 발작, 심장 증상, 근육 무력증 (예를 들어, 피로 또는 제한적 CREST), 위장 운동장애 및 경련, 및 중추, 말초 및 자율 신경계의 이상 (손목굴 증후군 이후 삼차 신경통 포함)을 포함한다. 이는 또한 일반적 활동제한, 예컨대 우울증, 및 삶의 질에 대한 영향을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제한적 경피증은 손, 얼굴, 목, 또는 이들의 조합으로 제한된다.
특정 실시양태에서, 광범위 경피증은 피부 강화를 포함하며, 또한 손목 (또는 팔꿈치) 상부에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 광범위 전신 경화증은, 내부 기관 섬유증을 포함하나, 피부 강화는 없는 경피증 이외의 경화증; 또는 가족성 진행성 전신 경화증이다.
한 실시양태에서, 경피증은, 질환-관련 소모증과 같은 소모증과 관련되지 않는다.
한 실시양태에서는, 경피증의 하기 증상 중 하나 이상의 감소, 억제, 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 경피증의 하기 증상 중 하나 이상의 감소, 억제, 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다: (i) 피부의 점진적 경화, 비후화, 및 강화 (예를 들어, 손, 얼굴 및 발과 같은 사지에서의); (ii) 피부 변색; (iii) 사지의 무감각증; (iv) 광택 피부; (v) 백악질 백색 유체로 발진되는 피부 표면 하의 작은 백색 종괴; (vi) 레이노 식도 기능이상 (추위 또는 감정적 스트레스에 노출시 혈관 경련으로 인한 손의 통증, 무감각증, 및/또는 변색); (vii) 모세혈관확장증 (예를 들어, 손, 손바닥, 팔뚝, 얼굴, 및 입술 상의 적색 반점); (viii) 관절의 통증 및/또는 경직; (ix) 손발의 종창; (x) 피부 소양증; (xi) 손가락의 경직 및 위축; (xii) 손가락관절 및 팔꿈치와 같은 특정 관절 외부의 궤양 (상처); (xiii) 소화 문제, 예컨대 흉통, 연하 곤란, 설사, 과민성 장, 및 변비; (xiv) 피로 및 무력증; (xv) 호흡 곤란; (xvi) 관절염; (xvii) 탈모; (xviii) 내부 기관 문제, (xix) 수지 궤양; 또는 (xx) 수지 자동-절단.
추가로, 켈로이드 (또한 "켈로이드 흉터"로서 공지됨)의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 켈로이드의 치료, 예방 또는 개선 방법이 본원에서 제공된다. 켈로이드는 손상된 피부 영역 내의 피부의 상승된 및 불명확한 성장을 포함한다.
추가로, UV 손상 또는 일광화상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, UV 손상 또는 일광화상의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 제제는, UVA, UVB, 또는 UVA 및 UVB 둘 다를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 자외선 (UV) 방사선 (예를 들어, 일광)에 대한 피부 노출로 인한 UV 손상 또는 일광화상의 치료 또는 예방에 유용하다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 UVA, UVB, 또는 UVA 및 UVB 둘 다를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 자외선 (UV) 방사선 (예를 들어, 일광)에 대한 피부 노출로 인한 UV 손상 또는 일광화상의 예방에 유용하다.
한 실시양태에서는, UV 손상 및/또는 일광화상의 하기 증상 중 하나 이상의 감소, 억제, 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, UV 손상 및/또는 일광화상의 하기 증상 중 하나 이상의 감소, 억제, 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다: (i) 피부에서의 아폽토시스 세포 사멸; (ii) 표피에서의 아폽토시스 세포 사멸; (iii) 피부 염증, (iv) 홍반 또는 피부 조직 손상; (v) 즉시형 색소 침착 반응; (vi) 지연된 그을림 반응; (vii) 피부 발적 및 자극; (viii) 쇼크; (ix) 피부 수포형성; (x) 오한; (xi) 발열; (xii) 오심 또는 구토, 또는 이들 둘 다, (xiii) 인플루엔자-유사 증상, 예컨대 발열, 관절 및 근육에서의 및 눈 주위의 심한 아픔 및 통증, 및 전신 무력증; 또는 (xiii) 피부 손상.
또한, 흉터 형성의 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 상처 또는 예상되는 상처, 예컨대 수술적 절차로부터의 상처를 갖는 대상체)에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 흉터 형성의 개선 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서는, (i) 흉터의 길이, 폭, 또는 두께에 의해 측정되는, 흉터 크기 감소; (ii) 흉터 관련 통증의 감소 또는 부재; (iii) 흉터 관련 소양증의 감소 또는 부재; (iv) 흉터에서의 색소침착의 감소 또는 부재; (v) 흉터의 유연성 증가; 또는 (vi) 흉터 내의 혈관분포 감소 (예를 들어, 흉터 내의 자주색→적색→핑크색→백색의 색 변화에 의해 확인됨) 중 하나 이상의 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나의 본원에서 제공되는 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개선 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 암 및 관련 장애는, 백혈병, 예컨대 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예컨대 골수모구성, 전골수세포성, 골수성단핵, 단핵, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군 (또는 이들의 증상, 예컨대 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 이혈구감소증 또는 범혈구감소증), 불응성 빈혈 (RA), 고리형 철적모구를 갖는 RA (RARS), 과잉 모구를 갖는 RA (RAEB), 형질전환에서의 RAEB (RAEB-T), 전-백혈병 및 만성 골수성단핵 백혈병 (CMML), 만성 백혈병, 예컨대 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (이에 제한되지는 않음), 모발 세포 백혈병 (이에 제한되지는 않음); 진성적혈구증가증; 림프종, 예컨대 호지킨병, 비-호지킨병 (이에 제한되지는 않음); 다발성 골수종, 예컨대 무증상(smoldering) 다발성 골수종, 비-분비 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립 형질세포종 및 골수외 형질세포종 (이에 제한되지는 않음); 발덴스트룀(Waldenstroem) 마크로글로불린혈증; 미결정 유의성의 모노클로날 감마글로불린병증; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 중쇄 질환; 뼈 및 결합 조직 육종, 예컨대 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭종, 골막 육종, 연조직 육종, 맥관육종 (혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종, 활액 육종 (이에 제한되지는 않음); 뇌 종양, 예컨대 신경교종, 성상세포종, 뇌 줄기 신경교종, 뇌실막세포종, 희소돌기신경교종, 비-신경 교종, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 1차 뇌 림프종 (이에 제한되지는 않음); 유방암, 예컨대 선암종, 소엽 (소세포) 암종, 소엽내 암종, 수질 유방암, 점액 유방암, 관상 유방암, 유두 유방암, 원발성 암, 파제트(Paget)병, 및 염증성 유방암 (이에 제한되지는 않음); 부신 암, 예컨대 크롬친화세포종 및 부신피질 암종 (이에 제한되지는 않음); 갑상선암, 예컨대 유두 또는 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암 및 미분화 갑상선암 (이에 제한되지는 않음); 췌장암, 예컨대 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마(vipoma), 소마토스타틴-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 섬 세포 종양 (이에 제한되지는 않음); 뇌하수체 암, 예컨대 쿠싱(Cushing)병, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증, 및 요붕증 (이에 제한되지는 않음); 안암, 예컨대 안구 흑색종, 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 섬모체 흑색종, 및 망막모세포종 (이에 제한되지는 않음); 질암, 예컨대 편평 세포 암종, 선암종, 및 흑색종; 외음부암, 예컨대 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암, 예컨대 편평 세포 암종, 및 선암종 (이에 제한되지는 않음); 자궁암, 예컨대 자궁내막 암종 및 자궁 육종 (이에 제한되지는 않음); 난소암, 예컨대 난소 상피 암종, 경계성 종양, 생식 세포 종양, 및 간질 종양 (이에 제한되지는 않음); 식도암, 예컨대 편평 암, 선암종, 샘낭암종, 점막표피양 암종, 선편평상피암, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀양 암종, 및 귀리세포 (소세포) 암종 (이에 제한되지는 않음); 위암, 예컨대 선암종, 균상 (폴립양), 궤양성, 표재성 확산, 미만성 확산, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종 (이에 제한되지는 않음); 결장암; 직장암; 간암, 예컨대 간세포암 및 간모세포종, 담낭암, 예컨대 선암종 (이에 제한되지는 않음); 담관육종, 예컨대 유두상, 결절, 및 미만성 (이에 제한되지는 않음); 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피양 암종), 선암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암; 고환암, 예컨대 같은 자리 종양, 정상피종, 미분화, 전통적 (전형적), 정모세포, 비-정상피종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양) (이에 제한되지는 않음), 전립선암, 예컨대 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종 (이에 제한되지는 않음); 음경암; 경구암, 예컨대 편평 세포 암종 (이에 제한되지는 않음); 기저암; 침샘암, 예컨대 선암종, 점막표피양 암종, 및 선양낭성 암종 (이에 제한되지는 않음); 인두암, 예컨대 편평 세포 암, 및 사마귀양 (이에 제한되지는 않음); 피부암, 예컨대 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑색점, 말단성 흑점양 흑색종 (이에 제한되지는 않음); 신장암, 예컨대 신장 세포 암, 선암종, 콩팥세포암종, 섬유육종, 이행 세포 암 (신우 및/또는 수뇨관) (이에 제한되지는 않음); 윌름스(Wilms) 종양; 방광암, 예컨대 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 선암종, 암육종 (이에 제한되지는 않음)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 암은 점액육종, 골형성 육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 한선 암종, 피지샘 암종, 유두 암종 및 유두 선암종을 포함한다 (이러한 장애의 개관에 대해서는, 문헌 [Fishman et al., Medicine, (1985), 2d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia]; 및 [Murphy et al., Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, (1997), Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America]을 참조하라.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는, 암종, 예컨대 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종, 예컨대 편평 세포 암종; 림프양 계통의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수세포성 백혈병; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종; 다른 종양, 예컨대 흑색종, 정상피종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경교종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 신경교종, 및 슈반세포종; 충실성 및 혈액계 종양; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종; 및 다른 종양, 예컨대 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포성 암 및 기형암종을 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 다양한 암 또는 다른 비정상적인 증식성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 아폽토시스에서의 이상에 의해 유발되는 암이 본원에 개시된 방법 빛 제제에 의해 치료된다는 것이 고려된다. 이러한 암은 소포 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존적 종양, 및 전암성 병변, 예컨대 가족성 선종성 폴립증, 및 골수이형성 증후군을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 악성 종양 또는 이상증식성 변화 (예컨대 화생 및 이형성), 또는 과다증식성 장애가 난소, 방광, 유방, 결장, 폐, 피부, 췌장, 또는 자궁에서 치료되거나 예방된다. 다른 구체적 실시양태에서는, 육종, 흑색종, 또는 백혈병이 치료되거나 예방된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 악성 질환 치료를 위해 골수 이식을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군 ("전-백혈병"), 단일염색체 7 증후군, 비-호지킨 림프종, 신경모세포종, 뇌 종양, 다발성 골수종, 고환 생식 세포 종양, 유방암, 폐암, 난소암, 흑색종, 신경교종, 육종 또는 다른 충실성 종양을 앓고 있는 환자), 비-악성 질환 치료를 위해 골수 이식을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 혈액 장애, 선천적 면역결핍증, 뮤코다당체침착증, 지질증, 골다공증, 랑게르한스 세포 조직구증, 레슈-니한 증후군 또는 글리코겐 저장 질환을 앓고 있는 환자), 화학요법 또는 방사선 요법을 받는 환자, 화학요법 또는 방사선 요법을 받을 준비 중인 환자 및 이전에 화학요법 또는 방사선 요법을 받았던 환자에게 투여하기에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 골수증식성 장애 또는 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방에 유용하다. 특정 실시양태에서, 골수증식성 장애는 진성 적혈구 증가증; 일차성 고혈소판증; 만성 골수성 백혈병; 급성 또는 만성 과립구 백혈병; 급성 또는 만성 골수성단핵 백혈병; 골수섬유-적백혈병; 또는 원인불명 골수성 화생이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 다른 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (STI-571 또는 글리벡(GLEEVEC)®) 치료에 대해 내성을 갖는 암 또는 종양의 치료 또는 예방에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 이마티닙 메실레이트 (STI-571 또는 글리벡™) 치료에 대해 내성을 갖는, 위장 간질 종양 (GIST), 급성 림프구성 백혈병 또는 만성 골수구성 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 백혈병의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 키나제 경로, 한 실시양태에서는 JNK 경로를 조정함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 특정 실시양태에서, 키나제 경로, 한 실시양태에서는 JNK 경로를 조정, 예를 들어 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 질환은, 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍; 천식, 기관지염; 알레르기성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭성 섬유증; 염증성 장 질환; 과민성 장 증후군; 점액성 결장염; 궤양성 결장염; 크론병; 헌팅턴병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 홍반성 루푸스; 제II형 당뇨병; 비만; 아테롬성동맥경화증; 혈관성형술 후의 재협착; 좌심실 비대증; 심근 경색; 졸중; 심장, 폐, 장, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식에 대한 기관 보존; 기관 기능상실 또는 사지 손상 (예를 들어, 허혈-재관류 손상, 외상, 육안 신체 손상, 자동차 사고, 충돌 상해 또는 이식 기능상실에 기인하는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 이식편 대 숙주 질환; 내독소 쇼크; 다발성 장기 기능상실; 건선; 화재, 화학물질 또는 방사선에 대한 노출로부터의 화상; 습진; 피부염; 피부 이식; 허혈; 수술 또는 외상성 상해 (예를 들어, 교통 사고, 총상 또는 사지 충돌)와 관련된 허혈성 질환; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역 반응; 악액질; 혈관신생 및 증식성 질환; 충실성 종양; 및 다양한 조직, 예컨대 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 입, 인두, 방광, 난소 또는 자궁의 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은, 본원에서 제공되는 제제를 음식 또는 식사 (예를 들어, 고지방 식사)와 함께 투여하는 것을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 음식 또는 식사는 본원에서 제공되는 제제의 투여 전, 투여 후 또는 투여 동안 소비될 수 있다.
추가로, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I에 대한 특정 약동학적 (PK) 파라미터를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재되는 PK 파라미터의 달성 방법은, 화합물 I 투여 후 대상체의 생물학적 샘플 (예를 들어, 소변, 혈액, 혈청 또는 혈장) 중의 화합물 I의 양을 측정하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 1 내지 약 6시간의 Tmax를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 Tmax를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 15 내지 약 50시간의 t1 /2을 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 25시간, 약 26시간 또는 약 27시간의 t1 /2을 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 400 내지 약 1000 ng/mL의 Cmax를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 500 ng/mL, 약 600 ng/mL, 약 700 ng/mL 또는 약 800 ng/mL의 Cmax를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 10,000 내지 약 20,000 ng*hr/mL의 AUC0 -t를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 15,000 ng*hr/mL, 약 16,000 ng*hr/mL, 약 17,000 ng*hr/mL 또는 약 18,000 ng*hr/mL의 AUCt-0를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 12,000 내지 약 25,000 ng*hr/mL의 AUC∞를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 15,000 ng*hr/mL, 약 16,000 ng*hr/mL, 약 17,000 ng*hr/mL, 약 18,000 ng*hr/mL 또는 약 19,000 ng*hr/mL의 AUC∞를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 0.005 내지 약 0.02 mL/hr의 CL/F를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 0.01 mL/hr의 CL/F를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 0.15 내지 약 0.45 mL의 Vz/F를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서는, 환자에게 본원에서 제공되는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 화합물 I의 약 0.19 mL, 약 0.20 mL, 약 0.21 mL, 약 0.22 mL, 약 0.23 mL, 약 0.24 mL, 약 0.25 mL 또는 약 0.26 mL의 Vz/F를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
본원에서 제공되는 제제는 다른 약리 활성 화합물 ("제2 활성 작용제")을 추가로 포함할 수 있다. 특정 조합이 특정 유형의 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애와 관련된 상태 및 증상의 치료에서 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 화합물 I이 특정 제2 활성 작용제와 관련된 유해 효과를 경감시키는 작용을 할 수 있고, 그 반대일 수도 있다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 작용제가 본원에 기재되는 방법 및 제제에 사용될 수 있다. 제2 활성 작용제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기물, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 제2 활성 작용제의 예는, 조혈 성장 인자, 시토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 작용제의 구체적 예는, 항-CD40 모노클로날 항체 (예를 들어, SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, SAHA 및 LAQ 824); 열 쇼크 단백질-90 억제제 (예를 들어, 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®) 및 페르투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)™); VEGFR 항체 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)™); VEGFR 억제제 (예를 들어, flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예를 들어, 워트만닌); C-Met 억제제 (예를 들어, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®), 토시투모맙 (벡사르(BEXXAR)®), 에드레콜로맙 (파노렉스(PANOREX)®) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체이다. 소분자 활성 작용제의 예는, 소분자 항암제 및 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화합물 I과 조합될 수 있는 구체적 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리되는 구체적 적응증에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 활성 작용제는, 세막사닙; 시클로스포린; 에타네르셉트; 독시시클린; 보르테조밉; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라지나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕십; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메트우레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 제2 작용제는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징(dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절자; 아포린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴-1; 악시나스타틴-2; 악시나스타틴-3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린스; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클라트로마이신; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (글리벡®), 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카하랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 미카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 올리메르센 (게나센스(GENASENSE)®); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라백틴; 파젤리프틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A 기재의 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔리프틴 데메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로히투킨; 로무르티드; 로키니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 세네센스 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네림; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티파미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과다활성 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메트아이오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
구체적 제2 활성 작용제는, 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다중 골수종 세포에서의 아폽토시스 유도자 (예를 들어, 트레일(TRAIL)), 보르테조밉, 스타틴, 세막사닙, 시클로스포린, 에타네르셉트, 독시시클린, 보르테조밉, 오블리메르센 (게나센스®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕십, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론(DECADRON)®), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(ARISA)®, 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 크셀로다, CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예를 들어, PEG 인트론(INTRON)-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥시드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(DOXIL)®), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠시트(EMCYT)®), 술리낙, 및 에토포시드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유사하게, 치료, 예방 또는 관리되는 적응증에 따른 구체적 제2 활성 작용제의 예는 하기 문헌에서 찾아볼 수 있고, 이들 모두 그 전문이 본원에 포함된다: 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517; 미국 출원 공개 번호 10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154, 및 10/981,189.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 통증을 치료하거나 예방하는 데 사용되는 통상적인 치료제, 예컨대 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약 진통제, 오피오이드 진통제, 항-염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 다른 마취제, NMDA 길항제, 및 예를 들어 의사용 탁상 편람(Physician's Desk Reference) 2003에 나타나 있는 다른 치료제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 예는, 살리실산 아세테이트 (아스피린(ASPIRIN)®), 셀레콕십 (셀레브렉스(CELEBREX)®), 엔브렐(ENBREL)®, 케타민, 가바펜틴 (뉴런틴(NEURONTIN)®), 페니토인 (딜란틴(DILANTIN)®), 카르밤아제핀 (테그레톨(TEGRETOL)®), 옥스카르바제핀 (트릴레프탈(TRILEPTAL)®), 발프로산 (데파켄(DEPAKENE)®), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라르(ACULAR)®), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스(CATAPRESS)®), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨라민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트리프틸린 (파멜로르(PAMELOR)®), 아미트리프틸린 (엘라빌(ELAVIL)®), 이미프라민 (토프라닐(TOFRANIL)®), 독세핀 (시네쿠안(SINEQUAN)®), 클로미프라민 (아난프라닐(ANANFRANIL)®), 플루옥세틴 (프로작(PROZAC)®), 세르트랄린 (졸로프트(ZOLOFT)®), 네파조돈 (세르존(SERZONE)®), 벤라팍신 (에펙소르(EFFECXOR)®), 트라조돈 (데시렐(DESYREL)®), 부프로피온 (웰부트린(WELLBUTRIN)®), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 스테로이드, 광 감응제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양성 인자, 신생혈관증식 조절자, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항-염증 화합물 또는 항-혈관신생 화합물, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 예는, 베르테포르핀, 퓨를리틴, 지혈성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2γ, 펜톡시필린, 주석 에티오퓨르퓨린, 모텍사핀 루테튬, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-1-메틸에틸리딘-비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트 (미국 특허 번호 6,225,348), 테트라시클린 및 그의 유도체, 리파마이신 및 그의 유도체, 마크롤리드, 메트로니다졸 (미국 특허 번호 6,218,369 및 6,015,803), 제니스테인, 제니스틴, 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 비오카닌 A, 포르모노네틴 (미국 특허 번호 6,001,368), 트리암시놀론 아세토미드, 덱사메타손 (미국 특허 번호 5,770,589), 탈리도미드, 글루타티온 (미국 특허 번호 5,632,984), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 형질전환 성장 인자 β (TGF-β), 뇌 유도 신경영양 인자 (BDNF), 플라스미노겐 활성제 인자 유형 2 (PAI-2), EYE101 (아이텍 파마슈티칼즈(Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리(Eli Lilly)), 미라반트(Miravant), 및 레티세르트(RETISERT) 이식물 (바슈 앤 롬(Bausch & Lomb))을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기에 인용된 모든 참조문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시산, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론 및 면역조절제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 예는, 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 락트산암모늄, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 코르티코스테로이드, 트랜스레티노산 및 콜라겐, 예컨대 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 데르말로겐(Dermalogen), 알로데름(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오톨로겐(Autologen), 지데름(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast), 및 이솔라겐(Isolagen)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 항응고제, 이뇨제, 강심 배당체, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타사이클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하 작용제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시키는 것으로 공지된 다른 치료제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 예는, 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 이뇨제, 강심 배당체, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관확장제, 예컨대 프로스타사이클린 (예를 들어, 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀 (EPO, 플로란(FLORAN)®), 트레프로스티닐 (레모둘린(REMODULIN)®), 산화질소 (NO), 보센탄 (트라클리르(TRACLEER)®), 암로디핀, 에포프로스테놀 (플로란®), 트레프로스티닐 (레모둘린®), 프로스타사이클린, 타달라필 (시알리스(CIALIS)®), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®), 오마파트릴라트 (반레브(VANLEV)®), 이르베사르탄 (아파프로(AVAPRO)®), 프라바스타틴 (프라바콜(PRAVACHOL)®), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트, 및 실데나필 (비아그라(VIAGRA)®)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 안트라시클린, 백금, 알킬화제, 올리메르센 (게나센스®), 시스플라티눔, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥시드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실®), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라시클린 및 겜시타빈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 술파디아진, 독시시클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 히드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티모니 화합물 (예를 들어, 나트륨 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 죽은 전편모형과 BCG의 조합, 류코보린, 코르티코스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG (혈청학), 트리메토프림, 및 술파메톡사졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 항생제 (치료적 또는 예방적), 예컨대 암피실린, 클라리트로마이신, 테트라시클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신, 및 에리트로마이신 (이에 제한되지는 않음); 항바이러스제, 예컨대 아만타딘, 리만타딘, 아시클로비르, 및 리바비린 (이에 제한되지는 않음); 이뮤노글로불린; 혈장; 면역 증강 약물, 예컨대 레바미 솔레 및 이소프리노신 (이에 제한되지는 않음); 생물제제, 예컨대 감마글로불린, 전달 인자, 인터류킨, 및 인터페론 (이에 제한되지는 않음); 호르몬, 예컨대 흉선 (이에 제한되지는 않음); 및 다른 면역 작용제, 예컨대 B 세포 자극제 (예를 들어, BAFF/BlyS), 시토카인 (예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자 (예를 들어, TGF-β), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 올리고뉴클레오티드 함유 비-메틸화 CpG 모티프, 및 백신 (예를 들어, 바이러스 및 종양 펩티드 백신) (이에 제한되지는 않음)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 도파민 효능제 또는 길항제, 예컨대 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트(Sinemet) CR, 및 시메트렐(Symmetrel) (이에 제한되지는 않음); MAO 억제제, 예컨대 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드 (이에 제한되지는 않음); COMT 억제제, 예컨대 톨카폰 및 엔타카폰 (이에 제한되지는 않음); 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 피소스티그민 살리클레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민, 및 데메카륨 (이에 제한되지는 않음); 항-염증제, 예컨대 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕십, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜치신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 다른 글루코코르티코이드 (이에 제한되지는 않음); 및 항구토제, 예컨대 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴아민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 및 이들의 혼합물 (이에 제한되지는 않음)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 상해/손상 및 관련 증후군을 갖는 환자에서 사용되는 다른 공지된 또는 통상적인 작용제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 예는, 스테로이드 (예를 들어, 글루코코르티코이드, 예컨대 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손 (이에 제한되지는 않음)); 항-염증제, 예컨대 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕십, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜치신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 (이에 제한되지는 않음); cAMP 유사체, 예컨대 db-cAMP (이에 제한되지는 않음); l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는, 메틸페니데이트 약물을 포함하는 작용제; 및 이뇨제, 예컨대 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤, 및 우레아 (이에 제한되지는 않음)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 트리시클릭 항우울제 작용제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르밤아제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증성 매개자 억제제, 오피오이드 작용제, 제2 면역조절 화합물, 조합 작용제, 수면 요법에 사용되는 다른 공지된 또는 통상적인 작용제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 예는, 뉴런틴, 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르바마제핀, 레보도파, L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 시메트렐, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 피소스티그민 살리클레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민, 데메카륨, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕십, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜치신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 다른 글루코코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자톡신, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴아민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제2 활성 작용제의 예는, 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; 및 G-CSF; 히드록시우레아; 부티레이트 또는 부티레이트 유도체; 아산화질소; 헤목신(HEMOXIN)™ (니프리산(NIPRISAN)™; 미국 특허 번호 5,800,819 참조); 가르도스(Gardos) 채널 길항제, 예컨대 클로트리마졸 및 트리아릴 메탄 유도체; 데페록사민(Deferoxamine); 단백질 C; 및 혈액의, 또는 혈액 대체제의 수혈액, 예컨대 헤모스판(HEMOSPAN)™ 또는 헤모스판™ PS (산가르트(Sangart))를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
환자에 대한 본원에서 제공되는 제제 및 제2 활성 작용제의 투여는, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 특정 활성 작용제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성 작용제 자체 (예를 들어, 이것이 혈류 도입 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질환에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제제는 경구 투여된다. 제2 활성 작용제 또는 본원에서 제공되는 성분의 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 의사용 탁상 편람 1755-1760 (56th ed., 2002)을 참조하라.
6.5 제조 방법
한 실시양태에서는, (i) 원하는 양의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 칭량하는 것; (ii) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 스크린으로 통과시키는 것; (iii) 원하는 양의 부형제 (예를 들어, 결합제, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스; 희석제, 예컨대 무수 락토스; 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및/또는 활택제)를 칭량하는 것; 및 (iv) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 하나 이상의 부형제와 조합하여 블렌딩하는 것을 포함하는, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법은, (v) 적절히 크기설정된 캡슐 (예를 들어, 25 mg 용량에 대해 크기 4 캡슐, 100 mg 용량에 대해 크기 2 또는 크기 0 캡슐 및 200 mg 용량에 대해 크기 0 캡슐)을 블렌딩된 혼합물로 원하는 충전 중량까지 충전시키는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법은, (vi) 물질을 적절한 불활성 또는 장용 코팅 (예를 들어, 오파드라이® 코팅)을 갖는 정제 코팅으로 압축시키는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서는, (i) 원하는 양의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 칭량하는 단계; (ii) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물을 스크린으로 통과시키는 단계; (iii) 원하는 양의 부형제 (예를 들어, 결합제, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스; 희석제, 예컨대 무수 락토스; 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및/또는 활택제)를 칭량하는 단계; (iv) 각각의 부형제를 스크린으로 통과시키는 단계; (v) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물 및 결합제 (예를 들어, 규화 미세결정질 셀룰로스)를 조합하여 블렌딩하는 단계; (vi) 희석제 (예를 들어, 무수 락토스) 및 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨)를 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물 및 결합제 혼합물과 조합하여 블렌딩하는 단계; 및 (vii) 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘)를 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물, 결합제 희석제 및 붕해제 혼합물과 조합하여 블렌딩하는 단계의 조합을 포함하는, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법은, (viii) 적절히 크기설정된 캡슐 (예를 들어, 25 mg 용량에 대해 크기 4 캡슐, 100 mg 용량에 대해 크기 2 또는 크기 0 캡슐 및 200 mg 용량에 대해 크기 0 캡슐)을 블렌딩된 혼합물로 원하는 충전 중량까지 충전시키는 것; 및 (ix) 캡슐을 데-더스터(de-duster)로 연마하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법은, (viii) 물질을 적절한 불활성 또는 장용 코팅 (예를 들어, 오파드라이® 코팅)을 갖는 정제 코팅으로 압축시키는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 제제의 제조 방법은, 윤활제의 혼합을 3분 초과, 4분 또는 약 5분 초과, 또는 그 이상의 시간에 걸쳐 수행하는 것을 추가로 포함한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 보다 긴 윤활제 혼합 시간은 보다 우수한 윤활제 분산을 가능하게 하고, 이는 천공 표면에 대한 점착을 감소시키는 것으로 여겨진다.
6.6 고체 형태
본원에서 특정 실시양태는, 고체 형태, 예컨대 결정 형태의 화합물 I을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 대표적인 고체 형태의 화합물 I은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048275, 예컨대 페이지 4 내지 8의 섹션 5.2에 기재된 것들을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은, 에틸 아세테이트 중 화합물 I의 용액을 증발시키는 것을 포함하는 절차에 의해 얻을 수 있다. 특정 실시양태에서는, 화합물 I을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 50℃로 가열한 후, 약 25℃에서 증발시킨다.
고체 형태의 화합물 I의 대표적인 XRPD 패턴을 도 4에 나타내었다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은 하기하는 대략적 위치 중 하나 이상에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 10.0, 11.9, 12.3, 12.8, 15.2, 16.0, 16.2, 16.7, 17.7, 18.5, 18.9, 19.4, 20.0, 20.6, 20.8, 21.6, 22.7, 23.1, 24.1, 24.4, 24.6, 24.8, 25.7, 25.9, 26.1, 26.3, 27.1, 27.4, 27.8° 2θ (± 0.1). 특별한 실시양태에서, 고체 형태 화합물 I은 하기하는 대략적 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 12.3, 16.0, 18.5, 18.9, 20.6, 23.1, 24.1° 2θ (± 0.1). 특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은 대략 12.3, 16.0 및 18.5° 2θ (± 0.1)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은 대략 18.9, 20.6, 23.2 및 24.1°2θ (± 0.1) 또는 20.6, 23.2 및 24.1° 2θ (± 0.1)에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은 2수화물이고, 이는 화합물 I을 아세톤/물 (50/50 %v/v) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 서서히 증발시키는 것을 포함하는 절차에 의해 얻을 수 있다.
2수화물 고체 형태의 화합물 I의 대표적인 XRPD 패턴을 도 9에 나타내었다. 특정 실시양태에서, 2수화물 고체 형태의 화합물 I은 하기하는 대략적 위치 중 하나 이상에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.5, 9.2, 10.3, 11.2, 13.0, 13.4, 15.9, 18.4, 19.5, 20.1, 20.5, 21.1, 21.5, 21.8, 23.0, 23.8, 24.7, 25.6, 26.0, 26.8° 2θ (± 0.1). 특별한 실시양태에서, 고체 형태 화합물 I은 하기하는 대략적 위치 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개에 위치하는 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.5, 13.0, 13.4, 19.5, 20.1, 23.0, 23.8° 2θ (± 0.1). 특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은 대략 6.5, 13.0 및 23.0° 2θ (± 0.1)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 I은 대략 13.4, 20.1 및 23.8° 2θ (± 0.1)에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
7. 실시예
하기 실시예는 예시로서 제공된 것이며, 제한적인 것이 아니다.
실시예 6.1 캡슐 제제
화합물 I을 캡슐로서 제제화하였고, 그의 제제를 하기 표 1 내지 표 3에 요약하였다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
8 qt. V-블렌더를 사용하여 제제 I 내지 III의 성분의 분말을 블렌딩하였다. 충전제를 30 메쉬 스크린으로 통과시켜 임의의 응집물을 파쇄하였다. 화합물 I을 40 메쉬 스크린으로 통과시켰다. 활택제를 40 메쉬 스크린을 사용하여 스크리닝하였다. 윤활제를 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 대부분의 배치에서, 충전제 중 하나 사이에 샌드위치 삽입된 화합물 I의 예비-혼합물을 10분 동안 사용하였다. 다음에, 나머지 충전제 부형제, 붕해제, 및 활택제 (적용가능한 경우)를 혼합 용기에 첨가하고, 14분 동안 블렌딩하였다. 마지막으로, 윤활제를 블렌드에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 4 쿼트 V-쉘을 갖는 V-블렌더를 25 rpm의 제조소 설정 속도로 블렌딩에 사용하였다.
블렌드 균일성을 위해 삼중으로 각각의 배치로부터 최종 블렌드 샘플을 얻었다. 얻어진 각각의 샘플은 캡슐 충전 중량의 1 내지 3배였다. 적절한 크기 측정 실린더 (파이렉스(Pyrex) N 3025 25 cc) 및 분석용 저울을 사용하여 최종 블렌드의 벌크 밀도를 측정하였다. 탭 밀도 시험기 (글로브 파마 탭 밀도 시험기(Globe Pharma Tap Density Tester), TDENS-01)를 사용하여 탭 밀도를 측정하였다. 벌크 및 탭 밀도의 결과로부터, 탭핑 밀도와 벌크 밀도 사이의 차이를 탭핑 밀도로 나눔으로써 계산되는 카르 지수, 및 탭핑 밀도를 벌크 밀도로 나눔으로써 계산되는 하우스너 비율을 계산하였다. 이들 파라미터의 값을 이용하여 분말의 압축성 및 유동 특성을 평가하였다. 결과를 표 4에 요약하였다.
Figure pct00009
보쉬(Bosch) 캡슐화 기계를 사용하여 제제 I, II, 및 III의 캡슐을 제조하였다. 캡슐화 기계는 시간 당 대략 10,000 캡슐의 속도로 작동시켰다.
25 mg 최종 블렌드 (제제 I)를 9.0 mm 투여 디스크를 사용하여 크기 #4 캡슐 내에 캡슐화하였다. 각각의 캡슐의 충전 중량은 100 mg이었고, 각각의 캡슐의 최종 중량은 약 139.3 mg이었다. 25 mg 농도 캡슐의 캡슐화 동안 점착은 나타나지 않았다. 25 mg 농도 캡슐에 대해 크기 # 4 캡슐은 이 블렌드의 표적 충전 중량에 대해 최적인 것으로 나타났다. 캡슐화 공정은 임의의 유동-관련 문제점을 나타내지 않았고, 충전된 캡슐의 중량 변화는 충분히 허용가능한 범위 내에 있었다. 제제 I을 크기 #4 백색 불투명 캡슐로서 제조하였다.
100 mg 최종 블렌드 (제제 II)를 17.5 mm 투여 디스크를 사용하여 크기 #0 캡슐 내에 캡슐화하였다. 각각의 캡슐의 충전 중량은 400 mg이었고, 각각의 캡슐의 최종 중량은 약 495.4 mg이었다. 캡슐화 동안 점착의 징후는 나타나지 않았고, 공정은 임의의 유동-관련 문제점을 나타내지 않았고, 충전된 캡슐의 중량 변화는 충분히 허용가능한 범위 내에 있었다. 100 mg 농도 (25% 약물 로드) 캡슐화 수행 동안, 분말 슬러그가 캡슐 본체 위로 약간 돌출된 것으로 나타났다. 제제 II를 크기 #0 백색 불투명 캡슐로서 제조하였다.
200 mg 최종 블렌드 (제제 III)를 17.5 mm 투여 디스크를 사용하여 크기 #0 캡슐 내에 캡슐화하였다. 각각의 캡슐의 충전 중량은 400 mg이었고, 각각의 캡슐의 최종 중량은 약 495.4 mg이었다. 점착의 징후는 나타나지 않았고, 캡슐화 공정은 임의의 문제점 없이 원활하였다. 캡슐화 공정은 임의의 유동 관련 문제점을 나타내지 않았고, 충전된 캡슐의 중량 변화는 충분히 허용가능한 범위 내에 있었다. 제제 III을 크기 #0 백색 불투명 캡슐로서 제조하였다.
캡슐화 완료시, 사데(Sade) 분류기를 사용하여 각각의 캡슐 배치에 대해 100% 중량 체크를 수행하였다. 100 mg 및 200 mg 농도 캡슐 (467 mg 내지 524 mg의 분류 범위)의 경우, 거부율은 약 5% 미만이었다. 25 mg 농도 캡슐 (133 mg 내지 144 mg의 분류 범위)의 경우, 거부율은 약 1% 미만이었다.
세가지 투여량 농도 모두에서, 제제화 및 공정은 임상 시험 제작에 대해 허용가능한 것으로 나타났다. 모든 공정 단계에 대한 공정 파라미터는 우수한 물리적 특성 (슬러그 형성 및 일관된 캡슐 중량 포함)을 갖는 캡슐을 제공하는 데 있어 허용가능한 것으로 입증되었다.
실시예 6.2 50% 약물 블렌드를 사용한 25 및 100 mg 농도 캡슐의 투여 디스크 크기 결정 및 수동 캡슐화
50% 화합물 I을 함유하는 200 mg 충전 중량에서 캡슐 크기 # 2에 대한 최적 디스크 크기를 평가하기 위한 출발점으로서 14.0 mm 투여 디스크를 사용하였다. 캡슐화 결과를 표 5에 요약하였다.
Figure pct00010
(i) 시험 슬러그의 평균 값을 사용되는 디스크 크기로 나누어 mm 당 mg을 계산하고 (그에 따라 높은 및 낮은 탬핑에 대한 mm 당 mg은 각각 15.4 mm (214.0 /14.0) 및 14.2 mm (199.2 /14.0)임); (ii) 이론적 충전 중량을 mm 당 mg으로 나누어 제1 표적 디스크 크기를 계산하고 (그에 따라 높은 및 낮은 탬핑에 대한 표적 디스크 크기 값은 각각 13.0 mm (200.0 /15.4) 및 14.1 mm (200.0 /14.2)이고, 따라서 높은 및 낮은 탬핑에 대한 표적 디스크 크기의 평균은 13.6 mm임); (iii) 평균낸 표적 디스크 크기 ± 10%의 식에 기초하여 투여 디스크 크기의 범위를 mm 단위로 계산함 (그에 따라 15.0 mm의 상한치 및 12.2 mm의 하한치)으로써 투여 디스크 크기에 대한 범위를 결정하였다.
100 mg 최종 블렌드 (제제 IV)를 크기 #2 캡슐 내에 캡슐화하였다 (표 6). 크기 "2" 변화 부분을 이용하여 모델 300 크로팜(Cropharm) 수동 캡슐 충전제 구성을 사용하여 캡슐을 충전시켰다. 60 그램의 최종 블렌드를 칭량하고, 캡슐 기계를 사용하여 300개의 캡슐 내에 충전시켰다. 표적 중량은 261 ± 5%, 즉 249 내지 273 mg이었다. 비어있는 캡슐 쉘의 중량은 약 61 mg이었다. 따라서, 각각의 캡슐의 충전 중량은 200 mg이고, 각각의 캡슐의 최종 중량은 약 261 mg이었다. 제제 IV를 크기 #2 백색 불투명 캡슐로서 제조하였다. 충전된 캡슐의 중량을 분석용 저울을 사용하여 수동 체크하였다. 중량 변화는 표적 중량의 3 퍼센트 미만인 것으로 나타났다.
25 mg 최종 블렌드 (제제 V)를 크기 #4 캡슐 내에 캡슐화하였다 (표 7). 충전을 스패튤라 및 분석용 저울을 사용하여 89 ± 4.5 mg의 표적 중량까지 수동으로 수행하였다. 비어있는 캡슐의 평균 중량은 약 39 mg이었다. 제조된 11개의 캡슐에 대한 개개의 충전된 캡슐 중량을 표 8에 나타내었다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
제제 VI 내지 VIII을 각각 표 9 내지 11에 요약하였다
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 6.3 화합물 I의 발달 영향
화합물 I의 ≥ 25 mg/kg/일의 용량으로 래트에서, 또한 40 mg/kg/일의 용량으로 토끼에서 발달 영향을 관찰하였다. 래트에서, 25 및 50 mg/kg/일의 용량에서는, 발달 영향이 태아 체중 감소 및 골격 변화 빈도수 증가로 제한되었으나, 100 mg/kg/일의 높은 투여량에서는 심장 및 대동맥관, 늑골, 및/또는 추골과 관련된 발달 기형 증가 및 이식후 손상이 관찰되었다. 토끼에서, 발달 영향은 태아에서의 약간 증가된 늑골 및 추골 기형의 발생 및 증가된 이식후 손상을 포함하였다. 토끼에서의 발달 영향은 관찰된 모체 독성의 중증도에 기인하는 것일 수 있으나, 래트 에서는, 발달 영향이 25 mg/kg/일의 최저 용량에서 모체 독성의 부재 하에 관찰되었다. 래트에서의 최저 관찰 효과 수준 (LOEL: 25 mg/kg/일)에서의 모체 노출 (AUC)은 19,700 ng·hr/mL (100 mg 및 200 mg BID 용량에서 각각 인간 AUC의 ~ 0.8배 및 0.4배)였고, 토끼에서의 NOAEL (20 mg/kg/일)에서는 85,040 ng·hr/mL (100 mg 및 200 mg BID 용량에서 각각 인간 AUC의 ~3.4배 내지 1.6배)였다.
실시예 6.4 래트에서의 화합물 I의 경구 발달 독성 연구
화합물 I을 임신일 (GD) 제6일 내지 제17일에 0 (비히클, 1.0% 카르복시메틸셀룰로스/0.25% 트윈(TWEEN)® 80), 25, 50, 또는 100 mg/kg/일의 용량 수준으로 25마리의 적시-교미(time-mated) 암컷 CD®[Crl:CD®(SD)] 래트/그룹의 4 그룹에 경구 투여하였다. 또한, 5마리의 적시-교미 암컷/그룹의 4 그룹을 독성동태 (TK) 동물로서 제공하고, 이들에게 비히클 또는 시험 물질을 주요 연구 그룹과 동일한 방식으로 투여하였다.
주요 연구 및 TK 하위군의 모든 동물이 예정된 종결까지 생존하였다. 임신율은 모든 그룹에서 100%였고, GD 20의 평가에 대해 태아를 갖는 각각의 주요 연구 그룹에서는 25마리의 리터(litter)가, 또한 태아 TK 혈액 수집을 위한 각각의 TK 그룹에서는 5마리의 리터가 제공되었다.
25 mg/kg/일에서 모체 독성은 나타나지 않았지만, 태아 체중 감소 (대조군에 비해 약 6% 감소) 및 여러 태아 골격 변화의 빈도 증가로부터 발달 영향이 나타났다. 보다 높은 용량 수준에서 나타난 모체 독성은 50 및 100 mg/kg/일에서 치료 기간 동안 체중 증가 감소로부터, 또한 100 mg/kg/일에서는 음식 소비 감소로부터 입증되었다. 100 mg/kg/일에서는, 또한, 흡수의 평균 수 증가 및 이식후 손상 지수 증가가 있었다. 태아 체중은 50 및 100 mg/kg/일 그룹에서 대조군에 비해 각각 약 11% 및 27% 더 낮았고, 두 그룹 모두에서 이들 그룹에서의 태아 체중 감소와 일치되는, 또한 발달 지연을 시사하는, 여러 태아 골격 변화의 발생 빈도수 증가가 있었다. 100 mg/kg/일 그룹에서는, 또한, 심장 및 대동맥관, 늑골, 및/또는 추골과 관련된 태아 기형의 발생이 약간 증가되었고; 이들 효과는 치료-관련인 것으로 여겨진다.
화합물 I은 11일 동안 (GD 6 내지 16) 화합물 I의 매일 경구 투여 후 임신한 래트에서 쉽게 흡수되었다. 화합물 I에 대한 노출은 25 내지 100 mg/kg/일에서 대략 용량-비례 방식으로 증가되었다. 화합물 I에 대한 평균 독성동태를 표 12에 나타내었다.
결론적으로, 화합물 I을 사용한 상기 래트 발달 독성 연구에서, 모체 독성에 대한 무유해용량(No-Observed-Adverse-Effect Level; NOAEL)은 25 mg/kg/일이었고, 이는 또한 발달 독성에 대한 무영향용량(No-Observed-Effect Level; NOEL)이었다.
Figure pct00017
실시예 6.5 토끼에서의 화합물 I의 경구 발달 독성 연구
화합물 I을 임신일 (GD) 제7일 내지 제19일에 0 (비히클, 1.0% 카르복시메틸셀룰로스/0.25% 트윈® 80), 10, 20, 또는 40 mg/kg/일의 용량 수준으로 20마리의 적시-교미 암컷 뉴질랜드 화이트 Hra:(NZW)SPF 토끼/그룹의 4 그룹에 경구 투여하였다. 또한, 5마리 동물/그룹의 4 그룹을 독성동태 (TK) 동물로서 제공하고, 이들에게 비히클 또는 시험 물질을 주요 연구 그룹과 동일한 방식 및 투여 수준으로 투여하였다. 모든 적시-교미 암컷이 GD 0 (교미 증거가 나타난 날)에 실험실에 도달하였다.
제1주 및 마지막 주 제제로부터의 투여 제제의 분석에서는, 모든 화합물 I 제제가 적절한 농도 (97.3 내지 103.7의 % 표적 농도 범위)를 갖고, 제1 제제는 제제화일 및 저장 8일 후에 균질한 것 (재-현탁 균질성)으로 확인되었다. 추가로, 화합물 I은 비히클 대조군에서는 나타나지 않았다.
대조군, 10, 및 20 mg/kg/일 그룹에서 모든 주요 연구 및 TK 동물은 예정된 종결시까지 생존하였다. 40 mg/kg/일에서는, 1마리의 주요 연구 동물이 사망하였고 (사망은 시험 물질 관련인 것으로 여겨짐), 5마리의 주요 연구 암컷이 유산하였고, 자궁 조사에서 3마리의 주요 연구 및 1마리의 TK 암컷이 자궁 내에 모든 흡수 부위를 갖는 것으로 나타났다. 대조군, 10, 20, 및 40 mg/kg/일 그룹에서 주요 연구 임신 지수는 각각 100%, 95%, 100%, 및 95%였고, GD 29의 평가에서 살아있는 태아를 갖는, 20, 19, 20, 및 10마리의 리터가 각각 존재하였다.
10 mg/kg/일에서는 모체 또는 발달 독성이 나타나지 않았다. 20 mg/kg/일에서는, 임상적 조사에서 나타나는 대변 소량/부재 및 산발적인 여윈 외관을 갖는 동물의 발생이 증가되었으나, 음식 소비 및 체중에 대한 영향의 부재 하에, 이는 독성학적으로 유의한 것으로 여겨지지 않았다. 이 용량 수준에서 다른 모체 독성 또는 발달 독성은 나타나지 않았다. 임상적 확인에서는 40 mg/kg/일에서 증가된 빈도수가 나타났으며, 이는 치료 관련적인 것으로 여겨지며, 이는 대변 소량/부재 (치료 기간 동안 음식 소비 감소와 일치됨), 케이지 팬 내의 적색 물질 (임신 실패와 관련됨), 감소된 활동, 및 여윈 외관을 포함하였다. 40 mg/kg/일에서의 추가의 모체 독성은 임신 체중 및 체중 증가 감소, 및 음식 소비 감소를 포함하였다.
상기 연구에서 나타난 발달 독성은 40 mg/kg/일 용량 수준으로 제한되었고, 이는 암컷 당 태아 수의 감소, 자궁 조사에서 보다 적은 리터 크기, 및 흡수 부위 및 이식후 손상 수의 증가를 포함하였다. 또한, 기형을 갖는 태아(들)을 갖는 리터의 전체적 발생이 증가하였다. 태아 평가를 위한 GD 29에 이용가능한 10마리의 리터 중 7마리 (70%)는 기형을 갖는 하나 이상의 태아를 포함하였다. 그러나, 단지 골격 평가 동안에는, 그룹 내에서 일부 기형 유사성이 존재하였다. 그러나, 이들 변화는 대조군과 통계적으로 상이하지는 않았다 (25%). 이들 태아 효과는, 직접적 시험 물질-관련 효과가 배제될 수 없을지라도, 거의 이들 그룹에서 나타난 심한 모체 독성에 기인하는 것일 가능성이 크다. 화합물 I에 대한 평균 독성동태를 표 13에 나타내었다.
결론적으로, 화합물 I을 사용한 상기 토끼 발달 독성 연구에서, 모체 독성에 대한 무유해용량 (NOAEL)은 20 mg/kg/일이었고, 이는 또한 발달 독성에 대한 무영향용량 (NOEL)이었다.
Figure pct00018
실시예 6.6 제약 제제 개발
4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀을 포함하는 특정 제제를 제조하고, 많은 물리적 및 화학적 특성에 대해 시험하였다. 이어서, 변형을 수행하고, 바람직한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 제제가 나타날 때까지 후속 제제를 또한 시험하였다. 하기 예는 이들 제제 및 이들의 시험을 나타낸다.
초기 제제 제조를 하기 표 14에 기재하였고, 상응하는 물리적 시험 결과를 하기 표 15에 기재하였고, 상응하는 용해 프로파일을 하기 표 16에 기재하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
배치를 200 또는 250 g의 크기로 제조하였다. 정제를 두 세트의 수단을 이용하여 대략 29 rpm의 프레스 속도로 압축시켰다. 동일 부수의 아비셀® PH 102 및 수퍼 탭® 21AN을 함유하는 배치 B0001F1의 압축 결과, 25 mg 및 100 mg 농도 둘 다에서 낮은 경도 값 및 천공 면에 대한 막 형성이 나타났다. 동일한 부분의 스타치 1500 및 만노젬™ EZ 분무 건조 만니톨로 이루어진 배치 B0002F2A의 압축 동안 2 kP 초과의 경도 값은 달성되지 않았다. 동일 양의 아비셀® PH-102 및 만노젬™ EZ 분무 건조 만니톨을 함유하는 배치 B0003F3 정제에서도 낮은 경도 값이 얻어졌다. 100 mg 농도 (B0003F3B)에서는 정제 파괴가 나타났다. 아비셀® PH 102의 양을 증가시키도록 제제 1 및 3을 변형시킬 것이 결정되었다. 이들 변화는 배치 B0004F4 및 B0005F5에서 동일하게 실행되고 제조되었다. 경도 값이 약간 증가하였지만, 두 농도 모두에서 압축 동안 천공 면에 대한 막 형성이 나타났다.
후속 실험 세트에서는, 제제의 조정 뿐만 아니라 새로운 관심있는 부형제의 실행이 결정되었다. 후속 배치의 목표는 블렌드 유동을 개선시키고, 정제 경도를 증가시키고, 압축 동안 정제 점착, 막 형성 및 캡핑을 방지하는 것이었다. 이 실험 세트에서, 또한 나머지 연구에서 모든 배치는 5분 윤활제 혼합을 포함하였고, 이는 이전 배치에서의 3분으로부터 증가된 것이었다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 증가된 혼합 시간은 천공 표면에 대해 관찰된 정제 점착을 제거하기 위해 윤활제의 적절한 분산을 가능하게 하도록 의도된 것이었다.
이전 배치에 대해 하기 변형을 수행하였다: (i) 스테아르산마그네슘의 농도를 0.75%에서 0.5%로 감소시킴으로써 배치 F4를 변형함 (배치 B0006F6); (ii) 배치 F5를 증가된 윤활제 혼합 시간으로 반복함 (배치 B0007F7); (iii) 정제 경도를 향상시키기 위해 아비셀® PH-102 및 스타치 1500®의 조합을 사용함 (배치 B0008F8); (iv) 새로운 제제를, 증가된 락토스의 입자 크기로 인해 압축 동안 블렌드 유동을 개선시키기 위해 수퍼 탭® 21AN 락토스 농도를 17.62%에서 56.5%로 증가시킨 F6 기재로 함 (배치 B0009F9); (v) 2종의 등급의 MCC (아비셀® PH-102 및 PH-105), 수퍼탭® 21AN의 조합, 및 0.2% 수준의 Cab-O-Sil® M5P의 포함을 실행함 (활택제 (Cab-O-Sil® M5P) 및 아비셀® PH-105의 혼입은 각각 블렌드 유동 특징 및 압축성 특성을 개선시키기 위한 것이었음) (배치 B0010F10); 및 (vi) 정제 경도를 향상시키기 위해 주요 충전제로서 53.63%의 프로솔브 SMCC 50®을 혼입함 (배치 B0011F11).
제조된 이들 후속 제제를 하기 표 17에 기재하였고, 상응하는 물리적 시험 결과를 하기 표 18 및 19에 기재하였고, 상응하는 용해 프로파일을 하기 표 20에 기재하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
200 또는 250 g 크기의 배치를 제조하였다. 정제를 두 세트의 수단을 이용하여 대략 29 rpm의 프레스 속도로 압축시켰다. 배치 B0006F6A의 압축 동안, 경도 값이 변하였고, 블렌드 중 스테아르산마그네슘의 감소에도 불구하고 낮게 유지되었다. 압축 동안 점착 및 천공 표면에 대한 막 형성 둘 다 나타나지 않았지만, 경도 값은 대략 6 및 7 kP로 상당히 낮았다. 낮은, 공칭 및 높은 경도 값의 데이터가 수집됨에 따라, 정제 프레스를 압축 전반에 걸쳐 조정하여 경도 값을 증가시켰다. 또한 배치 B0007F7A의 압축 동안 4 내지 6 kP의 낮은 경도 값이 얻어졌다. 이들 두 배치에 대해 임의의 화학적 시험을 수행할 것이 결정되었다. 배치 B0008F8A 및 B0008F8B의 압축 동안 호퍼로부터 낮은 유동 뿐만 아니라 낮은 정제 경도 값이 나타났다. 낮은 정제 경도의 문제를 극복하기 위해 배치 B0010F10 및 B0011F11을 제조하였다. 배치 B0010F10 블렌드는 호퍼로부터 낮은 유동을 나타내었으나, 아비셀® PH-105의 혼입에 의해, 배치 B0010F10A (25 mg) 및 B0010F10B (100 mg) 각각에 대해 11 kP 및 21 kP의 대략적 평균 값으로 정제 경도에 있어 현저한 차이가 나타났다. 경도 값은 모든 이전 배치에 비해 크게 향상되었다. 배치 B0011F11 블렌드는 주로 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로솔브 SMCC 50®)의 혼입으로 인해 우수한 유동 특성을 나타내었고, 배치 B0011F11A 및 B0011F11B에 대해 각각 12 kP 및 23 kP의 표적 경도 값이 달성되었다. 또한, 압축 동안 정제 점착 및 정제 천공에 대한 막 형성 징후가 나타나지 않았다. 배치 B0010F10 및 B0011F11의 압축 성공으로 인해, 2종의 25 mg 정제 배치를 용해 프로파일 시험에 적용하였다.
배치 B0011F11A에 대해 얻어진 유망한 용해 데이터, 뿐만 아니라 이상적인 블렌드 및 압축 특징으로 인해, 두 정제 농도 모두에 대해 추가의 화학적 시험을 수행하였다. 각각 25 mg 및 100 mg 농도의 배치 B0011F11A 및 B0011F11B에 대해 내용물 균일성 및 분석 시험을 수행하였다. 100 mg 농도의 정제에 대한 용해 결과는 15분 시점에 100% 방출을 가져 매우 주목할만한 것이었다.
제2의 강건하고 독특한 원형 제제를 얻기 위한 계속적인 노력으로 추가의 배치를 제조하였다. 배치 B0010F10 중의 아비셀® PH-105의 혼입은 압축 동안 보다 높은 정제 경도 값을 목표로 한 것이었고, 따라서 제제화에 약술된 부형제를 사용하고, 또한 새로운 가능한 제제를 평가할 것이 결정되었다. 목표는 제2 원형 제제에서 블렌드 유동 및 압축 특징을 개선시키기 위해 다른 부형제 조합을 조사하는 것이었다.
이전 배치에 대해 하기 변형을 수행하였다: (i) 블렌드 유동을 개선시키기 위해 Cab-O-Sil® M5P 농도를 0.2%에서 0.5%로 증가시킴으로써 F10을 변형함 (배치 B0012F12); (ii) 아비셀® PH-105 및 아비셀® PH-302의 조합을 사용한 새로운 제제를 제조함 (이론에 의해 제한되지 않지만, 이들 두 물질을 사용하여 각각 압축성 특징 및 증가된 물질 밀도로 인해 (a) 정제 경도를 증가시키고 (b) 블렌드 유동을 개선시킴) (B0016F13); (iii) 동일한 양의 아비셀® PH-105 및 PH-302를 사용하고, 정제 경도 및 블렌드 유동을 증가시키기 위해 수퍼탭® 21AN, AC-Di-Sol®, 및 스테아르산마그네슘 하이쿠알® 식물성 공급원을 만노젬™ EZ 분무 건조 만니톨과 익스플로탭® 및 프루브®로 대체함으로써 F13을 변형함 (B0018F14); (iv) 정제 경도 값을 증가시키기 위해 아비셀® PH-105의 양을 증가시킴으로써 F14를 변형함 (B0020F16); 및 (v) 필름 코팅 및 분석 방법 개발에 사용하기 위해 보다 큰 스케일로 25 mg 농도로 F11을 반복함 (B0021F11A).
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
이들 후속 제제를 하기 표 21에 기재하였고, 상응하는 물리적 시험 결과를 하기 표 22에 기재하였고, 상응하는 용해 프로파일을 하기 표 23에 기재하였다.
Figure pct00032
아비셀® PH-105 및 아비셀® PH-302의 조합을 사용한 배치 B0018F14에서 블렌드 유동에 대한 개선이 나타났다. 압축은 2종의 농도: 25 mg 및 100 mg에서 성공적으로 수행되었다. 정제 표면은 광택성으로 유지되었고, 천공 면에 대한 막 형성 또는 점착은 나타나지 않았다. 추가로, 평균 정제 경도 값은 각각 8.1 kP 및 17.8 kP로 유망한 것이었고, 이는 원하는 표적 경도 범위 내에 있었다. 대체로, 제제 F14는 얻어진 블렌드 유동 및 정제 경도 값에 있어 긍정적인 것으로 밝혀졌다. 배치 B0020F16의 압축 동안, 블렌드 유동은 매우 낮은 것으로 나타났고, 배치 B0018F14에 비해 정제 경도 값에 있어 실질적인 개선이 없었다. 배치 B0020F16에 대해 화학적 시험은 수행하지 않았다. 1100 g의 배치 B0011F11A에 대한 스케일-상승 배치로서 배치 B0021F11A를 제조하고, 이를 코팅 평가 및 분석 방법 개발 목적으로 사용하였다. 정제를, 상부 천공에 대한 R&D 엠보싱(embossing) 하에 8 세트의 ¼" SC 수단을 이용하여 10 내지 12 kP의 표적으로 압축시켰다. 압축 정제는 압축 동안 점착으로 인해 R&D 디보싱 상에 피킹(picking)을 나타내었다. 또한, 일부 정제는 파쇄되었고, 절단되었으며, 상당히 취성이었다. 이들 관찰은, 0.07% 중량 손실의 취성을 갖는, 제1 배치 (동일한 조성), B0011F11A에 비해 0.55%의 취성 값 (% 중량 손실)에 의해 지지되었다. 압축 특징의 개선을 지지하는 화학적 및 물리적 시험 데이터를 이용하여, 제제 14를 제2 원형으로서 식별하였다.
초기의 안정성 데이터가 2종의 원형 제제에 대해 가능성 있는 것으로 나타났지만, 블렌드 유동 및 압축 특징을 추가로 개선시켜 천공 표면에 대한 점착을 제거하기 위해 제제에 대한 변형을 실행할 것이 결정되었다. 배치 B0029F18A 및 B0030F19A는 25 mg 농도 정제로 제조되었고, 1000 g의 배치 크기로 제조되었다.
이전 배치에 대해 하기 변형을 수행하였다: (i) 스테아르산마그네슘 하이쿠알® 식물성 공급원의 양을 0.5%에서 0.65%로 증가시켜, 원형 I (F11)을 변형함 (이론에 의해 제한되지 않지만, 이는 천공 표면에 대한 정제의 점착을 감소시키기 위해 수행됨) (배치 B0029F18A); (ii) Cab-O-Sil® M5P의 양을 원형 II에서 0.5%에서 0.6%로 증가시킴 (배치 B0030F19A). Cab-O-Sil® M5P를 14분 혼합 (화합물 I 예비혼합 후)으로 혼입하였다 (최종 혼합 단계에서 블렌딩을 수행한 이전 배치와 비교됨). 이론에 의해 제한되지 않지만, 증가된 양 및 혼합 시간은 활택제를 보다 양호하게 분포시켜 압축 공정 동안 블렌드 유동 특징을 개선시키기 위해 실행되었다.
제조된 이들 후속 제제를 하기 표 24에 기재하였고, 상응하는 물리적 시험 결과를 하기 표 25에 기재하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 6.7 용해 시험
캡슐 또는 정제의 용해 프로파일을 당업자에게 공지된 표준 방법을 이용하여 얻을 수 있었다. 용해 프로파일을 얻기 위한 예시적인 방법을 하기에 기재한다.
1000 mL의 물에 1 mL의 1N HCl을 첨가하고 충분히 혼합함으로써 0.001N HCl (pH 3.0 ± 0.1) 용해 매질을 제조하였다. 추가의 물 또는 1N HCl 용액을 첨가함으로써 pH를 3.0 ± 0.1 내로 조정하였다.
기지의 양의 화합물 I을 세트 부피의 용해 매질에 첨가함으로써 화합물 I의 기준 표준물을 제조하였다.
6종의 샘플을 용기 당 단일 투여 형태 (예를 들어, 캡슐 또는 정제)로 시험하였다. 용해 장치는 USP 장치 II (패들)였다. 용해 매질 부피는 약 900 mL였고, 온도는 37.0℃ ± 0.5℃였다. 패들 속도는 75 rpm, 그 후 60분 후 250 rpm (무한 스핀)이었다. 샘플을 10, 20, 30, 45, 60 및 75분에 얻고, 용해된 화합물 I의 양을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 첫번째 20분 동안의 관찰을 기록하였다 (예컨대 캡슐 상의 기포, 캡슐의 회전, 또는 캡슐 내용물을 둘러싼 임의의 고무형, 팽윤 덩어리 또는 박막).
실시예 6.8 화합물 I의 단일 경구 투여의 약동학
방법: 연구는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 단일-상승-용량 시험이었다. 45명의 건강한 남성 대상체를 5 코호트 중 하나에 도입시켰다 (코호트 당 활성:위약 = 7:2). 대상체는 캡슐 내의 제제화되지 않은 화합물 I 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 단일 경구 용량, 또는 필적하는 위약을 제공받았다.
결과: 주요 PK 파라미터를 표 26에 요약하였다.
Figure pct00035
변화되지 않은 화합물 I의 소변 배출은 투여후 72시간에 걸쳐 투여 용량의 9 내지 13%의 범위였다.
결론: 화합물 I은 시험된 용량에 걸쳐 약 1.5 내지 2시간의 중앙값 Tmax로 쉽게 흡수되었다. t1 /2은 약 19 내지 28시간이었다. AUC0 -t는 약 500 내지 24000 ng·hr/mL였다. AUC0 -∞는 약 600 내지 27000 ng·hr/mL였다. Cmax는 약 30 내지 1500 ng/mL였다. CLF는 약 100 내지 140 mL/min이었다. Vz/F는 약 200 내지 300 L였다. t1 /2에서 용량 의존성은 나타나지 않았다. 화합물 I의 전신 노출 (Cmax 및 AUC0-∞)은 시험된 용량에 걸쳐 용량-비례 방식으로 증가하는 것으로 나타났다.
실시예 6.9 건강한 지원자에서의 화합물 I의 상승 다중 경구 용량의 약동학적 (PK) 평가를 위한 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구
대상체: 20 내지 50세의 40명의 건강한 남성 및 여성 대상체를 연구에 도입시켰다. 모든 대상체는 의학적 병력, 신체 검사, 12-리드(lead) ECG, 혈청 생화학, 혈액학, 소변검사 및 바이러스학에 의해 측정시 양호한 건강 상태에 있었다. 대상체는 제1 용량 투여 30일 내에 임의의 처방 약제를 받도록 또는 제1 용량 투여 7일 내에 비-처방 약제를 받도록 허용되지 않았다.
연구 디자인: 이 연구는 화합물 I의 다중 경구 용량의 안전성, 내약성(tolerability) 및 약동학 (PK)을 평가하기 위한 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 상승-용량 시험이었다. 대상체를 4 코호트 중 하나에 도입시켰다 (코호트 당 10명의 대상체, 활성:위약 = 8:2). 대상체는 캡슐 내의 제제화되지 않은 화합물 I 25, 50, 100, 또는 200 mg, 또는 필적하는 위약을, 14일 동안 1일 1회 (QD) 제공받았다.
평가: 안전성 및 내약성을 유해 사건 (AE) 모니터링, 임상적 실험실 시험, 활력 징후 측정, 12-리드 ECG 측정, 동시 약제 평가, 및 신체 검사에 의해 평가하였다. 혈액 및 소변 샘플을 수집하여 화합물 I 및 화합물 I의 S-시스 이성질체의 PK 프로파일을 평가하였다. 혈장 PK 분석을 위한 혈액 샘플 (~ 5 mL)을 K2-EDTA 배큐테이너관 내에서 수집하여 하기 시점 각각에 대략 2 mL의 혈장을 얻었다: (i) 제1일: 투여 전, 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 및 24시간; (ii) 제3일 내지 제9일: 투여 전; (iii) 제10일: 투여 전, 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 및 16시간; (iv) 제11일 내지 제13일: 투여 전; (v) 제14일: 투여 전, 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 및 168시간. PK 분석을 위한 소변 샘플을, (i) 제1일: 투여 전 (스팟 수집), 투여 후 0 내지 8, 8 내지 16, 및 16 내지 24시간; 및 (ii) 제14일: 투여 후 0 내지 8, 8 내지 16, 및 16 내지 24시간에 단일 블록으로서 수집하였다. 화합물 I 및 그의 S-시스 이성질체의 혈장 및 소변 농도 둘 다를 액체 크로마토그래피-병렬식 질량 분광측정법 (LC/MS/MS)을 이용하여 측정하였다.
데이터 분석: 치료에 의한 기술 통계학을 이용하여 안전성 데이터를 요약하였다. 화합물 I 및 그의 S-시스 이성질체에 대한 PK 파라미터를 윈논린(WinNonlin) (버전 5.0.1 이상; 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재의 파르사이트 코포레이션(Pharsight Corporation))을 이용한 비-구획 분석을 이용하여 계산하였다. 가시적 검사에 의해 용량 비례성 및 용량 비의존성을 평가하였다. 대상체내 변화성을 제10일 내지 제14일의 데이터를 이용하여 아노바(ANOVA) 모델을 이용하여 평가하였다.
결과. 인구학: 40명의 대상체를 치료에 도입시키고 무작위분류하였다. 이들 중, 35명 (87.5%)의 대상체는 백인이었고, 4명 (10%)은 아프리카계 미국인이었고, 1명 (2.5%)은 혼혈인이었다. 대다수의 대상체는 남성 (35/40, 87.5%)이었다. 도입된 대상체의 인구학을 표 27에 나타내었다. 치료군은 연령, 중량, 신장, 및 체질량 지수 (BMI)에 대해 잘 조화되었다. 40명 (100%)의 대상체가 연구를 완료하였다.
Figure pct00036
안전성 및 내약성: 18명 (45%)의 대상체 (2/8 위약, 16/32 활성)는 총 55개의 치료-발생 유해 사건 (TEAE)을 보고하였다 (표 28). TEAE를 갖는 대상체의 수와 관련하여 명백한 용량-관련 경향성은 없었다. 이러한 용량-관련성이 없는 경향성은 추가로, 의심되는 TEAE를 보고하는 대상체의 수로 확인되었다. 대다수의 TEAE는 각각 1명의 대상체에 의해 보고되었다. 2명 이상의 대상체에 의해 보고된 TEAE를 표 28에 나타내었다. 모든 TEAE는 중증도에 있어 경증이었고, 연구 종료시까지 분석되었고, 단 1개의 중등도의 TEAE는 조사 생성물과 관련이 없었던 것은 제외되었다 (치관의 손상). 3개의 TEAE (관절통, 인후통, 및 접촉성 피부염)는 동시 약제의 치료를 필요로 하였으며, 이들 TEAE 모두 조사 생성물과 관련되는 것으로 여겨지지 않았다. 1명의 대상체는 200 mg 화합물 I의 최종 투여 후 24시간에 심실위 빈맥 (ECG에 기초하여 HR = 147 bpm)을 보고하였다. 5분 후에 수행된 반복 ECG는 정상적이었다. 대상체는 비정상적 ECG의 보고시 무증상이었다. 활력 징후, 12-리드 ECG, 또는 임상적 실험실 값에 있어 다른 임상적으로 유의한 결과는 없었다.
Figure pct00037
약동학: PK 파라미터를 도 10, 11a 내지 c 및 12a 내지 b 및 표 29 내지 32에 나타내었다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
논의: 이 시험의 목표는 건강한 지원자에서 14일 동안 다중 용량으로서 투여시 화합물 I의 안전성, 내약성, 및 PK를 조사하는 것이었다.
연구 전반에 걸쳐, 심각한 또는 심한 TEAE는 보고되지 않았다. 또한, 조기 종결로의 TEAE-유도는 보고되지 않았다. TEAE를 보고한 대상체의 수에서 명백한 용량-관련 경향성은 없었다. 보고된 모든 AE는 중증도에 있어 경증이었고, 연구 종료시까지 분석되었고, 단 1개의 비관련적인 중등도의 TEAE는 제외되었다 (치관의 손상). 데이터는 화합물 I의 다중-투여가 14일 동안 200 mg까지의 1일 용량의 용량으로 건강한 지원자에서 충분히 내약성을 갖는다는 것을 나타내었다.
화합물 I 혈장 PK는, 1 내지 2시간의 중앙값 tmax에서 최대 혈장 농도가 나타나 빠른 흡수를 특징으로 하였다 (도 10). Cmax의 달성에 따라, 화합물 I의 혈장 농도는 이상(biphasic) 방식으로 감소를 나타내었다 (도 11c). 평균 말단 반감기 (t1/2)는 25 내지 31시간의 범위였다 (표 29). t1 /2에서 명백한 용량-관련 경향성은 없었다. 항정 상태는 최저점(trough) 화합물 I 혈장 농도를 기준으로 제6일에 도달되는 것으로 나타났고, 여기서 QD 투여시 제10일 및 제14일 둘 다에 대략 2배의 축적이 나타났다 (도 10, 표 29). 항정 상태에서, 전신 노출 (AUCss) 및 Cmax는 25 mg에서 200 mg으로의 1일 용량 증가에 따라 증가하였다 (도 12, 표 29). 화합물 I에 대한 AUCss, (0-t)의 대상체간 변화성은 제14일에 10% 내지 26%였다. AUCss , (0-t)의 대상체내 변화성은 20% 미만이었다 (표 30).
소변 중의 변화되지 않고 배설된 화합물 I은 적었고, 항정 상태에서의 배설된 평균 분율은 용량 수준에 걸쳐 6% 내지 14%의 범위였으며 (표 31), 이는 비-신장 메카니즘이 주요 제거 경로임을 시사한다.
화합물 I의 S-시스 이성질체의 전신 노출은 낮았고, 이는 화합물 I의 단지 약 2%를 나타내었다 (표 32). 화합물 I의 S-시스 이성질체에 대한 tmax, t1 /2, 및 축적 비율의 평균 값은 화합물 I에 대한 것과 유사하였다.
다중 용량 화합물 I의 약동학적 특징은 단일 용량 연구로부터 얻어진 데이터에 따랐다.
결론: 화합물 I의 다중 용량은 14일 동안 200 mg QD까지의 용량으로 건강한 지원자에서 충분히 내약성을 가졌다. 화합물 I의 전신 노출 (Cmax 및 AUC)은 항정 상태에서 용량 증가에 따라 증가하였다. 1일 1회 투여시 항정 상태에서 화합물 I 혈장 농도의 대략 2배 축적이 있었다.
실시예 6.10 화합물 I 제제화된 캡슐에 대한 상대적 생체이용률 및 음식 효과를 평가하기 위한 건강한 남성 대상체에서의 개방-표지, 무작위, 단일-용량, 4-기간 교차 연구
방법: 이는 화합물 I 캡슐 제제에 대한 상대적 생체이용률 및 음식 효과를 평가하기 위한 개방-표지, 무작위, 4-치료, 4-기간, 4 서열 교차 연구였다. 연구는 대상체 적격성에 대한 스크리닝기 (제-21일 내지 제-2일), 각각의 기간에 대한 기준선/승인기 (제-1일), 각각의 기간에 대한 치료 및 평가기 (제1일 내지 제8일), 및 추적 방문기 (최종 투여로부터 제15 ± 2일)로 이루어졌다. 각각의 기간 동안, 대상체는 제-1일 내지 제2일에 연구 장소에 거주하였다 (PK 샘플링 및 안전성 평가 후 제3일에 방출됨). 이어서, 대상체는 PK 샘플링 및 안전성 평가를 위해 각각의 기간의 제4, 6 및 8일에 연구 센터를 방문하였다. 기간들 사이에, 이전 투여로부터 후속 투여까지 최소 10일의 약효세척(washout)기가 존재하였다 (14일 이하).
열여섯 (16)명의 남성 대상체를 기간 1의 제1일에 하기 4개의 치료 서열 (서열 당 4명의 대상체) 중 하나로 무작위분류하였다:
Figure pct00042
치료 A: 단일 용량의 100 mg (1 x 100-mg) 캡슐-내-화합물 I , 금식.
치료 B: 단일 용량의 100 mg (1 x 100-mg) 화합물 I 제제화된 캡슐 (제약 제제 VIII, 표 11), 금식.
치료 C: 단일 용량의 100 mg (4 x 25-mg) 화합물 I 제제화된 캡슐 (제약 제제 VII, 표 10), 금식.
치료 D: 단일 용량의 100 mg (1 x 100-mg) 화합물 I 제제화된 캡슐 (제약 제제 VIII, 표 11), 급식.
대상체는 투여 전 최소 10시간 동안 제-1일 밤부터 금식을 시작하였다. 각각의 기간의 제1일에, 대상체는 대략 8 AM에 이들의 화합물 I의 무작위 치료를 제공받았다. 먼저 치료 D를 제공받은 대상체는 투여 전에 표준 고지방 조식을 먹었다. 치료 A, B 및 C를 제공받은 대상체는 금식 조건 하에 투여받았다. PK 분석을 위해 대략 5 mL의 혈액 샘플을 제1 내지 8일에 수집하였다. 대상체는 각각의 연구 기간 내에 제한 동안 대략 동시에 예정된 표준화된 식사를 제공받았다.
결과: 주요 PK 파라미터를 표 33 내지 34에 요약하였다.
Figure pct00043
Figure pct00044
결론: · AUC에 기초한 전체적 노출은 4 x 25-mg 제제화된 캡슐, 100-mg 제제화된 캡슐, 또는 100-mg 캡슐-내-화합물 I의 치료에 따라 유사하였다. 제제는 캡슐-내-화합물 I보다 약 35% 더 높은 Cmax를 생성하였다. · 중앙값 tmax는, 캡슐-내-화합물 I의 경우 2.5시간인 것에 비해 제제의 경우 1.5시간이었고, 이는 흡수 속도가 제제 사용시 약간 더 빠르다는 것을 시사한다. 100-mg 캡슐 제제의 경구 투여 후 흡수 정도에 대한 명백한 음식 효과는 나타나지 않았다. 그러나, 중앙값 tmax는 음식 존재시 약 2.5시간만큼 지연되었다.
실시예 6.11 화합물 I의 단결정 X-선 구조
화합물 I (~ 5 mg)을 에틸 아세테이트 (500 ㎕) 중에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 50℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 실온에서 서서히 증발시켜 단결정 회절에 적합한 결정을 생성시켰다. 단결정 X-선 회절에 의한 분석을 위해 충분한 크기 및 양의 결정을 샘플로부터 직접 선택하였고, 이는 0.12 x 0.08 x 0.06 mm의 대략적 치수를 갖는 프리즘 몰폴로지(morphology)를 나타내었다. 데이터 수집에 사용된 결정의 광학 현미경사진을 도 1에 나타내었다.
결정의 화합물은, 이미다졸 잔기의 이중 결합이 엑소(exo)-시클릭인, 화합물 I의 이미노 호변이성질체로서 식별되었다.
비대칭 단위는 3개의 화합물 I의 독립적 분자를 함유하였고, 이는 이하에서 분자 A (도 2a), 분자 B (도 2b) 및 분자 C (도 2c)로서 언급된다. 최종 R1 [I>2σ(I)] = 3.05%.
화합물 I의 절대 입체화학을 결정하였다. S 배열의, 키랄 중심 C18 (A, B 및 C)를 갖는 것으로 나타난 구조에서, 플랙(Flack) 파라미터 = 0.00(7)이었다. R 배열의, C18 (A, B 및 C)을 갖는 역전 구조에서, 플랙 파라미터 = 1.00(7)이었다. 이전 결과에 기초하여, 화합물 I의 절대 입체화학은 C18 (A, B 및 C) 키랄 중심에서 S 배열을 갖는 것으로 지정되었다.
분자 A, B, C (C1 내지 C6)의 2,4,6-트리플루오로페닐 고리의 6개의 원자를 통한 계산된 최소-제곱 면은, 각각 0.0090, 0.0052 및 0.0041의 평면성으로부터의 RMSD를 제공하였고, 여기서 원자 C6A, C1B 및 C2C는 각각 -0.013(1) Å, -0.007(1) Å, 및 -0.006(1) Å의 평면성으로부터의 최대 편차를 나타내었다.
분자 A, B, C의 퓨린 고리의 9개의 원자 (C7 내지 C11, N2 내지 N5)를 통한 계산된 최소-제곱 면은, 각각 0.0206, 0.0275 및 0.0303의 평면성으로부터의 RMSD를 제공하였고, 여기서 원자 C9A, C7B 및 C11C는 각각 -0.032(1) Å, -0.049(1) Å, 및 -0.046(2) Å의 평면성으로부터의 최대 편차를 나타내었다.
퓨린 및 트리플루오로페닐 고리의 최소-제곱 평면 사이에서 계산된 이면각(dihedral angle)은 분자 A, B 및 C에 대해 각각 57.94(6)°, 47.05(6)° 및 48.95(6)°였다.
치환된 테트라히드로푸란 고리에 대한 입체형태 분석에서는, 이 잔기에 대한 최근접 고리 퍼커링 디스크립터(puckering descriptor)가, 분자 A 및 B에 대해서는 O2 상의 엔벨로프(envelope)이고, 분자 C에 대해서는 결합 C20-O2 상에서 뒤틀려 있는 것으로 나타났다.
치환된 시클로헥사놀 고리에 대한 입체형태 분석에서는, 이 잔기에 대한 최근접 고리 퍼커링 디스크립터가 아미노 및 히드록실 치환기 둘 다가 수평 위치를 점유하는 분자 A, B 및 C에 대해 의자형인 것으로 나타났다.
다른 별다른 구조적 특징은 없었고, 최종 푸리에 차이 맵은 특징이 없었고, 이는 각각 0.162 및 -0.229 eÅ-3의 최대 및 최소 전자 밀도를 나타내었다.
화합물 I에 대한 실험적 및 모사 XRPD 패턴을 도 3 (오버레이), 도 4 (실험치) 및 도 5 (모사치)에 나타내었다. 화합물 I의 실험적 및 모사 XRPD 패턴에 대한 강도에 대한 2θ 피크 목록을 각각 표 35 및 36에 나타내었다. 두 패턴은 잘 일치하지만, 실험적 패턴은 실온에서 수집되었고 계산 패턴은 100K에서 수집된 데이터로부터 유도되었다는 사실로 인해 일부 피크에서 작은 온도 변위가 있음을 주목하여야 한다. 실험적 패턴 또한 낮은 각도에서 일부 바람직한 배향 효과를 나타내었다. 피크 위치는 샘플마다 대략 ± 0.1° 2θ만큼 변할 수 있다. 피크 위치의 변화는 입자 크기, 샘플 제제, 데이터 수집 온도 및 파라미터를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 바람직한 배향 및/또는 결정 습성 변화의 결과로 피크 강도의 변화가 일어날 수 있다.
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실시예 6.12 화합물 I의 2수화물의 단결정 X-선 구조
소량의 화합물 I을 아세톤/물 (50/50 % v/v) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 서서히 증발시켰다. 결정을 단리하였고, 편광 현미경검사에 의해 관찰하였다. 플레이트 몰폴로지의 작은 결정이 단리되었고, 이를 단결정 X-선 회절에 의해 분석하였다. 선택된 결정의 대략적 치수는 0.08 x 0.07 x 0.01 mm (80 x 70 x 10 ㎛)였다 (도 7 참조).
형태는 화합물 I의 2수화물로서 식별되었다.
비대칭 단위는 2개의 화합물 I의 독립적 분자 (이는 이하에서 분자 A, (도 8a) 및 분자 B (도 8b)로서 언급됨), 및 4분자의 물을 함유하였다. 최종 R1 [I>2σ(I)] = 3.75%.
화합물 I의 절대 입체화학을 결정하였다. S 배열의, 키랄 중심 C18 (A 및 B)를 갖는 것으로 나타난 구조에서, 플랙 파라미터 = 0.13(17)이었다. R 배열의, C18 (A 및 B)을 갖는 역전 구조에서, 플랙 파라미터 = 0.81(17)이었다. 이전 결과에 기초하여, 절대 입체화학은 C18 (A 및 B) 키랄 중심에서 S 배열을 갖는 것으로 지정되었다.
단결정 구조는, 분자 A 및 B에 대해서 이미다졸 잔기에 대한 C-N 결합 길이가 각각 1.317 (4) Å [N3A-C7A] 및 1.331 (4) Å [N3B-C7B] (평균 값: 1.324)인 것으로 나타났다.
치환된 시클로헥사놀 고리에 대한 입체형태 분석에서는, 이 잔기가 아미노 및 히드록실 치환기 둘 다가 수평 위치를 점유하는 분자 A 및 B에 대해 의자형으로 존재하는 것으로 나타났다.
다른 별다른 구조적 특징은 없었고, 최종 푸리에 차이 맵은 특징이 없었고, 이는 각각 0.223 및 -0.230 eÅ-3의 최대 및 최소 전자 밀도를 나타내었다.
화합물 I의 2수화물에 대한 실험적 및 모사 XRPD 패턴을 도 9에 나타내었다. 실험적 패턴은 제공받은 상태 그대로의 물질에 대해 측정하였다. 두 패턴은 잘 일치하지만, 실험적 패턴은 실온에서 수집되었고 계산 패턴은 100K에서 수집된 데이터로부터 유도되었다는 사실로 인해 일부 피크에서 작은 온도 변위가 있음을 주목하여야 한다.
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실시예 6.13 건강한 대상체에서의 화합물 I의 약동학에 대한 성별, 연령 및 음식 효과를 평가하기 위한 단계 1, 개방-표지, 단일-센터 연구
방법: 이는 의약품 임상시험 관리기준 (GCP)에 따라 단일 연구 센터에서 수행된 개방-표지 연구였다. 36명의 적격의 건강한 남성 및 여성 대상체를 도입시켰고, 하기와 같이 3 그룹으로 분류하였다:
그룹 1 - 18 내지 55세 (경계값 포함)의 연령을 갖는 총 12명의 여성 (그룹 2의 대상체에 대해 ± 5세-매칭 및 ± 10% 체중-매칭됨)
그룹 2 - 18 내지 55세 (경계값 포함)의 연령을 갖는 총 12명의 남성 (그룹 1의 대상체에 대해 ± 5세-매칭 및 ± 10% 체중-매칭됨)
그룹 3 - 65 내지 85세 (경계값 포함)의 연령을 갖는, 각 성별에 대해 최소 3명의 대상체를 갖는, 총 12명의 남성 및 여성 (그룹 1 및 2의 대상체에 대해 중량 및 성별-매칭됨). 그룹 3의 대상체 중 7명은 70세 초과였고, 이들 대상체 중 2명은 > 75세의 연령이었다.
그룹 1 (건강한 여성) 및 그룹 3 (노인군 남성 및 여성): 대상체를 투여 21일 내에 스크리닝하였고, 기준선 평가 및 적격성 확인을 위해 적격의 대상체를 제-1일 (즉, 적어도 투여전 12시간)에 연구 센터에 도입시켰다. 8시간 이상의 밤새 금식 후 제1일에 100 mg의 단일 경구 용량의 화합물 I을 투여하였다. 연구 절차 완료시 제3일 아침에 대상체를 연구 센터로부터 방출시키고, 제4, 5 및 6일에 PK 혈액 채취 및 안전성 평가를 위해 연구 센터로 복귀시켰다. 제6일에 연구-종료 (EOS) 평가를 또한 수행하였다. 대상체를 EOS로부터 7 내지 10일의 추적 방문을 위해 연구 센터로 복귀시켰다. 혈장 화합물 I 농도 측정을 위해 일련의 혈액 샘플을 투여전 및 투여후 120시간까지 수집하였다. 연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였다 (안전성 평가는, AE 보고, 신체 검사, 활력 징후 측정, ECG, 및 임상적 실험실 안전성 시험을 포함함). 추적을 통해 ICF가 나타난 시간으로부터 연구 전반에 걸쳐 모든 AE 및 동시 약제를 평가 및 기록하였다.
그룹 2 (건강한 남성): 그룹 2의 대상체는 무작위, 개방-표지, 단일 용량, 2-기간 (기간 1 및 기간 2), 2-서열, 2-방식 교차 디자인을 이용하여 음식 효과를 평가하기 위해 이 부분의 연구에 참여하였다. 대상체를 투여 21일 내에 스크리닝하였고, 기준선 평가 및 적격성 확인을 위해 적격의 대상체를 제-1일 (즉, 적어도 투여전 12시간)에 연구 센터에 도입시켰다. 기간 1의 제1일에, 8시간 이상의 밤새 금식 후, 대상체는 무작위 코드에 따라 무작위분류되어 음식과 함께 또는 음식 없이 100 mg 화합물 I을 제공받았다 (6명의 대상체는 음식과 함께 화합물 I을 제공받았고, 6명의 대상체는 음식 없이 화합물 I을 제공받음). 연구 절차 완료시 제3일 아침에 대상체를 연구 센터로부터 방출시키고, 제4, 5 및 6일에 PK 혈액 채취 및 안전성 평가를 위해 연구 센터로 복귀시켰다.
인구학 및 다른 기준선 특징: 음식 효과, 성별 효과 및 연령 효과의 평가에 참여한 대상체에 대한 인구학 요약을 각각 표 47, 표 48 및 표 49에 나타내었다. 이 연구에는 19명의 남성 및 17명의 여성 대상체가 있었다. 이 연구에 도입된 36명의 대상체의 평균 연령은 52.1 ± 15.88세 (범위: 24 내지 82세)였다. 평균 신장은 168.76 ± 8.84 cm (범위: 148.8 내지 186.8 cm)였다. 평균 체중은 74.89 ± 8.63 kg (범위: 60.8 내지 90.0 kg)이었고, 평균 BMI는 26.35 ± 2.90 kg/m2 (범위: 21.2 내지 31.0 kg/m2)이었다. 28명의 대상체 (77.8%)는 백인이었고, 7명의 대상체 (19.4%)는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었고, 1명의 대상체 (2.8%)는 아메리칸 인디언 또는 알래스카 원주민이었다.
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10 내지 15일의 투여간 간격 (즉, 기간 1의 투여일 (제1일)로부터 기간 2의 제1일까지 10일 이상 및 15일 이하) 후, 기준선 평가 및 적격성의 재확인을 위해 대상체를 기간 2의 제-1일 (즉, 적어도 투여전 12시간)에 연구 센터로 재도입시켰다. 기간 2의 제1일에, 지정된 치료를 전환하였다. 기간 1에 음식과 함께 화합물 I을 제공받은 대상체는 기간 2에는 음식 없이 화합물 I을 제공받았고, 기간 1에 음식 없이 화합물 I을 제공받은 대상체는 기간 2에는 음식과 함께 화합물 I을 제공받았다. 대상체를 연구 절차 완료시 제3일 아침에 연구 센터로부터 방출시키고, 제4, 5 및 6일에 PK 혈액 채취 및 안전성 평가를 위해 연구 센터로 복귀시켰다. 기간 2의 제6일에 또한 EOS 평가를 수행하였다. 대상체를 EOS로부터 7 내지 10일의 추적 방문을 위해 연구 센터로 복귀시켰다. 각각의 연구 기간에서, 혈장 화합물 I 농도 측정을 위해 일련의 혈액 샘플을 투여전 및 투여후 120시간까지 수집하였다. 연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였다 (안전성 평가는, AE 보고, 신체 검사, 활력 징후 측정, ECG, 및 임상적 실험실 안전성 시험을 포함함). 추적을 통해 ICF가 나타난 시간으로부터 연구 전반에 걸쳐 모든 AE 및 동시 약제를 평가 및 기록하였다.
금식 조건 하에 화합물 I이 투여된 모든 건강한 대상체 (그룹 1, 금식 조건 하에 그룹 2, 및 그룹 3)로부터의 데이터를 이용하여 화합물 I의 PK에 대한 연령 및 성별 효과를 평가하였다. 교차 방식으로 금식 및 급식 조건 하에 화합물 I이 투여된 그룹 2의 건강한 남성 대상체로부터의 데이터를 이용하여 화합물 I의 PK에 대한 음식 효과를 평가하였다.
그룹 1, 2 (두 연구 기간 모두) 및 3의 대상체로부터의 혈액 샘플을 투여전 (0-hr) 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 및 120시간에 수집하였다. 허용가능한 PK 샘플 수집 윈도우가 연구 개시 전에 장소에 제공되었다. PK 샘플의 수집, 취급, 처리, 저장 및 수송에 대한 특정 지침이 별도의 독립형 PK 매뉴얼을 통해 장소에 제공되었다. 각각의 시점에, 대략 5 mL의 혈액을 예비-냉각 K2-EDTA 튜브 내에 수집하였다. 혈액 수집 30분 내에, 각각의 샘플을 4℃에서 10분 동안 1,500g (3,000 rpm)로 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장을 2개의 분취액으로 분할하고, 2개의 폴리프로필렌 튜브 (튜브 당 대략 1 mL의 혈장)로 옮겼다. 혈액 수집 60분 내에, 혈장 샘플을 -70℃ 동결기로 옮기고, 여기서 이들이 생분석용 실험실로 수송될 때까지 저장 유지하였다. 혈장 샘플을 확인된 액체 크로마토그래피 및 병렬식 질량 분광분석 (LC/MS/MS) 방법을 이용하여 화합물 I에 대해 분석하였다.
약동학: 윈논린 (프로페셔널(Professional) 버전 5.1.1)을 이용하여 혈장 농도-시간 데이터로부터 하기 비-구획 PK 파라미터를 계산하였다. 실제 샘플링 시간을 계산에 이용하였다.
· AUC0 -t: 시간 0으로부터 시간 t까지 (여기서, t는 최종 측정가능한 시점임)의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적
· AUC0 -∞: 시간 0으로부터 무한대로 외삽 추정된 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적
· Cmax: 관찰된 최대 혈장 농도
· Tmax: 관찰된 최대 혈장 농도까지의 시간
· t1 /2: 혈장에서의 말단 제거 반감기에 대한 추정치
· CL/F: 경구 투여시 겉보기 총 혈장 청소율
· Vz/F: 경구 투여시 분포의 겉보기 총 부피
100 mg 단일 경구 투여 후 화합물 I의 PK 프로파일을 특징규명하고 비교하여 음식, 연령, 및 성별 효과를 평가하였다. 일반적으로, 화합물 I의 PK는 빠른 흡수 (음식 제공 4시간; 금식 조건 하에 1 내지 2시간의 중앙값 Tmax) 및 비교적 느린 제거 (대략 23 내지 34시간 범위의 평균 t1 /2)를 갖는 건강한 대상체에서의 이전 연구에서 나타난 것과 유사하였다.
음식과 함께 또는 음식 없이 100 mg 화합물 I의 단일 경구 투여 후, 중앙값 Tmax는 금식 조건 하에 1시간으로부터 급식 조건 하에 4시간으로 증가하였다. 화합물 I을 음식과 함께 제공한 경우, 화합물 I의 AUC0 -∞ 및 Cmax의 기하 평균 값은 각각 16177.79 ng*hr/mL 및 571.69 ng/mL이었고, 이는 음식 없이 제공한 경우의 15584.10 ng*hr/mL 및 658.46 ng/mL와 비교되었다. 100 mg 화합물 I의 단일 경구 용량을 청장년군 및 노인군의 건강한 대상체에게 제공한 경우, PK 파라미터 (기하 평균)는 두 연령 그룹 모두에서 유사하였고, 여기서 화합물 I의 AUC0 -∞ 및 Cmax 각각은 청장년군 대상체의 경우 14398.28 ng*hr/mL 및 602.02 ng/mL, 또한 노인군 대상체의 경우 14239.14 ng*hr/mL 및 648.81 ng/mL이었다. 중앙값 Tmax는 두 그룹 모두에서 대략 1.5시간이었다. 남성 및 여성에 대한 100 mg 화합물 I의 단일 경구 투여 후, 화합물 I의 전신 노출은 두 성별 사이에서 유사하였고, 여기서 화합물 I의 AUC0-∞ 및 Cmax 각각은 남성 대상체의 경우 14983.12 ng*hr/mL 및 645.79 ng/mL, 또한 여성 대상체의 경우 13663.99 ng*hr/mL 및 586.80 ng/mL였다. 중앙값 Tmax는 남성 및 여성에서 각각 1.5 및 2.0시간이었다.
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음식 효과: 음식과 함께, 또한 음식 없이 투여시, 그룹 2 (18 내지 55세의 연령의 남성 대상체)에서의 화합물 I의 혈장 PK 파라미터를 이용하여 화합물 I의 PK에 대한 음식 효과를 평가하였다. 치료, 서열, 및 기간을 고정 요인(fixed effect)으로 하고, 서열 내에 위치하는 대상체를 랜덤 요인(random effect)으로 하여 분산 모델 (아노바) 분석을 이용하여 자연 로그-변환 데이터에 대해 AUC0 -t, AUC0-∞, 및 Cmax에 대한 음식 효과를 분석하였다. 이 아노바로부터, 기하 평균, 기하 평균의 퍼센트 비율, 및 기하 평균의 비율의 90% 신뢰 구간 (CI)을 얻었다. Tmax에 대해서는, 비-파라미터 분석을 이용하여 두 치료 사이의 중앙값 차이를 얻었다.
음식과 함께, 또는 음식 없이 100 mg 화합물 I의 단일 경구 투여 후, 중앙값 Tmax는 금식 조건 하에 1시간으로부터 급식 조건 하에 4시간으로 증가하였고, 이는 약물 흡수 속도가 음식에 의해 지연되었음을 나타낸다. 그러나, 화합물 I의 전신 노출 및 t1 /2 (기하 평균)은 음식 섭취에 의해 영향받지 않는 것으로 나타났다 (표 51 참조).
Figure pct00072
그룹 2로부터의 대상체의 약동학적 파라미터를 분석에 포함시켰다. 결과를 표 52 및 표 53에 나타내었다. 기하 평균의 비율 (급식/금식)의 90% CI는 AUC0 -t에 대해 (97.3, 108.1), AUC0 -∞에 대해 (98.5, 109.4), 또한 Cmax에 대해 (71.6, 105.3)이었다. 두 치료 사이의 중앙값 차이 (급식-금식)의 90% CI는 (2.00, 3.00)이었다 (p-값 = 0.0005).
Figure pct00073
Figure pct00074
연령 및 성별 효과: 그룹 1, 그룹 2 (단지 금식 조건 하에), 및 그룹 3으로부터의 혈장 PK 파라미터 데이터를 이용하여 연령 및 성별 효과를 평가하였다.
표 54에 요약된 결과는, 100 mg 화합물 I의 단일 경구 용량이 청장년군 및 노인군의 건강한 대상체에게 제공된 경우, PK 파라미터는 두 연령 그룹 모두에서 유사하였음을 나타낸다.
Figure pct00075
그룹 1, 그룹 2 (단지 금식 조건 하에), 및 그룹 3으로부터의 대상체의 약동학적 파라미터를 통계적 분석에 포함시켰다. 분산 (아노바) 분석을 자연 로그-변환 AUC0 -t, AUC0 -∞ 및 Cmax에 대해 수행하였다. 모델은 고정 요인으로서 연령, 성별, 및 연령-성별 상호작용을 포함하였다. 연령-성별 상호작용을 0.05의 유의 수준으로 시험하였다. 연령-성별 상호작용은 AUC0 -t, AUC0 -∞ 및 Cmax에 대해 통계적으로 유의하지 않았기 때문에, 노인군과 청장년군 대상체 사이의 비교는 주로 연령 효과에 기초하였다. 비-파라미터 방법 (핫지스-레만(Hodges-Lehmann) 추정 및 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank-sum test))을 이용하여 노인군 및 청장년군 대상체의 Tmax를 비교하였다. 결과를 표 55 및 표 56에 나타내었다. 기하 평균의 비율 (노인군/청장년군)에 대한 90% CI는 AUC0 -t에 대해 (86.7, 119.1), AUC0 -∞에 대해 (84.0, 117.3), 또한 Cmax에 대해 (82.0, 143.8)이었다. 두 연령 그룹 사이의 중앙값 차이 (노인군-청장년군)의 90% CI는 -0.5, 0.5였다 (p-값 = 0.7821).
Figure pct00076
Figure pct00077
남성 및 여성에 대한 100 mg 화합물 I의 단일 경구 투여 후, 화합물 I의 PK 파라미터는 표 57에 나타낸 바와 같이 유사하였다.
Figure pct00078
연령 효과 분석에서와 동일한 데이터 및 동일한 통계적 방법을 이용하여 성별 효과를 분석하였다. 연령-성별 상호작용이 AUC0 -t, AUC0 -∞ 및 Cmax에 대해 통계적으로 유의하지 않았기 때문에, 남성과 여성 사이의 비교는 주로 성별 효과에 기초하였다. 결과를 표 58 및 표 59에 나타내었다. 기하 평균의 비율 (여성/남성)에 대한 90% CI는 AUC0 -t에 대해 (81.7, 112.1), AUC0 -∞에 대해 (79.7, 111.4), 또한 Cmax에 대해 (72.3, 126.7)이었다. 성별 사이의 중앙값 차이 (여성-남성)의 90% CI는 (0.00, 1.00)이었다 (p-값=0.0207).
Figure pct00079
Figure pct00080
전체적으로, 화합물 I의 PK에 대한 음식, 연령 또는 성별의 임상적 관련 효과는 없었다. 화합물 I은 이 연구에서 금식 및 급식 조건 하에 투여시, 또한 모든 연령 그룹, 각 성별의 대상체에서 충분한 내약성을 가졌다.
본 발명을 특정 실시양태와 관련하여 기재하였지만, 특허청구범위에서 한정된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않는 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 많은 참조문헌이 인용되었고, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (50)

  1. 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체, 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 약 10 내지 약 60 중량%의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 제제.
  3. 제2항에 있어서, 약 25 내지 약 50 중량%의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 제제.
  4. 제3항에 있어서, 약 20 내지 약 70 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
  5. 제4항에 있어서, 약 25 내지 약 60 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
  6. 제5항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 규화 미세결정질 셀룰로스의 중량비가 약 0.1 내지 약 10인 제약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 규화 미세결정질 셀룰로스의 중량비가 약 0.5 내지 약 2인 제약 제제.
  8. 제7항에 있어서, 희석제를 추가로 포함하는 제약 제제.
  9. 제8항에 있어서, 희석제를 약 1 내지 약 30 중량%로 포함하는 제약 제제.
  10. 제9항에 있어서, 희석제를 약 10 내지 약 20 중량%로 포함하는 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 희석제의 중량비가 약 0.1 내지 약 1인 제약 제제.
  12. 제11항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 희석제의 중량비가 약 0.05 내지 약 0.15인 제약 제제.
  13. 제12항에 있어서, 희석제가 락토스인 제약 제제.
  14. 제13항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 제약 제제.
  15. 제14항에 있어서, 붕해제를 약 1 내지 약 10 중량%로 포함하는 제약 제제.
  16. 제15항에 있어서, 붕해제를 약 1 내지 약 5 중량%로 포함하는 제약 제제.
  17. 제16항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 붕해제의 중량비가 약 0.01 내지 약 0.5인 제약 제제.
  18. 제17항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 붕해제의 중량비가 약 0.05 내지 약 0.15인 제약 제제.
  19. 제18항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨인 제약 제제.
  20. 제19항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하는 제약 제제.
  21. 제20항에 있어서, 윤활제를 약 0.1 내지 약 5 중량%로 포함하는 제약 제제.
  22. 제21항에 있어서, 윤활제를 약 0.5 내지 약 1.5 중량%로 포함하는 제약 제제.
  23. 제22항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 윤활제의 중량비가 약 0.005 내지 약 0.1인 제약 제제.
  24. 제23항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체에 대한 윤활제의 중량비가 약 0.01 내지 약 0.05인 제약 제제.
  25. 제24항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제약 제제.
  26. 제25항에 있어서, 약 5 내지 약 500 mg의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 제제.
  27. 제26항에 있어서, 25, 100 또는 200 mg의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 제제.
  28. 제27항에 있어서, 약 5 내지 약 500 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
  29. 제28항에 있어서, 약 15, 약 20, 약 50, 약 70, 약 125 또는 약 200 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
  30. 제29항에 있어서, 약 1 내지 약 100 mg의 락토스를 포함하는 제약 제제.
  31. 제30항에 있어서, 약 5, 약 20, 약 25, 약 50 또는 약 75 mg의 락토스를 포함하는 제약 제제.
  32. 제31항에 있어서, 약 1 내지 약 100 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 제약 제제.
  33. 제32항에 있어서, 약 1.5, 약 3, 약 6 또는 약 12 mg의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 제약 제제.
  34. 제33항에 있어서, 약 0.1 내지 약 10 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제.
  35. 제34항에 있어서, 약 0.75, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4 또는 약 5 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제.
  36. 제1항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체, 및 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제.
  37. 제36항에 있어서, 약 5 내지 약 500 mg의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체, 및 약 5 내지 약 500 mg의 규화 미세결정질 셀룰로스, 약 5 내지 약 200 mg의 락토스, 약 1 내지 약 50 mg의 크로스카르멜로스 나트륨, 및 약 0.1 내지 약 10 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제.
  38. 제37항에 있어서, 약 20 내지 약 60 중량%의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체, 및 약 25 내지 약 60 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스, 약 5 내지 약 25 중량%의 락토스, 약 1 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨, 및 약 0.5 내지 약 2.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 제제.
  39. 제1항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 제제.
  40. 제39항에 있어서, 캡슐이 #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4 또는 #5의 크기를 갖는 것인 제약 제제.
  41. 제40항에 있어서, 캡슐이 #0, #1, #2, #3, #4 또는 #5의 크기를 갖는 것인 제약 제제.
  42. 제1항에 있어서, 코팅된 정제 형태인 제약 제제.
  43. 제1항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀이 하기 호변이성질체로서 존재하는 것인 제약 제제.
    Figure pct00081
  44. 제1항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀이 하기 호변이성질체로서 존재하는 것인 제약 제제.
    Figure pct00082
  45. 제1항에 있어서, 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀이 하기 호변이성질체로서 존재하는 것인 제약 제제.
    Figure pct00083
  46. 암, 염증 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 대사 질환 또는 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 암, 염증 질환, 면역 질환, 자가면역 질환 또는 대사 질환을 갖는 대상체에게 제1항의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서,
    (a) 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌 또는 중추 신경계의 암이고;
    (b) 염증 질환은 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 또는 비만이고;
    (c) 면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병 또는 당뇨병이고;
    (d) 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스 (피부 홍반성 루푸스 및 원판상 홍반성 루푸스, 예컨대 난치성 원판상 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증근무력증, 그레이브스병, 제I형 당뇨병 또는 전신 경화증이고;
    (e) 대사 질환은 비만 또는 당뇨병이고;
    (f) 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증, 골수섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신병증, 사구체신염, 사구체 신병증, 사구체병증, 지방섬유증, 지방간염 또는 경피증인 방법.
  47. (i) 원하는 양의 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체, 용매화물, 이성질체, 동위이성질체, 호변이성질체 또는 그의 라세미 혼합물을 칭량하는 것; (ii) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체를 스크린으로 통과시키는 것; (iii) 원하는 양의 부형제를 칭량하는 것; 및 (iv) 4-((9-((3S)-테트라히드로-3-푸라닐)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-트랜스-시클로헥사놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 동위이성질체 또는 호변이성질체를 하나 이상의 부형제와 조합하여 블렌딩하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 적절히 크기설정된 캡슐을 블렌딩된 혼합물로 원하는 충전 중량까지 충전시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 부형제가 결합제, 희석제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 결합제가 규화 미세결정질 셀룰로스이고, 희석제가 무수 락토스이고, 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이고, 윤활제가 스테아르산마그네슘인 방법.
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