CN103298454A - 取代二氨基嘌呤的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体和外消旋混合物及药学上可接受的赋形剂的药物制剂及其用于治疗或预防疾病的用途。

Description

取代二氨基嘌呤的药物制剂
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月25日提交的美国临时申请号61/406,292的权益，要求2011年5月2日提交的美国临时申请号61/481,378的权益，要求2011年8月29日提交的美国临时申请号61/528,427的权益，并要求2011年9月22日提交的美国临时申请号61/537,963的权益，其每一份的完整内容通过引用结合到本文中。
2.领域
本文提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇的化合物和药物制剂，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体(isotopologue)、互变异构体和外消旋混合物及药学上可接受的赋形剂及其药学用途。
3.背景
4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇，或者称为(1S，4r)-4-(9-((S)-四氢呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)环己醇和4-(9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)-环己烷-1-醇的制备和某些用途描述于美国专利号7,521,446、7,723,340和7,759,342；美国专利申请公布号2009/275564、2009/312320、2010/249066和2009/0048275；以及国际公布号WO2006/076595、WO2007/127382和WO2008/057252；其每一个的公开内容均通过引用以其整体结合到本文中。
鉴于除其它重要的药物性质以外，制剂的改变还将影响各种物理和化学性质，这些性质可在安全性、加工、稳定性、溶解性和生物利用度方面提供益处或不利，因此药物化合物的制剂的鉴定和选择是复杂的。
值得注意的是，应用于药物化合物制剂中的各种赋形剂可对制造过程造成重大影响，其中例如流动性(例如混合物流动)、硬度、可压缩性、粘冲、形成薄膜和顶裂(capping)等性质可受所用赋形剂的性质和量的影响。
可能的制剂包括但不限于固体制剂、液体制剂和气雾剂。可能的固体制剂包括但不限于片剂和胶囊剂。对于指定的药物化合物，各种可能的制剂在物理和化学性质上产生潜在的多样性。最佳制剂的研发和选择在安全、有效、稳定和可销售的药物产品的开发中具有重要意义。
值得注意的是，4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇是具有蓬松外观的细微白色粉末，具有较差的流动。另外，在小于1mg/mL的水平上，4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇具有低的水溶性。
因此，本领域需要提供更多所需化学和物理性质的制剂。
致畸形剂可干扰胚胎或胎儿的生长。因此，已怀孕或可能怀孕的女性和可能与这类女性接触的男性应避免暴露于致畸形剂。减少暴露于这类致畸形药剂或使这类致畸形药剂暴露降到最低的一种策略是提供的成品呈使这类暴露降到最低的形式，例如胶囊剂或包衣片剂。除卫生保健服务人员和可能接触致畸形剂的其它人员以外，这类制剂可减少例如在生产环境下可能接触致畸形剂的工人以及待给予致畸形剂的患者的暴露。
因此，本领域需要降低暴露于致畸形药剂的风险的制剂。
药物包含在胶囊壳内的胶囊剂，为这类制剂提供了途径。胶囊剂可包括里面含有药物制剂的硬的外壳，因此在制造过程完成后减少暴露于所述药物。另外，胶囊剂提供可减少固体制剂处理的制造过程。例如，随着赋形剂的适当选择，可能直接装填入胶囊，因此减少在压制(片剂)、薄膜包衣和包装操作期间暴露于药物。因此，胶囊剂还可减少在制造过程中暴露于药物。
本申请中对任何参考文献的引用或认同不得解释为承认所述参考文献是本申请的先有技术。
4.概述
药物制剂对合适的药物递送至关重要。需要实现有效生物利用度，同时还保护患者和卫生保健服务人员的制剂。此外，还需要允许以有时间和成本效益的方式进行扩大生产方法的制剂。另外，还需要具有所需溶出性质(即与所需生物利用度相关)的制剂。
因此，本文提供可用于治疗、预防或控制疾病的包含具有以下结构的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物(所有这些都包括在本文所用术语“化合物I”的范围内)的药物制剂：
Figure BDA00003401224600031
其中制剂降低无意暴露于活性剂的风险、具有所需的制造性能并具有所需的溶出性质。4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇的替代名称包括(1S，4r)-4-(9-((S)-四氢呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)环己醇(采用ChemBioDrawUltra，11.0.1版；Cambridgesoft，Cambridge，MA生成的化学名称)和4-(9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)-环己烷-1-醇(两者均包括在本文所用术语“化合物I”的范围内)。在一个实施方案中，4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇的互变异构体是(1S，4r)-4-((E)-9-((S)-四氢呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟苯基亚氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己醇(采用ChemBioDraw Ultra，11.0.1版；Cambridgesoft，Cambridge，MA生成的化学名称)。在某些实施方案中，4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇作为以下所示胺-亚胺互变异构体存在：
Figure BDA00003401224600032
在一个实施方案中，本文提供可用于治疗、预防或控制疾病的包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物的药物制剂，其中药物制剂配制成胶囊剂。
在一个实施方案中，本文提供可用于治疗、预防或控制疾病的包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物的药物制剂，其中药物制剂配制成包衣片剂。
在一个实施方案中，本文提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和硅化微晶纤维素的药物制剂。
本文还提供包含与一种或多种稀释剂、崩解剂和/或润滑剂组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和硅化微晶纤维素的药物制剂。
在一个实施方案中，本文提供包含与乳糖、交联羧甲基纤维素纳和/或硬脂酸镁组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和硅化微晶纤维素的药物制剂。
本文提供包含约10％重量-约60％重量(本文亦称为w/w)的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和约20％重量-约70％w/w的硅化微晶纤维素的药物制剂。
在一个实施方案中，本文提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和约45-60％w/w微晶纤维素的药物制剂。在一个实施方案中，微晶纤维素被硅化。
在一个实施方案中，本文提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和约0.5％w/w或更少的润滑剂的药物制剂。
在一个实施方案中，本文提供包含与微晶纤维素和淀粉组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物的药物制剂。在一个实施方案中，微晶纤维素被硅化。
在一个实施方案中，本文提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和约40-60％w/w乳糖的药物制剂。
在一个实施方案中，本文提供包含与微晶纤维素、乳糖和
Figure BDA00003401224600051
组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物的药物制剂。在一个实施方案中，微晶纤维素被硅化。
在一个实施方案中，本文提供包含与
Figure BDA00003401224600052
PH105和/或
Figure BDA00003401224600053
PH302组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物的药物制剂。
在一个实施方案中，本文提供包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和硅化微晶纤维素的药物制剂的单位剂型。在一个实施方案中，药物制剂配制成胶囊剂。
在一个实施方案中，本文提供包含与稀释剂、崩解剂和/或润滑剂组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和硅化微晶纤维素的药物制剂的单位剂型。
在一个实施方案中，本文提供包含与乳糖、交联羧甲基纤维素纳和/或硬脂酸镁组合的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和硅化微晶纤维素的药物制剂的单位剂型。
在一个实施方案中，本文提供包含约5mg-约500mg的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和约5mg-约500mg的硅化微晶纤维素的药物制剂的单位剂型。
本文提供可用于治疗或预防以下疾病的药物制剂：(a)癌症；(b)炎性疾病；(c)免疫性疾病；(d)自身免疫性疾病；(e)代谢病；或(f)纤维变性疾病；包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一；其中：
(a)癌症是头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑或中枢神经系统的癌症；
(b)炎性疾病为哮喘、变应性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病或肥胖症；
(c)免疫性疾病为类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病(Grave’s disease)或糖尿病；
(d)自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病、I型糖尿病或系统性硬化病；
(e)代谢病为肥胖症或糖尿病；和
(f)纤维变性疾病为特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肾纤维化、慢性同种异体移植肾病(包括慢性同种异体移植功能障碍)、肾小球性肾炎、肾小球病变、肾小球病、脂肪性纤维化(steatofibrosis)、脂肪性肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)或硬皮病。
本文提供可用于治疗或预防硬皮病、瘢痕疙瘩、UV损伤或晒伤和可用于改善或预防瘢痕形成的药物制剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物制剂可用于治疗或预防通过抑制激酶途径可治疗或可预防的疾病，在一个实施方案中，为JNK途径。
在一个实施方案中，本文提供的药物制剂降低或减少与接触致畸形剂相关的风险，例如胚胎发育异常、先天性畸形或出生缺陷。
本文提供用于治疗或预防以下疾病的方法：(a)癌症；(b)炎性疾病；(c)免疫性疾病；(d)自身免疫性疾病；(e)代谢病；或(f)纤维化疾病；所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一；其中：
(a)癌症是头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑或中枢神经系统的癌症；
(b)炎性疾病为哮喘、变应性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病或肥胖症；
(c)免疫性疾病为类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病或糖尿病；
(d)自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病、I型糖尿病或系统性硬化病；
(e)代谢病为肥胖症或糖尿病；和
(f)纤维化疾病为特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肾纤维化、慢性同种异体移植肾病(包括慢性同种异体移植功能障碍)、肾小球性肾炎、肾小球病变、肾小球病、脂肪性纤维化、脂肪性肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)或硬皮病。
本文还提供用于治疗或预防硬皮病、瘢痕疙瘩、UV损伤或晒伤和用于改善或预防瘢痕形成的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一。
在一个实施方案中，本文提供用于治疗或预防通过抑制激酶途径可治疗或可预防的疾病的方法，在一个实施方案中，为JNK途径。
在某些实施方案中，本文提供用于制备药物制剂的方法，所述方法包括：(i)称取所需量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物；(ii)使4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物过筛；(iii)称取所需量的赋形剂；(iv)将4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物与一种或多种赋形剂混合并混匀。
在某些实施方案中，本文提供使用化合物I的固体形式(包括晶型)制备的具有实施例6.11-6.12或图1-9所示一种或多种性质的制剂。
5.附图简述
图1.图1提供用于数据收集的晶体的光学显微照片。
图2A.图2A提供来自晶体结构的分子A的视图。以50％置信水平显示非氢原子的各向异性原子位移椭圆体。用任意的小半径显示氢原子。
图2B.图2B提供来自晶体结构的分子B的视图。以50％置信水平显示非氢原子的各向异性原子位移椭圆体。用任意的小半径显示氢原子。
图2C.图2C提供来自晶体结构的分子C的视图。以50％置信水平显示非氢原子的各向异性原子位移椭圆体。用任意的小半径显示氢原子。
图3.图3提供化合物I的实验性XRPD图谱(实线)与来源于单个晶体结构的模拟XRPD图谱(虚线)的重叠。
图4.图4提供来源于化合物I的散装粉末的实验性XRPD图谱。
图5.图5提供来源于单个晶体结构的模拟XRPD图谱。
图6.图6提供化合物I的晶体堆积的部分的视图。该图显示平行于具有分子A、分子B和分子C的晶胞b轴的分子的第二无限氢键链(secondinfinite hydrogen bonded chain)的形成。该示图为晶胞的a轴向下。
图7.图7提供用于与化合物I的双水合物有关的数据收集的晶体光学显微照片。
图8A.图8A提供分子A与两个水分子构成晶体结构的视图。以50％置信水平显示非氢原子的各向异性原子位移椭圆体。用任意的小半径显示氢原子。
图8B.图8B提供分子B与两个水分子构成晶体结构的视图。以50％置信水平显示非氢原子的各向异性原子位移椭圆体。用任意的小半径显示氢原子。
图9.图9提供来自化合物I双水合物的实验性XRPD图谱与来源于单个晶体结构的模拟(计算)XRPD图谱的重叠。
图10.图10提供整个研究时期内平均化合物I血浆浓度与时间的完整曲线图(线性标度)。
图11A.图11A提供第1天的平均化合物I血浆浓度与时间的曲线图(半对数标度)。
图11B.图11B提供第10天的平均化合物I血浆浓度与时间的曲线图(半对数标度)。
图11C.图11C提供第14天的平均化合物I血浆浓度与时间的曲线图(半对数标度)。
图12A.图12A提供稳态下化合物I的剂量比例评价(第14天的Cmax与剂量(N＝8))。
图12B.图12B提供稳态下化合物I的剂量比例评价(第14天的AUC0-24h与剂量(N＝8))。
6.发明详述
6.1定义
为了便于理解本文给出的公开内容，下面定义了多个术语。
总的来说，本文所用术语和本文描述的有机化学、药物化学、药理学和药学的实验室工作程序是本领域众所周知和普遍使用的。除非另有定义，否则本文所用的全部科技术语通常具有本公开内容所属领域普通技术人员普遍理解的相同含义。
术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文提及例如哺乳动物对象例如人对象(在一个实施方案中为人)时可互换使用。在一个实施方案中，“对象”是需要治疗上文给出的疾病的人。
术语“治疗”、“医治”和“处理”意指包括减轻或消除病症、疾病或病况或者与病症、疾病或病况有关的一种或多种症状；或者减轻或根除病症、疾病或病况自身的一个或多个原因。
术语“预防”、“防治”和“防止”意指包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况和/或其伴发症状的发作；防止对象染上病症、疾病或病况；或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。
术语“改善”在本文中与瘢痕形成或瘢痕疙瘩形成联用时，意指减小瘢痕或瘢痕疙瘩的大小、可见性或明显性或者普遍改善瘢痕或瘢痕疙瘩的外观。
术语“治疗有效量”意指包括在给予时足以防止待治疗的病症、疾病或病况的一种或多种症状发生或者减轻至某些程度的化合物的量。术语“治疗有效量”还指足以引起正被研究人员、兽医、主治医生或临床工作人员检查的生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人起生物学或医学反应的化合物的量。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，从与药物制剂的其它成分相容，并且适用于与人和动物的组织或器官接触而又无过度毒性、刺激性、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合适的利益/风险比相称的意义上来说，每种赋形剂是“药学上可接受的”。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；LippincottWilliams&Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients，第6版；Rowe等主编；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash主编；Gower Publishing Company：2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation，第2版；Gibson主编；CRC Press LLC：BocaRaton，FL，2009。
术语“约”或“大约”意指本领域普通技术人员测定的特定值的容许误差，这部分取决于该值是如何测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4标准差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合给予对象用于治疗、预防或减轻病况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物。本文所用“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的旋光异构体。
术语“溶剂化物”是指溶质(例如本文提供的化合物)的一个或多个分子和溶剂的一个或多个分子形成的复合物或聚集体，其以化学计算量或非化学计算量存在。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，复合物或聚集体呈晶型。在另一个实施方案中，复合物或聚集体呈非晶型。如果溶剂是水，则溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、双水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
术语“异构体”是指化合物的任何几何形式，包括例如构象异构体、旋转异构体、立体异构体及其混合物。术语“立体异构体”包括立体中心(例如带有4个不同取代基的碳)、轴不对称例如有关键、平面不对称及其混合物的存在。立体异构体包括对映体、非对映体、差向异构体、外消旋体和具有内部对称面的内消旋化合物。术语“异构体”还包括有关不饱和碳-碳、不饱和碳-杂原子和不饱和杂原子-杂原子键的几何异构体。这类几何异构体包括所有顺式异构体、反式异构体、顺式同分异构体、反式同分异构体、同侧(entgegen)(E)异构体和异侧(zusammen)(Z)异构体及其混合物。术语“异构体”还可包括旋转异构体，其是涉及单键周围的阻碍旋转的构象异构形式。旋转异构体可容易地互变，或可以稳定的可分离形式存在，这取决于旋转的能障。
术语“异构体”还包括互变异构体。互变异构体可包括质子转移互变异构体，也就是与伴随不饱和键迁移的氢或质子迁移有关的互变异构体，包括而不限于胺-亚胺互变异构体。互变异构体可以单一稳定的纯的状态存在或作为任何比率的互变异构混合物存在。互变异构体可通过例如质子溶剂中的普通酸-碱催化、通过施加热或任何这些方法的任何混合方法而互变。只要适于互变异构体互变的条件可允许分离占优势的热力学上有利的互变异构体。互变异构体可受溶剂的存在或不存在的影响。
术语“旋光性”是指具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映体过量的分子集合体。在某些实施方案中，化合物包含约95％以上的一种对映体和约5％以下的另一种对映体，以所述外消旋体的总重量计。
在描述旋光化合物时，按照本领域技术人员已知的Cahn-Ingold-Prelog优先规则，使用前缀R和S标明其手性中心周围的分子的绝对构型。
术语“同位素体”是指其中天然同位素丰度的至少一个原子被不同于天然丰度的同位素富集形式置换的化合物的任何形式。同位素体可以氢置换为氘和/或氚为基础。同样地，天然丰度的12C可被13C或14C置换、天然丰度的14N可被15N置换、天然丰度的16O被17O或18O置换等或任何组合。其它同位素体可基于氟、硫、磷、硼等的同位素富集。同位素体可包括化合物内的任何数目的原子被同位素富集形式置换。可实现同位素富集到任何程度，包括1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％和100％富集，包括其中的任何值及其分数。
6.2二氨基嘌呤化合物
化合物I包括具有以下结构的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体和外消旋混合物：
Figure BDA00003401224600121
其被用于本文所提供的制剂和方法中。本文所用术语“化合物I”欲包括4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体和外消旋混合物。在一个实施方案中，异构体是对映体。
在某些实施方案中，化合物I可用于本文提供的制剂和方法。
在一些实施方案中，化合物I可以下示两种互变异构体存在，如互变异构体T1和互变异构体T2。
因此，在一个实施方案中，本文提供具有式T2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体和外消旋混合物。
在一些实施方案中，互变异构体T2是占优势的互变异构体。在一些这样的实施方案中，可以基本纯的形式提供作为固体的互变异构体T2。虽不受理论束缚，但已表明互变异构体T2是热力学上有利的互变异构体。在一些实施方案中，互变异构体T1是呈固体的占优势的互变异构体。在一些这样的实施方案中，可在适于互变异构化的条件不存在时，将互变异构体T1制备成动力学上稳定的互变异构体。在又进一步的实施方案中，可根据适于控制互变异构化速率的条件，包括极性质子溶剂的存在、普通酸-碱催化、通过加热(尤其在极性无质子溶剂下)或这些条件的混合条件，提供化合物I的固体形式作为呈任何比率的互变异构体T1和T2的混合物。任何前述纯的或混合的互变异构体可以晶型或非晶型(非晶形)存在，如下文进一步的描述。在一些实施方案中，也可作为溶液中的主导形式提供互变异构体T1或T2，而在其它实施方案中，溶液可具有以不同比率存在的两种互变异构体。
如果互变异构体的混合物以固体或溶液形式存在，T2与T1的比率范围可为约100∶1-约1∶100。在某些实施方案中，T2与T1的比率约为1∶1。
在一些实施方案中，互变异构体T2还可以下述Z或E构型存在。在某些实施方案中，平衡移向E构型。
Figure BDA00003401224600141
可通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得化合物I。例如，化合物I可按照描述于以下文献的方法制备：美国专利号7,521,446、7,723,340和7,759,342；美国专利申请公布号2009/275564、2009/312320和2010/249066；以及国际公布号WO2006/076595和WO2007/127382，其每一个的公开内容均通过引用以其整体结合到本文中。
呈A晶型和B晶型的游离碱化合物I可按照描述于美国专利申请公布号2009/0048275的方法制备，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。A型和B型的某些特征描述于美国专利申请公布号2009/0048275段落[0071]第5页-段落[0077]第6页，包括其中所引述的附图，其全部均通过引用以其整体予以结合。
在一个实施方案中，化合物I是游离碱。在某些实施方案中，游离碱是固体。在某些实施方案中，游离碱是非晶形固体。在又一个实施方案中，游离碱是晶体。在某些实施方案中，游离碱呈A晶型。在某些实施方案中，游离碱呈B晶型。
在一些实施方案中，非晶形固体可包括互变异构体E-T2。在一些实施方案中，非晶形固体基本由互变异构体E-T2组成。在一些这样的实施方案中，可存在少量的Z-T2和T1。在一些实施方案中，非晶形固体可包括互变异构体T1。在一些实施方案中，非晶形固体可包括互变异构体E-T2和T1的混合物。在一些实施方案中，非晶形固体可包括互变异构体Z-T2。在一些实施方案中，非晶形固体可包括互变异构体E-T2和Z-T2的混合物。在一些实施方案中，非晶形固体可包括E-T2、Z-T2和T1的混合物。
在一些实施方案中，A晶型可包括互变异构体E-T2。在一些实施方案中，A晶型基本由互变异构体E-T2组成。在一些这样的实施方案中，可存在少量的Z-T2和T1。在一些实施方案中，A晶型可包括互变异构体T1。在一些实施方案中，A晶型可包括互变异构体E-T2和T1的混合物。在一些实施方案中，A晶型可包括互变异构体Z-T2。在一些实施方案中，A晶型可包括互变异构体E-T2和Z-T2的混合物。在一些实施方案中，A晶型可包括E-T2、Z-T2和T1的混合物。
在一些实施方案中，B晶型可包括互变异构体E-T2。在一些实施方案中，B晶型基本由互变异构体E-T2组成。在一些这样的实施方案中，可存在少量的Z-T2和T1。在一些实施方案中，B晶型可包括互变异构体T1。在一些实施方案中，B晶型可包括互变异构体E-T2和T1的混合物。在一些实施方案中，B晶型可包括互变异构体Z-T2。在一些实施方案中，B晶型可包括互变异构体E-T2和Z-T2的混合物。在一些实施方案中，B晶型可包括E-T2、Z-T2和T1的混合物。
在某些实施方案中，化合物I游离碱的A型的特征在于XRPD峰值位于下列近似位置的一个或多个上：10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5°2θ。在具体的实施方案中，化合物I游离碱的A型的特征在于XRPD峰值位于以下近似位置的1、2、3、4、5或6个上：12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1°2θ。在某些实施方案中，化合物I游离碱的A型具有包括峰值位于约12.4、16.0和18.5°2θ的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I游离碱的A型具有另包括峰值位于约17.7、23.2和24.1°2θ的XRPD图谱。
在一些实施方案中，具有化学式C21H23F3N6O2的化合物游离碱的A型的特征在于XRPD峰值位于下列近似位置的一个或多个上：10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5°2θ。在具体的实施方案中，具有化学式C21H23F3N6O2的化合物游离碱的A型的特征在于XRPD峰值位于以下近似位置的1、2、3、4、5或6个上：12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1°2θ。在某些实施方案中，具有化学式C21H23F3N6O2的化合物游离碱的A型具有包括峰值位于约12.4、16.0和18.5°2θ的XRPD图谱。在某些实施方案中，具有化学式C21H23F3N6O2的化合物游离碱的A型具有另包括峰值位于约17.7、23.2和24.1°2θ的XRPD图谱。
在某些实施方案中，互变异构体T2游离碱的A型的特征在于XRPD峰值位于下列近似位置的一个或多个上：10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5°2θ。在具体的实施方案中，互变异构体T2游离碱的A型的特征在于XRPD峰值位于以下近似位置的1、2、3、4、5或6个上：12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1°2θ。在某些实施方案中，互变异构体T2游离碱的A型具有包括峰值位于约12.4、16.0和18.5°2θ的XRPD图谱。在某些实施方案中，互变异构体T2游离碱的A型具有另包括峰值位于约17.7、23.2和24.1°2θ的XRPD图谱。
在一些实施方案中，本文提供的制剂可包括具有上述XRPD峰值的晶体A型和另外其它晶型(例如少量B型)、晶体水合物、其它溶剂化物及其混合物。在一些实施方案中，具有上述XRPD峰值的A晶型还可包括非晶形固体形式。
在另一个实施方案中，化合物I是游离碱的药学上可接受的溶剂化物。在一个实施方案中，溶剂化物是水合物，例如双水合物。在另一个实施方案中，水合物呈晶型。呈晶型的游离碱化合物I的水合物可按照描述于美国专利申请公布号2009/0048275的方法制备，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。在某些实施方案中，呈晶型的游离碱化合物I的水合物包括互变异构体T2。
在又一个实施方案中，化合物I是药学上可接受的盐，其包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环垃酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧化戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是盐酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是一盐酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是呈晶型的盐酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是呈A晶型的盐酸盐。呈晶型的化合物I的盐酸盐可按照描述于美国专利申请公布号2009/0048275的方法制备，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是一氢溴酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是呈晶型的氢溴酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是呈A晶型的氢溴酸盐。呈晶型的化合物I的氢溴酸盐可按照描述于美国专利申请公布号2009/0048275的方法制备，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是硫酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是呈晶型的硫酸盐。在某些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是呈A晶型的硫酸盐。呈晶型的化合物I的硫酸盐可按照描述于美国专利申请公布号2009/0048275的方法制备，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
在某些实施方案中，本文提供作为同位素体的化合物I。化合物I的同位素体可按照描述于国际公布号WO2011/071491的方法制备，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。具体的化合物I的同位素体包括国际公布号WO2011/071491的段落[0038]-[0054]的同位素体。
6.3药物制剂
令人吃惊且出乎意料地发现化合物I是大鼠和兔的致畸剂。因此，在某些实施方案中，本文提供配制成胶囊剂或包衣片剂的药物制剂以使人的非有意暴露于化合物I的风险降到最低。在某些实施方案中，制剂减少人局部或粘膜暴露于化合物I或使局部或粘膜暴露降到最小。虽然不受理论的限制，但是认为本文提供的制剂适于实现有效的生物利用度，同时还通过减少非有意暴露于化合物I来保护患者和卫生保健服务人员。
另外，还令人吃惊且出乎意料地发现，某些赋形剂的类型和量可为本文所提供的制剂提供所需要的物理和化学性质，例如硬度、混合物流动或流动性、溶解速率、粘冲、形成薄膜和顶裂。这些性质的许多种可影响整体制造过程。
在一个实施方案中，本文提供药物制剂，其包含化合物I和一种或多种赋形剂。在一个具体的实施方案中，药物制剂是胶囊剂。
在某些实施方案中，赋形剂是粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其混合物。
说明性的粘合剂包括但不限于微晶纤维素(例如硅化微晶纤维素)和修饰纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)。
说明性的稀释剂包括但不限于藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、硅化纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、葡萄糖、赤藓糖醇、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、malitol、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、西甲硅油、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖、滑石粉、海藻糖、木糖醇或其任两种或更多种的组合。
说明性的崩解剂包括但不限于藻酸、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、脱乙酰壳多糖、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、硅酸镁/铝、甲基纤维素、聚克立林钾、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、淀粉或其任两种或更多种的组合。
说明性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂酸甘油酯)、氢化油和硬脂富马酸钠。
说明性的助流剂包括但不限于氧化铝、磷酸钙、硅酸钙、硬脂酸钙、纤维素、山俞酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、氧化镁、硅酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、二氧化硅(例如胶态二氧化硅)、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、淀粉、硬脂酸、滑石粉或其任两种或更多种的组合。
在某些实施方案中，赋形剂是粘合剂，包括本文描述的粘合剂。在某些实施方案中，粘合剂是硅化微晶纤维素。
在某些实施方案中，赋形剂是稀释剂，包括本文描述的稀释剂。在某些实施方案中，稀释剂是乳糖。
在某些实施方案中，赋形剂是崩解剂，包括本文描述的崩解剂。在某些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素纳。
在某些实施方案中，赋形剂是润滑剂，包括本文描述的润滑剂。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在某些实施方案中，赋形剂是助流剂，包括本文描述的助流剂。
在某些实施方案中，赋形剂是硅化微晶纤维素(例如PROSOLV
Figure BDA00003401224600191
Figure BDA00003401224600192
)、微晶纤维素(例如PH-102、
Figure BDA00003401224600194
PH-105或PH-302)、乳糖(例如无水乳糖或SUPER
Figure BDA00003401224600196
21AN)、淀粉(例如预胶化玉米淀粉或
Figure BDA00003401224600197
)、甘露糖醇(例如MANNOGEMTM EZ喷雾干燥的甘露糖醇)、交联羧甲基纤维素纳(例如
Figure BDA00003401224600198
)、羟基乙酸淀粉纳(例如
Figure BDA00003401224600199
)、二氧化硅(例如胶态二氧化硅、未处理蒸汽沉积二氧化硅或
Figure BDA000034012246001910
M-5P)、硬脂酸镁(例如
Figure BDA000034012246001911
植物级(vegetable grade))、硬脂富马酸纳(例如
Figure BDA000034012246001912
)或其混合物。
在某些实施方案中，赋形剂是硅化微晶纤维素、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、硬脂酸镁或其混合物。在某些实施方案中，赋形剂是硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，赋形剂是乳糖。在某些实施方案中，赋形剂是交联羧甲基纤维素纳。在某些实施方案中，赋形剂是硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，药物制剂还包含一种或多种其它赋形剂。在某些实施方案中，其它赋形剂各自独立地为粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其混合物。在某些实施方案中，其它赋形剂各自独立地为硅化微晶纤维素(例如PROSOLV
Figure BDA000034012246001913
)、微晶纤维素(例如
Figure BDA000034012246001914
PH-102、
Figure BDA000034012246001915
PH-105或
Figure BDA000034012246001916
PH-302)、乳糖(例如无水乳糖或SUPER
Figure BDA000034012246001917
21AN)、淀粉(例如预胶化玉米淀粉或
Figure BDA000034012246001918
)、甘露糖醇(例如MANNOGEMTM EZ喷雾干燥的甘露糖醇)、交联羧甲基纤维素纳(例如
Figure BDA000034012246001919
)、羟基乙酸淀粉纳(例如
Figure BDA000034012246001920
)、二氧化硅(solicondioxide)(例如胶态二氧化硅、未处理蒸汽沉积二氧化硅或
Figure BDA000034012246001921
M-5P)、硬脂酸镁(例如
Figure BDA000034012246001922
植物级)、硬脂富马酸纳(例如
Figure BDA000034012246001923
)或其混合物。在某些实施方案中，其它赋形剂各自独立地为硅化微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、硬脂酸镁或其混合物。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I和硅化微晶纤维素的药物制剂。在一个实施方案中，药物制剂还包含一种或多种其它赋形剂。在另一个实施方案中，药物制剂还包含粘合剂。在又一个实施方案中，药物制剂还包含稀释剂。在又一个实施方案中，药物制剂还包含崩解剂。在又一个实施方案中，药物制剂还包含润滑剂。在又一个实施方案中，药物制剂还包含助流剂。在一个实施方案中，药物制剂还包含乳糖。在又一个实施方案中，药物制剂还包含交联羧甲基纤维素纳。在又一个实施方案中，药物制剂还包含硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂和稀释剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂和崩解剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂、稀释剂和崩解剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂、稀释剂和润滑剂的。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂、崩解剂和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素和稀释剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素和崩解剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、稀释剂和崩解剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、稀释剂和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、崩解剂和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、稀释剂、崩解剂和润滑剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素和乳糖的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素纳的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素和硬脂酸镁的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素纳的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳和硬脂酸镁的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I及硅化微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳和硬脂酸镁的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I和约30-35％w/w、约35-45％w/w、约45-60％w/w、约50-60％w/w、约50-55％w/w或约34％w/w或约53％w/w微晶纤维素的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I和约0.1-0.5％w/w、约0.5％-1.0％w/w、约0.5％w/w或约1.0％w/w润滑剂例如硬脂酸镁的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I以及微晶纤维素例如
Figure BDA00003401224600211
PH-102、
Figure BDA00003401224600212
PH-105或
Figure BDA00003401224600213
PH-302)和淀粉例如
Figure BDA00003401224600214
Figure BDA00003401224600215
(预胶化玉米淀粉)的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I和约10-20％w/w、约10-15％w/w、约15-20％w/w、约20-40％w/w、约40-60％w/w、约50-60％w/w、约55-60％w/w、约56％w/w、约18％w/w或约11.5％w/w乳糖的药物制剂。在一个实施方案中，乳糖是无水的。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I以及微晶纤维素、乳糖和
Figure BDA00003401224600221
的药物制剂。
在又一个实施方案中，本文提供包含化合物I以及
Figure BDA00003401224600222
PH105和/或
Figure BDA00003401224600223
PH302的药物制剂。
在某些实施方案中，包含化合物I和一种或多种赋形剂的原料是干的混合配料。在某些实施方案中，使用干的混合配料填入胶囊。在另一个实施方案中，分别使用化合物I和赋形剂充填胶囊。在其它实施方案中，干的混合配料被用于形成包衣片剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物I的片剂具有约8-12kP的硬度(例如对于25mg或100mg片剂)或约16-20kP的硬度(例如对于400mg片剂)。
在某些实施方案中，包含本文提供的化合物I的片剂或胶囊剂具有溶出性质，其中在含或不含表面活性剂情况下，在50rpm或75rpm的桨速下或在100rpm的篮速(basket speed)下，在水、稀HCl水溶液或约pH1-约pH8(例如约pH3)的其它水性缓冲溶液释中约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟或约60分钟释放约100％化合物I。
在一个具体实施方案中，提供包含化合物I和一种或多种赋形剂的原料作为散装制品。在某些实施方案中，散装制品具有约0.40-约0.50g/cc、例如0.45g/cc的堆密度。在某些实施方案中，散装制品具有约0.45-约0.55g/cc、例如0.49g/cc的振实密度。
在某些实施方案中，包含化合物I和一种或多种赋形剂的原料约1.0-约2.0、约1.2-约1.8、约1.4-约1.6或约1.5的Hauser比(振实密度/堆密度)。
在某些实施方案中，包含化合物I和一种或多种赋形剂的原料具有约25-约35、约26-约34、约30-约33、约31或约32和Carr指数((振实密度-堆密度)*100/振实密度)。
在某些实施方案中，本文提供的胶囊剂具有约50-约150mg、约75-约125mg、约150-约250mg、约175-约225mg、约300-约500mg、约350-约450mg、约100mg、约200mg或约400mg的填充重量。
在某些实施方案中，本文提供的胶囊剂具有约100-约200mg、约125-约175mg、约135-约145mg、约200-约300mg、约225-约275mg、约400-约600mg、约450-约550mg、约140mg、约260mg或约500mg的胶囊剂重量或总填充重量。
在某些实施方案中，本文提供的制剂含有化合物I和一种或多种本文提供的原料，且特征在于一个或多个本文提供的具体实施方案。
在一个实施方案中，本文提供的药物制剂降低或减少与接触致畸形剂相关的风险，例如胚胎发育异常、先天性畸形或出生缺陷。在一个具体实施方案中，本文提供的胶囊剂降低或减少与接触致畸形剂相对于另一种制剂有关的风险，例如固体制剂(例如片剂)。
本文提供的药物制剂可以单位剂型或多剂型提供。本文所用单位剂型是指本领域已知的适于给予人和动物对象且独立包装的物理独立单位。每个单位剂量含有与所需药用载体或赋形剂组合的预定量的足以产生所需治疗作用的一种或多种活性成分。单位剂型的实例包括各个包装的胶囊剂。多剂型是包装在单个容器中的多个相同的待以单独的单位剂型给予的单位剂型。多剂型的实例包括一小瓶或一瓶胶囊剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约1,000mg、约5mg-约800mg、约5mg-约600mg、约5mg mg-约500mg、约10mg-约500mg、约25mg-约500mg、约5mg-约250mg、约10mg-约250mg、约25mg-约250mg、约5mg-约200mg、约10mg-约200mg或约25mg-约200mg的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg或约400mg的化合物I。在某些实施方案中，单位剂型含有约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg或约200mg的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约25mg、约100mg或约200mg的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％-约99％、约10％-约90％、约20％-约80％、约20％-约70％、约10％-约60％、约20％-约60％、约10％-约50％或约25％-约50％重量的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约90％重量的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或约60％重量的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约25％重量的化合物I。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约50％重量的化合物I。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约500mg、约5mg-约500mg、约10mg-约400mg、约10mg-约300mg、约10mg-约250mg或约15mg-约250mg的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约225mg、约250mg、约300mg、约350mg或约400mg的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约70mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg或约210mg的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约15mg、约20mg、约50mg、约70mg、约160mg或约220mg的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％-约90％、约20％-约80％、约20％-约70％、约25％-约70％、约25％-约60％或约30％-约55％重量的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％重量的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约30％、约31％、约32％、约33％、约34％或约35％重量的粘合剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％重量的粘合剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中粘合剂相对于化合物I的重量比的范围为约0.1-约10、约0.25-约5、约0.5-约2.5或约0.5-约2。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中粘合剂相对于化合物I的重量比为约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约500mg、约1mg-约250mg、约1mg-约200mg、约1mg-约100mg或约5mg-约100mg的稀释剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约17mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg或约100mg的稀释剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约5mg、约17mg、约20mg、约23mg、约25mg、约50mg或约75mg的稀释剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％-约30％、约2％-约25％、约5％-约20％或约10％-约20％重量的稀释剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约22％、约24％、约26％或约30％重量的稀释剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约11.5％、约15％、约17.5％或20％重量的稀释剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中稀释剂相对于化合物I的重量比的范围为约0.05-约5、约0.05-约0.15、约0.1-约2.5、约0.1-约1或约0.2-约1。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中稀释剂相对于化合物I的重量比为约0.1、约0.2、约0.25、约0.3、约0.35、约0.4、约0.45、约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85、约0.9、约0.95或约1。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中稀释剂相对于化合物I的重量比为约0.2、约0.25、约0.3、约0.35、约0.4、约0.45、约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7或约0.75。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约100mg、约1mg-约50mg、约1mg-约25mg、约1mg-约20mg或约1mg-约15mg的崩解剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约17.5mg或约20mg的崩解剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1.5mg、约3mg、约6mg或约12mg的崩解剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％-约10％、约1％-约5％或约2％-约5％重量的崩解剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％重量的崩解剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％、约2％、约3％、约4％或约5％重量的崩解剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中崩解剂相对于化合物I的重量比的范围为约0.01-约1、约0.01-约0.5、约0.02-约0.25或约0.05-约0.15。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中崩解剂相对于化合物I的重量比为约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14或约0.15。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.1mg-约10mg、约0.2mg-约8mg或约0.5mg-约6mg的润滑剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的润滑剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.75mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的润滑剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.1％-约5％、约0.25％-约2.5％、约0.5％-约2％或约0.5％-约1.5％重量的润滑剂。在某些实施方案中、本文提供的药物制剂含有约0.5％、约0.75％、约1％、约1.25％、约1.3％、约1.5％或约2％重量的润滑剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中润滑剂相对于化合物I的重量比的范围为约0.005-约0.1、约0.01-约0.05或约0.02-约0.05。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中润滑剂相对于化合物I的重量比为约0.01、约0.015、约0.02、约0.025、约0.03、约0.04或约0.05。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约500mg、约5mg-约500mg、约10mg-约400mg、约10mg-约300mg、约10mg-约250mg或约15mg-约250mg的硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约225mg、约250mg、约300mg、约350mg或约400mg的硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约70mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg或约210mg的硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约15mg、约20mg、约50mg、约70mg、约160mg或约220mg的硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％-约90％、约20％-约80％、约20％％-约70％、约25％-约70％、约25％-约60％或约30％-约55％重量的硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％重量的硅化微晶纤维素。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约35％或约55％重量的硅化微晶纤维素。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中硅化微晶纤维素相对于化合物I的重量比的范围为约0.1-约10、约0.25-约5、约0.5-约2.5或约0.5-约2。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中硅化微晶纤维素相对于化合物I的重量比为约0.5约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约500mg、约1mg-约250mg、约1mg-约200mg、约1mg-约100mg或约5mg-约100mg的乳糖。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg或约100mg的乳糖。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg或约75mg的乳糖。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％-约30％、约2％-约25％、约5％-约20％或约10％-约20％重量的乳糖。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约22％、约24％、约26％或约30％重量的乳糖。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约10％、约11.5％、约15％、约17.5％或20％重量的乳糖。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中乳糖相对于化合物I的重量比的范围为约0.05-约5、约0.1-约2.5、约0.1-约1或约0.2-约1。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中乳糖相对于化合物I的重量比为约0.1、约0.2、约0.25、约0.3、约0.35、约0.4、约0.45、约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85、约0.9、约0.95或约1。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中乳糖相对于化合物I的重量比为约0.2、约0.25、约0.3、约0.35、约0.4、约0.45、约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7或约0.75。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg-约100mg、约1mg-约50mg、约1mg-约25mg、约1mg-约20mg或约1mg-约15mg的交联羧甲基纤维素纳。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约17.5mg或约20mg的交联羧甲基纤维素纳。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1.5mg、约3mg、约6mg或约12mg的交联羧甲基纤维素纳。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％-约10％、约1％-约5％或约2％-约5％重量的交联羧甲基纤维素纳。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％重量的交联羧甲基纤维素纳。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约1％、约2％、约3％、约4％或约5％重量的交联羧甲基纤维素纳。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中交联羧甲基纤维素纳相对于化合物I的重量比的范围为约0.01-约1、约0.01-约0.5、约0.02-约0.25或约0.05-约0.15％。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中交联羧甲基纤维素纳相对于化合物I的重量比为约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14或约0.15。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.1mg-约10mg、约0.2mg-约8mg或约0.5mg-约6mg的硬脂酸镁。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的硬脂酸镁。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.75mg、约1.5mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的硬脂酸镁。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.1％-约5％、约0.25％-约2.5％、约0.5％-约2％或约0.5％-约1.5％重量的硬脂酸镁。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有约0.5％、约0.75％、约1％、约1.25％、约1.3％、约1.5％或约2％重量的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中硬脂酸镁相对于化合物I的重量比的范围为约0.005-约0.1、约0.01-约0.05或约0.02-约0.05。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂中硬脂酸镁相对于化合物I的重量比为约0.01、约0.015、约0.02、约0.025、约0.03、约0.04或约0.05。
在一个实施方案中，本文提供本文所提供的药物制剂的单位剂型，其包含约5mg-约500mg、约10mg-约250mg、约10mg-约200mg、约25mg-约200mg、约25mg-约100mg、约50mg-约200mg或约50mg-约100mg的化合物I和约5mg-约500mg、约10mg-约250mg、约10mg-约150mg、约25mg-约100mg、约25mg-约75mg或约50mg-约100mg的粘合剂。这种单位剂型还可包含约1mg-约100mg、约5mg-约200mg、约5mg-约50mg、约5mg-约25mg或约10mg-约50mg、约10mg-约40mg或约20mg-约40mg的稀释剂。这种单位剂型另还可包含约1mg-约100mg、约1mg-约50mg、约1mg-约20mg、约1mg-约15mg、约1mg-约10mg、约5mg-约75mg、约5mg-约50mg、约5mg-约25mg、约5mg-约15mg或约5mg-约10mg的崩解剂。这种单位剂型另还可包含约0.1mg-约10mg、约1mg-约10mg、约1mg-约5mg或约1mg-约3mg的润滑剂。
在另一个实施方案中，本文提供本文所提供的药物制剂的单位剂型，其包含约5mg-约500mg、约10mg-约250mg、约10mg-约200mg、约25mg-约200mg、约25mg-约100mg、约50mg-约200mg或约50mg-约100mg的化合物I和约5mg-约500mg、约10mg-约250mg、约10mg-约150mg、约25mg-约100mg、约25mg-约75mg或约50mg-约100mg的硅化微晶纤维素。这种单位剂型还可包含约1mg-约100mg、约5mg-约200mg、约5mg-约50mg、约5mg-约25mg或约10mg-约50mg、约10mg-约40mg或约20mg-约40mg的稀释剂。这种单位剂型另还可包含约1mg-约100mg、约1mg-约50mg、约1mg-约20mg、约1mg-约15mg、约1mg-约10mg、约5mg-约75mg、约5mg-约50mg、约5mg-约25mg、约5mg-约15mg或约5mg-约10mg的崩解剂。这种单位剂型另还可包含约0.1mg-约10mg、约1mg-约10mg、约1mg-约5mg或约1mg-约3mg的润滑剂。
在又一个实施方案中，本文提供药物制剂的单位剂型，其包含约5mg-约500mg、约10mg-约250mg、约10mg-约200mg、约25mg-约200mg、约25mg-约100mg、约50mg-约200mg或约50mg-约100mg的化合物I和约5mg-约500mg、约10mg-约250mg、约10mg-约150mg、约25mg-约100mg、约25mg-约75mg或约50mg-约100mg的硅化微晶纤维素。这种单位剂型还可包含约1mg-约100mg、约5mg-约200mg、约5mg-约50mg、约5mg-约25mg或约10mg-约50mg、约10mg-约40mg或约20mg-约40mg的乳糖。这种单位剂型另还可包含约1mg-约100mg、约1mg-约50mg、约1mg-约20mg、约1mg-约15mg、约1mg-约10mg、约5mg-约75mg、约5mg-约50mg、约5mg-约25mg、约5mg-约15mg或约5mg-约10mg的交联羧甲基纤维素纳。这种单位剂型另还可包含约0.1mg-约10mg、约1mg-约10mg、约1mg-约5mg或约1mg-约3mg的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供药物制剂，其包含约10％-约60％重量的化合物I和约20％-约70％重量的硅化微晶纤维素。这种药物制剂还可包含约1％-约30％重量的稀释剂。这种药物制剂另还可包含约1％-约10％重量的崩解剂。这种药物制剂另还可包含约0.1％-约5％重量的润滑剂。
在又一个实施方案中，本文提供药物制剂，其包含约10％-约60％重量的化合物I和约20％-约70％重量的硅化微晶纤维素。这种药物制剂还可包含约1％-约30％重量的乳糖。这种药物制剂另还可包含约1％-约10％重量的交联羧甲基纤维素纳。这种药物制剂另还可包含约0.1％-约5％重量的硬脂酸镁。
在又一个实施方案中，本文提供药物制剂，其包含约25％-约50％重量的化合物I及约25％-约60％重量的粘合剂、约10％-约20％重量的稀释剂、约1％-约5％重量的崩解剂和约0.5％-约1.5％重量的润滑剂。
在又一个实施方案中，本文提供药物制剂，其包含约25％-约50％重量的化合物I及约25％-约60％重量的硅化微晶纤维素、约10％-约20％重量的稀释剂、约1％-约5％重量的崩解剂和约0.5％-约1.5％重量的润滑剂。
在又一个实施方案中，本文提供药物制剂，其包含约25％-约50％重量的化合物I及约25％-约60％重量的硅化微晶纤维素、约10％-约20％重量的乳糖、约1％-约5％重量的交联羧甲基纤维素纳和约0.5％-约1.5％重量的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成胶囊剂。在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成胶囊大小为#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4或#5的胶囊剂。在一个实施方案中，胶囊大小为#000。在另一个实施方案中，胶囊大小为#00。在又一个实施方案中，胶囊大小为#0。在又一个实施方案中，胶囊大小为#1。在又一个实施方案中，胶囊大小为#2。在又一个实施方案中，胶囊大小为#3。在又一个实施方案中，胶囊大小为#4。在又一个实施方案中，胶囊大小为#5。虽然不受理论的限制，但认为胶囊大小为对于患者顺应性是重要的。例如，胶囊越大，可能吞咽越困难，并且更可能顺应性会是个问题。
在某些实施方案中，胶囊剂含有约1mg-约1,000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约400mg、约20mg-约400mg、约50mg-约400mg或约100-约400mg本文提供的药物制剂。在某些实施方案中，胶囊剂含有约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约400mg或约1,000mg本文提供的药物制剂。
在某些实施方案中，各胶囊剂的胶囊大小为#0并含有约400mg本文提供的药物制剂。在某些实施方案中，各胶囊剂的胶囊大小为#2并含有约200mg本文提供的药物制剂。在某些实施方案中，各胶囊剂的胶囊大小为#4并含有约50mg-约100mg本文提供的药物制剂。在某些实施方案中，各胶囊剂的胶囊大小为#4并含有约50mg或约100mg本文提供的药物制剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂配制成包衣片剂。说明性的包衣材料包括但不限于Opadry II white，一种非功能性薄膜包衣系统。活性片芯可在合适大小的包衣锅中包衣成为所需的重量增加。
待给予患者的本文提供的制剂中化合物I的剂量是相当广泛变化的，可由卫生保健从业人员判断。一般来说，可在患者中以约0.005mg/kg患者体重-约10mg/kg患者体重的剂量每天1-4次给予化合物I，但上述剂量可根据患者的年龄、体重和医学病况及给药类型适当改变。在一个实施方案中，剂量为约0.01mg/kg患者体重-约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重-约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重-约0.75mg/kg患者体重或约0.25mg/kg患者体重-约0.5mg/kg患者体重。在一个实施方案中，每天给予一剂。在任何指定情况下，所给予的化合物I的量将取决于活性组分的溶解度、所用制剂和给药途径等因素。
在另一个实施方案中，本文提供用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括将约0.375mg/天-约750mg/天、约0.75mg/天-约375mg/天、约3.75mg/天-约75mg/天、约7.5mg/天-约55mg/天或约18mg/天-约37mg/天的化合物I给予有需要的患者。
在另一个实施方案中，本文提供用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括将约1mg/天-约1200mg/天、约10mg/天-约1200mg/天、约100mg/天-约1200mg/天、约400mg/天-约1200mg/天、约600mg/天-约1200mg/天、约400mg/天-约800mg/天或约600mg/天-约800mg/天的化合物I给予有需要的患者。在一个具体实施方案中，本文公开的方法包括将400mg/天、600mg/天或800mg/天的化合物I给予有需要的患者。
在另一个实施方案中，本文提供包含介于约1mg和200mg、约35mg和约1400mg、约125mg和约1000mg、约250mg和约1000mg或约500mg和约1000mg之间的化合物I的单位剂型。在一个实施方案中，单位剂型是约50mg或约100mg的化合物I。
在一个具体实施方案中，本文提供包含约100mg或400mg的化合物I的单位剂型。
在另一个实施方案中，本文提供包含1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的化合物I的单位剂型。
本文提供的药物组合物可每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。在一个具体实施方案中，给予600mg以下的剂量为每日一次剂量，且以相当于每日总剂量一半的量每日两次给予不超过600mg的剂量。在一些实施方案中，以25mg一日一次(即QD)的剂量、以25mg一日两次(即BID)的剂量、50mg一日一次(即QD)、以50mg一日两次(即BID)的剂量、以100mg每日一次(即QD)的剂量、以100mg一日两次(即BID)的剂量、以150mg于每日一次(即QD)的剂量、以150mg一日两次(即BID)的剂量、以200mg每日一次(即QD)的剂量或以200mg一日两次(即BID)的剂量给予化合物I。
因为方便的原因，可口服给予本文提供的药物组合物。在一个实施方案中，当口服给予时，本文提供的药物组合物与膳食和水一起给予。在另一个实施方案中，将药物组合物分散于水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中，作为混悬液口服给予。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物可按周期给予患者。周期疗法包括给予药物组合物达一段时间，接着休息一段时间，并且重复这种序贯给药。周期疗法可减少对一种或多种疗法产生耐受性，避免或降低疗法之一的副作用和/或提高治疗功效。
因此，在一个具体实施方案中，在4-6周周期内以单剂量或分剂量每日给予本文提供的药物组合物，其休息期约一周或两周。本文提供的方法还允许给药周期的频率、次数和长度延长/增加。因此，在另一个具体的实施方案中，本文提供的方法包括以比当单独给予时的典型周期长的周期给予本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，以每天约10mg-约200mg的剂量每日给予本文提供的药物组合物且连续给予3或4周接着中断1或2周。在另一个实施方案中，以每天约0.1mg-5mg的剂量每天给予本文提供的药物组合物并连续给予3或4周接着中断1或2周。在一个具体实施方案中，以约5、10、25或50mg/天的量、优选以约25mg/天的量持续3-4周给予本文提供的药物组合物，接着在4或6周周期内休息1或2周。
6.4使用方法
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗、预防和/或控制对象的疾病。在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗、预防和/或控制与蛋白质激酶有关的疾病，蛋白质激酶包括参与癌症、炎性疾病、免疫性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、代谢病、胰岛素抵抗、糖尿病、纤维化疾病和由臭氧、冷或运动引起、诱发或加重的病症的激酶。
本文提供本文所提供制剂的许多用途，包括治疗或预防本文描述的以及以下文献描述的疾病：美国专利号7,521,446、7,723,340和7,759,342；美国专利申请公布号2009/275564、2009/312320、2010/249066和2009/0048275以及国际公布号WO2006/076595、WO2007/127382和WO2008/057252；其每一个的公开内容均通过引用以其整体结合到本文中。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病、糖尿病(例如I型糖尿病)和系统性硬化病。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的炎性疾病包括但不限于哮喘和变应性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病(例如I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖症。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的代谢病包括但不限于肥胖症和糖尿病(例如II型糖尿病)。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的心血管疾病包括但不限于中风、心肌梗死或心脏、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾或脑的缺血损伤。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的心血管病或肾病包括但不限于动脉粥样硬化和治疗或预防血管介入(例如血管成形术)后再狭窄。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的神经变性疾病包括但不限于亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和HIV相关脑炎。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的由臭氧、冷或运动引起、诱发或加重的病症包括但不限于哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺部炎症或气道高反应性。
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防X综合征或代谢综合征。
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防胰岛素抵抗。在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防导致糖尿病(例如II型糖尿病)的胰岛素抵抗。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗或预防糖尿病的方法。在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的糖尿病包括但不限于II型糖尿病、I型糖尿病、起病缓慢I型糖尿病、尿崩症、糖尿病、妊娠糖尿病、成年型糖尿病、幼年型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、营养不良相关糖尿病、趋酮症性糖尿病、前驱糖尿病、囊性纤维化相关糖尿病或抗酮症性糖尿病。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗或预防纤维化疾病和病症的方法。在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的纤维化疾病包括但不限于特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肾纤维化、慢性同种异体移植肾病(包括慢性同种异体移植功能障碍)、肾小球性肾炎、肾小球病变、肾小球病、脂肪性纤维化、脂肪性肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)或硬皮病。
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防整体缺血/再灌注损伤。因此，本文提供的制剂可用于治疗或预防急性或慢性器官移植排斥和用于保存组织和器官。
在某些实施方案中，可使用本文提供的制剂治疗或预防的癌症包括但不限于头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺和脑或中枢神经系统的癌症。
本文所提供方法的范围内的癌症包括与BCR-ABL及其突变型或同种型以及src激酶家族的激酶、Rsk激酶家族的激酶、CDK家族的激酶、MAPK激酶家族的激酶和酪氨酸激酶例如Fes、Lyn和Syk激酶及其突变型或同种型有关的癌症。
本文还提供用于治疗或预防硬皮病、瘢痕疙瘩、UV损伤或晒伤和用于改善或预防瘢痕形成的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一。
在某些实施方案中，硬皮病是局限性、全身性、限制性或弥散性硬皮病。
在某些实施方案中，全身性硬皮病包括限制性和弥散性CREST(Calcinosis(钙质沉着)、Raynaud’s Esophagaeal dysfunction(雷诺食管功能障碍)、Sclerodacryly(指端硬化)、Telangiectasia(毛细血管扩张))。全身性硬皮病亦称为系统性硬化病或进行性系统性硬化病。在某些实施方案中，本文提供治疗或预防雷诺氏病的方法。在某些实施方案中，系统性硬化病包括硬皮病肺部疾病、硬皮病肾危象、心脏表现(cardiac manifestation)、肌肉无力(包括疲倦或限制性CREST)、胃肠蠕动障碍和痉挛及中枢、外周和自主神经系统异常(包括腕管综合征继发三叉神经痛)。它还包括全身失能(generaldisability)，包括抑郁和对生命质量的影响。
在某些实施方案中，限制性硬皮病限于手、脸、颈或或其组合。
在某些实施方案中，弥散性硬皮病包括皮肤紧绷，并且还发生在腕以上(即肘)。在某些实施方案中，弥散性系统性硬化病为无皮肤硬化的硬皮病(sinescleroderma)，包括内部器官纤维化，但无皮肤紧绷；或家族性进行性系统性硬化病。
在一个实施方案中，硬皮病与消瘦(例如疾病相关性消瘦)无关。
在一个实施方案中，本文提供用于减轻、抑制或防止硬皮病的以下一种或多种症状的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一：(i)皮肤逐渐硬化、增厚和紧绷(例如在骨端，例如手、脸和足)；(ii)皮肤变色；(iii)四肢麻木；(iv)皮肤光亮；(v)皮肤表面下冒出灰白色液体的小的白色肿块；(vi)雷诺食管功能障碍(由暴露于冷或情绪压力时血管痉挛引起的手疼痛、麻木和/或变色)；(vii)毛细管扩张(例如手、掌、前臂、脸和唇的红斑)；(viii)关节疼痛和/或僵硬；(ix)手足肿胀；(x)皮肤搔痒；(xi)手指变硬和屈曲；(xii)某些关节外侧(例如指关节和肘)溃疡(ulcer/sore)；(xiii)消化问题，例如胃灼热、吞咽困难、腹泻、肠易激(irritable bowel)和便秘；(xiv)疲倦和衰弱；(xv)呼吸短促；(xvi)关节炎；(xvii)脱发；(xviii)内部器官问题，(xix)指趾溃疡；或(xx)指趾自身断离。
本文还提供用于治疗、预防或改善瘢痕疙瘩(亦称为“瘢痕瘤性瘢痕”)的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一。瘢痕疙瘩包括受损皮肤部位皮肤凸起和界线不清楚地生长。
本文还提供用于治疗或预防UV损伤或晒伤的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一。本文提供的制剂可用于治疗或预防皮肤暴露于紫外线(UV)辐射(例如阳光)(包括但不限于UVA、UVB或UVA和UVB两者)所致UV损伤或晒伤。在一个实施方案中，本文提供的制剂可用于防止皮肤暴露于紫外线(UV)辐射(例如阳光)(包括但不限于UVA、UVB或UVA和UVB两者)所致UV损伤或晒伤。
在一个实施方案中，本文提供减轻、抑制或防止UV损伤和/或晒伤的一种或多种下列症状的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一：(i)皮肤中的凋亡细胞死亡；(ii)表皮中的凋亡细胞死亡；(iii)皮肤炎症；(iv)皮肤的红斑或组织损害；(v)即时色素暗化反应；(vi)皮肤晒黑反应延迟；(vii)皮肤发红和刺激性；(viii)休克；(ix)皮肤起疱；(x)寒战；(xi)发热；(xii)恶心或呕吐或两者，(xiii)流感样症状，例如发热，关节和肌肉及眼四周重度疼痛和疼痛及全身无力；或(xiii)皮肤丢失。
本文还提供用于改善或预防瘢痕形成的方法，所述方法包括给予有需要的对象(例如有创伤或预期有创伤(例如手术所致创伤)的对象)有效量的本文提供的药物制剂之一。在一个实施方案中，本文提供改善或防止一种或多种以下情况的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的本文提供的药物制剂之一：(i)瘢痕大小减小，这通过瘢痕的长度、宽度或厚度测量；(ii)与瘢痕有关的疼痛减轻或消失；(iii)与瘢痕有关的搔痒减轻或消失；(iv)瘢痕中色素沉着减少或消失；(v)瘢痕柔韧性增加；或(vi)瘢痕内的血管分布减少(例如通过瘢痕内颜色自紫色到红色到淡红色到白色的改变来证实)。
在某些实施方案中，可通过本文提供的制剂治疗或预防的癌症和相关病症包括但不限于白血病，包括但不限于急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病例如髓细胞性白血病、前髓细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病和骨髓增生异常综合征(或其症状例如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、两系血细胞减少或各类血细胞减少)、难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞(RARS)、难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB)、RAEB转变型(RAEB-T)、白血病前期和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、慢性白血病例如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病；真性红细胞增多；淋巴瘤例如但不限于霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金病；多发性骨髓瘤例如但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨质硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
Figure BDA00003401224600381
；意义未明的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链疾病；骨和结缔组织肉瘤例如但不限于骨肉瘤(bone sarcoma/osteosarcoma)、软骨肉瘤、尤因瘤(Ewing’s sarcoma)、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)、纤维肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、转移癌、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；脑瘤例如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质瘤(nonglial tumor)、听神经鞘瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、原发性脑淋巴瘤；乳腺癌包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、乳腺髓样癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、原位癌、佩吉特病(Paget’s disease)和炎性乳腺癌；肾上腺癌例如但不限于成嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌例如但不限于乳头状甲状腺癌或滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和退行发育甲状腺癌；胰腺癌例如但不限于胰岛瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、促生长素抑制素分泌瘤和类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌例如但不限于库欣病(Cushing’s disease)、催乳素分泌瘤、肢端肥大症和尿崩症；眼癌例如但不限于眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤和成视网膜细胞瘤；阴道癌例如鳞状细胞癌、腺癌和黑素瘤；外阴癌例如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特病；宫颈癌例如但不限于鳞状细胞癌和腺癌；子宫癌例如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌例如但不限于卵巢上皮癌、交界瘤、生殖细胞瘤和基质瘤；食管癌例如但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌例如但不限于腺癌、胃血型癌(息肉型胃癌)、溃疡性胃癌、浅表扩散性胃癌、弥漫性胃癌、恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌例如但不限于肝细胞癌和肝胚细胞瘤、胆囊癌例如腺癌；胆管癌例如但不限于乳头状、结节性和弥散性胆管癌；肺癌例如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌例如但不限于生殖细胞瘤、精原细胞瘤、间变性精原细胞瘤、经典(典型)精原细胞瘤、精母细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌(卵黄囊瘤)、前列腺癌例如但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；penal癌；口癌例如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾腺癌例如但不限于腺癌、黏液表皮样癌和腺样囊性癌；咽癌例如但不限于鳞状细胞癌和疣状癌；皮肤癌例如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤；肾癌例如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)；膀胱癌例如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。另外、癌症包括粘液肉瘤、骨源性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌(有关这类病症的综述参见Fishman等，Medicine，(1985)，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia；以及Murphy等，Informed Decisions：The Complete Book ofCancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，(1997)，Viking Penguin，PenguinBooks U.S.A.，Inc.，United States of America)。
在某些实施方案中，本文所提供的制剂可用于治疗或预防的各种癌症或其它异常增殖性疾病，所述癌症或增殖性疾病包括(但不限于)：癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺和皮肤的癌；包括鳞状细胞癌；淋巴系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、Berketts淋巴瘤；髓系造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞白血病和前髓细胞性白血病；间充质起因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；实体瘤和血源性肿瘤；间充质起因的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡性癌和畸胎瘤。另预期由细胞凋亡中的畸变引起的癌症也可用本文公开的方法和制剂治疗。这类癌症可包括但不限于滤泡性淋巴瘤、具有p53突变的癌、乳腺、前列腺和卵巢激素依赖性肿瘤和癌前病变例如家族性腺瘤性息肉病以及骨髓增生异常综合征。在具体的实施方案中，治疗或预防卵巢、膀胱、乳腺、结肠、肺、皮肤、胰腺或子宫中的恶性或异常增殖性变化(例如组织转化和发育异常)或过度增殖病症。在其它的具体实施方案中，治疗或预防肉瘤、黑素瘤或白血病。
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于给予需要骨髓移植的患者以治疗恶性疾病(例如患有急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征(“白血病前期”)、单体性7综合征、非霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、多发性骨髓瘤、睾丸生殖细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或其它实体瘤的患者)；给予需要骨髓移植的患者治疗非恶性疾病(例如患有造血系统病症、先天免疫缺陷、粘多糖贮积病、脂沉积症、骨质疏松症、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、莱-尼综合征(Lesch-Nyhan syndrome)或糖原贮积病的患者)；给予正在进行化学疗法或放射疗法患者；给予准备进行化学疗法或放射疗法的患者和之前已进行化学疗法或放射疗法的患者。
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防骨髓增殖性病症或骨髓增生异常综合征。在某些实施方案中，骨髓增殖性病症是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性髓细胞白血病、急性或慢性粒细胞性白血病、急性或慢性骨髓单核细胞性白血病、骨髓纤维红白血病(myelofibro-erythroleukemia)或原因不明性髓样化生。
在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防抵抗其它激酶抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(STI-571或)治疗的癌症或肿瘤。在某些实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防白血病，包括但不限于抵抗甲磺酸伊马替尼(STI-571或GleevecTM)治疗的胃肠道间质瘤(GIST)、急性淋巴细胞性白血病或慢性髓细胞性白血病。
在一个实施方案中，本文提供的制剂可用于治疗或预防通过调节激酶途径可治疗或可预防的疾病或病症，在一个实施方案中，为JNK途径。在某些实施方案中，通过调节(例如抑制)激酶途径可治疗或可预防的疾病，在一个实施方案中，为JNK途径，包括但不限于类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；哮喘、支气管炎；变应性鼻炎；慢性阻塞性肺病；囊性纤维化；炎性肠病；肠易激综合征；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病；亨廷顿舞蹈病；胃炎；食管炎；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化；红斑狼疮；II型糖尿病；肥胖症；动脉粥样硬化；血管成形术后再狭窄；左心室肥大；心肌梗死；中风；心脏、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾和脑的缺血损伤；急性或慢性器官移植排斥；移植用器官的保存；器官衰竭或肢缺损(例如包括但不限于缺血再灌注损伤、创伤、明显身体受体、车祸、挤压伤或移植失败所致器官衰竭或肢缺损)；移植物抗宿主病；内毒素休克；多器官衰竭；银屑病；暴露于火、化学品或辐射所致烧伤；湿疹；皮炎；皮肤移植术；缺血；与手术或外伤性损伤(例如交通事故、枪弹伤或四肢压伤)有关的缺血情况；癫痫；阿尔茨海默病；帕金森病；对细菌或病毒感染的免疫应答；恶病质；血管生成和增殖性疾病；实体瘤和各种组织例如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰腺、脑、头、颈、胃、皮肤、肾、宫颈、血液、喉、食管、口、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括与食物或膳食(例如高脂肪餐)一起给予本文提供的制剂。在具体的实施方案中，可在给予本文提供的制剂之前、之后或期间食用食物或膳食。
本文还提供用于在患者中实现有关化合物I的某些药代动力学(PK)参数的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在某些实施方案中，用于实现本文所述PK参数的方法还包括在给予化合物I后测量对象生物样品(例如尿液、血液、血清或血浆)中化合物I的量。
在某些实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的Tmax为约1小时-约6小时的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的Tmax为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时或约5小时的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
在某些实施方案中，本文提供在患者中实现化合物I的t1/2为约15小时-约50小时的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的t1/2为约22小时、约23小时、约24小时、约25小时、约26小时或约27小时的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
在某些实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的Cmax为约400ng/mL-约1000ng/mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的Cmax为约500ng/mL、约600ng/mL、约700ng/mL或约800ng/mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
在某些实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的AUC0-t为约10,000ng*hr/mL-约20,000ng*hr/mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的AUCt-0为约15,000ng*hr/mL、约16,000ng*hr/mL、约17.000ng*hr/mL或约18,000ng*hr/mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
在某些实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的AUC∞为约12,000ng*hr/mL-约25,000ng*hr/mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的AUC∞为约15,000ng*hr/mL、约16,000ng*hr/mL、约17,000ng*hr/mL、约18,000ng*hr/mL或约19,000ng*hr/mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
在某些实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的CL/F为约0.005mL/hr-约0.02mL/hr的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的CL/F为约0.01mL/hr的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
在某些实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的Vz/F为约0.150.45mL-约0.45mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。在具体的实施方案中，本文提供用于在患者中实现化合物I的Vz/F为约0.19mL、约0.20mL、约0.21mL、约0.22mL、约0.23mL、约0.24mL、约0.25mL或约0.26mL的方法，所述方法包括将本文提供的制剂给予所述患者。
本文提供的制剂还可包含其它药理上有活性的化合物(“第二活性剂”)。一般认为，某些组合可在疾病或病症的特定类型和与这类疾病或病症有关的病况和症状的治疗中起协同作用。化合物I也可起减轻与某些第二活性剂有关的不良反应的作用，反之亦然。
一种或多种的第二活性成分或作用剂可用于本文所述方法和制剂。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。
大分子第二活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子及单克隆和多克隆抗体。活性剂的具体实例为抗CD40单克隆抗体(例如SGN-40)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如SAHA和LAQ824)；热激蛋白-90抑制剂(例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸转酰酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼HCL)；HER-2抗体(例如曲妥珠单抗
Figure BDA00003401224600431
和培妥珠单抗(OMNITARGTM)；VEGFR抗体(例如贝伐单抗(AVASTINTM)；VEGFR抑制剂(例如flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如PHA-665752)；单克隆抗体(例如利妥昔单抗
Figure BDA00003401224600432
、托西莫单抗
Figure BDA00003401224600433
、依决洛单抗
Figure BDA00003401224600434
和G250)和抗TNF-α抗体。小分子活性剂的实例包括但不限于小分子抗癌药和抗生素(例如克拉霉素)。
可与化合物I组合的具体第二活性化合物根据待治疗、预防或控制的具体适应症而变化。
例如，对于用于癌症的治疗、预防或控制，第二活性剂包括但不限于：司马沙尼、环孢菌素、依那西普、多西环素、硼替佐米、阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博莱霉素、布喹那钠、溴匹立明亚胺、白消安、放线菌素、卡鲁睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来考昔、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放射菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、枸橼酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、艾托卜宁(etoprine)、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、异丙铂、伊立替康、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙立德、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、紫菜霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋林、利波腺苷、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、泰素帝、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑呋林(tiazofurin)、替拉扎明、枸橼酸托瑞米芬、盐酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗辛、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁和盐酸佐柔比星。
其它第二作用剂包括但不限于：20-表-1，25二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰夫文、adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、氨磷汀、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、antarelix、抗背部化骨形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogenetic protein-1)、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮、反义寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、细胞凋亡基因调节剂、细胞凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、巴卡丁III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、benzochlorins、苯甲酰星形孢菌素、β内酰胺衍生物、β-alethine、betaclamycin B、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双氮杂环丙烷基精胺、双奈法德、bistrateneA、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、S-(3-氨基-3-羧丙基)-S-丁基硫氧亚氨、卡泊三醇、抑激酶素C、喜树碱衍生物、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑、羧基酰胺基三唑、CaRest M3、CARN700、软骨衍生抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、粟精胺、杀菌肽B、西曲瑞克、二氢卟酚类(chlorlns)、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、顺式-卟啉、克拉屈滨、clathromycin、氯米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、康普瑞汀A4、康普瑞汀类似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、念珠藻环肽8、念珠藻环肽A衍生物、库拉素A、cyclopentanthraquinones、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、溶细胞因子、细胞生长抑素、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞苷、二氢紫杉酚，9-、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、多西他赛、二十二醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、黄酮吡多、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、氟代多柔比星盐酸盐、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、钆替沙林、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、庚二醇二氨基磺酸酯、调蛋白、六甲撑双乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、伊马替尼
Figure BDA00003401224600461
咪喹莫德、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素类、白介素类、碘苄胍、碘代多柔比星、依波米醇，4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、异高软海绵素B、伊他司琼、jasplakinolide、海蛞蝓提取物、三醋酸层状素N、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素类、亮丙立德+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性聚胺类似物、亲脂性双糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛索立宾、勒托替康、lutetium texaphyrin、利索茶碱(lysofylline)、溶解肽、美坦新、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、乳腺丝抑蛋白、溶基质蛋白抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、merbarone、美替瑞林、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、分裂毒素成纤维细胞生长因子-肥皂草蛋白、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、爱必妥，人绒促性素、单磷酰脂质A+分枝杆菌(A+myobacterium)细胞壁sk、莫哌达醇、氮芥抗癌药、mycaperoxide B、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰基地那林、N-取代苯酰胺类、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、那瑞替喷、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、奥利美生
Figure BDA00003401224600462
、O6-苯基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸类、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰利索新、帕米膦酸、人参三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、培得星、戊聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏子醇、phenazinomycin、苯乙酸盐、磷酸酶抑制剂、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纤溶酶原激活物抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、紫菜霉素、泼尼松、丙基双-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于A蛋白的免疫调节剂、蛋白质激酶C抑制剂、蛋白质激酶C抑制剂，microalgal、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素类、吡唑啉吖啶、吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基化瑞替普汀、铼Re186依替膦酸、利索新、核酶、RII视黄酰胺、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi1模拟物、司莫司汀、衰老衍生抑制剂1(senescence derived inhibitor1)、有义寡核苷酸类、信号转导抑制剂、西佐喃、索布佐生、硼卡纳、纳苯乙酸盐、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、穗霉素D、螺莫司汀、splenopentin、海绵素1、司夸胺、stipiamide、溶基质蛋白酶抑制剂、sulfinosine、超活性舒血管肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆素、他莫司汀、甲碘化他莫昔芬、牛碘莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、乙基锡初红紫素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明、二氯二茂钛、topsentin、托瑞米芬、翻译抑制剂、维A酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦衍生生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、藜胺胺(veramine)、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、αVβ3人源化抗单抗、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维和净司他丁斯酯。
具体的第二活性剂包括但不限于2-甲氧基雌二醇、端粒抑素、多发性骨髓瘤细胞中细胞凋亡的诱导物(例如TRAIL)、硼替佐米、他汀类、司马沙尼、环孢菌素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利美生
Figure BDA00003401224600481
、remicade、多西他赛、塞来考昔、美法仑、地塞米松
Figure BDA00003401224600482
、类固醇类、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、泰素、泰素帝、氟尿嘧啶、泰素、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇衍生化干扰素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、pacilitaxel、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、biaxin、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、磷酸雌莫司汀纳
Figure BDA00003401224600485
、舒林酸和依托泊苷。
同样地，根据待治疗、预防或控制的适应症的具体第二活性剂的实例可见于下列参考文献，其全部文献以其整体结合到本文中：美国专利号6,281,230和5,635,517；美国申请公布号10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189。
其它第二活性剂的实例包括但不限于用于治疗或预防疼痛的常用治疗剂，例如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛药、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质甾类、高压氧、氯胺酮、其它麻醉剂、NMDA拮抗剂和见于例如Physician’s DeskReference2003的其它治疗剂。具体实例包括但不限于乙酰水杨酸
Figure BDA00003401224600486
、塞来考昔
Figure BDA00003401224600487
、
Figure BDA00003401224600488
、氯胺酮、加巴喷丁、苯妥英
Figure BDA000034012246004810
、卡马西平
Figure BDA000034012246004811
、奥卡西平、丙戊酸
Figure BDA000034012246004813
、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、penthonium、阿伦膦酸盐、苯海拉明(dyphenhydramide)、胍乙啶、酮咯酸
Figure BDA000034012246004814
、甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐定
Figure BDA000034012246004815
、溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林
Figure BDA000034012246004816
、阿米替林
Figure BDA00003401224600491
、丙米嗪
Figure BDA00003401224600492
、多塞平
Figure BDA00003401224600493
、氯米帕明
Figure BDA00003401224600494
、氟西汀
Figure BDA00003401224600495
、舍曲林
Figure BDA00003401224600496
、萘法唑酮
Figure BDA00003401224600497
、文拉法辛
Figure BDA00003401224600498
、曲唑酮
Figure BDA00003401224600499
、安非他酮
Figure BDA000034012246004910
、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯并二氮杂
Figure BDA000034012246004911
类、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。
其它第二活性剂的实例包括但不限于类固醇、光敏化剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素类、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或抗血管生成化合物或其组合。具体实例包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管抑制性类固醇、rhuFab、干扰素类-2γ、己酮可可碱、乙基锡初红紫素、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基-双(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(美国专利号6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类、甲硝唑(美国专利号6,218,369和6,015,803)、染料木碱、染料木苷、6’-O-Mal染料木苷、6’-O-Ac染料木苷、黄豆苷元、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、6’-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、6’-O-Mal黄豆黄苷、生原禅宁A、刺芒柄花素(美国专利号6,001,368)、曲安奈德(triamcinoloneacetomide)、地塞米松(美国专利号5,770,589)、沙利度胺、谷胱甘肽(美国专利号5,632,984)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子β(TGF-β)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、纤溶酶原激活物因子2型(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。上文所引述的全部参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。
其它第二活性剂的实例包括但不限于角质层分离剂、类视黄醇类、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒毒素、干扰素类和免疫调节剂。具体实例包括但不限于5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氟乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、脲、维A酸、异维A酸、抗生素、胶原、肉毒毒素、干扰素类、皮质甾类、反式维甲酸和胶原例如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen。
其它第二活性剂的实例包括但不限于抗凝血药、利尿药、强心苷类、钙通道阻断剂、血管扩张药、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE V抑制剂)、内肽酶抑制剂、降脂药、血栓烷抑制剂、和已知降低肺动脉压的其它治疗剂。具体实例包括但不限于华法林利尿药、强心苷、地高辛-氧气、地尔硫
Figure BDA00003401224600502
、硝苯地平、血管扩张药例如前列环素(例如前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO、
Figure BDA00003401224600503
)、曲前列尼
Figure BDA00003401224600504
、一氧化氮(NO)、波生坦
Figure BDA00003401224600505
、氨氯地平、依前列醇、曲前列尼
Figure BDA00003401224600507
、前列环素、他达拉非
Figure BDA00003401224600508
辛伐他汀、奥马曲拉、厄贝沙坦
Figure BDA000034012246005011
、普伐他汀、地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、贝前列素(betaprost)和西地那非
Figure BDA000034012246005013
其它第二活性剂的实例包括但不限于蒽环类、铂、烷化剂、奥利美生
Figure BDA000034012246005014
、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、泰素帝、伊立替康、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷、doxetaxol、pacilitaxel、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、biaxin、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星
Figure BDA000034012246005015
、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、米帕林、塞替派、四环素和吉西他滨。
其它第二活性剂的实例包括但不限于氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲氟喹、卤泛群、伯氨喹、羟基氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、喷他脒、美拉胂醇、硝呋替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如葡萄糖酸锑钠)、干扰素β、伊曲康唑、死前鞭毛体和BCG的组合、泰素、皮质甾类、磺胺类、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄啶和磺胺甲恶唑。
其它第二活性剂的实例包括但不限于：抗生素(治疗或预防)，例如但不限于氨苄西林、克拉霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素和红霉素；抗病毒药，例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药物，例如但不限于左旋咪唑和异丙肌苷；生物制剂，例如但不限于丙种球蛋白、转移因子、白介素类和干扰素类；激素类，例如但不限于thymic；和其它免疫剂(immunologic agent)例如但不限于B细胞刺激物(例如BAFF/BlyS)、细胞因子(例如IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如TGF-β)、抗体(例如抗CD40和IgM)、含有未甲基化CpG基序的寡核苷酸类和疫苗(例如病毒疫苗和肿瘤肽疫苗)。
其它第二活性剂的实例包括但不限于：多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品(benzotropine)、帕吉林、甲磺酸非诺多泮(fenodolpam mesylate)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片和盐酸金刚烷胺糖浆；MAO抑制剂，例如但不限于异丙烟肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋和恩他卡朋；胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟、丁酮肟(diacetyl monoxim)、endrophonium、吡斯的明和癸二胺苯酯；抗炎药，包括但不限于奈普生纳、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、refecoxib、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D Immune Globulin、麦考酚酸酯(mycophenylate mofetil)、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸(dichlofenac)、氟比洛芬(flurbinprofen)、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙素、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆或倍他米松和其它糖皮质激素类；以及止吐药，例如但不限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰基亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、布克力嗪、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼和其混合物。
其它第二活性剂的实例包括但不限于免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板药、抗精神病药、抗抑郁药、苯并二氮杂
Figure BDA00003401224600521
类、丁螺环酮、金刚烷胺和用于患CNS损伤/损害和相关综合征的患者的其它已知或常用药剂。具体实例包括但不限于：类固醇类(例如糖皮质激素类，例如但不限于甲基泼尼松龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎药，包括但不限于奈普生纳、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、refecoxib、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D Immune Globulin、麦考酚酸酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙素、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；cAMP类似物包括但不限于db-cAMP；包含哌甲酯药物的药剂，其它包含l-苏型-哌甲酯、d-苏型-哌甲酯、dl-苏型-哌甲酯、l-赤型-哌甲酯、d-赤型-哌甲酯、dl-赤型-哌甲酯及其混合物；以及利尿药例如但不限于甘露糖醇、呋塞米、甘油和脲。
其它第二活性剂的实例包括但不限于三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗癫痫药(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦(levitiracetam)、托吡酯)、抗心律失常药、钠通道阻滞剂、选择性炎性介质抑制剂、阿片样物质、第二免疫调节化合物、组合药剂和用于睡眠疗法的其它已知或常用药剂。具体实例包括但不限于Neurontin、奥斯康定、吗啡、托吡酯、阿米替林(amitryptiline)、去甲替林(nortryptiline)、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多泮、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、盐酸金刚烷胺糖浆、异丙烟肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、癸二胺苯酯、奈普生纳、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布(refecoxib)、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D Immune Globulin、麦考酚酸酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙素、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松和其它糖皮质激素类、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰基亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、布克力嗪、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
其它第二活性剂的实例包括但不限于：白介素类，例如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素类，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a、和干扰素γ-I b；和G-CSF；羟基脲；丁酸盐类或丁酸盐衍生物；一氧化二氮；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利号5,800,819)；Gardos通道拮抗剂例如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；C蛋白；以及血液或血液代用品例如HEMOSPANTM或HEMOSPANTM PS(Sangart)输液。
将本文提供的制剂和第二活性剂给予患者可通过相同或不同的给药途径同时或序贯地发生。应用于具体活性剂的具体给药途径的适合性将取决于活性剂本身(例如是否可口服给予而又不在进入血流前分解)和待治疗的疾病。在某些实施方案中，口服给予本文提供的制剂。用于本文提供的第二活性剂或成分的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
6.5制造方法
在一个实施方案中，本文提供用于制备本文提供的药物制剂的方法，所述方法包括：(i)称取所需量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物；(ii)使4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物过筛；(iii)称取所需量的赋形剂(例如粘合剂，例如硅化微晶纤维素；稀释剂，例如无水乳糖；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素纳；润滑剂，例如硬脂酸镁；和/或助流剂)；和(iv)将4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物与一种或多种赋形剂混合并混匀。
在一个实施方案中，用于制备本文提供的药物制剂的方法还包括：(v)用经混合的混合物充填合适大小的胶囊(例如4号尺寸胶囊用于25mg剂量，2号尺寸或0号尺寸胶囊用于100mg剂量，0号尺寸胶囊用于200mg剂量)至所需要的填充重量。
在一个实施方案中，用于制备本文提供的药物制剂的方法还包括：(vi)将所述原料压成片，将所述压片用合适的惰性或肠溶衣(例如
Figure BDA00003401224600541
包衣材料)包覆。
在一个实施方案中，本文提供用于制备本文提供的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤的组合：(i)称取所需量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物；(ii)使4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物过筛；(iii)称取所需量的赋形剂(例如粘合剂，例如硅化微晶纤维素；稀释剂，例如无水乳糖；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素纳；润滑剂，例如硬脂酸镁；和/或助流剂)；(iv)使每种赋形剂过筛；(v)将4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和粘合剂(例如硅化微晶纤维素)混合并混匀；(vi)将稀释剂(例如无水乳糖)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素纳)与4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物和粘合剂混合物混合并混匀；和(vii)将润滑剂(例如硬脂酸镁)与4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或外消旋混合物、粘合剂、稀释剂和崩解剂混合物混合并混匀。
在一个实施方案中，用于制备本文提供的药物制剂的方法还包括：(viii)用经混合的混合物充填合适大小的胶囊(例如4号尺寸胶囊用于25mg剂量，2号尺寸或0号尺寸胶囊用于100mg剂量，0号尺寸胶囊用于200mg剂量)至所需要的填充重量；和(ix)将胶囊剂用除尘器抛光。
在一个实施方案中，用于制备本文提供的药物制剂的方法还包括：(viii)将所述原料压成片，用合适的惰性或肠溶衣(例如
Figure BDA00003401224600551
包衣材料)包覆所述压片。
在一个实施方案中，用于制备本文提供的药物制剂的方法包括在长于3分钟、长于4分钟或约5分钟或更长的时间内进行润滑剂的混合。虽然不受理论的限制，但是认为较长的润滑剂混合时间可供润滑剂更好地分散，导致对冲床表面的粘附减少。
6.6固体形式
本文某些实施方案提供包含化合物I的固体形式(例如晶型)的药物制剂。化合物I的代表性固体形式包括美国专利申请公布号2009/0048275，例如第4-8页第5.2页中描述的固体形式。
在某些实施方案中，化合物I的固体形式可通过包括在乙酸乙酯中蒸发化合物I的溶液的步骤而获得。在某些实施方案中，将化合物I悬浮于乙酸乙酯中，加热至50℃直到完全溶解，接着在约25℃下蒸发。
图4中提供化合物I的固体形式的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的固体形式的特征在于XRPD峰值位于下列近似位置的一个或多个上：10.0、11.9、12.3、12.8、15.2、16.0、16.2、16.7、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.8、21.6、22.7、23.1、24.1、24.4、24.6、24.8、25.7、25.9、26.1、26.3、27.1、27.4、27.8°2θ(±0.1)。在具体的实施方案中，固体形式化合物I的特征在于XRPD峰值位于以下近似位置的1、2、3、4、5或6个上：12.3、16.0、18.5、18.9、20.6、23.1、24.1°2θ(±0.1)。在某些实施方案中，化合物I的固体形式具有在约12.3、16.0和18.5°2θ(±0.1)处包括峰值的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的固体形式具有在约18.9，20.6，23.2和24.1°2θ(±0.1)或20.6，23.2和24.1°2θ(±0.1)处另包括峰值的XRPD图谱。
在其它实施方案中，化合物I的固体形式是双水合物，并且可通过包括将化合物I溶于丙酮/水(50/50％v/v)并慢慢将溶液在室温下蒸发的步骤获得。
图9提供化合物I的双水合物固体形式的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的双水合物固体形式的特征在于XRPD峰值位于下列近似位置的一个或多个上：6.5、9.2、10.3、11.2、13.0、13.4、15.9、18.4、19.5、20.1、20.5、21.1、21.5、21.8、23.0、23.8、24.7、25.6、26.0、26.8°2θ(±0.1)。在具体的实施方案中，固体形式化合物I的特征在于XRPD峰值位于以下近似位置的1、2、3、4、5或6个上：6.5、13.0、13.4、19.5、20.1、23.0、23.8°2θ(±0.1)。在某些实施方案中，化合物I的固体形式具有在约6.5、13.0和23.0°2θ(±0.1)处包括峰值的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的固体形式具有在约13.4，20.1和23.8°2θ(±0.1)处还包括峰值的XRPD图谱。
7.实施例
以说明而非限制的目的提供下列实施例。
实施例6.1胶囊剂
将化合物I制成胶囊剂，其配方概括于表1-3。
表1.药物配方I
Figure BDA00003401224600561
表2.药物配方II
Figure BDA00003401224600572
表3.药物配方III
Figure BDA00003401224600573
Figure BDA00003401224600581
使用8夸脱V-混合器将配方I-III的组分粉末混合。使填充剂通过30目筛以分散任何聚集物。使化合物I通过40目筛。使用40目筛使助流剂过筛。使润滑剂通过60目筛过筛。对于大多数批次，使用夹在填充剂之一间的化合物I的预混合物达10分钟。接下来，将剩余的填充剂赋形剂、崩解剂和助流剂(适当时)加入混合容器中，混合14分钟。最后，将润滑剂加入混合料中，混合5分钟。使用具有4夸脱V-外壳的V-混合器在25rpm的工厂设置速度下混合。
从每批一式三份取最终的混合物样品用于混合均匀性。所取的每个样品是胶囊填料重量的1-3倍。使用合适大小的量筒(Pyrex N302525cc)和分析天平测定最终混合物的堆密度。使用振实密度测试器(Globe Pharma TapDensity Tester，TDENS-01)测定振实密度。由堆密度和振实密度计算Carr指数和Hausner比率，Carr指数通过振实密度和堆密度之差除以振实密度计算，而Hausner比率通过将振实密度除以堆密度计算。这些参数的值用来评价粉末的可压缩性和流动性质。结果概括于表4中。
表4.最终混合物的堆密度和振实密度
利用Bosch装胶囊机器生产配方I、II和III的胶囊剂。装胶囊机器以约10,000胶囊剂/小时的速度运行。
使用9.0mm定量给料盘(dosing disc)，将25mg最终混合物(配方I)装入#4尺寸胶囊。每粒胶囊剂的填充重量为100mg，每粒胶囊剂的最终重量约为139.3mg。在25mg规格胶囊剂装胶囊期间未发现粘冲。对于25mg规格胶囊剂，#4尺寸胶囊对该混合物的目标填充重量似乎是最适的。装胶囊过程未出现任何流动相关问题，已填充胶囊剂的重量差异完全在可接受的范围内。配方I被制成#4尺寸白色不透明胶囊剂。
使用17.5mm定量给料盘，将100mg最终混合物(配方II)装入#0尺寸胶囊。每粒胶囊剂的填充重量为400mg，每粒胶囊剂的最终重量为约495.4mg。在装胶囊中未观察到任何粘冲迹象，并且该过程未出现任何流动相关问题，已填充胶囊剂的重量差异完全在可接受的范围内。在100mg规格(25％载药量)装胶囊运行中，观察到粉栓(poWder slug)伸出胶囊体之上。配方II被制成#0尺寸白色不透明胶囊剂。
使用17.5mm定量给料盘，将200mg最终混合物(配方III)装入#0尺寸胶囊中。每粒胶囊剂的填充重量为400mg，每粒胶囊剂的最终重量为约495.4mg。未观察到粘冲迹象，装胶囊过程平稳而无任何问题。装胶囊过程未出现任何流动相关问题，已填充胶囊剂的重量差异完全在可接受的范围内。配方III被制成#0尺寸白色不透明胶囊剂。
在装胶囊完成时，利用Sade分拣机，对每批胶囊剂进行100％重量检查。对于100mg和200mg规格胶囊剂(467mg-524mg的分拣范围)，报废率低于约5％。对于25mg规格胶囊剂(133mg-144mg的分拣范围)，报废率低于约1％。
对于全部3种剂量规格，配方和工艺似乎是临床试验制造可接受的。所有工艺阶段的工艺参数在具有良好物理性质(包括栓形成和一致的胶囊剂重量)的胶囊剂方面，均被证实是可接受的。
实施例6.2定量给料盘尺寸确定和使用50％药物混合物的25和100mg规格胶囊剂的手工装胶囊。
使用14.0mm定量给料盘作为起始点以评价用于含有50％化合物I的200mg填充重量的胶囊#2尺寸的最佳盘尺寸。装胶囊结果概括于表5。
表5
胶囊剂 高度压实(mg) 低度压实
1 208.1 198.6
2 216.9 199.5
3 220.0 199.4
总计 645.0 597.6
平均值 215.0 199.2
如下测定定量给料盘尺寸的范围(i)通过试验栓的平均值除以所用盘尺寸计算mg/mm值，因此高度和低度压实的mg/mm值分别为15.4mm(214.0/14.0)和14.2mm(199.2/14.0)；(ii)通过理论填充重量除以mg/mm值，计算每一目标盘尺寸，因此高度和低度压实的目标盘尺寸值分别为13.0mm(200.0/15.4)和14.1mm(200.0/14.2)，然后计算高度和低度压实的目标盘尺寸的平均值，其为13.6mm；和(iii)根据平均目标盘尺寸±10％(mm)的公式，计算定量给料盘尺寸的范围，因此，上限为15.0mm，下限为12.2mm。
将100mg最终混合物(配方IV)装入#2尺寸胶囊(表6)中。胶囊用尺寸“2”交换零件设置的300型Cropharm手工胶囊填料剂充填。称取60克的最终混合物，使用胶囊机装入300个胶囊中。目标重量为261±5％，即249-273mg。空胶囊壳称重为约61mg。因此，每粒胶囊剂的填充重量为200mg，每粒胶囊剂的最终重量约为261mg。配方IV被制成#2尺寸白色不透明胶囊剂。使用分析天平，手工检查已充填胶囊剂的重量。发现重量差异小于3％的目标重量。
将25mg最终混合物(制剂V)装入#4尺寸胶囊中(表7)。使用药刀和分析天平手工进行充填至目标重量89±4.5mg。平均空胶囊重量约为39mg。11粒制成胶囊剂的各个充填胶囊剂的重量见表8。
表6.药物配方IV
表7.药物配方V
Figure BDA00003401224600612
表8.胶囊剂重量
胶囊剂重量(mg)
91.0
89.6
90.2
89.2
88.7
91.2
90.8
91.6
92.2
90.9
91.8
配方VI-VIII分别概括于表9-11。
表9.药物配方VI
Figure BDA00003401224600621
表10.药物配方VII
表11.药物配方VIII
Figure BDA00003401224600632
实施例6.3化合物I的发育作用
观察到在大鼠中≥25mg/kg/天的剂量和在兔中40mg/kg/天化合物I的剂量的发育作用。大鼠中，在25和50mg/kg/天的剂量下，发育作用限于较低的胎儿重量和骨骼变异的频率升高，而在100mg/kg/天的高剂量下，观察到植入(着床)后丢失增加和涉及心脏和主动脉血管、肋和/或椎骨的发育畸形。在兔中，发育作用包括植入后丢失增加，胎儿中肋和椎骨畸形发生率略增加。虽然在兔中的发育作用可能因所观察到的母体毒性的严重性引起，但在大鼠中，在25mg/kg/天的最低剂量下，在不存在母体毒性时观察到发育作用。大鼠中，在最低可见作用水平(LOEL：25mg/kg/天)下，母体暴露(AUC)为19,700ng·hr/mL(分别为100mg和200mg BID剂量下人AUC的约0.8倍和0.4倍)，在兔中，在NOAEL(20mg/kg/天)下为85,040ng·hr/mL(分别为100mg和200mg BID剂量下人AUC的约3.4倍和1.6倍)。
实施例6.4大鼠中化合物I的口服发育毒性研究
从妊娠期日数(GD)6到17天，以0(溶媒，1.0％羧甲基纤维素/0.25％
Figure BDA00003401224600641
80)、25、50或100mg/kg/天的剂量水平，将化合物I口服给予4组每组25只时间匹配的雌性
Figure BDA00003401224600642
[对照：
Figure BDA00003401224600643
(SD)]大鼠。另外，按与主要研究组相同的方式，使4组每组5只时间匹配的雌性用作毒动学(TK)动物接受溶媒或试验品。
主要研究组和TK亚组中的全部动物存活到预定的终止期。在所有组中妊娠率为100％，在每个主要研究组中提供25只幼鼠，其胎儿用于在GD20的评价，在每个TK组提供5只幼鼠用于胎儿TK采血。
在25mg/kg/天下未观察到母体毒性，但观察到胎儿重量较低(低于对照约6％)和几只胎儿骨骼变异频率提高的发育作用。在较高剂量水平下观察到的母体毒性从在按50和100mg/kg/天治疗期间体重增加较少和按100mg/kg/天食物消耗较少来看显而易见。按100mg/kg/天，还存在平均吸收数增加和植入后丢失指数提高。在50和100mg/kg/天组中，胎儿体重分别比对照低约11％和27％，在两组中，存在几个胎儿骨骼变异的出现频率提高，这与这些组胎儿重量较低和发育迟缓的表现一致。在100mg/kg/天组中，还存在包括心脏和主动脉血管、肋和/或椎骨的胎儿畸形的发生率轻微提高；这些作用被认为是与治疗相关的。
在每日口服给予化合物I达11天(GD6-16)后，妊娠大鼠中化合物I易被吸收。化合物I的暴露以大致剂量-比例的方式自25mg/kg/天到100mg/kg/天增加。化合物I的平均毒动学见表12。
综上所述，在该项用化合物I的大鼠发育毒性研究中，对于母体毒性，无明显损害作用水平(NOAEL)为25mg/kg/天，而对于发育毒性，这还是无明显作用水平(NOEL)。
表12.妊娠雌性大鼠中化合物I及其S-顺式异构体的平均毒动学参数汇总
a在妊娠第17天给药后2小时采集的样品。
b合并的胎儿血样
c自各个比率计算
缩略语：AUCτ＝从给药时间(零时间)到最后可测量浓度的曲线下面积；
Cmax＝最大血浆浓度；d＝天
实施例6.5兔中化合物I的口服发育毒性研究
从妊娠期日数(GD)7到19天，以0的剂量水平(溶媒，1.0％羧甲基纤维素/0.25％
Figure BDA00003401224600652
80)、10、20或40mg/kg/天，将化合物I口服给予4组每组20只时间匹配的雌性New Zealand White Hra：(NZW)SPF兔。另外，按与主要研究组相同的方式和剂量水平，使4组每组5只动物用作毒动学(TK)动物接受溶媒或试验品。所有时间匹配的雌性在GD0到达试验室，观察到交配证据日。
给予来自第一周和最后一周制备物的制剂的分析证实，所有化合物I制剂都具有适当浓度(范围为97.3-103.7的目标浓度％)，且第一批制备物在配制日和8天保存后(再悬浮均质性)是均质的。另外，化合物I不存在于溶媒对照组中。
在对照、10和20mg/kg/天组中所有主要研究动物和TK动物存活到预定的终止期。按40mg/kg/天，发现一只主要研究动物死亡(死亡被视为与试验品有关)，5只主要研究雌性流产，3只主要研究和1只TK雌性在子宫检查时在子宫内具有全吸收部位。对照、10、20和40mg/kg/天组中的主要研究妊娠指数分别为100％、95％、100％和95％，并且分别有20、19、20和10只幼崽，其活胎儿用于GD29评价。
在10mg/kg/天情况下，未见母体毒性或发育毒性。在20mg/kg/天情况下，在临床检查时注意到的粪便少/没有的动物和偶发瘦弱外表观察的发生率提高，但缺少对食物消耗和体重的作用，这不被视为在毒理学上有意义。在该剂量水平下未见其它母体毒性或发育毒性。在40mg/kg/天的情况下，观察到的临床研究结果频率提高，被视为治疗相关的包括粪便少/没有(与治疗期间较少的食物消耗一致)、笼底面上的红色物(与妊娠失败有关)、活动减少和瘦弱外表。按40mg/kg/天的其它母体毒性包括孕期体重和体重增加较少以及食物消耗较少。
该研究中观察到的发育毒性限于40mg/kg/天剂量水平，包括每只雌兔的胎儿减少、子宫检查时幼崽大小较小、吸收部位和植入后丢失数增加。怀有带畸形的一个或多个胎儿的幼崽的总体发生率也有提高。GD29可获得的用于胎儿评价的10只幼崽中有7只(70％)怀有带畸形的一个或多个胎儿。然而，只有在骨骼评价期间在组内的畸形方面有某种相似性。然而，这些变化与对照并没有统计上的差异(25％)。这些胎儿作用很可能是由于该组中所观察到的严重母体毒性所致，但是无法排除直接的试验品相关作用。化合物I的平均毒动学见表13。
综上所述，在该项用化合物I的兔发育毒性研究中，母体毒性的无明显损害作用(NOAEL)为20mg/kg/天，并且该剂量也对发育毒性无明显作用(NOEL)。
表13.妊娠雌兔中化合物I的平均毒动学参数的概要
Figure BDA00003401224600671
a妊娠第19天给药后2小时采集的样品
b合并的胎儿血样
c自各个比率计算
缩略语：AUCτ＝从给药时间(零时间)到最后可测量浓度的曲线下面积；
Cmax＝最大血浆浓度；d＝天
实施例6.6药物制剂开发
制备包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇的某些制剂，并测试多个物理和化学性质。然后进行修改，随后再测试制剂，直到发现制剂具有所需物理和化学性质。下列实施例描述了这些制剂及其测试。
最初的制剂制备描述于下表14，相应的物理试验结果描述于下表15，相应的溶出性质描述于下表16。
表14.配方矩阵：批次B0001F1-B0005F5
表15.物理试验结果：批次B0001F1-B0005F5
Figure BDA00003401224600691
表16.溶出性质结果：批次B0001F1-B0005F5
Figure BDA00003401224600701
按200或250g的大小制备各批。使用两套加工设备，以约29rpm压片速度压制片剂。压制批次B0001F1(含有等份的
Figure BDA00003401224600702
PH102和Super
Figure BDA00003401224600703
21AN)，在25mg和100mg两种规格中导致硬度值低和冲面上形成薄膜。在批次B0002F2A压制期间，达不到大于2kP的硬度值，该批次由等份的Starch1500和MannogemTM EZ喷雾干燥的甘露糖醇组成。批次B0003F3片剂，含有等量的
Figure BDA00003401224600704
PH-102和MannogemTM EZ喷雾干燥的甘露糖醇，也产生低的硬度值。对于100mg规格(B0003F3B)，观察到片剂破损。决定修改配方1和3以增加
Figure BDA00003401224600705
PH102的量。实施这些改变，制备成批次B0004F4和B0005F5。虽然硬度值略有增加，但在两种规格中，在压制期间观察到冲面上形成薄膜。
对于下一组实验，决定对配方进行调整，以及使用新的目标赋形剂。下一批次的目的是在压制期间改进混合物流动、增加片剂硬度、防止片剂粘冲、形成薄膜和顶裂。该组实验的所有批次，以及研究的其余批次包括5分钟润滑剂混合，这在之前批次3分钟的基础上延长。虽然不受理论的限制，但是混合时间延长旨在允许润滑剂适当分散，以期消除所观察到的片剂对冲表面的粘冲。
对之前的批次进行下列修改：(i)通过将硬脂酸镁的浓度从0.75％减少至0.5％，来修改批次F4(批次B0006F6)；(ii)以润滑剂混合时间延长，重复批次F5(批次B0007F7)；(iii)使用
Figure BDA00003401224600711
PH-102和的组合以期改进片剂硬度(批次B0008F8)；(iv)新配方以F6为基础，其中Super
Figure BDA00003401224600713
21AN乳糖浓度由17.62％提高至56.5％以期在压制期间因乳糖粒径提高所致来改进混合物流动(批次B0009F9)；(v)实现MCC两种等级(
Figure BDA00003401224600714
PH-102和PH-105)、
Figure BDA00003401224600715
21AN的组合，并以0.2％水平加入
Figure BDA00003401224600716
M5P(掺入助流剂
Figure BDA00003401224600717
和PH-105分别改进混合物流动特性和可压缩性质)(批次B0010F10)；和(vi)掺入53.63％的PROSOLV
Figure BDA00003401224600719
作为主要填充剂以期改进片剂硬度(批次B0011F11)。
所制备的这些随后的制剂描述于下表17，相应的物理试验结果描述于下表18和19，相应的溶出性质描述于下表20。
表17.配方矩阵：批次B0006F6-B00011F11
Figure BDA00003401224600721
表18.物理试验结果：批次B0006F6-B0008F8
Figure BDA00003401224600731
表19.物理试验结果：批次B0009F9-B00011F11
Figure BDA00003401224600741
表20.物理试验结果：批次B00010F1A、B0011F11A和B00011F11B
Figure BDA00003401224600742
Figure BDA00003401224600751
按200或250g大小制备各批。使用两套加工设备，以约29rpm压制片剂。在批次B0006F6A的压制期间，硬度值改变，尽管混合物中硬脂酸镁减少，但仍保持低硬度值。虽然在压制期间似乎无粘冲，冲表面也无薄膜形成，但硬度值仍相当低，为约6和7kP。在整个压制中，调整片剂压力以提高硬度值，因为以低、标称和高硬度值采集数据。还在批次B0007F7A压制期间，得到4-6kP的低硬度值。决定不对这两个批次进行任何化学试验。在批次B0008F8A和B0008F8B压制期间，观察到从加料斗的流动差以及低的片剂硬度值。制备批次B0010F10和B0011F11以期克服低片剂硬度的挑战。批次B0010F10混合物显示自加料斗的流动差，然而，掺入
Figure BDA00003401224600752
PH-105在片剂硬度上产生显著差异，批次B0010F10A(25mg)和B0010F10B(100mg)的近似平均值分别为11kP和21kP。与所有之前的批次相比，硬度值有大的改进。主要由于掺入硅化微晶纤维素
Figure BDA00003401224600753
所致，批次B0011F11混合物显示良好的流动性质，同时批次B0011F11A和B0011F11B的目标硬度值分别达到12kP和23kP。此外，在压制期间既没有观察到片剂粘冲迹象，也没有片剂冲形成薄膜的迹象。批次B0010F10和B0011F11)的压制成功，所以提交两个25mg片剂批次用于溶出性质试验。
由于批次B0011F11A所获得的有前景的溶出度数据，以及理想的混合物和压制特征，因此对两种规格的片剂进行了额外的化学试验。分别对批次B0011F11A和B0011F11B，25mg和100mg规格，进行了装量差异和测定试验。片剂100mg规格的溶出度结果尤值得注意，其在15分钟时间点100％释放。
制备其它批次，以继续努力产生第二稳固独特的原型配方。在批次B0010F10中掺入
Figure BDA00003401224600761
PH-105有助于在压制期间有较高的片剂硬度值，因此决定继续使用该配方中的所述赋形剂，并评价新的可能配方。目的是研究其它赋形剂组合，以期改进第二原型配方的混合物流动和压制特征。
对之前的批次进行下列修改：(i)通过使
Figure BDA00003401224600762
M5P浓度从0.2％提高到0.5％来修改F10以改进混合物流动(批次B0012F12)；(ii)使用
Figure BDA00003401224600763
PH-105和
Figure BDA00003401224600764
PH-302的组合制备新制剂(虽然不受理论的限制，但是这两种物质用来(a)增加片剂硬度，(b)分别因所述物质的可压缩特性和密度提高而改进混合物流动)(B0016F13)；(iii)使用等量的
Figure BDA00003401224600765
PH-105和PH-302，并用MannogemTM EZ喷雾干燥的甘露糖醇与
Figure BDA00003401224600766
和
Figure BDA00003401224600767
代替
Figure BDA00003401224600768
21AN、
Figure BDA00003401224600769
和硬脂酸镁
Figure BDA000034012246007610
植物来源来修改F13，以期增加片剂硬度和混合物流动(B0018F14)；(iv)通过增加
Figure BDA000034012246007611
PH-105的量改变F14，以期提高片剂硬度值(B0020F16)；和(v)以较大规模按25mg规格重复F11用于薄膜包衣和分析方法研发(B0021F11A)。
表21.配方矩阵：批次B00012F12-B00021F11A
Figure BDA00003401224600771
表22.物理试验结果：批次B00010F10-B00021F11A
所制备的这些随后的制剂描述于下表21，相应的物理试验结果描述于下表22，相应的溶出性质描述于下表23。
表23.溶出性质结果：批次B00018F14A-B00018F14B
Figure BDA00003401224600791
使用
Figure BDA00003401224600792
PH-105和
Figure BDA00003401224600793
PH-302的组合，用批次B0018F14观察到混合物流动改进。以两种规格：25mg和100mg成功地进行了压制。片剂表面保持光亮，未观察到冲面形成薄膜或粘冲。此外，平均片剂硬度值分别在8.1kP和17.8kP是有前景的，这在所需目标硬度范围内。总的来说，对于所获得的混合物流动和片剂硬度值，制剂F14被证实是肯定的。在批次B0020F16压制期间，观察到混合物流动相当差，与批次B0018F14相比，片剂硬度值没有实质改进。未对批次B0020F16进行化学试验。批次B0021F11A被制成批次B0011F11A按1100g的放大批次，并被用于包衣评价和分析方法开发目的。使用8套上冲上有R&D压纹的1/4”SC加工设备，压制目标为10-12kP的片剂。压制片由于在压制期间的粘冲所致，在R&D凹印上有遗留物(picking)。另外，一些片剂破裂、有缺口和相当易碎。与脆碎度为0.07％重量损失的第一批(相同配方)即B0011F11A相比，脆碎度值(％重量损失)为0.55％支持这些观察结果。由于化学和物理试验数据支持促进压制特征，制剂14被鉴定为第二原型。
虽然早期稳定性数据显示两种原型配方的潜力，但是决定对该配方进行修改以期进一步改进混合物流动和压制特征以消除冲表面的粘冲。批次B0029F18A和B0030F19A以25mg规格片剂制备，并以1000g的批次大小制备。
对之前的批次进行下列修改：(i)修改原型I(F11)，其中硬脂酸镁
Figure BDA00003401224600801
Vegetable Source的量从0.5％提高至0.65％。虽然不受理论的限制，但如此进行以期减少片剂对冲表面粘冲(批次B0029F18A)；和(ii)原型II中
Figure BDA00003401224600802
M5P的量从0.5％提高到0.6％(批次B0030F19A)。与其中混合发生在最后混合步骤的既往批次相比，在14分钟混合(在化合物I预混合后)后掺入
Figure BDA00003401224600803
M5P。虽然不受理论的限制，但是实现量增加和混合时间延长以期更好地分散助流剂，以改进压制工艺期间的混合物流动特性。
所制备的这些随后的制剂描述于下表24，相应的物理试验结果描述于下表25。
表24.配方矩阵：批次B00029F18A-B00030F19A
Figure BDA00003401224600804
Figure BDA00003401224600811
*根据99.4％的测定值调整
**压制期间PRUV的量增加至1.9
表25.物理试验结果：批次B00029F18A-B00030F19A
实施例6.7溶出度试验
可采用本领域技术人员已知的标准方法，获得胶囊剂或片剂的溶出性质。下面给出了获得溶出性质的说明性方法。
通过将1mL1N HCl加入1000mL水中，充分混合，来制备0.001N HCl(pH3.0±0.1)溶出介质。通过加入更多的水或1N HCl溶液调节pH至3.0±0.1以内。
通过将已知量的化合物I加入一套溶出介质体积中来制备参比标准化合物I。
测试了6个样品，其每个容器为单剂型(例如胶囊剂或片剂)。溶出度仪器为USP Apparatus II(桨法)。溶出介质体积约为900mL，温度为37.0℃±0.5℃。桨速为75rpm，60分钟后接着为250rpm无限旋转。在10、20、30、45、60和75分钟时取样，采用HPLC测量溶出的化合物I的量。记录头20分钟的观察结果，例如：胶囊剂中的气泡、胶囊剂的旋转或任何有弹性的溶胀物质或胶囊剂内容物周围的薄膜。
实施例6.8单次口服剂量的化合物I的药代动力学
方法：本研究是随机双盲安慰剂对照单一递增剂量试验。将45名健康男性对象招募至5个组群之一(每组群活性剂∶安慰剂＝7∶2)。对象接受5mg、25mg、50mg、100mg或200mg胶囊中未配制的化合物I的单次口服剂量或匹配的安慰剂。
结果：主要PK参数概括于表26。
表26.药代动力学参数
Figure BDA00003401224600821
给药后72小时内，未变化的化合物I的尿排泄的范围为9-13％的给药剂量。
结论：化合物I易被吸收，受测剂量间的Tmax中位值为约1.5-2小时。t1/2约为19-28小时。AUC0-t约为500-24000ng.hr/mL。AUC0-∞约为600-27000ng.hr/mL。Cmax约为30-1500ng/mL。CLF约为100-140mL/min。Vz/F约为200-300L。在t1/2时未观察到剂量依赖性。化合物I的全身暴露(Cmax和AUC0-∞)似乎在受测剂量间呈剂量比例的方式增加。
实施例6.9随机双盲安慰剂对照研究以评价健康志愿者中化合物I的多次递增口服剂量的药代动力学(PK)
对象：本研究招募年龄介于20和50岁之间的50名健康男性和女性对象。所有对象身体良好，这通过病史、身体检查、12导ECG、血清生物化学、血液学、尿分析和病毒学确定。对象不允许第一次剂量给予30天内摄入任何处方药物或第一次剂量给予7天内摄入非处方药物。
研究设计：本研究是随机双盲安慰剂对照递增剂量试验以评价化合物I的多次口服剂量的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。对象被招募至4个组群之一中，每组群10名对象(活性剂∶安慰剂＝8∶2)。对象接受25、50、100或200mg胶囊中未配制的化合物I的多次口服剂量或匹配的安慰剂，一日一次(QD)达14天。
评价：通过不良事件(AE)监测、临床实验室试验、生命体征测量、12导ECG测量、同期药物评价和身体检查，来评价安全性和耐受性。采集血液和尿液样品以评价化合物I和化合物I的S-顺式异构体的PK特征。在K2-EDTA真空管(vacutainer tube)中收集用于血浆PK分析的血样(约5mL)以在下列每个时间点产生约2mL血浆：(i)第1天：给药前和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16和24小时；(ii)第3天-第9天：给药前；(iii)第10天：给药前和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12和16小时；(iv)第11天-第13天：给药前；(v)第14天：给药前和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16、24、48、72、96、120、144和168小时。用于PK分析的尿液样品作为single block在以下时间收集：(i)第1天：给药前(现场采集)、给药后0-8、8-16和16-24小时；和(ii)第14天：给药后0-8、8-16和16-24小时。采用经验证的液相色谱法-串联质谱法(LC/MS/MS)，测量化合物I及其S-顺式异构体的血浆和尿液浓度两者。
数据分析：通过处理，应用描述统计学总结安全性数据。应用WinNonlin(Version5.0.1或greater；Pharsight Corporation，Mountain View，CA)，利用非区室分析计算化合物I及其S-顺式异构体的PK参数。通过目视检查评价剂量比例性和剂量依赖性。利用ANOVA模型，使用第10天和第14天的数据，对对象内变异性进行评价。
结果。人口统计学：招募50名对象，并进行随机治疗。他们中，35名(87.5％)对象是白种人，4人(10％)是非裔美国人，1人(2.5％)是混血族群。大部分对象是男性(35/40，87.5％)。招募的对象的人口统计学见表27。治疗组的年龄、体重、身高和体重指数(BMI)相当匹配。50名(100％)对象完成了研究。
表27.对象人口统计学：平均值(标准差)
Figure BDA00003401224600841
BMI＝体重指数
安全性和耐受性：18名(45％)对象(2/8安慰剂，16/32活性剂)报告了共55件治疗突发不良事件(TEAE)(表28)。就对象数与TEAE而言，没有明显的剂量相关趋势。报告疑似TEAE的对象人数进一步证实了缺乏剂量-关联的这种趋势。大部分TEAE是由一位对象分别报告的。2名或更多名对象报告的TEAE见表28。所有TEAE在严重性方面是轻微的，研究结束时得到解决，与所研究的制品无关的中度TEAE(牙套脱落)除外。3件TEAE(关节痛、咽喉痛和接触性皮炎)需要用同期药物治疗，然而这些TEAE无一被视为与所研究的制品有关。一名对象报告了在200mg化合物I的最后剂量后24小时室上性心动过速(HR＝147bpm，根据ECG)。5分钟后进行的重复ECG正常。对象在记录到异常ECG时无症状。在生命体征、12导ECG或临床实验室值方面没有其它临床上显著的研究结果。
表28.总的和普通报告的治疗-突发不良事件(由≥接受化合物I的全部对象的5％报告)
Figure BDA00003401224600851
n＝报告TEAE的对象人数；％＝n/N*100；E＝TEAE数。
药代动力学：图10、11A-C和12A-B和表29-32中给出PK参数。
表29.一日一次给药后健康对象中的化合物I血浆药代动力学参数(几何平均(几何CV％))(N＝8)。
Figure BDA00003401224600861
AUC(0-τ)＝在一次给药期间血浆浓度与时间曲线下面积；AUC(0-∞)＝从时间0外推至无限；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；Ctrough＝在给药期间结束时观察到的血浆浓度；CL/F＝表观总血浆清除率；N＝对象总数；RA＝蓄积率；tmax＝到最大浓度的时间；t1/2＝终末清除半寿期；Vz/F＝表观总分布容积。
a中位值(最小-最大)；bτ＝24小时，对于一日一次给药。
表30.AUC(0-τ)和Cmax的对象内变异性
Figure BDA00003401224600862
表31.化合物I尿液药代动力学参数的几何平均(几何CV％)
Ae＝尿液中排泄的药物的量；fe＝尿液中排泄的剂量百分比。CLR＝药物的肾清除率。
表32.一日一次给药后第14天化合物I的S-顺式异构体血浆药代动力学参数(几何平均(几何CV％))(N＝8)
Figure BDA00003401224600872
AUC(0-τ)＝在一次给药期间血浆浓度与时间曲线下面积；AUC(0-∞)＝从时间0外推至无限的血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；Ctrough＝在给药期间结束时观察到的血浆浓度(即24小时，对于一日一次给药)；N＝对象总数；NA＝不适用；t1/2＝终末清除半寿期；tmax＝到最大浓度的时间；RA＝蓄积率。
a中位值(最小-最大)；bτ＝24小时，对于一日一次给药。
讨论：该试验的目的是研究当在健康志愿者中作为多剂量给予14天时，化合物I的安全性、耐受性和PK。
在整个研究期间，没有报告严重或重度TEAE。另外，未报告TEAE导致的提早终止。在报告TEAE的对象人数中也没有明显的剂量相关趋势。所报告的所有AE在严重程度方面是轻微的，研究结束时得到解决，一件无关的中度TEAE(牙套脱落)除外。数据表明，在高达200mg的每日剂量持续14天的剂量下，多剂量给予化合物I在健康志愿者中耐受性极好。
化合物I血浆PK的特征在于快速吸收，其最大血浆浓度出现在1-2小时的中位值tmax时(图10)。在达到Cmax后，化合物I的血浆浓度似乎以两阶段方式下降(图11C)。平均终末半寿期(t1/2)的范围为25-31小时(表29)。在t1/2方面没有明显的剂量相关趋势。根据波谷化合物I血浆浓度，似乎在第6天达到稳态，以QD给药的情况下，在第10天和第14天两天蓄积约2倍(图10，表29)。在稳态下，随着每日剂量自25mg增加到200mg，全身暴露(AUCss)和Cmax增加(图12，表29)。在第14天，化合物I的AUCss，(0-τ)的对象内变异性的范围为10％-26％。AUCss，(0-τ)的对象内变异性低于20％(表30)。
尿液中未变化排泄的化合物I低，在稳态下排泄的平均百分数的范围在剂量水平间为6％-14％(表31)，这就表明非肾机制是主要的清除途径。
化合物I的S-顺式异构体的全身暴露低，仅占化合物I的约2％(表32)。化合物I的S-顺式异构体的tmax的平均值、t1/2和蓄积比与化合物I的相当。
多剂量化合物I的药代动力学特征与由单剂量研究获得的数据一致。
结论：以高达200mg QD的剂量持续14天，多剂量化合物I在健康志愿者中的耐受性极好。在稳态下随剂量增加，化合物I的全身暴露(Cmax和AUC)增加。以一日一次剂量给药，稳态下化合物I血浆浓度的蓄积约有2倍。
实施例6.10健康男性对象中评价相对生物利用度和食物对化合物I配制胶囊剂的作用的开放标记随机单剂量4期交叉研究
方法：这是一项在健康对象中评价相对生物利用度和食物对化合物I胶囊剂的作用的开放标记、随机、4-治疗、4-期、4-连续交叉研究。研究由对象适任性的筛选期(第-21天至第-2天)、每期的基线期/入住期(第-1天)、每期的治疗与评价期(第1天-第8天)和随访(自最后剂量第15天±2天)组成。在每一期，从第-1天到第2天使对象住在研究地点(在PK取样和安全性评价后3天准许离开)。对象然后在每期第4、6和8天访问研究中心以供PK采样和安全性评价。各期之间，从前一剂量到下一剂量有最少10天的冲洗(不超过14天)。
在第1期第1天将十六(16)名男性对象随机分配到以下4个治疗顺序(每顺序4名对象)之一：
第1期 第2期 第3期 第4期
顺序I A D B C
顺序II B A C D
顺序III C B D A
顺序IV D C A B
治疗A：单剂量的100mg(1x100-mg)包入胶囊的化合物I，禁食。
治疗B：单剂量的100mg(1x100-mg)化合物I配制胶囊剂(药物配方VIII，表11)，禁食。
治疗C：单剂量的100mg(4x25-mg)化合物I配制胶囊剂(药物配方VII，表10)，禁食。
治疗D：单剂量的100mg(1x100-mg)化合物I配制胶囊剂(药物配方VIII，表11)，进食。
对象从第-1天晚起开始禁食在给药前持续最少10小时。在每期第1天，在8AM左右，对象接受其化合物I的随机治疗。给药前，接受治疗D的对象先进食标准高脂肪早餐。接受治疗A、B和C的对象在禁食条件下给予剂量。在第1-8天采集约5mL血样用于PK分析。在每期研究中，对象接受闭居期间按大致相同的时间安排的标准餐。
结果：主要PK参数概括于表33-34。
表33.药代动力学参数(平均值)
Figure BDA00003401224600891
表34.在禁食和用餐条件下口服给予包入胶囊的化合物I和配制胶囊剂后化合物I暴露参数的统计分析和比较
缩略语：AUC∞＝从零时间到无限的血浆浓度与时间曲线下面积；AUCt＝从零时间到最后可测量浓度的血浆浓度与时间曲线下面积；CI＝置信区间；Cmax＝最大血浆浓度。
a.治疗A：1x100-mg包入胶囊的化合物I，禁食；治疗B：1x100-mg化合物I配制胶囊剂，禁食；治疗C：4x25-mg化合物I配制胶囊剂，禁食；治疗D：1x100-mg化合物I配制胶囊剂，进食。
结论：·根据AUC，总体暴露在4x25-mg配制胶囊剂、100-mg配制胶囊剂或100-mg包入胶囊的化合物I治疗后类似。与包入胶囊的化合物I相比，制剂产生约35％较高的Cmax。·与包入胶囊的化合物I的2.5小时相比，制剂的中位值tmax为1.5小时，这表明用制剂的吸收率略微较高。在口服给予100-mg胶囊剂后，未观察到食物对吸收程度的明显影响。然而，在食物存在时，中位值tmax延迟达约2.5小时。
实施例6.11化合物I的单晶X射线结构
将化合物I(～5mg)悬浮于乙酸乙酯(500μl)，加热至50℃直到完全溶解。然后使溶剂在室温下慢慢蒸发以产生适于单晶衍射的晶体。从样品中直接选出用于通过单晶X射线衍射分析的足够大小和品质的晶体，其显示概略尺寸为0.12x0.08x0.06mm的方晶形态。用于数据收集的晶体的光学显微照片见图1。
晶体的化合物被鉴定为化合物I的亚氨基互变异构体，其中咪唑部分的双键是是外环的。
不对称单元含有化合物I的3个独立分子，以下称为分子A，(图2A)，分子B，(图2B)和分子C，(图2C)。最终的R1[I＞2σ(I)]＝3.05％。
已确定了化合物I的绝对立体化学结构。对于以S构型的手性中心C18(A、B和C)提供的结构，Flack参数＝0.00(7)。对于R构型中具有C18(A、B和C)的反向结构，Flack参数＝1.00(7)。根据以前的结果，化合物I的绝对立体化学结构被指定为在C18，(A、B和C)手性中心具有S构型。
通过分子A、B、C的2，4，6-三氟苯基环的6个原子(C1-C6)的最小二乘平面计算值，由分别具有原子C6A、C1B和C2C的0.0090、0.0052和0.0041的平面性得到RMSD，分别显示了与平面性的最大偏差
Figure BDA00003401224600911
Figure BDA00003401224600912
和
Figure BDA00003401224600913
通过分子A、B、C嘌呤环的9个原子(C7-C11、N2-N5)的最小二乘平面计算值，由分别具有原子C9A、C7B和C11C的0.0206、0.0275和0.0303的平面性得到RMSD，分别显示了与平面性的最大偏差和
Figure BDA00003401224600915
对于分子A、B和C，嘌呤和三氟苯基环最小二乘平面之间形成的双面夹角计算值分别为57.94(6)°、47.05(6)°和48.95(6)°。
取代四氢呋喃环的构象分析显示，该部分的最靠近环折叠描述符(closestring puckering descriptor)是分子A和B的O2的包覆和在分子C的C20-O2键上扭转。
取代环己醇环的构象分析显示，该部分的最靠近环折叠描述符是分子A、B和C的椅型，其氨基和羟基取代基两者占据平伏(equatorial)位置。
没有其它异常的结构特征，且最终的傅立叶差分图没有特色，分别显示0.162和的最大和最小电子密度。
化合物I的实验性和模拟性XRPD图谱见图3(重叠)、图4(实验)和图5(模拟)。针对化合物I的实验性和模拟性XRPD图谱强度的2θ峰值列表分别见表35和表36。两个图谱相当匹配，由于实验性图谱在室温下采集，而计算图谱由自在100K下采集的数据推导，因此在一些峰中有小的温度变化。实验性图谱在低角度下还显示某些优选的定向效应。样品与样品间峰值位置可变化达约±0.1°2θ。峰值位置的变化可取决于多个因素，包括粒径、样品制备、数据收集温度和参数。峰值强度的变化可因例如优选的定向和/或晶体惯态的变化而发生。
表35.化合物I的XRPD峰值列表-实验
Figure BDA00003401224600921
表36.化合物I的XRPD峰值列表-模拟性
Figure BDA00003401224600922
表37.化合物I的样品和晶体数据
Figure BDA00003401224600932
表38.数据收集和结构精修
Figure BDA00003401224600933
表39.原子坐标和等效各向同性原子位移参数
Figure BDA00003401224600942
Figure BDA00003401224600943
Figure BDA00003401224600961
表40.氢原子坐标和各向同性原子位移参数
Figure BDA00003401224600962
Figure BDA00003401224600963
Figure BDA00003401224600971
Figure BDA00003401224600981
实施例6.12化合物I双水合物的单晶X射线结构
将少量的化合物I溶于丙酮/水(50/50％v/v)。使溶液在室温下慢慢蒸发。晶体经分离后，通过偏振光显微术观察。片形态(plate morphology)的小晶体经分离后，通过单晶X射线衍射分析。选定晶体的概略尺寸为0.08x0.07x0.01mm(80x70x10μm)，参见图7。
该型被鉴定为化合物I的双水合物。
不对称单元含有化合物I的两个独立分子(以下称为分子A(图8A)和分子B(图8B))和4分子的水。最终的R1[I＞2σ(I)]＝3.75％。
已确定了化合物I的绝对立体化学结构。对于以S构型中的手性中心C18(A和B)提供的结构，Flack参数＝0.13(17)。对于R构型中具有C18(A和B)的反向结构，Flack参数＝0.81(17)。根据以前的结果，绝对立体化学结构指定为在C18(A和B)手性中心具有S构型。
单晶结构显示分子A和B的咪唑部分的C-N键长分别为
Figure BDA00003401224600991
[N3A-C7A]和
Figure BDA00003401224600992
[N3B-C7B](平均值：1.324)。
取代环己醇环的构象分析显示，对于具有占据平伏位置的氨基和羟基取代基两者的分子A和B两者，该部分呈椅型。
没有其它异常的结构特征，且最终的傅立叶差分图没有特色，分别显示0.223和
Figure BDA00003401224600993
的最大和最小电子密度。
化合物I双水合物的实验性和模拟XRPD图谱见图9。对材料按原样测量实验性图谱。两个图谱相当匹配，由于实验性图谱在室温下采集，而计算图谱自在100K下采集的数据推导，因此在一些峰中有小的温度变化。
表41.化合物I双水合物的XRPD峰值列表-实验
Figure BDA00003401224600994
表42.化合物I双水合物的XRPD峰值列表-模拟
Figure BDA00003401224600995
Figure BDA00003401224601001
表43.化合物I双水合物的样品和晶体数据
Figure BDA00003401224601002
表44.数据收集和结构精修
Figure BDA00003401224601003
Figure BDA00003401224601011
表45.原子坐标和等效各向同性原子位移参数
Figure BDA00003401224601012
-U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
Figure BDA00003401224601013
Figure BDA00003401224601031
表46.氢原子坐标和各向同性原子位移参数
Figure BDA00003401224601033
Figure BDA00003401224601041
实施例6.13健康对象中评价性别、年龄和食物对药代动力学化合物I的作用的1期开放标记单中心研究
方法：这是在符合临床试验规范(GCP)的在单一研究中心进行的开放标记研究。招募36名合格的健康男性和女性对象，并如下分配成3组：
第1组-共12名年龄介于18-55(包括18和55)岁的女性(与第2组的对象±5岁匹配和±10％体重匹配)。
第2组-共12名年龄介于18-55(包括18和55)岁的男性(与第1组的对象±5岁匹配和±10％体重匹配)。
第3组-共12名年龄介于65和85(包括65和85)岁的男性和女性(与第1组和第2组的对象重量和性别匹配)，其每种性别最少3名对象。第3组中7名对象年龄70岁或以上，这些对象中2人＞75岁。
第1组(健康女性)和第3组(老年男性和女性)：给药21天内筛选对象，允许合适对象在第-1天(即给药前至少12小时)进入研究中心以备基线评价和证实适任性。在隔夜禁食至少8小时后，在第1天给予100mg化合物I的单次口服剂量。在完成研究程序的第3天上午，对象获准离开研究中心，在第4、5和6天回到研究中心以备抽取PK血流和安全性评价。研究结束(EOS)评价也发生在第6天。自EOS起7和10天之间对象回到研究中心以备随访。给药前和给药后长达120小时采集序列血样用于测定血浆化合物I浓度。在整个研究中监测安全性；安全性评价包括AE报告、身体检查、生命体征测量、ECG和临床实验室安全试验。在自签署ICF时直到随访的整个研究期，评价并记录所有AE和同期药物治疗。
第2组(健康男性)：第2组的对象参与该研究的这个部分以采用随机开放标记单剂量2期(第1期和第2期)2顺序2路交叉设计评价食物作用。给药21天内筛选对象，允许合适对象在第-1天(即给药前至少12小时)进入研究中心以备基线评价和证实适任性。在第1期的第1天，在隔夜禁食至少8小时后，对象按照随机码在有食物或没有食物的情况下随机接受100mg化合物I(6名对象与食物一起接受化合物I，6名对象在无食物的情况下接受化合物I)。在完成研究程序的第3天上午，对象获准离开研究中心，在第4、5和6天回到研究中心，以备抽取PK血液和安全性评价。
人口统计学和其它基线特性：表47、表48和表49分别提供参与评价食物的作用、性别的作用和年龄的作用的对象的概括性人口统计学。在该项研究中有19名男性和17名女性对象。招募到本项研究的36名对象的平均年龄为52.1±15.88岁(范围：24-82岁)。平均身高为168.76±8.84cm(范围：148.8-186.8cm)。平均体重为74.89±8.63kg(范围：60.8-90.0kg)和平均BMI为26.35±2.90kg/m2(范围：21.2-31.0kg/m2)。28名对象(77.8％)是白种人，7名对象(19.4％)是黑人或非裔美国人，1名对象(2.8％)是美国印地安人或阿拉斯加土著。
表47.用于食物作用分析的人口统计学
Figure BDA00003401224601061
表48.性别作用分析的人口统计学
Figure BDA00003401224601071
表49.年龄作用分析的人口统计学
Figure BDA00003401224601072
在10-15天的剂量内间隔(即从第1期的给药日(第1天)到第2期的第1天至少10天且不超过15天)后，对象在第2期的第-1天(即给药前至少12小时)获准再次进入研究中心以备基线评价和适任性再证实。在第2期的第1天，对换规定治疗。第1期中与食物一起接受化合物I的对象在第2期接受无食物情况下的化合物I，而第1期中接受无食物情况下的化合物I的对象在第2期与食物一起接受化合物。在完成研究程序的第3天上午，对象获准离开研究中心，在第4、5和6天回到研究中心以备抽取PK血液和安全性评价。第2期的第6天也用作EOS评价。自EOS起7和10天之间，对象回到研究中心以备随访。在每一研究期，给药前和给药后长达120小时采集序列血样用于测定血浆化合物I浓度。在整个研究中监测安全性；安全性评价包括AE报告、身体检查、生命体征测量、ECG和临床实验室安全试验。在自签署ICF时直到随访的整个研究期，评价并记录所有AE和同期药物治疗。
采用得自在禁食条件下给予化合物I的所有健康对象(在禁食条件下第1组、第2组，及第3组)的数据，对年龄和性别对化合物I的PK的作用进行了评价。以交叉方式采用得自在禁食和进食条件下给予化合物I的第2组的健康男性对象的数据，对食物对化合物I的PK的作用进行了评价。
给药前(0小时)和在给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、8、12、24、36、48、72、96和120小时采集第1、2组(两个研究期)和第3组对象的血样。在研究开始前，将可接受的PK样品采集窗提供到位。有关PK样品的采集、处理、加工、保存和运输的具体操作指南通过各个独立的PK指南提供到位。在每个时间点，将约5mL血液收集到预先冷却的K2-EDTA管。在采血的30分钟内，每个样品以1,500g(3,000rpm)于4℃离心10分钟以获得血浆。将血浆分成2等分量，转移到2个聚丙烯管(约1mL血浆/管)。在采血的60分钟内，将血浆样品转移到-70℃冷藏室，在其中保存直到运往生物分析实验室。采用已验证的液相色谱法和串联质谱(LC/MS/MS)方法，针对化合物I对血浆样品进行分析。
药代动力学：应用WinNonlin(Professional5.1.1版)，由血浆浓度-时间数据计算下列非区室PK参数。在计算中使用实际采样时间：
·AUC0-t：从零时间到时间t的血浆浓度-时间曲线下面积，其中t是最后可测量的时间点
·AUC0-∞：从零时间推算至无限的血浆浓度-时间曲线下面积
·Cmax：最大实测血浆浓度
·Tmax：到最大实测血浆浓度的时间
·t1/2：血浆中终末清除半寿期的估值
·CL/F：口服给予时的表观总血浆清除率
·Vz/F：口服给予的表观总分布容积
对100mg单次口服剂量后化合物I的PK特征进行了表征和比较以评价食物、年龄和性别的作用。总的来说，化合物I的PK与之前健康对象研究中所观察的类似，之前的研究具有快速吸收(在禁食条件下中位值Tmax为1-2小时；与食物一起为4小时)和相对慢的清除(平均t1/2为约23-34小时的范围)。
在有或没有食物的情况下，在100mg化合物I的单次口服剂量后，中位值Tmax从禁食条件下的1小时延长到有食物条件下的4小时。与没有食物的情况下化合物I的AUC0-∞的几何平均值和Cmax分别为15584.10ng*hr/mL和658.46ng/mL相比，当化合物I与食物一起给予时，化合物I的AUC0-∞几何平均值和Cmax分别为16177.79ng*hr/mL和571.69ng/mL。当将100mg化合物I的单次口服剂量给予年青健康对象和老年健康对象时，两个年龄组中PK参数(几何平均值)类似，就化合物I相应的AUC0-∞和Cmax而言，年青对象为14398.28ng*hr/mL和602.02ng/mL，老年对象为14239.14ng*hr/mL和648.81ng/mL。两个组的中位值Tmax约为1.5小时。在100mg化合物I的单次口服剂量给予男性和女性后，化合物I的全身暴露在两个性别中相当，就化合物I相应的AUC0-∞和Cmax而言，男性对象为14983.12ng*hr/mL和645.79ng/mL，女性对象为13663.99ng*hr/mL和586.80ng/mL。男性和女性的中位值Tmax分别为1.5和2.0小时。
表50.药代动力学参数
Figure BDA00003401224601101
Figure BDA00003401224601111
Figure BDA00003401224601121
Figure BDA00003401224601131
Figure BDA00003401224601151
食物作用：在有和没有食物的情况下给予时，第2组(介于18和55岁间的男性对象)中化合物I的血浆PK参数用来评价食物对化合物I的PK的作用。应用以治疗、顺序和时期作为固定效应和套入顺序的对象作为随机效应的方差模型(ANOVA)分析，根据自然对数转换的数据，分析食物对AUC0-t、AUC0∞和Cmax的作用。由该ANOVA，得出几何平均值、几何平均值的比率百分比和几何平均值比率的90％置信区间(CI)。对于Tmax，采用非参数分析以得到两种治疗间的差异中位值。
在有或没有食物的情况下，在100mg化合物I的单次口服剂量后，中位值Tmax由在禁食条件下的1小时延长到在食物条件下的4小时，这就表明药物吸收率被食物延迟。然而，化合物I的全身暴露和t1/2(几何平均值)似乎不受食物摄取影响(参见表51)。
表51.食物作用：化合物I的几何平均(几何CV％)血浆PK参数
Figure BDA00003401224601171
该分析中包括了第2组对象的药代动力学参数。结果见表52和表53。几何平均值比率(进食/禁食)的90％CI，对于AUC0-t为(97.3，108.1)，对于AUC0-∞为(98.5，109.4)，对于Cmax为(71.6，105.3)。2种治疗(进食-禁食)间均差异中位值的90％CI为(2.00，3.00)(p值＝0.0005)。
表52.食物作用的统计分析：第2组化合物I的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞
Figure BDA00003401224601172
表53.食物作用的统计分析：第2组化合物I的Tmax
Figure BDA00003401224601181
年龄和性别作用：第1组、第2组(仅在禁食条件下)和第3组的血浆PK参数数据用来评价年龄和性别的作用。
概括于表54的结果表明，将100mg化合物I的单次口服剂量给予年青和老年健康对象，两个年龄组中PK参数类似。
表54.年龄作用：化合物I的几何平均值(几何CV％)血浆PK参数
Figure BDA00003401224601182
第1组、第2组(仅在禁食条件下)和第3组对象的药代动力学参数包括在该统计分析中。对自然对数转换的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax进行了方差(ANOVA)分析。模型包括年龄、性别和年龄与性别交互作用作为固定效应。以0.05的显著水平检测出年龄与性别交互作用。由于对于AUC0-t、AUC0-∞和Cmax年龄与性别交互作用在统计学上不显著，因此老年和年青对象间的比较主要基于年龄主效应。采用非参数方法(Hodges-Lehmann估计量和Wilcoxon秩和检验)以比较老年和年青对象之间的Tmax。结果见表55和表56。几何平均值比率(老年人/年青人)的90％CI，对于AUC0-t为(86.7，119.1)，对于AUC0-∞为(84.0，117.3)，对于Cmax为(82.0，143.8)。2个年龄组(老年人-年青人)间差异中位值的90％CI为-0.5，0.5(p值＝0.7821)。
表55.年龄作用的统计分析：化合物I的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞
Figure BDA00003401224601183
表56.年龄作用的统计分析：化合物I的Tmax
Figure BDA00003401224601191
在将100mg化合物I的单次口服剂量给予男性和女性后，化合物I的PK参数类似，如下表57所示。
表57.性别作用：化合物I的几何平均值(几何CV％)血浆PK参数
Figure BDA00003401224601192
采用与年龄作用分析中相同的数据和相同的统计方法，分析性别作用。由于对于AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，年龄与性别交互作用在统计学上不显著，因此男性和女性间的比较以性别主效应为基础。结果见表58和表59。几何平均值比率(女性/男性)的90％CI，对于AUC0-t为(81.7，112.1)，对于AUC0-∞为(79.7，111.4)，对于Cmax为(72.3，126.7)。性别间(女性-男性)差异中位值的90％CI为(0.00，1.00)(p值＝0.0207)。
表58.性别作用的统计分析：化合物I的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞
Figure BDA00003401224601193
表59.性别作用的统计分析：化合物I的Tmax
总的来说，食物、年龄或性别对于化合物I的PK没有临床上相关的作用。该研究中，化合物I在所有年龄组、每种性别的对象中和当在禁食和进食条件下给予时都有极好的耐受性。
虽然本发明根据具体实施方案进行了描述，但是对于本领域技术人员而言将是显而易见的是可在不偏离权利要求书中限定的本发明的精神和范围的情况下进行各种变化和修改。这种修改也欲包括在随附权利要求书的范围内。引用了许多参考文献，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。

Claims (50)

1.一种药物制剂，其包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体和硅化微晶纤维素。
2.权利要求1的药物制剂，其包含约10％重量-约60％重量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体。
3.权利要求2的药物制剂，其包含约25％重量-约50％重量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体。
4.权利要求3中任一项的药物制剂，其包含约20％重量-约70％重量的硅化微晶纤维素。
5.权利要求4的药物制剂，其包含约25％重量-约60％重量的硅化微晶纤维素。
6.权利要求5的药物制剂，其中硅化微晶纤维素相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.1-约10。
7.权利要求6的药物制剂，其中硅化微晶纤维素相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.5-约2。
8.权利要求7的药物制剂，其还包含稀释剂。
9.权利要求8的药物制剂，其包含约1％重量-约30％重量的稀释剂。
10.权利要求9的药物制剂，其包含约10％重量-约20％重量的稀释剂。
11.权利要求10的药物制剂，其中稀释剂相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.1-约1。
12.权利要求11的药物制剂，其中稀释剂相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.05-约0.15。
13.权利要求12的药物制剂，其中所述稀释剂是乳糖。
14.权利要求13的药物制剂，其还包含崩解剂。
15.权利要求14的药物制剂，其包含约1％重量-约10％重量的崩解剂。
16.权利要求15的药物制剂，其包含约1％重量-约5％重量的崩解剂。
17.权利要求16的药物制剂，其中崩解剂相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.01-约0.5。
18.权利要求17的药物制剂，其中崩解剂相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.05-约0.15。
19.权利要求18的药物制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素纳。
20.权利要求19的药物制剂，共还包含润滑剂。
21.权利要求20的药物制剂，其包含约0.1％重量-约5％重量的润滑剂。
22.权利要求21的药物制剂，其包含约0.5％重量-约1.5％重量的润滑剂。
23.权利要求22的药物制剂，其中润滑剂相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.005-约0.1。
24.权利要求23的药物制剂，其中润滑剂相对于4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体的重量比为约0.01-约0.05。
25.权利要求24的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
26.权利要求25的药物制剂，其包含约5mg-约500mg的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体。
27.权利要求26的药物制剂，其包含25、100或200mg的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体。
28.权利要求27的药物制剂，其包含约5mg-约500mg的硅化微晶纤维素。
29.权利要求28的药物制剂，其包含约15、约20、约50、约70、约125或约200mg的硅化微晶纤维素。
30.权利要求29的药物制剂，其包含约1mg-约100mg的乳糖。
31.权利要求30的药物制剂，其包含约5、约20、约25、约50或约75mg的乳糖。
32.权利要求31的药物制剂，其包含约1mg-约100mg的交联羧甲基纤维素纳。
33.权利要求32的药物制剂，其包含约1.5、约3、约6或约12mg的交联羧甲基纤维素纳。
34.权利要求33的药物制剂，其包含约0.1mg-约10mg的硬脂酸镁。
35.权利要求34的药物制剂，其包含约0.75、约1.5、约2、约3、约4或约5mg的硬脂酸镁。
36.权利要求1的药物制剂，其包含4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体及硅化微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳和硬脂酸镁。
37.权利要求36的药物制剂，其包含约5mg-约500mg的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体及约5mg-约500mg的硅化微晶纤维素、约5mg-约200mg的乳糖、约1mg-约50mg的交联羧甲基纤维素纳和约0.1mg-约10mg的硬脂酸镁。
38.权利要求37的药物制剂，其包含约20％重量-约60％重量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体及约25％重量-约60％重量的硅化微晶纤维素、约5％重量-约25％重量的乳糖、约1％重量-约5％重量的交联羧甲基纤维素纳和约0.5％重量-约2.5％重量的硬脂酸镁。
39.呈胶囊剂形式的权利要求1的药物制剂。
40.权利要求39的药物制剂，其中所述胶囊剂具有#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4或#5的尺寸。
41.权利要求40的药物制剂，其中所述胶囊剂具有#0、#1、#2、#3、#4或#5尺寸。
42.呈包衣片剂的权利要求1的药物制剂。
43.权利要求1的药物制剂，其中4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇作为以下互变异构体存在：
Figure FDA00003401224500041
44.权利要求1的药物制剂，其中4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇作为以下互变异构体存在：
45.权利要求1的药物制剂，其中4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇作为以下互变异构体存在：
Figure FDA00003401224500043
46.一种用于治疗或预防癌症、炎性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、代谢病或纤维化疾病的方法，所述方法包括给予患有癌症、炎性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病或代谢病的对象权利要求1的药物制剂，其中：
(a)所述癌症是头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑或中枢神经系统的癌症；
(b)所述炎性疾病为哮喘、变应性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病或肥胖症；
(c)所述免疫性疾病为类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病或糖尿病；
(d)所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮(包括皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮，例如顽固性盘状红斑狼疮)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病、I型糖尿病或系统性硬化病；
(e)所述代谢病为肥胖症或糖尿病；和
(f)所述纤维化疾病为特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、肾小球性肾炎、肾小球病变、肾小球病、脂肪性纤维化、脂肪性肝炎或硬皮病。
47.一种用于制备药物制剂的方法，所述方法包括：(i)称取所需量的4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体、溶剂化物、异构体、同位素体、互变异构体或其外消旋混合物；(ii)使4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体过筛；(iii)称取所需量的赋形剂；和(iv)将4-((9-((3S)-四氢-3-呋喃基)-8-((2，4，6-三氟苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-反式-环己醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素体或互变异构体与一种或多种赋形剂混合并混匀。
48.权利要求47的方法，所述方法还包括用经混合的混合物填充合适大小的胶囊至所需填充重量。
49.权利要求47的方法，其中所述赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
50.权利要求49的方法，其中所述粘合剂是硅化微晶纤维素，所述稀释剂是无水乳糖，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素纳，而所述润滑剂是硬脂酸镁。
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