CN1628687A - 治疗前列腺炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗前列腺炎的药物组合物，属于医药领域。有如下按重量百分比的活性成分，白藜芦醇55％～70％，淫羊藿苷30％～45％，本发明可与一种或多种药学上可接受的载体配制成药剂。应用于治疗前列腺炎，不但具有抗前列腺炎病毒作用，而且疗效确切，无毒副作用。

Description

治疗前列腺炎的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗前列腺炎的药物，具体为由单体化合物复方而成。

背景技术

白藜芦醇Resveratrol，化学名称：芪三酚(3′，4′，5-Trihydroxystlbene)，分子式：C₁₄H₁₂O₃，分子量：228.25，理化性质：无味、白色粉末，完全溶解于乙醇，白藜芦醇是一种多酚类化合物，对激素依赖性肿瘤有明显的预防作用。还可对骨质疏松、痤疮及老年痴呆症有预防作用，具有抗病毒及免疫调节作用。白藜芦醇是一种抗自由基、抗氧化剂，与之相关的功能如下：1、延缓衰老；2、阻止低密度脂蛋白的氧化，具有潜在的防治心血管疾病的作用；3、影响脂类及花生四烯酸代谢；4、抗血栓、抗血小板聚集；5、抗炎、抗过敏作用。白藜芦醇可作为健康食品和新药开发特别是抗肿瘤药物开发的原料。

淫羊藿苷Icariin，CAS No.489-32-7，分子式C₃₃H₄₀O₁₅及分子量456.7，淫羊藿苷现代药理实验研究表明：淫羊藿能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢，具有抗衰老、抗肿瘤等功效。

发明内容

本发明目的在于提供一种治疗前列腺炎的药物。

本发明采取的技术方案是：包含有按如下重量百分比的活性物质：

白藜芦醇  55％～70％

淫羊藿苷  30％～45％

本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成药剂。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油：崩解剂如甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、吐温80、十二烷基硫酸钠；吸附载钵如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外在药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、合剂和粉针、注射液。

本发明及其药剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1mg/kg～600mg/kg体重，优选5mg/kg～400mg/kg体重。可以一次或多次施用。

本发明应用于治疗前列腺炎，不但具有抗前列腺炎病毒作用，而且疗效确切，无毒副作用。

具体实施方式

下面通过主要药效学试验来进一步验证本发明。

实验例1：对角叉菜胶致大鼠前列腺炎的影响

1、试验材料

1.1试验动物健康Wistar大鼠，体重130-140g和280g-320g；昆明小鼠，体重20-22g，均由吉林大学基础医学院动物实验部提供。

1.2试验药物本发明与药学领域常规的药物载体制成的复方制剂，以下简称：白藜芦醇复方制剂，由吉林大学药学院提供；消痔灵注射液，吉林省吉安制药厂生产，批号：021210。

1.3试验仪器：ES-60J电子分析天平(沈阳龙腾电子称量仪器有限公司)

2、试验方法和结果

取雄性Wistar大鼠60只，体重280-300g，按体重随机分为6组，即空白对照组，模型组，阳性对照组(前列康片120mg/kg)，白藜芦醇复方制剂大、中、小剂量组(60mg/kg、20mg/kg、6mg/kg)，灌胃给药，连续7天，空白对照和模型组给予相同体积的0.5％羧甲基纤维素钠，第六日给药后1h，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后无菌条件下进行手术，在前列腺头叶上的精囊腺注入1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml/只，于术后24h将全部大鼠麻醉剖腹各取前列腺液10ul，用显微镜检查单位体积前列腺液的白细胞总数；在各另取前列腺液1滴，镜下观察卵磷脂小体密度，根据卵磷脂小体密度判断结果。结果见表1，正常前列腺液中含有大量的卵磷脂，前列腺炎时巨嗜细胞吞噬大量脂质，使前列腺内卵磷脂小体减少，白细胞数明显增高，给药后前列腺液内卵磷脂小体增加，白细胞数减少，与模型组相比白藜芦醇复方制剂大剂量和中剂量可使前列腺液中白细胞数减少(P＜0.05)，卵磷脂小体增加(p＜0.01，P＜0.05)。

卵磷脂小体密度分级标准，4级卵磷脂小体密集；3级卵磷脂小体散在；2级卵磷脂小体可见；1级卵磷脂小体偶见；0级无卵磷脂小体。

表1白藜芦醇复方制剂对角叉菜胶致大鼠前列腺炎的影响( x±s，n＝10)

组别              剂量(mg/kg)     白细胞个数(个/ul)      卵磷脂小体密度(级)

空白              ——                        197.4±88.9            3.4±0.52

模型              ——                        3554.3±424.8^△              1.4±0.70^△

白藜芦醇          1200            2760.3±300.9^*        2.4±0.84^**

白藜复方大剂      60              2651.2±406.9^*        2.5±0.53^**

白藜复方中剂      20              2841.2±438^*          2.2±0.63^*

白藜复方中剂      6               3266.7±478.1          1.7±0.67

        与模型组比较*p＜0.05，^**p＜0.01，与空白组比较^△P＜0.01

实验例2对消痔灵致大鼠慢性前列腺炎的影响

1、试验材料

同实验例1。

2、试验方法和结果

取雄性Wistar大鼠60只，体重300-320g，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，无菌条件下腹部正中切口，直达腹腔，提出膀胱及两侧精囊，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶，注入25％消痔灵注射液0.2ml/只，空白组注入相同体积的生理盐水，缝合肌肉、皮肤。术后第7天随机分为6组，即空白对照组，模型组，阳性对照组(白藜芦醇20mg/kg)，白藜芦醇复方制剂大、中、小剂量组(60mg/kg、20mg/kg、6mg/kg)，给药30天后处死，立即剖取前列腺组织称重，并用10％甲醛液固定，常规脱水，切片，HE染色，光学显微镜下观察前列腺组织形态学变化。

               慢性前列腺炎病变程度积分表

   炎症细胞浸润程度                       纤维母细胞增生

0  炎症细胞未见                        0  未见纤维母细胞

1  炎症细胞偶见                        1  纤维母细胞可见

2  炎症细胞呈灶族状                    2  纤维母细胞局灶状

3  炎症细胞小片状                      3  纤维母细胞片状

4  腺上皮增生，炎症细胞团块状          4  纤维母细胞大片状

根据以上炎症细胞浸润程度判断结果，用t检验比较给药组与对照组有无显著性差别。结果见表2。与空白组比较，大鼠造模后前列腺组织湿重明显增重，前列腺重量指数明显增大，炎症细胞浸润和纤维母细胞增生程度积分明显增高(p＜0.01)表明模型成立；白藜芦醇复方制剂大剂量组和中剂量组给药后，前列腺组织湿重及前列腺重量指数均有不同程度的减小(p＜0.01，P＜0.05)，大剂量组炎症细胞浸润和纤维母细胞增生程度也减小(p＜0.01，P＜0.05)，效果与阳性药前列康片组相当，中剂量组亦能减轻炎症细胞浸润程度(p＜0.01)。可见白藜芦醇复方有抗大鼠慢性前列腺炎作用。

   表2白藜芦醇复方制剂对大鼠慢性前列腺炎的影响( x±s，n＝10)

                                                  前列腺指数        炎症细胞         纤维母细胞

组别              剂量mg/kg     前列腺湿重mg

                                                   mg/g              浸润程度         增生程度

正常对照          ——                    7.1±0.24          2.01±0.09        0                0

模型对照          ——                    8.26±0.64^△            2.65±0.25^△          3.1±0.57^△          2.5±0.85^△

前列康片          1200          7.10±0.79^**      2.08±0.33^**     1.7±0.48^**     1.8±0.63^*

白藜复方大剂      60            7.7±0.42^*        2.17±0.12^**     1.6±0.52^**     1.7±0.67^*

白藜复方中剂      20            7.85±0.42         2.4±0.1 8^*      2.1±0.74^**     2.0±0.67

白藜复方小剂      6             8.00±0.70         2.45±0.22        2.7±0.95        2.3±0.82

   与模型组比较^**p＜0.01，^*p＜0.05 与空白组比较^△P＜0.01

实验例3对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

1、试验材料

同实验例1。

2、试验方法和结果

取雄性小鼠40只体重20-22g，随机分为5组，即空白对照组羧甲基纤维素(0.5％)，阳性对照组(白藜芦醇230mg/kg)，白藜芦醇复方制剂大、中、小剂量组(80mg/kg、20mg/kg、5mg/kg)。连续灌胃给药3天，末次给药45min后在乙醚麻醉下将100％二甲苯0.2ml均匀涂在小鼠左耳前后两面，右耳作对照。1.5小时后将小鼠脱颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，用9mm直径打空器分别在左右耳的同一部位打下圆耳片，称重。以每只鼠的左耳片重量减去右耳片重量差值表示炎性肿胀程度。与对照组作组间t检验。表3结果可见，白藜芦醇复方制剂大、中剂量组肿胀度较空白对照组明显减少(p＜0.01，P＜0.05)，抑制率分别为59.09％和55.96％。白藜芦醇复方制剂有明显的抗急性炎症的作用。

      表3白藜复方制剂对小鼠耳肿胀的影响( x±s，n＝8)

组别              剂量(mg/kg)     肿胀度                抑制率(％)

模型              ——                        0.0076±0.0037        ——

白藜芦醇          230             0.003±0.0028^*       61.76

白藜复方大剂      80              0.003±0.0024^**      60.09

白藜复方中剂      20              0.0035±0.0017^*      53.97

白藜复方中剂      5               0.0051±0.0013        32.95

    与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01

实验例4对卵白蛋白致大鼠足肿胀的影响

1、试验材料

同实验例1。

2、试验方法和结果

取雄性大鼠40只，体重120-140g，随机分为5组，即空白对照组羧甲基纤维素(0.5％)，白藜芦醇组250mg/kg，白藜芦醇复方制剂大、中、小剂量组(60mg/kg、20mg/kg、6mg/kg)。连续灌胃给药3天，末次给药45min后在大鼠右后肢足跖皮下注入0.1ml新鲜配制的鸡蛋清(10％)，于注入后30min和1h、2h、3h、4h、5h、6h用软皮尺测量足踝周长，计算肿胀程度，与对照组作组间t检验。从结果表4可见白藜芦醇复方制剂大剂量组在致炎后1-5h，中剂量组在致炎后2-4h足肿胀度与空白对照组比较有明显差异(P＜0.05)，白藜芦醇复方制剂有明显的抗炎作用。

    表4白藜复方制剂对大鼠足肿胀的影响(肿胀度)( x±s，n＝8)

                 剂量                             致炎后肿胀度

组别

                 (mg/kg)   30min         1h            2h             3h            4h            5h            6h

模型             ——            3.44±2.01    4.06±1.99    4.83±2.60     4.41±2.42    3.49±1.92    2.39±1.38     1.53±1.39

白藜芦醇         160       1.35±1.14^*  1.8±1.12^*   1.97±1.09^*  1.65±1.09^*  1.18±1.02^*  0.88±0.64^*  0.92±0.6

白藜复方大剂     60        1.84±0.80    2.11±0.92^*  2.38±1.06^*  2.19±1.20^*  1.44±0.96^*  0.74±0.55^*  0.63±0.53

白藜复方中剂     20        1.75±0.73    2.22±1.15    2.06±0.93^*  1.53±0.81^*  1.57±0.95^*  1.17±0.58     0.99±0.48

白藜复方小剂     6         1.95±1.45    2.88±1.29    3.68±1.34    3.93±1.13     2.72±1.08    1.8±0.97      0.67±0.70

    与模型组比较^*p＜0.05

实验例5对大鼠棉球肉芽肿的影响

1、试验材料

同实验例1。

2、试验方法和结果

取雄性大鼠40只体重120-140g，随机分为5组(分组及给药剂量同试验2.4)，水合氯醛麻醉后在腹部剪毛，消毒，切开一0.5cm小口，游离皮肤至左右腋下，并分别植入一个50±1mg灭菌棉球，当日开始灌胃给药，每日一次，连续7天，第8天打开原切口，将棉球及周围肉芽组织一起剥出，70℃烘干称重。用此重量减去棉球重量即是肉芽肿的重量，与对照组作组间t检验，并计算抑制率。从表5可见白藜芦醇复方制剂大、中剂量组肉芽肿重量明显小于空白对照组(p＜0.01，P＜0.05)，抑制率分别为35.65％和32.4％。白藜芦醇复方制剂有明显的抗慢性炎症作用。

     表5白藜复方制剂对大鼠棉球肉芽肿的影响( x±s，n＝8)

组别              剂量(mg/kg)    棉球肉芽肿重(g/100g体重)         抑制率(％)

模型              ——                        0.0952±0.0257                  ——

白藜芦醇          160             0.0619±0.0079^*                34.94

白藜复方大剂      60              0.0601±0.0072^**               35.65

白藜复方中剂      20              0.0643±0.0119^*                32.4

白藜复方小剂      6               0.081±0.087                    13.38

        与模型组比较^*p＜0.05，^**p＜0.01

实验例6对小鼠热板试验的影响

1、试验材料  同实验例1。

2、试验方法和结果  取雌性小鼠40只，体重18-20g，随机分为5组(分组及给药剂量同试验2.3)灌胃给药后用秒表记录小鼠自投入热板后至出现舔后足的时间(s)作为该鼠的痛阈值。剔除痛阈值小于5s、大于60s或出现跳跃反应的小鼠。记录给药后15min、30min、60min、90min、120min时的痛阈值，如痛阈超过60s，按60s计。计算痛阈提高百分率，并比较组间差异。结果见表6可见白藜芦醇复方制剂大剂量组在给药后30min、60min、90min、120min，白藜芦醇组在给药后60min、90min、120min，白藜芦醇复方制剂中剂量组在给药后90min、120min，小剂量组在给药后120min，痛阈较空白对照组明显提高。可见白藜芦醇复方制剂有明显的镇痛作用。

     表6白藜芦醇复方制剂对小鼠热板试验的影响( x±s，n＝8)

                 剂量     给药前痛域                       给药后痛域(s)

组别

                 (mg/kg)  (s)

                                         15min            30min           60min            90min             120min

模型             ——           20.72±13.61   25.36±18.13     16.98±11.61    21.42±15.73     19.78±9.06       15.3±7.43

白藜芦醇         230      16.71±7.23    20.74±17.36     20.95±11.49    41.99±19.56^*   42.13±19.83^*    41.39±3.95^*

白藜复方大剂     80       20.53±7.45    33.26±17.81     45.07±14.79^** 43.49±18.34^*   51.31±15.71^**   51.88±12.82^**

白藜复方中剂     20       19.38±7.49    20.01±6.07      25.68±15.57    28.56±13 64     38.52±16.67^*    42.22±15.71^*

白藜复方小剂     5        17.81±6.38    19.84±4.70      22.91±8.50     25.18±18.83     30.61±8.65^*      38.1±14.25^**

         与模型组比较^*p＜0.05^**p＜0.01

实验例7对小鼠扭体反应的影响

1、试验材料

同实验例1。

2、试验方法和结果

取小鼠40只，雌雄各半，体重18-20g，随机分为5组(分组及给药剂量同试验2.3)。灌胃给药30分钟后腹腔注射1％醋酸0.2ml，记数注射后20分钟内每只小鼠的扭体次数，与对照组作组间t检验，并计算镇痛百分率。结果见表7，白藜芦醇组和白藜芦醇复方制剂大、中、小剂量组小鼠扭体次数明显减少(P＜0.05)，可见白藜芦醇复方制剂有明显的镇痛作用。

     表7白藜芦醇复方制剂对小鼠扭体反应的影响( x±s，n＝8)

组别              剂量(mg/kg)   扭体次数           抑制率(％)

模型              ——                    71.5±12.02        ——

白藜芦醇          230           11.13±15.85^*     84.44

白藜复方大剂      80            38.2±15.32^*      46.64

白藜复方中剂      20            40±7.89^*         44.13

白藜复方小剂      5             45.7±15.13^*      36.17

        与模型组比较^*p＜0.01

观察白藜芦醇复方制剂对角叉菜胶致大鼠无菌性前列腺炎和消痔灵注射液致大鼠无菌性慢性前列腺炎的抗炎作用。观察白藜芦醇复方制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀，卵白蛋白致大鼠足肿胀急性炎症和大鼠棉球肉芽肿慢性炎症的影响。观察白藜芦醇复方制剂对小鼠热板试验和小鼠扭体试验的影响。试验药物分三个剂量组，大鼠用药量为大剂量(60mg/kg)，中剂量组(20mg/kg)，小剂量组(6mg/kg)，相当于白藜芦醇含量分别为30mg/kg，10mg/kg，3mg/kg；小鼠用药量为大剂量(80mg/kg)，中剂量组(20mg/kg)，小剂量组(5mg/kg)，相当于白藜芦醇含量分别为40mg/kg，10mg/kg，2.5mg/kg，组方配比均为白藜芦醇∶淫羊藿苷＝(55-70)∶(30-45)。抗大鼠前列腺炎试验中设阳性对照组为前列康片(1.2g/kg)，抗一般炎症和镇痛试验中设阳性对照组为白藜芦醇(大鼠160mg/kg，小鼠230mg/kg)。试验结果表明：在角叉菜胶致大鼠无菌性前列腺炎试验中，白藜芦醇复方制剂大剂量(60mg/kg)和中剂量(20mg/kg)可使前列腺液中白细胞数减少(P＜0.05)，卵磷脂小体增加(p＜0.01，P＜0.05)；在消痔灵注射液致大鼠无菌性慢性前列腺炎试验中，白藜芦醇复方制剂大剂量(60mg/kg)能抑制无菌性慢性前列腺炎大鼠的前列腺组织重量增加(P＜0.05)，大剂量(60mg/kg)，中剂量(20mg/kg)能减轻无菌性慢性前列腺炎大鼠的前列腺组织中炎症细胞浸润程度(p＜0.01)，大剂量(60mg/kg)能抑制纤维母细胞增生(P＜0.05)；在抗二甲苯致小鼠耳肿胀试验中，白藜芦醇复方制剂大剂量和中剂量能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓炎性肿胀(p＜0.01，P＜0.05)；在抗卵白蛋白致大鼠足肿试验中，白藜芦醇复方制剂大剂量和中剂量能分别抑制致炎后1-5h和2-4h的足肿胀度(P＜0.05)；在抗大鼠棉球肉芽肿试验中白藜芦醇复方制剂大剂量和中剂量能减轻肉芽肿重量(p＜0.01，P＜0.05)；在小鼠热板试验中，白藜芦醇复方制剂大剂量和中剂量能提高小鼠痛阈(p＜0.01，P＜0.05)；在小鼠扭体试验中，白藜芦醇复方制剂大剂量、中剂量和小剂量均能减少小鼠扭体次数(P＜0.05)。结论白藜芦醇复方制剂具有抗前列腺炎作用，且具有抑制早晚期炎症及镇痛作用。

实施例1

含有如下的活性成分：

白藜芦醇    550g

淫羊藿苷    450g

实施例2

含有如下的活性成分：

白藜芦醇    650g

淫羊藿苷    350g

实施例3

含有如下的活性成分：

白藜芦醇    700g

淫羊藿苷    300g

实施例4

实施例1中白藜芦醇和淫羊藿苷组合物600g

                糊精             350g

                羧甲基纤维素钠   50g

                硬脂酸镁         15g

将实施例1中白藜芦醇和淫羊藿苷组合物、糊精、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，过80目筛，用干式制粒机制粒，用60目筛整粒，灌于胶囊中，即得。

Claims (2)

1、一种治疗前列腺炎的药物组合物，其特征在于：含有如下按重量百分比的活性成分：

白藜芦醇  55％～70％

淫羊藿苷  30％～45％

2、根据权利要求1所述的一种治疗前列腺炎的药物组合物，其特征在于：可与一种或多种药学上可接受的载体配制成药剂。