CN1180780C - 胡黄连苷ⅱ-一种用于治疗、预防过敏性炎性疾病的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胡黄连苷II(Picroside II)的医药用途,胡黄连苷II可有效地治疗和预防哮喘病症、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病等过敏性炎性病症。胡黄连苷II可以与在药学上可接受的赋型剂制成不同的剂型,治疗和预防哮喘病症、治疗和预防过敏性鼻炎、过敏性皮肤病等过敏性病症。与其它治疗和预防哮喘病症、治疗和预防过敏性鼻炎、过敏性皮肤病等过敏性病症的药物以不同配比制成治疗上述疾病的组合物与其在药学上可接受的赋型剂制成不同剂型进行实际应用。
Description
发明领域
本发明涉及植物中提取的胡黄连苷II,其结构如下:
分子式:C23H28O13
分子量:512.15
熔点:214-215℃
可有效地治疗和预防哮喘病症、治疗和预防过敏性鼻炎,过敏性皮肤病等过敏性炎性病症的医药新用途。
实际上胡黄连苷II是以与它在药学上可接受的各种赋型剂组合的不同剂型、与其他可治疗和预防哮喘病症、治疗和预防过敏性鼻炎,过敏性皮肤病等过敏性病症的药物的不同配比并与其在药学上可接受的各种赋型剂组合的不同剂型进行实际应用。
背景技术
支气管哮喘、过敏性鼻炎等病症是世界范围内最为常见的多发性慢性呼吸道疾病。近年来,因其患病率和死亡率均呈上升的趁势,哮喘、过敏性鼻炎等病症已成为严重的公共卫生问题。新药的研究开发、治疗方法及预防该类病症受到了世界各国的极大关注。
近三十年来,全世界对治疗哮喘、过敏性鼻炎等病症的药物进行了大量的研究工作。已经开发并上市的治疗哮喘、过敏性鼻炎等病症的药物类包括:
β2-肾上腺素能受体激动剂类、α-肾上腺素能受体拮抗剂类、氨茶碱类、胆碱能受体拮抗剂类、钙离子拮抗剂类、钾离子通道激动剂、糖皮质激素、细胞膜稳定剂(如色甘酸钠、尼多考米钠)、抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、特异性免疫治疗剂、非特异性免疫治疗剂等。
上述各类药物(或者治疗方法)作用机理单一(对一种或二、三种介质、因子、受体或通道起作用)或只用于急性期给药、或者口服无效须特殊途径给药、或者副作用大无法长期使用。目前临床上普遍采用的也是最有效的治疗方法是长期吸入糖皮质激素(轻中度吸入色甘酸钠、尼多考米钠)抗炎,哮喘急性发作时吸入β2-肾上腺素能受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂等支气管扩张剂。这些治疗方法对急症患者快速缓解哮喘症状有较好的效果,对哮喘病治疗起到了一定的作用。但对于慢性患者长期使用会带来较大的毒副作用,同时并没有发现哮喘病的发病率和死亡率有所降低。因此,降低哮喘病的发病率和死亡率、改善哮喘病的预后仍然缺乏有效手段(李明华等,哮喘病学,人民卫生出版社,1998,p2)。
哮喘、过敏性鼻炎等病症是一种机理极为复杂的多因素疾病,与多细胞多介质参与有关。无论急性或者慢性均涉及以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞介导的气道炎症过程,炎性细胞释放出的化学介质和趋化因子以及其它多种炎症介质参与的一种气道慢性炎症疾病,支气管组织检查发现,即使是轻度哮喘的病人气道壁也具有炎症的特征;同时,支气管哮喘与第I型变态反应有密切关系,且提示变态反应释放出来的慢反应物质(SRS-A)和组胺(His)等过敏介质参与哮喘发作及持续过程。其中,SRS-A对支气管平滑肌的兴奋收缩作用强烈且持久,在哮喘发病的病理过程中尤为重要。所以,凡能抑制SRS-A释放、直接拮抗SRS-A、具有抗炎作用的药物在防治支气管哮喘方面则颇为有效。
发明综述
本发明涉及胡黄连苷II医药用途,胡黄连苷II是一种植物成分,主要存在于玄参科植物胡黄连属(如胡黄连(Picrorrhiza Scrophulariflora Pennell滇胡黄连),印度胡黄连(P.kurroa),Veronica属(如水苦荬(Veronicaanagallis-aquatica)),紫葳科植物(如菜豆树(Radermachia sinica),Amphicomeemodi Lindl)等植物中。胡黄连苷II(Picroside II,Amphicoside)用于治疗过敏性哮喘病症、过敏性疾病(过敏性鼻炎等)和炎症性疾病的新用途。胡黄连苷II在用于上述用途时具有毒性小,疗效确切和可长期服用等特点。
胡黄连苷II急性毒性试验口服最大给药量为37.5g/kg,未见动物死亡;腹腔注射给药LD50为11.85~15.50g/kg,静脉注射给药LD50为1.46~1.80g/kg。
胡黄连苷II的化学结构:
分子式:C23H28O13
分子量:512.1530
熔点:214-215℃
溶解性:水、甲醇、乙醇、丙酮易溶,乙酸乙酯微溶。
本发明涉及胡黄连苷II以与它在药学上可被接受的各种赋型剂组合的不同剂型、与其他可治疗和预防哮喘病症、治疗和预防过敏性鼻炎,过敏性皮肤病等过敏性病症的药物的不同配比并与其在药学上可接受的各种赋型剂组合的不同剂型对啮齿类和非啮齿类动物呼吸道免疫介导的炎性疾病的治疗、预防上进行实际应用。
胡黄连苷II的药物组合物的各种剂型形式,包括口服剂型,吸入剂、可注射和输注的溶液以及皮肤局部用药剂型。当以吸入剂或气雾剂形式使用时,胡黄连苷II与药学上可接受的载体溶液或可转化成气雾剂的形式的干粉结合使用。当用于治疗免疫介导的炎性皮肤病时,胡黄连苷II与无毒的、药学上可接受的局部用载体结合使用。胡黄连苷II可以与哮喘治疗剂,如β2-肾上腺素能受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、氨茶碱类、糖皮质激素、抗组胺药物等结合使用。
胡黄连苷II用于预防和治疗免疫介导的炎性疾病,特别是包括哮喘在内的与呼吸道相关的疾病,以及特别是与慢性哮喘相关的应答过强和变应性鼻炎。因此本发明也提供了治疗免疫介导的炎性疾病的方法,该方法包括给有免疫介导的炎性疾病患者用治疗有效剂型和剂量的胡黄连苷II。
本发明中胡黄连苷II的给药量,因患者的状态、体重、给药方式等不同而异。比如在非口服情况下、肌内、静脉、肠内给药0.1~250mg/kg.d或1-50mg/kg.d,口服情况下1~1000mg/kg.d或5-200mg/kg.d。
实施例
用以下的实施例对本发明作具体说明,但本发明并不限于下列实施例包含的内容。本发明实施例选用临床常用有较好疗效的治疗药物色苷酸钠或阿司匹林进行对照。
[实施例一]过敏性哮喘试验-卵白蛋白气雾吸入引喘法
取200-250g豚鼠40只,雌雄各半,先于右后腿外侧肌肉注射4%白蛋白生理盐水溶液0.2ml/只,同时腹腔注射4%氢氧化铝凝胶0.2ml致敏。从致敏第二天起,动物随机分为4组:对照组、色苷酸钠组、胡黄连苷II 50、100mg/kg组,胡黄连苷II组灌胃给药,色苷酸钠组注射给药,共14天,末次药后,将动物放于密闭的玻璃钟罩内,待安静后,启动空气压缩机,以53kPa(400mmHg)的恒压喷入3.5%卵白蛋白生理盐水30s,观察6min内豚鼠出现喘息性抽搐的潜伏期与发生抽搐的动物数。
表1 胡黄连苷II对卵白蛋白豚鼠引喘的影响
动物数 剂量 引喘潜伏期 潜伏期抑制率 抽搐动物数
组别
(n) (mg/kg) (秒) (%) (只)
空白对照 10 - 61.7±32.7 - 10/10
色苷酸钠 10 50 93.4±29.8* 51.4 9/10
胡黄连苷II 10 50 100.8±38.3* 63.4 10/10
胡黄连苷II 10 100 159.5±80.9** 158.5 9/10
注:与空白对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
表1结果显示,与对照组比较,胡黄连苷II 50、100mg/kg剂量能显著延长卵白蛋白引起的豚鼠哮喘的潜伏期(P<0.05、P<0.01),50mg/kg剂量与色苷酸钠50mg/kg作用相当。试验表明胡黄连苷II具有显著的平喘作用。
[实施例二]I型变态反应1-被动皮肤过敏试验(PCA)
将大鼠体按重随机分为4组:空白对照组、色苷酸钠组、试药组50、100mg/kg.d,10只/组,雌雄各半。试验采用预防性给药,在抗原攻击前连续给药14天。
抗血清制备:将上述天花粉氢氧化铝悬液四只脚掌注射,每只脚掌注射0.1ml,共0.4ml.10-15天成熟,眼球放血约10ml,以3000转/min离心15min,取上层血清即得抗血清。
被动皮肤致敏:将试验各组大鼠背部脱毛,脊柱两侧距中线1.5cm,各取两点,每点间隔2cm,面积约1×1cm2,共4点。分别在背部皮肤内注射抗血清的不同稀释度(1∶30 1∶40)。48h后进行定量的相应抗原攻击。尾静脉注射天花粉加依文思蓝溶液1mg/kg,30min后断头处死。
观察指标:皮内注射抗血清的局部皮肤反应,并测量依文思蓝渗出的蓝斑直径大小(cm)。计算PCA抑制百分率(%)。
表2胡黄连苷II对大鼠PCA反应的影响
动物数 剂量 不同血清浓度蓝斑直径cm(%)
组别
(只) (mg/kg) 1∶30 1∶40
空白对照 10 - 1.48±0.34 0.98±0.27
色苷酸钠 10 50 0.96±0.54(35.1)* 0.86±0.46(12.2)
胡黄连苷II 10 50 0.92±0.21(37.8)** 0.78±0.26(20.4)
胡黄连苷II 10 100 0.76±0.41(48.6)** 0.69±0.22(29.6)*
注:与空白对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表2中结果可看出,胡黄连苷II 50、100mg/kg在抗血清稀释度1∶30时,与空白对照组比较,非常显著性抑制蓝斑直径(P<0.01、P<0.01),抑制率分别为37.8%和48.6%,在稀释度1∶40时,100mg/kg剂量仍有显著性抑制作用(P<0.05)。试验结果表明胡黄连苷II对I型变态反应-PCA反应有显著的抑制作用。
[实施例三]I型变态反应2-肥大细胞脱颗粒试验
将40只SD大鼠按体重随机分为4组:空白对照、色甘酸钠、胡黄连苷II 50、100mg/kg.d,每组10只,雌雄各半,给药1次/d,连续给药14天。将大鼠头部皮下注射1∶5稀释的抗卵白蛋白血清0.1-0.2ml,48h后,尾静脉注射1mg卵白蛋白伊文思兰溶液进行攻击。攻击后30min将动物处死,剥去头部皮肤,取下颅骨,放入95%乙醇处理1h,放入无水甲醇过夜。肥大细胞用0.18%中性红处理后,流水冲洗,用一个大头针将颅骨的一侧固定在小木板上,用镊子小心剥离骨膜,展开于载玻片上,干燥,封固。在目镜中装有标尺显微镜下直接观察,选择肥大细胞密度较高的2-3个区域,计算每mm的肥大细胞数。并在高倍镜下,对肥大细胞进行观察把肥大细胞分成脱颗粒和未脱颗粒两类,算出细胞脱颗粒的百分率。
表3 胡黄连苷II对大鼠肥大细胞脱颗粒的影响
动物数 剂量 脱颗粒百分率
组别
(只) (mg/kg) (%)
空白对照组 10 - 95.6±9.4
色甘酸钠 10 50 84.0±9.6*
胡黄连苷II 10 50 82.6±12.0*
胡黄连苷II 10 100 72.8±7.7**
注:与空白对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表3结果可看出,与空白对照组比较,胡黄连苷II 50、100mg/kg对肥大细胞脱颗粒有显著的抑制作用(P<0.05、P<0.01)。表明胡黄连苷II对此类I型变态反应有显著抑制作用。
[实施例四]IV型变态反应-半抗原(DNCB)所致耳肿胀试验
将48只小鼠按体重随机分成4组:空白对照、色甘酸钠、胡黄连苷II40、80mg/kg.d,每组12只,雌雄各半,给药1次/d,连续给药10d。以1%2,4-二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液给小鼠背部皮下注射0.02ml,致敏10天后用1% DNCB甘油溶液0.03ml涂于右耳攻击,左耳涂等量甘油溶液作对照;16h后颈椎脱臼处死小鼠,剪下左右耳壳,用打孔器取下直径9mm的两片。对所取左右两耳片称重,以左右耳片重量之差作为肿胀度
表4 胡黄连苷II对DNCB引起的小鼠耳肿胀的影响
动物数 剂量 耳肿胀度 胀度抑制率
组别
(只) (mg/kg) (mg) (%)
空白对照组 12 - 30.6±20.3
色甘酸钠 12 70.6 18.8±13.8 38.6
胡黄连苷II 12 40.0 15.6±6.2* 49.0
胡黄连苷II 12 80.0 10.8±6.0* 64.7
注:与空白对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表4结果显示,与空白对照组比较,胡黄连苷II 40、80mg/kg对DNCB引起的小鼠耳肿胀有显著的抑制作用(P<0.05、P<0.05)。表明胡黄连苷II对此类迟发性变态反应有显著抑制作用。
[实施例五]细胞免疫功能试验-绵羊红细胞(SRBC)致迟发性足肿胀
将NIH 48只小鼠按体重随机分组:空白对照、色甘酸钠、胡黄连苷II100、140mg/kg.d,雌雄各半,12只/组,雌雄各半,给药1次/天,致敏前给药5天至致敏后继续给药5天,共连续给药10天。致敏5天后,小鼠颈部s.c5%绵羊红细胞(SRBC)0.05ml/只致敏。6天后右足垫s.c 5%SRBC 0.02ml进行攻击。左足注射等量生理盐水作对照。末次给药50min后处死动物。从踝关节部位剪下两足称重。求出两足的重量差,计算足肿胀度。
表5 胡黄连苷II对SRBC引起的小鼠足肿胀的影响
动物数 剂量 足肿胀度 胀度抑制率
组别
(只) (mg/kg) (g) (%)
空白对照组 12 - 2.42±0.78
色甘酸钠 12 70.6 2.00±0.97 17.4
胡黄连苷II 12 80.0 1.83±0.94 24.4
胡黄连苷II 12 140.0 1.59±0.62** 34.3
注:与空白对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表5结果显示,与空白对照组比较,胡黄连苷II 140mg/kg对SRBC引起的小鼠足肿胀有显著的抑制作用(P<0.05、P<0.01)。表明胡黄连苷II对此类细胞免疫反应有显著抑制作用。
[实施例六]抗炎作用L-右旋糖酐所致大鼠足肿胀试验
取体重120-150g大鼠18只,随机分为3组,每组6只,腹腔给药,甲组给予生理盐水5ml/kg,乙组给胡黄连苷II 50mg/kg(5ml*1%胡黄连苷II生理盐水溶液),丙组给阿司匹林50mg/kg(5ml*1%阿司匹林生理盐水溶液)。各鼠腹腔注射药物30min后,从右后足跖心向踝关节方向皮下注射0.1%右旋糖酐溶液0.1ml。注射后1.0和4.0h分别测量右后足体积。将致炎后的体积减去正常体积,即为肿胀度。给药组的抑制率为给药组的足肿胀度与生理盐水对照组足肿胀度比较降低的百分比。
表6胡黄连苷II对右旋糖酐所致大鼠足跖肿胀的影响
右后足正常 致炎不同时间足肿胀度(ml)
组别
体积(ml) 1.0h 4.0h
生理盐水组 0.46±0.01 1.61±0.17 1.49±0.09
1.18±0.13** 0.89±0.10**
胡黄连苷II 0.46±0.02
(26.7) (40.3)
1.23±0.11** 0.75±0.07**
阿司匹林组 0.48±0.02
(23.6) (49.7)
注:与空白对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表6中结果显示,与空白对照组比较,胡黄连苷II 50mg/kg注射给药后,在1-4h内能非常显著抑制右旋糖酐所致大鼠足跖肿胀(P<0.01),与阿司匹林50mg/kg接近。试验表明胡黄连苷II有显著的抗炎作用。
[实施例七]抗炎作用2-角叉菜所致大鼠足跖肿胀试验
取体重120-150g大鼠18只,随机分为3组,每组6只,口服给药,甲组为对照组,乙组给胡黄连苷II 100mg/kg,丙组给阿司匹林100mg/kg。各鼠口服药物1h后,从右后足跖心向踝关节方向皮下注射1%角叉菜溶液0.1ml致炎。注射后4.0h分别测量右后足体积。将致炎后的体积减去正常体积,即为肿胀度。给药组的抑制率为给药组的足肿胀度与对照组足肿胀度比较降低的百分比。
表7胡黄连苷II对角叉菜所致大鼠足跖肿胀的影响
组别 右后足正常 致炎足肿胀度(ml)
(ml) (%)
对照组 0.47±0.03 1.53±0.14
胡黄连苷II 0.45±0.01 0.83±0.09**
(45.8)
0.79±0.11**
阿司匹林组 0.46±0.01
(48.4)
注:与空白对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表7中结果显示,与空白对照组比较,胡黄连苷II 100mg/kg口服给药后,在4h后能非常显著抑制右旋糖酐所致大鼠足跖肿胀(P<0.01),与阿司匹林100mg/kg接近。试验表明胡黄连苷II有显著的抗炎作用。
[实施例八]祛痰作用-酚红排泌试验
将KM小白鼠按体重随机分为4组:空白对照、色甘酸钠组、胡黄连苷II 40、80mg/kg.d,10只/组,♀♂各半,分笼饲养,5只/笼。采用灌胃给药,给药量为20.0ml/kg。末次给药后30min,i.p 2%酚红,0.5ml/只。30min后处死动物,分离气管,置于小玻璃瓶内。用5%碳酸氢钠溶液冲洗,0.5ml/次×3,共1.5ml。1.5h后,收集吸出液,用分光光度计在546nm处,测定其吸收值,根据标准曲线计算酚红排泌量(μg/ml)。
表8 胡黄连苷II对小鼠气管酚红排泌量的影响
动物数 剂量 酚红排泌量
组别
(只) (mg/kg) (μg/ml)
空白对照组 10 - 1.98±0.27
色甘酸钠 10 70.6 4.95±3.25*
胡黄连苷II 10 40.0 2.76±0.85*
胡黄连苷II 10 80.0 5.88±1.5**
注:与空白对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表8中结果显示,与空白对照组比较,胡黄连苷II40、80mg/kg口服给药后,显著促进酚红在气管的排泌量(P<0.05、P<0.01)。试验结果表明胡黄连苷II有显著的祛痰作用。
Claims (2)
1、胡黄连苷II在制备治疗过敏性哮喘病,和/或治疗过敏性鼻炎,和/或治疗过敏性皮肤病,和/或治疗过敏性眼病的药物组合物的应用。
2、按权利要求1所述的应用,其特征是将药物组合物制成口服制剂、或制成注射液、或制成吸入剂、或制成滴鼻剂、或制成滴眼剂、或制成局部皮肤用制剂进行应用。
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