CN1748764A - 调经促孕制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗停寒气滞，腹中冷痛，胸胁胀闷，呕逆吐酸的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成：豆蔻(去壳)25～1000份、干姜50～2000份、砂仁25～1000份、荜茇10～400份、厚朴(姜制)25～1000份、罂粟壳10～400份、肉桂25～1000份、枳实(麸炒)50～2000份、木香50～2000份、乌药25～1000份；优选：豆蔻(去壳)50份、干姜100份、砂仁50份、荜茇20份、厚朴(姜制)50份、罂粟壳20份、肉桂50份、枳实(麸炒)100份、木香100份、乌药50份。该制剂的原料为国家标准肚痛丸处方上的药材。本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。

Description

调经促孕制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗脾肾阳虚引起的经血不调，经期不准，月经过少，久不受孕，继发性闭经，黄体功能欠佳，不孕症等属脾肾阳虚症候者的组方及其制备工艺。

背景技术：

不育症是指婚后两年同居并有正常性生活而不能生育。据统计资料显示，婚后一年初孕率为87.7％左右，两年增至94.6％。不孕指在婚后一定期限内从未妊娠，有别于能怀孕而无正常足月分娩的不育，如流产、早产、死胎或死产等。

婚后未避孕从未妊娠者称为原发不孕，曾有妊娠而后未避孕连续两年不孕则称为继发不孕。不育也有原发与继发之分。在育龄期约有8％对夫妇有不育问题。在一些国家。不育率达到15％。中国不孕不育症的患病率虽然不高，据不完全统计我国育龄夫妇患不育症占2～6％。但由于中国人口多，患者绝对数仍然很多。

调经促孕丸主要针对以上状况，采用补肾健脾，养血调经方式，且疗效显著。经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治脾肾阳虚引起的经血不调，经期不准，月经过少，久不受孕；继发性闭经，黄体功能欠佳，不孕症等属脾肾阳虚症候者。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

鹿茸(去毛)5～72份淫羊藿(炙)    10～144份仙茅    10～144份

续断10～144份    桑寄生10～144份    菟丝子15～216份

枸杞子10～144份    覆盆子10～144份    山药30～432份

莲子(去心)10～144份    茯苓15～216份    黄芪10～144份

白芍15～216份    酸枣仁(炒)10～144份    钩藤10～144份

丹参15～216份    赤芍15～216份    鸡血藤30～432份

优选：

鹿茸(去毛)5份    淫羊藿(炙)10份    仙茅10份

续断10份    桑寄生10份    菟丝子15份

枸杞子10份    覆盆子10份    山药30份

莲子(去心)10份    茯苓15份    黄芪10份

白芍15份    酸枣仁(炒)10份    钩藤10份

丹参15份    赤芍15份    鸡血藤30份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，滴丸1000丸，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：

(1)取鹿茸药材(片或粗粉)，用50％～85％的乙醇浸泡30～60分钟，然后回流提取两次，每次0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇，得鹿茸醇提取物，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)醇提取物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：

(1)将鹿茸研成细粉，过筛，混匀，备用；

(2)其余药材的提取同方法a；

(3)细粉和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为：每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A、取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B、取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对幼年雌性小鼠阴道角化上皮细胞的影响

取体重29.53±2.65g雌性小鼠40只，随机分为四组，即生理盐水组，雌二醇组(0.03ml/只)，工艺①浸膏组(0.25g/kg)，工艺②浸膏组，给药方式为灌胃，连续给药七天，结果见表1。

                                        表1对幼年雌性小鼠角化上皮细胞的影响( x±s)

组别	给药后角化上皮细胞的影响/个
								第1天	第2天	第3天	第4天	第5天	第6天	第7天
	生理盐水组雌二醇组工艺①浸膏组工艺②浸膏组	1.70±1.2555.30±0.7133.50±22.2941.40±19.86	1.20±0.7965.40±11.6356.90±31.5550.30±19.20	2.10±16694.96±8.0676.30±26.1251.40±20.06	1.40±1.2692.10±6.7671.20±24.9362.40±16.30	1.20±0.929710±2.7952.90±28.1535.60±12.04	1.40±1.0790.00±13.1950.10±26.9438.30±13.26								2.50±1.2381.60±20.8950.60±27.7845.00±19.10

结果表明，动物经阴道涂片后镜下观察，生理盐水对照组动物角化上皮细胞数目较少，白细胞较多雌二醇组、两个浸膏组，阴道涂片镜下显示大量角化上皮细胞生成，各组与生理盐水对照组比较均有显著性差异(P＜0.01)，提示浸膏组有提高幼年雌性小鼠体内雌激素水平的作用。

2、对小鼠子宫重量的影响

分组，给药剂量及给药方法同1，各组动物均在最后一次给药后24h以颈椎脱臼处死，背位固定，打开腹腔，取出整个子宫按体内形状铺于平皿中，仔细去除子宫周围脂肪组织及卵巢，迅速在电子天平称重，换算成每公斤体重子宫重量。结果表明，雌二醇组，工艺①浸膏组，工艺②浸膏组每公斤体重的子宫重量分别为：66490±1.0915g，4.29320±0.6323g，4.1291±0.963g，与对照组2.6951±0.3619g比较，均有极显著性差异(P＜0.01)，表明各给药组均能增加子宫重量，提示该浸膏可提高雌激素的水平。

3、对幼年雌性大鼠促排卵及对黄体形成的影响结果见表2。

表2对幼年雌性大鼠促排卵及对黄体形成的影响( x±s)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	排卵数(个)	黄体数(个)
					生理盐水组排卵模型组克罗米芬组工艺①浸膏工艺②浸膏	101010细10组10	-15IUHCG0.0050.130.14	022.20±6.03ΔΔ30.90±9.96**33.20±10.00**32.60±9.93**	012.85±6.10ΔΔ14.45±7.15**10.60±4.61**14.50±5.36**

注：模型组与生理盐水组比较，^ΔΔP＜0.01给药组与对照组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01结果表明，生理盐水组未见排卵，通过灌胃给药各组动物均有排卵发生，浸膏组与排卵模型组比较均有显著性差异(P＜0.01)，表明浸膏组对幼年雌性大鼠有明显促排卵作用。生理盐水对照组卵巢在镜下未见黄体，而给药各组动物均有黄体形成，但各给药组之间无显著性差异，提示该浸膏对黄体形成无明显相关性。

4、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗脾肾阳虚引起的经血不调，经期不准，月经过少，久不受孕；继发性闭经，黄体功能欠佳，不孕症等属脾肾阳虚症候者的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其补肾健脾，养血调经等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

鹿茸(去毛)11.5g    淫羊藿(炙)23g    仙茅23g

续断23g     桑寄生23g    菟丝子34.5g

枸杞23g     覆盆子23g    山药69g

莲子(去心)23g    茯苓34.5g    黄芪23g

白芍34.5g    酸枣仁(炒)23g    钩藤23g

丹参34.5g    赤芍34.5g    鸡血藤69g

PEG400  100g

制成  1000丸

制备方法：

(1)取鹿茸药材(片或粗粉)，用50％～85％的乙醇浸泡30～60分钟，然后回流提取两次，每次0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇，得鹿茸醇提取物，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG400放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

鹿茸(去毛)35g    淫羊藿(炙)69g    仙茅69g

续断69g    桑寄生69g    菟丝子103g

枸杞子69g    覆盆子69g    山药207g

莲子(去心)69g   茯苓103g   黄芪69g

白芍103g    酸枣仁(炒)69g    钩藤69g

丹参103g    赤芍103g    鸡血藤207g

PEG400    200g

制成    1000粒

制备方法：

(1)取鹿茸药材(片或粗粉)，用50％～85％的乙醇浸泡30～60分钟，然后回流提取两次，每次0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇，得鹿茸醇提取物，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

鹿茸(去毛)72g    淫羊藿(炙)144g    仙茅144g

续断144g    桑寄生144g    菟丝子216g

枸杞子144g    覆盆子144g    山药432g

莲子(去心)144g    茯苓216g    黄芪144g

白芍216g    酸枣仁(炒)144g    钩藤144g

丹参216g    赤芍216g    鸡血藤432g

制成    1000g

制备方法：

(1)将鹿茸研成细粉，过筛，混匀，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)将水提取物与上述药粉混匀，加入阿斯巴坦5.0g、糊精300.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

鹿茸(去毛)36g    淫羊藿(炙)72g    仙茅72g

续断72g    桑寄生72g    菟丝子108g

枸杞子72g    覆盆子72g    山药216g

莲子(去心)72g    茯苓108g    黄芪72g

白芍108g    酸枣仁(炒)72g    钩藤72g

丹参108g    赤芍108g    鸡血藤216g

制成    1000片

制备方法：

(1)将鹿茸研成细粉，过筛，混匀，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)将水提取物与上述药粉混匀，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇160.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

鹿茸(去毛)5～72份      淫羊藿(炙)10～144份    仙茅10～144份

续断10～144份          桑寄生10～144份        菟丝子15～216份

枸杞子10～144份        覆盆子10～144份        山药30～432份

莲子(去心)10～144份    茯苓15～216份          黄芪10～144份

白芍15～216份          酸枣仁(炒)10～144份    钩藤10～144份

丹参15～216份          赤芍15～216份          鸡血藤30～432份

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

鹿茸(去毛)5份     淫羊藿(炙)10份    仙茅10份

续断10份          桑寄生10份        菟丝子15份

枸杞子10份        覆盆子10份        山药30份

莲子(去心)10份    茯苓15份          黄芪10份

白芍15份          酸枣仁(炒)10份    钩藤10份

丹参15份          赤芍15份   鸡血藤30份

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取鹿茸药材(片或粗粉)，用50％～85％的乙醇浸泡30～60分钟，然后回流提取两次，每次0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇，得鹿茸醇提取物，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)醇提取物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)将鹿茸研成细粉，过筛，混匀，备用；

(2)其余药材的提取同方法a；

(3)细粉和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：

(1)取鹿茸药材(片或粗粉)，用50％～85％的乙醇浸泡30～60分钟，然后回流提取两次，每次0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇，得鹿茸醇提取物，备用；

(2)取处方剩余药材，用水浸泡30～60分钟，然后回流提取2～3次，每次提取0.5～2.5小时，过滤，合并提取液，减压回收，得水提取物；

(3)醇提取物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：

(1)将鹿茸研成细粉，过筛，混匀，备用；

(2)其余药材的提取同方法a；

(3)细粉和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg，其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。