KR20050092373A

KR20050092373A - 신규한 에틸렌디아민 유도체

Info

Publication number: KR20050092373A
Application number: KR1020057011821A
Authority: KR
Inventors: 유미 나카모토; 도시하루 요시노; 히로유키 나이토; 쯔토무 나가타; 겐지 요시카와; 마코토 스즈키
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2005-09-21
Also published as: IL169192A0; JPWO2004058728A1; CN1745071A; JP4601053B2; CA2511500A1; MXPA05007012A; PL378215A1; WO2004058728A1; EP1577302A4; RU2005123390A; TW200510369A; EP1577302A1; AU2003292748A1; ZA200504813B; US20070129371A1

Abstract

[화학식 1]

[화학식 중, R¹ 및 R²는 수소원자 등을, Q¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기 등을, Q²는 단일결합 등을, Q³는 하기의 기 -C(R^3a)(R^4a)-{C(R^3b)(R^4b)}m¹-{C(R^3c)(R^4c)}m²-{C(R^3d)(R^4d)}m³-{C(R^3e)(R^4e)}m⁴-C(R^3f)(R^4f)-(R^3a~R^4e는 수소 등을 나타낸다)를, T⁰는 카르보닐기 등을, T¹은 -COCONR-등을 나타낸다]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.

뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

신규한 에틸렌디아민 유도체{Novel ethylenediamine derivatives}

본 발명은 활성화 혈액응고 제X인자(이하, FXa라고 약칭한다)를 저해하여 강력한 항혈액응고작용을 나타내고 경구투여도 가능한 신규한 화합물 또는 그것을 유효성분으로서 함유하는 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.

불안정 협심증, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부(深部)정맥 혈전증, 범발성(汎發性) 혈관내 응고증후군, 인공밸브 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 재폐색 및 체외 순환시의 혈전형성 등은 혈액응고능의 항진이 중요한 요인의 하나이기 때문에, 용량 반응성이 우수하고 지속성이 있으며, 출혈의 위험이 낮고 부작용이 적어, 경구투여로도 바로 충분한 효과를 얻을 수 있는 우수한 항응고약이 요구되고 있다(Thrombosis Research, 68권, 507-512페이지, 1992년).

여러 작용기전을 토대로 하는 항응고약의 연구 중에서 FXa 저해약은 우수한 항응고약이 될 가능성이 시사되고 있다. 혈액응고계는 다단계의 효소반응에 의한 증폭과정을 거쳐 대량의 트롬빈이 생산되어 불용성 피브린을 생성하는 일련의 반응이다. 내인계(內因系)에 있어서는 접촉인자의 활성화에 이어 다단계의 반응 후에 활성화 제VIII인자, 칼슘이온의 존재하에 인지질 막상에서 활성화 제IX인자가 제X인자를 활성화한다. 또, 외인계(外因系)에 있어서는 조직인자의 존재하에 활성화 제VII인자가 제X인자를 활성화한다. 즉, 응고계 중에서의 제X인자의 FXa로의 활성화가 트롬빈 생성에 있어서 필수 반응이다. 양계에 있어서 활성화된 제X인자(FXa)는 프로트롬빈을 한정 분해하여 트롬빈을 생성한다. 생성된 트롬빈은 상류의 응고인자를 활성화하기 때문에 트롬빈의 생성은 더욱 증폭된다. 상기와 같이 FXa 보다도 상류의 응고계는 내인계, 외인계로 나뉘기 때문에, FXa 보다도 상류의 응고계 효소를 저해한 것으로는 FXa의 생산을 충분히 억제할 수 없어, 결과적으로 트롬빈을 생산해 버리게 된다. 또한, 응고계는 자기증폭반응이기 때문에 생성된 트롬빈을 저해하기 보다도 상류에 위치하는 FXa의 저해에 의해 효율적으로 응고계의 억제를 달성할 수 있다(Thrombosis Research, 15권, 617-629페이지, 1979년). FXa 저해약의 또 하나의 우수한 점은 혈전 모델에서 유효한 용량과 실험적 출혈 모델에서의 출혈시간을 연장시키는 용량과의 괴리가 큰 것으로, 이 실험결과로부터 FXa 저해약은 출혈의 위험이 적은 항응고약이라 생각된다.

FXa 저해약으로서 여러 화합물이 보고되어 있지만, 일반적으로 안티트롬빈 III나 안티트롬빈 III 의존성 펜타사카라이드 등은 생체내에서 혈전형성에 실제적 역할을 하고 있는 프로트롬비나아제 복합체를 저해할 수 없는 것으로 알려지고(Thrombosis Research, 68권, 507-512페이지, 1992년; Journal of Clinical Investigation, 71권, 1383-1389페이지, 1983년; Mebio, 14권, 8월호, 92-97페이지), 더욱이 경구투여로는 유효성을 나타내지 않는다. 흡혈동물인 진드기나 거머리로부터 단리된 틱 안티코어귤런트 펩티드(Tick anticoagulant peptide;TAP)(Science, 248권, 593-596페이지, 1990년) 및 안티스타신(AST) (Journal of Biological Chemistry, 263권, 10162-10167페이지, 1988년)도 FXa를 저해하여 정맥 혈전 모델로부터 동맥 혈전 모델까지 항혈전효과를 나타내지만, 이들은 고분자의 펩티드로 경구투여로는 효과가 없다. 이와 같이 안티트롬빈 III 비의존성으로 응고인자를 직접 저해하는 경구투여 가능한 저분자 FXa 저해약의 개발이 행해져 왔다.

발명의 개시

따라서, 본 발명의 목적은 강력한 FXa 저해작용을 가지고, 경구투여로 신속하게 충분하고 또한 지속적인 항혈전효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자 등은 신규한 FXa 저해약의 합성 및 약리작용을 검토한 결과, 강한 FXa 저해작용 및 강한 항응고작용을 나타내는 에틸렌디아민 유도체, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 발견하였다. 더욱이, 이들의 화합물은 경구투여에 있어서도 즉시 효과를 나타내고 또한 지속적으로 강하게 FXa를 저해하여, 강력한 항응고작용 및 항혈전작용을 나타내기 때문에 혈전·색전에 기인하는 여러 질병의 예방약 및 치료약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 1

[식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;

Q¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원(員)의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성(環性) 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;

Q²는 단일결합, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 1~6의 알킬렌기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐렌기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐렌기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고;

Q³는,

-C(R^3a)(R^4a)-{C(R^3b)(R^4b)}m¹-{C(R^3c)(R^4c)}m²-{C(R^3d)(R^4d)}m³-{C(R^3e)(R^4e)}m⁴-C(R^3f)(R^4f)-

(기 중, R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e 및 R^4f는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 알콕시카르보닐알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 옥시기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, N-아릴카르바모일기, N-3~6원의 복소환 카르바모일기, N-알킬-N-아릴카르바모일기, N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일기, N-아릴카르바모일알킬기, N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기, N-알킬-N-아릴카르바모일알킬기, N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기, 알콕시알킬(티오카르보닐)기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기를 나타내거나, 또는 R^3a및 R^4a, R^3b및 R^4b, R^3c및 R^4c, R^3d및 R^4d, R^3e및 R^4e, R^3f및 R^4f는 각각 함께 탄소수 3~6의 스피로고리를 형성하거나, 또는 옥소기를 나타내고;

m¹, m², m³ 및 m⁴는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.)를 나타내고;

Q⁴는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;

T⁰는 -(CH₂)n¹-(기 중, n¹은 1~3의 정수를 나타낸다.), 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;

T¹은 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A¹-N(R")-(기 중, A¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A²-C(=O)-(기 중, A²는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A³-C(=O)-NH-(기 중, A³는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, 기 -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-(기 중, R^a는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, R^b는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)-(기 중, R^c는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R^d는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)-(기 중, R^e 및 R^f는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, R^g는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-C(=0)-, 기 -C(=S)-NH-C(=0)-, 기 -C(=O)-NH-C(=S)-, 기 -C(=S)-NHC(=S)-, 기 -C(=O)-NH-S0₂-, 기 -SO₂-NH-, 기 -C(=NCN)-NH-C-(=0)-, 기 -C(=S)-C(=0)- 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 의약, 특히 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.

또 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.

또 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

더욱이 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전 또는 색전의 처치방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 에틸렌디아민 유도체는, 강력한 활성화 혈액응고 제X인자의 저해작용을 나타내기 때문에, 의약, 활성화 혈액 응고제 X인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부(深部)정맥 혈전증, 범발성(汎發性) 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에 화학식 1로 표시되는 본 발명의 신규한 에틸렌디아민 유도체에 있어서의 치환기에 대해서 설명한다.

<기 Q⁴에 대해서>

기 Q⁴는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 의미한다.

기 Q⁴에 있어서 아릴기로서는 탄소수 6~14의 아릴기, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 아릴알케닐기란 탄소수 6~14의 아릴기와 탄소수 2~6의 알케닐렌기로 구성하는 기를 의미하고, 예를 들면 스티릴기 등을 들 수 있다. 아릴알키닐기로서는 탄소수 6~14의 아릴기와 탄소수 2~6의 알키닐렌기로 구성하는 기를 의미하고, 예를 들면 페닐에티닐기 등을 들 수 있다.

헤테로아릴기는 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 방향족성 1가의 기를 의미하고, 총 원수(員數) 5 또는 6의 헤테로아릴기, 예를 들면 피리딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피리미디닐기, 테트라졸릴기 등을 들 수 있다. 헤테로아릴알케닐기는 상기의 헤테로아릴기와 탄소수 2~6의 알케닐렌기로 구성하는 기를 의미하고, 예를 들면 티에닐에테닐기, 피리딜에테닐기 등을 들 수 있다.

포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소가 1가의 기가 된 것을 나타내고, 그의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소란 동종 또는 이종의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 2~3개 축합해 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소를 나타낸다. 그 경우의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소란 예를 들면 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠 등을 들 수 있다. 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기의 구체적인 예로서는 인데닐기, 인다닐기, 테트라히드로나프틸기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 또한, 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기가 화학식 1 중의 T¹과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않는다.

포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기란 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환이 1가의 기가 된 것을 나타내고, 그 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환은 이하의 (1)~(3)을 나타낸다.

(1) 동종 또는 이종의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환이 2~3개 축합해 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 복소환,

(2) 1개의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환과 1~2개의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 축합해 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 복소환 및

(3) 2개의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환과 1개의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 축합해 형성된 3환성의 축합 복소환.

상기의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기가 화학식 1 중의 T¹과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않는다.

상기의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환이란 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 복소환을 나타내고, 푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사졸리딘, 티아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 옥사진, 옥사디아진, 모르폴린, 티아진, 티아디아진, 티오모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아진, 옥사디아진, 아제핀, 디아제핀, 트리아제핀, 티아제핀, 옥사제핀 등을 구체예로서 들 수 있다. 또한, 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소란 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기의 설명에 있어서 예시한 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소와 동일한 것을 나타낸다. 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기의 구체예로서는 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 디히드로퀴놀릴기, 4-옥소디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 4H-4-옥소벤조피라닐기, 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴나졸리닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 테트라히드로퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 테트라히드로신놀리닐기, 인돌리지닐기, 테트라히드로인돌리지닐기, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 티에노피리딜기, 테트라히드로티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 테트라히드로피롤로피리딜기, 피롤로피리미디닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 피리도퀴나졸리닐기, 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 피리도피리미디닐기, 테트라히드로피리도피리미디닐기, 피라노티아졸릴기, 디히드로피라노티아졸릴기, 푸로피리딜기, 테트라히드로푸로피리딜기, 옥사졸로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 옥사졸로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 피롤로티아졸릴기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 피롤로옥사졸릴기, 디히드로피롤로옥사졸릴기, 티에노피롤릴기, 티아졸로피리미디닐기, 4-옥소테트라히드로신놀리닐기, 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 시클로펜타피라닐기, 티에노푸라닐기, 푸로피라닐기, 피리독사지닐기, 피라졸옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조피리딜기, 테트라히드로이미다조피리딜기, 피라지노피리다지닐기, 벤즈이소퀴놀릴기, 푸로신놀릴기, 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기, 헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 이미다조트리아지닐기, 옥사졸로피리딜기, 벤즈옥세피닐기, 벤조아제피닐기, 테트라히드로벤조아제피닐기, 벤조디아제피닐기, 벤조트리아제피닐기, 티에노아제피닐기, 테트라히드로티에노아제피닐기, 티에노디아제피닐기, 티에노트리아제피닐기, 티아졸로아제피닐기, 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기 등을 들 수 있다.

상기의 축합 복소환식기의 축합형식에는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 나프티리디닐기로는 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐기 중 어느 것이어도 되고, 티에노피리딜기로는 티에노[2,3-b]피리딜기, 티에노[2,3-c]피리딜기, 티에노[3,2-b]피리딜기, 티에노[3,2-c]피리딜기, 티에노[3,4-b]피리딜기, 티에노[3,4-c]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 티에노피롤릴기로는 티에노[2,3-b]피롤릴기, 티에노[2,3-b]피롤릴기 중 어느 것이어도 되고, 티아졸로피리딜기로는 티아졸로[4,5-b]피리딜기, 티아졸로[4,5-c]피리딜기, 티아졸로[5,4-b]피리딜기, 티아졸로[5,4-c]피리딜기, 티아졸로[3,4-a]피리딜기, 티아졸로[3,2-a]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 티아졸로피리다지닐기로는 티아졸로[4,5-c]피리다지닐기, 티아졸로[4,5-d]피리다지닐기, 티아졸로[5,4-c]피리다지닐기, 티아졸로[3,2-b]피리다지닐기 중 어느 것이어도 되고, 피롤로피리딜기로는 피롤로[2,3-b]피리딜기, 피롤로[2,3-c]피리딜기, 피롤로[3,2-b]피리딜기, 피롤로[3,2-c]피리딜기, 피롤로[3,4-b]피리딜기, 피롤로[3,4-c]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 피리도피리미디닐기로는 피리도[2,3-d]피리미디닐기, 피리도[3,2-d]피리미디닐기, 피리도[3,4-d]피리미디닐기, 피리도[4,3-d]피리미디닐기, 피리도[1,2-c]피리미디닐기, 피리도[1,2-a]피리미디닐기 중 어느 것이어도 되고, 피라노티아졸릴기로는 피라노[2,3-d]티아졸릴기, 피라노[4,3-d]티아졸릴기, 피라노[3,4-d]티아졸릴기, 피라노[3,2-d]티아졸릴기 중 어느 것이어도 되며, 푸로피리딜기로는 푸로[2,3-b]피리딜기, 푸로[2,3-c]피리딜기, 푸로[3,2-b]피리딜기, 푸로[3,2-c]피리딜기, 푸로[3,4-b]피리딜기, 푸로[3,4-c]피리딜기 중 어느 것이어도 되고, 옥사졸로피리딜기로는 옥사졸로[4,5-b]피리딜기, 옥사졸로[4,5-c]피리딜기, 옥사졸로[5,4-b]피리딜기, 옥사졸로[5,4-c]피리딜기, 옥사졸로[3,4-a]피리딜기, 옥사졸로[3,2-a]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 옥사졸로피리다지닐기로는 옥사졸로[4,5-c]피리다지닐기, 옥사졸로[4,5-d]피리다지닐기, 옥사졸로[5,4-c]피리다지닐기, 옥사졸로[3,4-b]피리다지닐기 중 어느 것이어도 되고, 피롤로티아졸릴기로는 피롤로[2,1-b]티아졸릴기, 피롤로[1,2-c]티아졸릴기, 피롤로[2,3-d]티아졸릴기, 피롤로[3,2-d]티아졸릴기, 피롤로[3,4-d]티아졸릴기 중 어느 것이어도 되며, 피롤로옥사졸릴기로는 피롤로[2,1-b]옥사졸릴기, 피롤로[1,2-c]옥사졸릴기, 피롤로[2,3-d]옥사졸릴기, 피롤로[3,2-d]옥사졸릴기, 피롤로[3,4-d]옥사졸릴기 중 어느 것이어도 되고, 벤조아제피닐기로는 1H-1-벤조아제피닐기, 1H-2-벤조아제피닐기, 1H-3-벤조아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-1-옥소-1H-2-벤조아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조아제피닐기이어도 되고, 벤조디아제피닐기로는 1H-1,3-벤조디아제피닐기, 1H-1,4-벤조디아제피닐기, 1H-1,5-벤조디아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-4-옥소-1H-1,3-벤조디아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조디아제피닐기이어도 되고, 벤조트리아제피닐기로는 1H-1,3,4-벤조트리아제피닐기, 1H-1,3,5-벤조트리아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-5-옥소-1H-1,3,4-벤조트리아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조트리아제피닐기이어도 되고, 티에노아제피닐기로는 티에노[2,3-b]아제피닐기, 티에노[2,3-c]아제피닐기, 티에노[2,3-d]아제피닐기, 티에노[3,2-c]아제피닐기, 티에노[3,2-b]아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 5,6,7,8-테트라히드로-4-옥소-4H-티에노[3,2-c]아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 티에노아제피닐기이어도 되고, 티에노디아제피닐기나 티에노트리아제피닐기에 있어서도 마찬가지로 어느 축합형의 것이어도 되며, 또한 디히드로-옥소 유도체형의 것이어도 되고, 벤조티아제피닐기로는 1H-1-벤조티아제피닐기, 1H-2-벤조티아제피닐기, 1H-3-벤조티아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-1-옥소-1H-2-벤조티아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조티아제피닐기이어도 되고, 벤즈옥사제피닐기(benzoxazepinyl group)로는 1H-1-벤즈옥사제피닐기, 1H-2-벤즈옥사제피닐기, 1H-3-벤즈옥사제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-1-옥소-1H-2-벤즈옥사제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤즈옥사제피닐기이어도 되고, 더 나아가서는 이들의 축합형식 이외의 것이어도 된다.

상기의 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알케닐기, 헤테로아릴알케닐기, 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기 및 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기는 각각 1~3개의 치환기를 갖는 경우도 있고, 치환기로서는 수산기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자의 할로겐원자, 할로겐원자가 1개~3개 치환된 탄소수 1~6의 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 니트로기, 히드록시알킬기(예를 들면, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기 등), 알콕시알킬기(예를 들면, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기 등), 카르복실기, 카르복시알킬기(예를 들면, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기 등), 알콕시카르보닐알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기 등), 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 알카노일기), 아미디노기, 히드록시아미디노기, (아미노(히드록시아미노)메틸기), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 아미디노기(예를 들면, 이미노(메틸아미노)메틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기가 치환된 아미디노기(예를 들면 아미노(메톡시이미노)메틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기(예를 들면, 아미노(메톡시카르보닐이미노)메틸기, 아미노(에톡시카르보닐이미노)메틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등), 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등), 카르바모일기, 질소원자 상에 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 모노 또는 디알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기(예를 들면, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기) 및 5~6원의 질소 함유 복소환식기(예를 들면, 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기 등) 등을 들 수 있다.

기 Q⁴는 상기의 기 중에서도 하기 12종류의 기(a)~(l)이 바람직하다. 즉,

[기 중, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 또는 시아노기, 수산기, 할로겐원자, 알킬기, 또는 알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내고, R⁷ 및 R⁸는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, R¹¹, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X¹은 CH₂, CH, NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X²는 NH, N, O 또는 S를 나타내고, X³는 N, C 또는 CH를 나타내며, X⁴는 N, C 또는 CH를 나타내고, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다. X³및 X⁴가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.],

[기 중, N은 R¹⁹이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X⁵는 CH₂, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z¹은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z²는 CH₂, CH, C 또는 N을 나타내고, Z³는 CH₂, CH, S, SO₂ 또는 C=O를 나타내며, X⁵-Z²는 X⁵와 Z²가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R²² 및 R²³는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내며, R²⁴는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X⁶는 O 또는 S를 나타내고, R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, E¹ 및 E²는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R²⁹ 및 R³⁰는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, Y¹은 CH 또는 N을 나타내고, Y²는 -N(R³³)-(기 중, R³³는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

및 하기의 기

[기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.]를 바람직한 기로서 들 수 있다.

상기 중에서도 (i), (j) 및 (k)의 3종류의 기를 바람직한 기로서 들 수 있다.

이하에, 이들의 기에 대해서 설명을 추가한다.

상기의 기 중 R⁵~R³⁶의 설명에 있는 할로겐원자는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, 알킬기는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6인 것을 나타내며, 알케닐기는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6인 것을 나타내고, 알키닐기는 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6인 것을 나타내며, 히드록시알킬기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기에 수산기 1개가 치환된 것을 나타내고, 알콕시기는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6인 것을 나타내며, 알콕시알킬기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기에 상기의 C₁-C₆ 알콕시기 1개가 치환된 것을 나타내고, 카르복시알킬기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기에 카르복실기 1개가 치환된 것을 나타내며, 아실기는 탄소수 1~6의 알카노일기(포르밀기를 포함한다), 벤조일기나 나프토일기 등의 아로일기, 또는 상기의 C₁-C₆ 알카노일기에 상기의 C₆-C₁₄ 아릴기가 치환된 아릴알카노일기를 나타내고, N-알킬카르바모일기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기가 질소원자 상에 치환된 카르바모일기를 나타내며, N,N-디알킬카르바모일기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기가 질소원자 상에 2개 치환된 카르바모일기를 나타내고, 알콕시카르보닐기는 상기의 C₁-C₆ 알콕시기와 카르보닐기로 되는 것을 나타내며, 알콕시카르보닐알킬기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기에 상기의 C₁-C₆ 알콕시카르보닐기 1개가 치환된 것을 나타내고, 할로게노알킬기는 상기의 C₁-C₆ 알킬기에 1~3개의 할로겐원자가 치환된 것을 나타낸다. 또한, 상기의 설명에 있어서 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.

하기의 기

[기 중, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R⁵ 및 R⁶로서는 수소원자 또는 알킬기가 더욱 바람직하고, 알킬기의 경우에는 메틸기가 바람직하다. 더욱이, R⁷ 및 R⁸로서는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기의 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 클로로스티릴기, 플루오로스티릴기, 브로모스티릴기, 에티닐스티릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 4번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 4-클로로스티릴기, 4-플루오로스티릴기, 4-브로모스티릴기, 4-에티닐스티릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.

하기의 기

[기 중, R⁹ 및 R¹⁰은 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 바람직하다. 더욱이, R⁹가 수소원자이고, R¹⁰이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기의 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 클로로페닐에티닐기, 플루오로페닐에티닐기, 브로모페닐에티닐기, 에티닐페닐에티닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 4번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 4-클로로페닐에티닐기, 4-플루오로페닐에티닐기, 4-브로모페닐에티닐기, 4-에티닐페닐에티닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.

하기의 기

[기 중, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~8의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R¹¹으로서는 수소원자, 알킬기, 할로겐원자 및 수산기가 바람직하고, 특히 수소원자가 바람직하다. R¹² 및 R¹³으로서는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 상기의 나프틸기는 1-나프틸기 보다도 2-나프틸기가 바람직하고, 2-나프틸기의 경우에는 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하고, 6번 위치가 가장 바람직하다. 더욱이, 이들 나프틸기에 염소원자, 플루오르원자, 브롬원자, 알키닐기 등이 치환된 것이 보다 바람직하고, 더 나아가서는 염소원자, 플루오르원자, 브롬원자, 알키닐기 등이 치환된 것이 특히 바람직하다. 구체적으로는 6-클로로-2-나프틸기, 6-플루오로-2-나프틸기, 6-브로모-2-나프틸기, 6-에티닐-2-나프틸기, 7-클로로-2-나프틸기, 7-플루오로-2-나프틸기, 7-브로모-2-나프틸기, 7-에티닐-2-나프틸기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.

하기의 기

[기 중, X¹, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 상기와 동일한 것을 나타내고, 4~7의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, X¹은 NH, NOH, N, O 및 S가 바람직하고, NH, O 및 S가 보다 바람직하다. R¹⁴은 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 아실기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알킬기이고, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R¹⁵ 및 R¹⁶으로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자, 바람직하게는 플루오르원자 또는 염소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하며, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 4번 위치, 5번 위치 또는 6번 위치가 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 5-클로로인돌릴기, 5-플루오로인돌릴기, 5-브로모인돌릴기, 5-에티닐인돌릴기, 5-메틸인돌릴기, 5-클로로-4-플루오로인돌릴기, 5-클로로-3-플루오로인돌릴기, 5-플루오로-3-클로로인돌릴기, 5-에티닐-3-플루오로인돌릴기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌릴기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌릴기, 5-클로로-3-포르밀인돌릴기, 5-플루오로-3-포르밀인돌릴기, 6-클로로인돌릴기, 6-플루오로인돌릴기, 6-브로모인돌릴기, 6-에티닐인돌릴기, 6-메틸인돌릴기, 5-클로로벤조티에닐기, 5-플루오로벤조티에닐기, 5-브로모벤조티에닐기, 5-에티닐벤조티에닐기, 5-메틸벤조티에닐기, 5-클로로-4-플루오로벤조티에닐기, 6-클로로벤조티에닐기, 6-플루오로벤조티에닐기, 6-브로모벤조티에닐기, 6-에티닐벤조티에닐기, 6-메틸벤조티에닐기, 5-클로로벤조푸릴기, 5-플루오로벤조푸릴기, 5-브로모벤조푸릴기, 5-에티닐벤조푸릴기, 5-메틸벤조푸릴기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸릴기, 6-클로로벤조푸릴기, 6-플루오로벤조푸릴기, 6-브로모벤조푸릴기, 6-에티닐벤조푸릴기, 6-메틸벤조푸릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 이들 치환기가 T¹과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않지만, 상기 식(d) 중의 2번 위치 또는 3번 위치가 바람직하다. 구체적으로는 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로인돌-3-일기, 5-플루오로인돌-3-일기, 5-브로모인돌-3-일기, 5-에티닐인돌-3-일기, 5-메틸인돌-3-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-3-일기, 6-클로로인돌-3-일기, 6-플루오로인돌-3-일기, 6-브로모인돌-3-일기, 6-에티닐인돌-3-일기, 6-메틸인돌-3-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-3-일기, 5-플루오로벤조티오펜-3-일기, 5-브로모벤조티오펜-3-일기, 5-에티닐벤조티오펜-3-일기, 5-메틸벤조티오펜-3-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-3-일기, 6-클로로벤조티오펜-3-일기, 6-플루오로벤조티오펜-3-일기, 6-브로모벤조티오펜-3-일기, 6-에티닐벤조티오펜-3-일기, 6-메틸벤조티오펜-3-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로벤조푸란-3-일기, 5-플루오로벤조푸란-3-일기, 5-브로모벤조푸란-3-일기, 5-에티닐벤조푸란-3-일기, 5-메틸벤조푸란-3-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-3-일기, 6-클로로벤조푸란-3-일기, 6-플루오로벤조푸란-3-일기, 6-브로모벤조푸란-3-일기, 6-에티닐벤조푸란-3-일기, 6-메틸벤조푸란-3-일기 등이 보다 바람직하다. 더욱이 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기가 특히 바람직하다.

하기의 기

[기 중, X², X³, X⁴, R¹⁷ 및 R¹⁸은 상기와 동일한 것을 나타내고, 4~7의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, X²는 NH, O 또는 S인 것이 바람직하고, X³ 및 X⁴는 어느 한쪽이 CH 또는 C인 것이 바람직하며, 특히 한쪽이 C인 것이 바람직하다. R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R¹⁷ 및 R¹⁸으로서는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 5번 위치 또는 6번 위치가 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 5-클로로인다졸릴기, 5-플루오로인다졸릴기, 5-브로모인다졸릴기, 5-에티닐인다졸릴기, 6-클로로인다졸릴기, 6-플루오로인다졸릴기, 6-브로모인다졸릴기, 6-에티닐인다졸릴기, 5-클로로벤즈이미다졸릴기, 5-플루오로벤즈이미다졸릴기, 5-브로모벤즈이미다졸릴기, 5-에티닐벤즈이미다졸릴기, 6-클로로벤즈이미다졸릴기, 6-플루오로벤즈이미다졸릴기, 6-브로모벤즈이미다졸릴기, 6-에티닐벤즈이미다졸릴기, 5-클로로벤조티아졸릴기, 5-플루오로벤조티아졸릴기, 5-브로모벤조티아졸릴기, 5-에티닐벤조티아졸릴기, 6-클로로벤조티아졸릴기, 6-플루오로벤조티아졸릴기, 6-브로모벤조티아졸릴기, 6-에티닐벤조티아졸릴기, 5-클로로벤즈옥사졸릴기, 5-플루오로벤즈옥사졸릴기, 5-브로모벤즈옥사졸릴기, 5-에티닐벤즈옥사졸릴기, 6-클로로벤즈옥사졸릴기, 6-플루오로벤즈옥사졸릴기, 6-브로모벤즈옥사졸릴기, 6-에티닐벤즈옥사졸릴기, 5-클로로벤즈이소티아졸릴기, 5-플루오로벤즈이소티아졸릴기, 5-브로모벤즈이소티아졸릴기, 5-에티닐벤즈이소티아졸릴기, 6-클로로벤즈이소티아졸릴기, 6-플루오로벤즈이소티아졸릴기, 6-브로모벤즈이소티아졸릴기, 6-에티닐벤즈이소티아졸릴기, 5-클로로벤즈이속사졸릴기, 5-플루오로벤즈이속사졸릴기, 5-브로모벤즈이속사졸릴기, 5-에티닐벤즈이속사졸릴기, 6-클로로벤즈이속사졸릴기, 6-플루오로벤즈이속사졸릴기, 6-브로모벤즈이속사졸릴기, 6-에티닐벤즈이속사졸릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 이들의 치환기가 T¹과 결합하는 위치는 특별히 한정되지는 않는다. 구체적으로는 5-클로로인다졸-3-일기, 5-플루오로인다졸-3-일기, 5-브로모인다졸-3-일기, 5-에티닐인다졸-3-일기, 6-클로로인다졸-3-일기, 6-플루오로인다졸-3-일기, 6-브로모인다졸-3-일기, 6-에티닐인다졸-3-일기, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 6-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 6-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 6-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 5-클로로벤조티아졸-2-일기, 5-플루오로벤조티아졸-2-일기, 5-브로모벤조티아졸-2-일기, 5-에티닐벤조티아졸-2-일기, 6-클로로벤조티아졸-2-일기, 6-플루오로벤조티아졸-2-일기, 6-브로모벤조티아졸-2-일기, 6-에티닐벤조티아졸-2-일기, 5-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 5-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 5-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 5-에티닐벤즈옥사졸-2-일기, 6-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 6-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 6-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 6-에티닐벤즈옥사졸-2-일기, 5-클로로벤즈이소티아졸-3-일기, 5-플루오로벤즈이소티아졸-3-일기, 5-브로모벤즈이소티아졸-3-일기, 5-에티닐벤즈이소티아졸-3-일기, 6-클로로벤즈이소티아졸-3-일기, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일기, 6-브로모벤즈이소티아졸-3-일기, 6-에티닐벤즈이소티아졸-3-일기, 5-클로로벤즈이속사졸-3-일기, 5-플루오로벤즈이속사졸-3-일기, 5-브로모벤즈이속사졸-3-일기, 5-에티닐벤즈이속사졸-3-일기, 6-클로로벤즈이속사졸-3-일기, 6-플루오로벤즈이속사졸-3-일기, 6-브로모벤즈이속사졸-3-일기, 6-에티닐벤즈이속사졸-3-일기가 보다 바람직하다. 더욱이 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 6-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 6-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 6-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 5-클로로벤조티아졸-2-일기, 5-플루오로벤조티아졸-2-일기, 5-브로모벤조티아졸-2-일기, 5-에티닐벤조티아졸-2-일기, 6-클로로벤조티아졸-2-일기, 6-플루오로벤조티아졸-2-일기, 6-브로모벤조티아졸-2-일기, 6-에티닐벤조티아졸-2-일기, 5-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 5-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 5-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 5-에티닐벤즈옥사졸-2-일기, 6-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 6-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 6-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 6-에티닐벤즈옥사졸-2-일기가 특히 바람직하며, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기가 그 중에서도 더욱 바람직하다.

하기의 기

[기 중, N은 R¹⁹이 치환되는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 상기와 동일한 것을 나타내며, 5~8의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R¹⁹은 수소원자가 특히 바람직하고, R²⁰ 및 R²¹은 그들 중 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하며, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 신놀리닐기를 들 수 있다. 이 중 6-클로로퀴놀리닐기, 6-플루오로퀴놀리닐기, 6-브로모퀴놀리닐기, 6-에티닐퀴놀리닐기, 6-클로로이소퀴놀리닐기, 6-플루오로이소퀴놀리닐기, 6-브로모이소퀴놀리닐기, 6-에티닐이소퀴놀리닐기, 7-클로로신놀리닐기, 7-플루오로신놀리닐기, 7-브로모신놀리닐기, 7-에티닐신놀리닐기가 바람직하다. 더욱이 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 6-클로로퀴놀린-3-일기, 6-플루오로퀴놀린-3-일기, 6-브로모퀴놀린-3-일기, 6-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로퀴놀린-2-일기, 7-플루오로퀴놀린-2-일기, 7-브로모퀴놀린-2-일기, 7-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 6-클로로이소퀴놀린-3-일기, 6-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 6-브로모이소퀴놀린-3-일기, 6-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기 등이 특히 바람직하며, 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기가 그 중에서도 더욱 바람직하다.

하기의 기

[기 중, 5~8의 숫자는 위치를 나타내고, X⁵는 CH₂, CH, N 또는 NH를 나타내며, Z¹은 N, NH 또는 O를 나타내고, Z²는 CH₂, CH, C 또는 N을 나타내며, Z³는 CH₂, CH, S, SO₂ 또는 C=O를 나타내고, X⁵-Z²는 X⁵와 Z²가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내며, R²², R²³및 R²⁴는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]에 있어서, R²² 및 R²³는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R²² 및 R²³는 그들의 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하다. R²⁴로서는 수소원자 또는 알킬기가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하다. R²⁴로서는 수소원자가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는, 4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 4-옥소디히드로퀴나졸린-2-일기, 4-옥소테트라히드로신놀리닐기, 4-옥소벤조피라닐기, 4-옥소벤조티아디아지닐기, 1,1-디옥시-4-옥소벤조티아디아지닐기, 벤즈옥사디아지닐기 등을 들 수 있고, 보다 구체적인 기로서는 6-클로로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-플루오로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-브로모-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-에티닐-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-클로로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-플루오로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-브로모-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-에티닐-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-클로로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-플루오로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-브로모-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-에티닐-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-클로로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-플루오로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-브로모-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-에티닐-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 6-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 6-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 6-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기 등을 들 수 있다. 특히 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-클로로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-플루오로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-브로모-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-에티닐-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-클로로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-플루오로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-브로모-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-에티닐-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 6-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 6-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 6-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기 등이 바람직하며, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기가 그 중에서도 더욱 바람직하다.

하기의 기

[기 중, X⁶는 O 또는 S를 나타내고, R²⁵ 및 R²⁶는 상기와 동일한 것을 나타내며, 5~8의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, X⁶는 O가 바람직하고, R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R²⁵ 및 R²⁶는 그들의 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하다. 구체적인 기로서는 6-클로로-2H-크로멘-3-일기, 6-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 6-브로모-2H-크로멘-3-일기, 6-에티닐-2H-크로멘-3-일기, 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기를 들 수 있다. 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기가 특히 바람직하다.

하기의 기

[기 중, R²⁷ 및 R²⁸는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다. ]에 있어서, R²⁷ 및 R²⁸로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기 또는 N,N-디알킬카르바모일기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 에티닐페닐기, 클로로플루오로페닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 치환기가 1개인 경우는 상기 식 중의 3번 위치 및 4번 위치가 특히 바람직하고, 치환기가 2개인 경우는 상기 식 중의 4번 위치와 2번 위치 또는 3번 위치의 조합이 특히 바람직하다. 구체적으로는 페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-에티닐페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-브로모페닐기, 3-에티닐페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-브로모-4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 4-브로모-3-메틸페닐기, 4-클로로-2-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기, 4-브로모-2-메틸페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디브로모페닐기를 바람직한 예로서 들 수 있다.

[기 중, E¹, E², R²⁹ 및 R³⁰는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R²⁹ 및 R³⁰로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기 등을 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 기 T¹과의 결합이 상기 식 중의 2번 위치인 경우, 상기 식 중의 4번 위치 및 5번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리미딜기, 5-플루오로-2-피리미딜기, 5-브로모-2-피리미딜기, 5-에티닐-2-피리미딜기, 4-클로로-3-피리다지닐기, 4-플루오로-3-피리다지닐기, 4-브로모-3-피리다지닐기, 4-에티닐-3-피리다지닐기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다. 특히 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기, 4-클로로-3-피리다지닐기, 4-플루오로-3-피리다지닐기, 4-브로모-3-피리다지닐기, 4-에티닐-3-피리다지닐기가 바람직하다. 그 중에서도 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리다지닐기, 4-플루오로-3-피리다지닐기, 4-브로모-3-피리다지닐기, 4-에티닐-3-피리다지닐기가 더욱 바람직하다.

또한, 하기의 기

[기 중, Y¹, Y², R³¹ 및 R³²는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~5의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R³¹ 및 R³²로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 티에닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 등을 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 식 중의 4번 위치 및 5번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 4-클로로-2-티에닐기, 4-플루오로-2-티에닐기, 4-브로모-2-티에닐기, 4-에티닐-2-티에닐기, 4-클로로-2-피롤릴기, 4-플루오로-2-피롤릴기, 4-브로모-2-피롤릴기, 4-에티닐-2-피롤릴기, 4-클로로-2-푸릴기, 4-플루오로-2-푸릴기, 4-브로모-2-푸릴기, 4-에티닐-2-푸릴기, 5-클로로-2-티에닐기, 5-플루오로-2-티에닐기, 5-브로모-2-티에닐기, 5-에티닐-2-티에닐기, 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기, 5-에티닐-2-티아졸릴기, 5-클로로-2-옥사졸릴기, 5-플루오로-2-옥사졸릴기, 5-브로모-2-옥사졸릴기, 5-에티닐-2-옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 특히 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기, 5-에티닐-2-티아졸릴기가 바람직하다.

더 나아가서는, 하기의 기

[기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R³⁴~R³⁶는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]에 있어서, 각각의 질소원자의 위치는 어느 위치관계이어도 되고, R³⁴는 수소원자 또는 할로겐원자가 바람직하며, R³⁵및 R³⁶는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 6-클로로-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-브로모-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-에티닐-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-클로로-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-브로모-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-에티닐-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-플루오로-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-브로모-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-에티닐-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-클로로-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-브로모-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-에티닐-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-브로모-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-에티닐-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-클로로-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-2,5-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-2,5-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-2,5-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,6-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,6-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,6-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-2,8-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-2,8-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-2,8-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,8-나프티리딘-3-일기 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로서는 7-클로로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,5-나프티리딘-3-일기 등을 들 수 있다.

상기 (a)~(l)의 12종류의 기에 더하여, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피롤릴기도 바람직하다. 치환기는 1~3개 가져도 되고, 치환기로서는 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 및 알콕시카르보닐알킬기를 들 수 있으며, 그 중에서도 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 할로게노알킬기가 바람직하다. 구체적으로는 2-클로로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-플루오로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-브로모티에노[2,3-b]피롤-5-일기 또는 2-에티닐티에노[2,3-b]피롤-5-일기 등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

<기 Q¹에 대해서>

본 발명에 있어서는 Q¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 의미한다.

상기의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기로서는 예를 들면 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 페닐기 등을 들 수 있고, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 페닐기가 바람직하며, 페닐기가 보다 바람직하다.

포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기란 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 복소환이 1가의 기가 된 것을 나타내고, 예를 들면 푸릴기, 피롤릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸리닐기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 티아졸릴기, 티아졸리닐기, 티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피라닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 옥사지닐기, 옥사디아지닐기, 모르폴리닐기, 티아지닐기, 티아디아지닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 아제피닐기, 디아제피닐기 및 트리아제피닐기 등을 들 수 있고, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티아디아지닐기 및 트리아졸릴기가 바람직하며, 티에닐기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기 및 피페리디닐기가 보다 바람직하다. 또한, 이들 복소환식기 중 질소 함유 복소환식기로는 N-옥시드가 되어도 된다.

포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기로서는 화학식 1 중의 Q⁴의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기와 동일한 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 인데닐기, 인다닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있으며, 인데닐기, 인다닐기, 나프틸기 및 테트라히드로나프틸기가 바람직하다.

포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기로서는 화학식 1 중의 Q⁴의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기와 동일한 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 디히드로퀴놀릴기, 4-옥소-디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 4H-4-옥소벤조피라닐기, 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴나졸리닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 테트라히드로퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 테트라히드로신놀리닐기, 인돌리지닐기, 테트라히드로인돌리지닐기, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 티에노피리딜기, 테트라히드로티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 테트라히드로피롤로피리딜기, 피롤로피리미디닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 피리도퀴나졸리닐기, 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 피리도피리미디닐기, 테트라히드로피리도피리미디닐기, 피라노티아졸릴기, 디히드로피라노티아졸릴기, 푸로피리딜기, 테트라히드로푸로피리딜기, 옥사졸로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 옥사졸로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 피롤로티아졸릴기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 피롤로옥사졸릴기, 디히드로피롤로옥사졸릴기, 티에노피롤릴기, 티아졸로피리미디닐기, 디히드로티아졸로피리미디닐기, 4-옥소-테트라히드로신놀리닐기, 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 시클로펜타피라닐기, 티에노푸라닐기, 푸로피라닐기, 피리독사지닐기, 피라졸옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조피리딜기, 테트라히드로이미다조피리딜기, 피라지노피리다지닐기, 벤즈이소퀴놀릴기, 푸로신놀릴기, 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기, 헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 이미다조트리아지닐기, 옥사졸로피리딜기, 벤즈옥세피닐기, 벤조아제피닐기, 테트라히드로벤조아제피닐기, 벤조디아제피닐기, 벤조트리아제피닐기, 티에노아제피닐기, 테트라히드로티에노아제피닐기, 티에노디아제피닐기, 티에노트리아제피닐기, 티아졸로아제피닐기, 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기 등을 들 수 있다. 이 중 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 티에노피리딜기, 테트라히드로티에노피리딜기, 티에노피롤릴기, 티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 피롤로피리미디닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 피라노티아졸릴기, 디히드로피라노티아졸릴기, 푸로피리딜기, 테트라히드로푸로피리딜기, 옥사졸로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 테트라히드로피롤로피리딜기, 옥사졸로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 피롤로티아졸릴기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 피롤로옥사졸릴기, 디히드로피롤로옥사졸릴기, 티아졸로피리미디닐기, 디히드로티아졸로피리미디닐기, 벤조아제피닐기, 테트라히드로벤조아제피닐기, 티아졸로아제피닐기, 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 티에노아제피닐기, 테트라히드로티에노아제피닐기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기가 바람직하고, 특히 테트라히드로벤조티아졸릴기, 테트라히드로티에노피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 디히드로피라노티아졸릴기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기가 바람직하다.

상기의 축합 복소환식기에 있어서의 축합형식에는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 티에노피리딘으로는 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-b]피리딘, 티에노[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 티에노[2,3-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘이 바람직하다. 티에노피롤릴기로는 티에노[2,3-b]피롤릴, 티에노[3,2-b]피롤릴기 중 어느 것이어도 된다. 티아졸로피리딘으로는 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 티아졸로[3,4-a]피리딘, 티아졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 티아졸로[4,5-c]피리딘 및 티아졸로[5,4-c]피리딘이 바람직하다. 티아졸로피리다진으로는 티아졸로[4,5-c]피리다진, 티아졸로 [4,5-d]피리다진, 티아졸로[5,4-c]피리다진, 티아졸로[3,2-b]피리다진 중 어느 것이어도 되지만, 티아졸로[4,5-d]피리다진이 바람직하다. 피롤로피리딘으로는 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,4-b]피리딘, 피롤로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 피롤로[2,3-c]피리딘 및 피롤로[3,2-c]피리딘이 바람직하다. 피롤로피리미딘으로는 피롤로[3,4-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘 중 어느 것이어도 되지만, 피롤로[3,4-d]피리미딘이 바람직하다. 피리도피리미딘으로는 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도 [4,3-d]피리미딘, 피리도[1,2-c]피리미딘, 피리도[1,2-a]피리미딘 중 어느 것이어도 되지만, 피리도[3,4-d]피리미딘 및 피리도[4,3-d]피리미딘이 바람직하다. 피라노티아졸로는 피라노[2,3-d]티아졸, 피라노[4,3-d]티아졸, 피라노[3,4-d]티아졸, 피라노[3,2-d]티아졸 중 어느 것이어도 되지만, 피라노[4,3-d]티아졸 및 피라노[3,4-d]티아졸이 바람직하다. 푸로피리딘으로는 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로 [2,3-c]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 푸로[3,4-b]피리딘, 푸로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 푸로[2,3-c]피리딘 및 푸로[3,2-c]피리딘이 바람직하다. 옥사졸로피리딘으로는 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 옥사졸로[3,4-a]피리딘, 옥사졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 옥사졸로[4,5-c]피리딘 및 옥사졸로[5,4-c]피리딘이 바람직하다. 옥사졸로피리다진으로는 옥사졸로[4,5-c]피리다진, 옥사졸로[4,5-d]피리다진, 옥사졸로[5,4-c]피리다진, 옥사졸로[3,4-b]피리다진 중 어느 것이어도 되지만, 옥사졸로[4,5-d]피리다진이 바람직하다. 피롤로티아졸로는 피롤로[2,1-b]티아졸, 피롤로[1,2-c]티아졸, 피롤로[2,3-d]티아졸, 피롤로 [3,2-d]티아졸, 피롤로[3,4-d]티아졸 중 어느 것이어도 되고, 피롤로[3,4-d]티아졸이 바람직하다. 피롤로옥사졸로는 피롤로[2,1-b]옥사졸, 피롤로[1,2-c]옥사졸, 피롤로[2,3-d]옥사졸, 피롤로[3,2-d]옥사졸, 피롤로[3,4-d]옥사졸 중 어느 것이어도 되지만, 피롤로[3,4-d]옥사졸이 바람직하다. 벤조아제핀으로는 1H-1-벤조아제핀, 1H-2-벤조아제핀, 1H-3-벤조아제핀 중 어느 것이어도 되지만, 1H-3-벤조아제핀이 바람직하다. 티아졸로[4,5-c]아제핀으로는 4H-티아졸로[4,5-c]아제핀, 4H-티아졸로 [4,5-d]아제핀, 4H-티아졸로[5,4-c]아제핀 중 어느 것이어도 되지만, 4H-티아졸로 [4,5-d]아제핀이 바람직하다. 티에노[2,3-c]아제핀으로는 4H-티에노[2,3-d]아제핀, 4H-티에노[3,2-c]아제핀 중 어느 것이어도 되지만, 4H-티에노[2,3-d]아제핀이 바람직하다.

또한, 이들 복소환식기 중 질소 함유 복소환식기로는 N-옥시드가 되어도 된다. 또한, 상기 치환기가 Q²와 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않는다.

상기의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기는 각각 1~3개의 치환기를 갖는 경우도 있고, 그 치환기로서는 수산기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자의 할로겐원자, 할로겐원자가 1개~3개 치환된 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기(이하, C₁-C₆ 알킬기라고 하고, 직쇄형상, 분지형상 및 고리형상인 것을 의미한다; 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 직쇄 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 1-메틸시클로프로필기 등의 C₃-C₆ 시클로알킬기), C₃-C₆ 시클로알킬 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 시클로프로필메틸기 등), 히드록시 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 히드록시에틸기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸기 등), C₁-C₆알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등), C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬기, 카르복실기, C₂-C₆카르복시알킬기(예를 들면, 카르복시메틸기 등), C₂-C₆ 알콕시카르보닐 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기 등), C₂-C₆ 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, C₂-C₆ 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등), C₂-C₆ 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등), C₂-C₆ 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등), 아미노 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 아미노메틸기, 아미노에틸기 등), C₁-C₆알킬아미노 C₁-C₆알킬기(예를 들면, N-메틸아미노메틸기, N-에틸아미노메틸기 등), 디(C₁-C₆알킬)아미노 C₁-C₆알킬기(예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸기, N,N-디에틸아미노메틸기, N-에틸-N-메틸아미노에틸기 등), C₂-C₆알콕시카르보닐아미노 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노에틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기 등), C₁-C₆알카노일기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 메틸프로피오닐기, 시클로펜탄카르보닐기 등), C₁-C₆알카노일아미노 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 아세틸아미노메틸기 등), C₁-C₆알킬설포닐기(예를 들면, 메탄설포닐기 등), C₁-C₆알킬설포닐아미노 C₁-C₆알킬기(예를 들면, 메탄설포닐아미노메틸기 등), 카르바모일기, C₁-C₆알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, tert-부틸카르바모일기 등), N,N-디(C₁-C₆알킬)카르바모일기(예를 들면, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기 등), C₁-C₆알킬아미노기(예를 들면, N-메틸아미노기, N-에틸아미노기 등), 디(C₁-C₆알킬)아미노기(예를 들면, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기 등), 아미노설포닐기, 아릴설포닐기(예를 들면, 페닐설포닐기 등) 할로겐 원자 등이 치환되어도 되는 아릴카르보닐기(벤조일기, 4-플루오로벤조일기 등), C₂-C₆ 알콕시카르보닐(C₁-C₆알킬)아미노 C₁-C₆ 알킬기(예를 들면 메톡시카르보닐(메틸)아미노메틸기, tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노메틸기 등), C₁-C₆ 알킬설포닐 C₁-C₆ 알킬기(예를 들면, 메틸설포닐메틸기 등), 1개 또는 동종 또는 이종의 2개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5~6원의 복소환식기(예를 들면, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 테트라히드로피라닐기 등), 상기 5~6원의 복소환식기-C₁-C₄알킬기(예를 들면, 모르폴리노메틸기 등) 상기 5~6원의 복소환식기-카르보닐기(예를 들면, 피롤리디노카르보닐기 등), 상기 5~6원의 복소환식기-아미노-C₁-C₄알킬기(예를 들면, N-(옥사졸-2-일)아미노메틸기 등), 상기 5~6원의 복소환식기-아미노기(예를 들면, 피리딜아미노기 등), 상기 5~6원의 복소환식기-옥시기(예를 들면, 4-피리디닐옥시기, (1-메틸이미노피페리딘-4-일)옥시기 등), 3~6원의 복소환식기-카르보닐-C₁-C₄ 알킬기(예를 들면, 4,4-디옥소티오모르폴린-1-일)카르보닐메틸기 등) 및 상기 상기 5~6원의 복소환식기(C₁-C₆알킬)아미노-C₁-C₄알킬기(예를 들면, N-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-N-메틸아미노메틸기 등) 등을 들 수 있다.

Q¹의 구체적인 예를 나타내면 2-아미노설포닐페닐기 등의 5~6원 고리형상 탄화수소기, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-카르복시메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-부틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로 [5,4-c]피리딘-2-일기, 5-(4-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일기, 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일기, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-메틸-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일기, 5,7-디히드로-6-메틸피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일기, 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진-2-일기, 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[4,5-d]피리다진-2-일기, 5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일기, 5-(4-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일기 등의 2환성 복소환식기, 4-피리딜기, 2-피리딜기 등의 피리딜기, 4,5-디히드로옥사졸-2-일기 등의 디히드로옥사졸릴기, 4-[N-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-N-메틸아미노메틸]티오펜-2-일기, 4-[N-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-N-메틸아미노메틸]-3-클로로티오펜-2-일기, 5-(N-메틸아미노메틸)티아졸-2-일기, 5-(N-메틸아미노메틸)티오펜-2-일기, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)티아졸-2-일기, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)티오펜-2-일기, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘-2-일기 등의 5~6원의 복소환식기를 들 수 있다. 단, 이들 예는 어떤 Q¹에 대해서도 한정되는 것은 아니다.

<기 Q²에 대해서>

기 Q²는 단일결합, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 1~6의 알킬렌기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알케닐렌기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐렌기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 의미한다.

기 Q²에 있어서, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 1~6의 알킬렌기로서는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.

직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알케닐렌기로서는, 예를 들면 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기 등을 들 수 있다. 또한, 이중결합의 위치는 특별히 한정되는 것은 아니다.

직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐렌기로서는, 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 펜티닐렌기, 헥시닐렌기 등을 들 수 있다. 또한, 삼중결합의 위치는 특별히 한정되는 것은 아니다.

2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기로는, 화학식 1 중의 Q⁴의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 시클로헥실렌기, 시클로헥세닐렌기, 페닐렌기 등을 들 수 있고, 시클로헥실렌기 및 페닐렌기가 바람직하다.

2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기란 화학식 1 중의 Q⁴의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환이 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사졸리딘, 티아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피페라진, 페피리딘, 옥사진, 옥사디아진, 모르폴린, 티아진, 티아디아진, 티오모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아진, 아제핀, 디아제핀, 트리아제핀 등이 2가의 기가 된 것을 들 수 있으며, 그 중에서도 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 트리아졸, 트리아진, 아제핀, 디아제핀 및 트리아제핀이 2가의 기가 된 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.

2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기로서는 화학식 1 중의 Q⁴의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소가 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 인덴, 인단, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등이 2가의 기가 된 것을 들 수 있으며, 인단 및 나프탈렌이 2가의 기가 된 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.

2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기로서는 화학식 1 중의 Q⁴의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환이 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 신놀린, 테트라히드로신놀린, 인돌리진, 테트라히드로인돌리진, 벤조티아졸, 테트라히드로벤조티아졸, 나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 티에노피리딘, 테트라히드로티에노피리딘, 티아졸로피리딘, 테트라히드로티아졸로피리딘, 티아졸로피리다진, 테트라히드로티아졸로피리다진, 피롤로피리딘, 디히드로피롤로피리딘, 테트라히드로피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 디히드로피리도퀴나졸린, 피라노티아졸, 디히드로피라노티아졸, 푸로피리딘, 테트라히드로푸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 테트라히드로옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리다진, 테트라히드로옥사졸로피리다진, 피롤로티아졸, 디히드로피롤로티아졸, 피롤로옥사졸, 디히드로피롤로옥사졸, 벤조아제핀 등이 2가의 기가 된 것을 들 수 있고, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조티아졸, 나프티리딘, 티에노피리딘, 티아졸로피리딘, 테트라히드로티아졸로피리딘, 티아졸로피리다진, 피롤로피리딘, 테트라히드로피롤로피리딘, 피리도피리미딘, 피라노티아졸, 디히드로피라노티아졸, 푸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리다진, 피롤로티아졸, 디히드로피롤로티아졸, 피롤로옥사졸 및 디히드로피롤로옥사졸이 2가의 기가 된 것을 바람직한 예로서 들 수 있다. 상기의 축합 복소환식기에 있어서의 축합형식에는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 나프티리딘으로는 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딘 중 어느 것이어도 되고, 티에노피리딘으로는 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-b]피리딘, 티에노[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되며, 티아졸로피리딘으로는 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 티아졸로[3,4-a]피리딘, 티아졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 티아졸로피리다진으로는 티아졸로[4,5-c]피리다진, 티아졸로[4,5-d]피리다진, 티아졸로[5,4-c]피리다진, 티아졸로[3,2-b]피리다진 중 어느 것이어도 되며, 피롤로피리딘으로는 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,4-b]피리딘, 피롤로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 피롤로피리미딘으로는 피롤로[3,4-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘 중 어느 것이어도 되며, 피리도피리미딘으로는 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘 중 어느 것이어도 되고, 피라노티아졸로는 피라노[2,3-d]티아졸, 피라노[4,3-d]티아졸, 피라노[3,4-d]티아졸, 피라노[3,2-d]티아졸 중 어느 것이어도 되며, 푸로피리딘으로는 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 푸로[3,4-b]피리딘, 푸로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 옥사졸로피리딘으로는 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 옥사졸로[3,4-a]피리딘, 옥사졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되며, 옥사졸로피리다진으로는 옥사졸로[4,5-c]피리다진, 옥사졸로[4,5-d]피리다진, 옥사졸로[5,4-c]피리다진, 옥사졸로[3,4-b]피리다진 중 어느 것이어도 되고, 피롤로티아졸로는 피롤로[2,1-b]티아졸, 피롤로[1,2-c]티아졸, 피롤로[3,2-d]티아졸, 피롤로[3,4-d]티아졸 중 어느 것이어도 되며, 피롤로옥사졸로는 피롤로[2,1-b]옥사졸, 피롤로[1,2-c]옥사졸, 피롤로[2,3-d]옥사졸, 피롤로[3,2-d]옥사졸, 피롤로[3,4-d]옥사졸 중 어느 것이어도 되고, 또 이들의 축합형식 이외의 것이어도 된다.

상기 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기 및 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기는 각각 1~3개의 치환기를 갖는 경우도 있고, 그 치환기로서는 수산기, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자의 할로겐원자, 할로겐원자가 1개~3개 치환된 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미디노기, 에톡시카르보닐아미디노기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등), 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등) 및 카르바모일기 등을 들 수 있다.

상기 Q² 중 단일결합, 탄소수 1~2의 알킬렌기, 탄소수 2의 알케닐렌기, 탄소수 2의 알키닐렌기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기가 바람직하고, 그 중에서도 단일결합, 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기가 보다 바람직하다.

더욱이, 기 Q¹이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기인 경우에는, 기 Q²는 단일결합이 바람직하다. 여기에서, 상기의 조합에 있어서 Q²가 단일결합인 경우란 화학식 1

[화학식 1]

[식 중, R¹, R², Q¹, Q², Q³, Q⁴, T⁰ 및 T¹은 상기와 동일한 것을 나타낸다.]

이 하기의 화학식 1'

[식 중, Q¹은 상기 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고, R¹, R², Q³, Q⁴, T⁰ 및 T¹은 상기와 동일한 것을 나타낸다.]

가 되는 것을 의미한다.

더욱 바람직하게는 기 Q¹이 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기이며, 기 Q²가 단일결합인 것이 바람직하다.

또한, 기 Q¹이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기인 경우에는, 기 Q²가 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기인 것이 바람직하고, 기 Q¹-Q²로서는 4-(4-피리딜)페닐기, 4-(2-피리딜)페닐기, 5-(4-피리딜)티아졸릴기, 1-(4-피리딜)피페리딜기, 4-(4-피리딜)피페리딜기, 4-히드록시-1-(4-피리딜)피페리딘-4-일기, 비페닐릴기, 4-(2-아미노설포닐페닐)페닐기, 4-(2-아미디노페닐)페닐기, 4-(2-메틸설포닐페닐)페닐기, 4-(2-아미노메틸페닐)페닐기, 4-(2-카르바모일페닐)페닐기, 4-(2-이미다졸릴)페닐기, 4-(1-메틸-2-이미다졸릴)페닐기, 4-(2,3,4,5-테트라히드로피리미딘-2-일)페닐기, 4-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리미딘-2-일)페닐기, 4-(5-테트라졸릴)페닐기, 1-(4-피리딜)피페리딘-4-일기, 3-(4-피페리딜)이속사졸린-5-일기, 3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일기, 3-(4-피페리딜)이속사졸리딘-5-일기, 3-(4-아미디노페닐)이속사졸리딘-5-일기, 2-(4-피페리딜)-1,3,4-티아디아졸-5-일기, 2-(4-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-5-일기, 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-일기, 4-(4-피페리딜)피페라진-1-일기, 4-(4-피페라지닐)피페라진-1-일기, 1-(4-피리미디닐)피페리딘-1-일기, 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일기, 1-(4-피리미디닐)피롤리딘-3-일기, 1-(4-메틸피리미딘-6-일)피페라진-4-일기, 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-4-일기, 1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일기, 5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일기, 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일기, 3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일기, 4-(4-피리미디닐)페닐기, 4-(4-이미다졸릴)페닐기, 5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일기, 2'-[(디메틸아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일기, 4-[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]페닐기, 4-[2-(아미노메틸)피리딘-4-일]페닐기, 2'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일기, 4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.

<기 Q³에 대해서>

기 Q³는, 하기의 기

[기 중, R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e 및 R^4f는 각각 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 알콕시카르보닐알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 옥시기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, N-아릴카르바모일기, N-3~6원의 복소환 카르바모일기, N-알킬-N-아릴카르바모일기, N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일기, N-아릴카르바모일알킬기, N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기, N-알킬-N-아릴카르바모일알킬기, N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기, 알콕시알킬(티오카르보닐)기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기를 나타내거나, 또는 R^3a및 R^4a, R^3b및 R^4b, R^3c및 R^4c, R^3d및 R^4d, R^3e및 R^4e, R^3f및 R^4f는 각각 함께 탄소수 3~6의 스피로고리를 형성하거나, 또는 옥소기를 나타내고;

m¹, m², m³ 및 m⁴는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.]를 나타낸다.

기 Q³에 대해서 상세하게 설명한다.

상기의 치환기 R^3a및 R^4a, R^3b및 R^4b, R^3c및 R^4c, R^3d및 R^4d, R^3e및 R^4e, R^3f및 R^4f에 대해서 상세하게 설명한다. 할로겐원자란 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다. 알킬기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆ 알킬기(예를 들면, 메틸기, 시클로프로필기, 이소부틸기 등)를 들 수 있고, 할로게노알킬기로서는 상기 알킬기에 1~3개의 할로겐원자가 치환된 것(예를 들면, 클로로메틸기, 1-브로모에틸기, 트리플루오로메틸기 등)을 들 수 있다. 시아노알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 1개의 시아노기가 치환된 것(예를 들면, 시아노메틸기, 1-시아노에틸기 등)을 들 수 있다. 알케닐기로서는 이중결합 1개를 갖는 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6인 것(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등)을 들 수 있다. 알키닐기로서는 삼중결합 1개를 갖는 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6인 것(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등)을 들 수 있다. 아실기로서는 C₁-C₆의 알카노일기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기 등), 벤조일기, 나프토일기 등의 C₇-C₁₅ 아로일기, 또는 상기 C₁-C₆ 알카노일기에 C₆-C₁₄ 아릴기 1개가 치환된 아릴알카노일기(예를 들면, 페나세틸기 등)를 들 수 있다. 아실알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 상기 아실기 1개가 치환된 것(예를 들면, 아세틸메틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆ 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 시클로프로폭시기, 이소프로폭시기 등)를 들 수 있다. 알콕시알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 상기 C₁-C₆ 알콕시기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기 등)을 들 수 있다. 히드록시알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 1개의 수산기가 치환된 것(예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기 등)을 들 수 있다. 카르복시알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 1개의 카르복실기가 치환된 것(예를 들면 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는 상기 C₁-C₆ 알콕시기와 카르보닐기로 구성되는 기(예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 상기의 알콕시카르보닐기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기 등)을 들 수 있다. 카르바모일알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 카르바모일기가 치환된 기(예를 들면, 카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기)를 들 수 있다.

치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기는, 1~3개의 이원자(異原子)(질소원자, 산소원자, 황원자 등)를 포함해도 되는 포화 또는 불포화 3~6원의 복소환기를 의미하고, 복소환기에는 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, C₁-C₆알킬기, 옥소기, 할로게노알킬기 등의 치환기가 있어도 되고, 3~6원의 복소환기로서는 피롤릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸리닐기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기, 티아졸릴기, 티아졸리닐기, 티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피라닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 옥사지닐기, 옥사디아지닐기, 모르폴리닐기, 티아지닐기, 티아디아지닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라졸릴기, 트리아졸릴기 및 트리아지닐기 등을 들 수 있다. 구체적으로는 티아졸릴기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 옥사졸릴기, 4,5-디히드로옥사졸릴기, 5-메틸옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 피롤리디닐기, 3-히드록시피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 피리딜기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴기, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴기, 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,3-옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴기, 1,3-옥사졸릴디닐기 등을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 알킬기로서는, 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기 1개가 알킬기에 치환한 것(예를 들면 티아졸릴메틸기, 4,5-디히드로티아졸릴메틸기, 모르폴리닐메틸기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐메틸기 등을 들 수 있다. 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6~14의 것을 들 수 있고, 아릴기에는 상기 C₁-C₆ 알킬기, 상기 C₁-C₆ 알카노일기, 수산기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 상기 C₂-C₆ 알케닐기, 상기 C₂-C₆ 알키닐기, 상기 C₁-C₆ 할로게노알킬기, 상기 C₁-C₆ 알콕시기, 카르복시기, 카르바모일기, 상기 C₁-C₆ 알콕시카르보닐기 등으로부터 선택되는 1~3개의 기가 치환되어 있어도 된다. 아랄킬기로서는, 상기 C₁-C₆ 알킬기에 상기 C₆-C₁₄ 아릴기 1개가 치환된 것(예를 들면, 벤질기, 페네틸기 등)을 들 수 있다. 또한, 상기의 설명에 있어서 치환위치는 특별히 한정되지 않는다. 치환기를 가져도 되는 아실아미노기로서는 상기 C₁-C₆ 아실기가 아미노기로 치환된 것(예를 들면, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기 등) 외에, 아실기 상에 할로겐원자, 수산기, C₁-C₆ 알콕시기, 아미노기, N-C₁-C₆ 알킬아미노기, N,N-디-C₁-C₆ 알킬아미노기, 카르복실기, C₂-C₆ 알콕시카르보닐기 등이 1 내지 복수개 치환된 아실기(예를 들면, 2-메톡시아세틸아미노기, 3-아미노프로피오닐아미노기 등)를 들 수 있다. 아실아미노알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 아실아미노기가 상기 C₁-C₆ 알킬기로 치환된 것(예를 들면, 포르밀아미노메틸기, 아세틸아미노메틸기 등)을 들 수 있다. 아미노알킬기로서는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 아미노기가 1개 치환된 것(예를 들면, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬아미노알킬기로서는 아미노-C₁-C₆ 알킬기의 질소원자 상에 C₁-C₆ 알킬기 1개가 치환된 것(예를 들면, N-메틸아미노메틸기, N-메틸아미노에틸기 등)을 들 수 있다. N,N-디알킬아미노알킬기로서는 아미노-C₁-C₆ 알킬기의 질소원자 상에 C₁-C₆ 알킬기 2개가 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸기, N-에틸-N-메틸아미노에틸기 등)을 들 수 있다. N-알케닐카르바모일기로서는 직쇄형상 또는 분지형상의 C₂-C₆ 알케닐기가 카르바모일기로 치환된 것(예를 들면, 알릴카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알케닐카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C₂-C₆ 알케닐카르바모일기가 C₁-C₆ 알킬기로 치환된 것(예를 들면, 알릴카르바모일에틸기 등)을 들 수 있다. N-알케닐-N-알킬카르바모일기로서는 상기의 N-C₂-C₆ 알케닐카르바모일기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기가 치환된 것(예를 들면, N-알릴-N-메틸카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C₂-C₆ 알케닐카르바모일알킬기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기가 치환된 것(예를 들면, N-알릴-N-메틸카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-알콕시카르바모일기로서는 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알콕시기가 카르바모일기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알콕시카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C₁-C₆알콕시카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-알콕시카르바모일기로서는 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알콕시기 및 C₁-C₆알킬기가 카르바모일기로 치환된 것(예를 들면, N-에틸-N-메톡시카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C₁-C₆알킬-N-C₁-C₆알콕시카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, N-에틸-N-메톡시카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기로서는 카르바조일기 외에 1~3개의 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기가 치환된 카르바조일기(예를 들면, 1-메틸카르바조일기, 1,2-디메틸카르바조일기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆알킬설포닐기(예를 들면, 메탄설포닐기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐알킬기로서는 상술한 C₁-C₆알킬설포닐기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 메탄설포닐메틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬아미노기로서는 아미노기에 상기의 C₁-C₆알콕시카르보닐알킬기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸아미노기, 에톡시카르보닐프로필아미노기 등)을 들 수 있다. 카르복시알킬아미노기로서는 아미노기에 상기의 카르복시 C₁-C₆알킬기가 1개 치환된 것(예를 들면, 카르복시메틸아미노기, 카르복시에틸아미노기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐아미노기로서는 아미노기에 상기의 C₁-C₆알콕시카르보닐기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐아미노알킬기로서는 상기 알킬기에 상기의 C₁-C₆알콕시카르보닐아미노기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노메틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기는 히드록시기, 아미노기, N-C₁-C₆알킬아미노기, 아미디노기, 할로겐원자, 카르복실기, 시아노기, 카르바모일기, C₁-C₆알콕시기, C₁-C₆알카노일기, C₁-C₆알카노일아미노기, C₁-C₆알킬설포닐아미노기 등으로 치환되어 있어도 되는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆알킬기로 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들면 N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-시클로프로필카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)카르바모일기, N-(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-시아노에틸)카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)카르바모일기, N-카르복시메틸카르바모일기, N-(2-아미노에틸)카르바모일기, N-(2-아미디노에틸)카르바모일기 등을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기란 히드록시기, 아미노기, N-C₁-C₆알킬아미노기, 아미디노기, 할로겐원자, 카르복실기, 시아노기, 카르바모일기, C₁-C₆알콕시기, C₁-C₆알카노일기, C₁-C₆알카노일아미노기, C₁-C₆알킬설포닐아미노기 등으로 치환되어 있어도 되는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆알킬기 2개로 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들면 N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N-이소프로필-N-메틸카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-히드록시에틸)카르바모일기, N,N-비스(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-시아노에틸)-N-메틸카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일기, N-카르복시메틸-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-아미노에틸)카르바모일기 등을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기로서는 상술한 C₁-C₆알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, N-메틸카르바모일메틸기, N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기로서는 상술한 C₁-C₆알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일메틸기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기는 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 아지리디닐카르보닐기, 아제티디닐카르보닐기, 3-히드록시아제티디닐카르보닐기, 3-메톡시아제티디닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 3-히드록시피롤리디닐카르보닐기, 3-플루오로피롤리디닐카르보닐기, 피페리딜카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기, 티오모르폴리닐카르보닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐카르보닐기, 테트라히드로피라닐카르보닐기, 피리딜카르보닐기, 푸로일기, 티오펜카르보닐기) 등을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기로서는 상기 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기 1개가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 아제티디닐카르보닐메틸기, 피롤리디닐카르보닐에틸기, 모르폴리닐카르보닐기 등)을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기로서는 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기와 산소원자로부터 구성되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시기 1개가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 피페리디닐카르보닐옥시에틸기, 모르폴리닐카르보닐옥시메틸기 등)을 들 수 있다. 카르바모일옥시알킬기로서는 카르바모일기와 산소원자로부터 구성되는 카르바모일옥시기 1개가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 카르바모일옥시메틸기, 카르바모일옥시에틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬카르바모일옥시알킬기로서는 상기의 C₁-C₆ 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기와 산소원자로부터 구성되는 N-알킬카르바모일옥시기 1개가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, N-메틸카르바모일옥시메틸기, N-메틸카르바모일옥시에틸기 등)을 들 수 있다. N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기와 산소원자로부터 구성되는 N,N-디알킬카르바모일옥시기 1개가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸기, N-에틸-N-메틸카르바모일옥시에틸기 등)을 들 수 있다. 알킬설포닐아미노기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기를 갖는 알킬설포닐기 1개가 아미노기로 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기 등)을 들 수 있다. 아릴설포닐아미노기로서는 상기의 아릴기를 갖는 아릴설포닐기 1개가 아미노기로 치환된 것(예를 들면, 페닐설포닐아미노기, 나프틸설포닐아미노기 등)을 들 수 있다. 알킬설포닐아미노알킬기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기에 상기의 C₁-C₆알킬설포닐아미노기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아미노메틸기, 메틸설포닐아미노에틸기 등)을 들 수 있다. 아릴설포닐아미노알킬기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기에 상기의 아릴설포닐아미노기 1개가 치환된 것(예를 들면, 페닐설포닐아미노메틸기, 나프틸설포닐아미노에틸기 등)을 들 수 있다. 알킬설포닐아미노카르보닐기로서는 상기의 C₁-C₆알킬설포닐아미노기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메틸설포닐아미노카르보닐기, 이소프로필설포닐아미노카르보닐기 등)를 들 수 있다. 아릴설포닐아미노카르보닐기로서는 상기의 아릴설포닐아미노기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 페닐설포닐아미노카르보닐기, 나프틸설포닐아미노카르보닐기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기로서는 상기의 C₁-C₆알킬설포닐아미노카르보닐기가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아미노카르보닐메틸기, 이소프로필설포닐아미노카르보닐메틸기 등)을 들 수 있다. 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기로서는 상기의 아릴설포닐아미노카르보닐기가 상기의 C₁-C₆알킬기로 치환된 것(예를 들면, 페닐설포닐아미노카르보닐메틸기, 나프틸설포닐아미노카르보닐메틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬옥시기는, 상기 알콕시카르보닐기가 상기의 C₁-C₆알콕시기에 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸옥시기 등)을 들 수 있다. 아실옥시기는 상기의 아실기와 산소원자로부터 구성되는 기(예를 들면, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기 등)를 의미한다. 아실옥시알킬기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기로 상기의 아실옥시기가 치환된 것(예를 들면, 포르밀옥시메틸기, 아세틸옥시메틸기 등)을 들 수 있다. 아랄킬옥시기로서는 상기의 아릴기가 상기의 C₁-C₆알콕시기로 치환된 기(예를 들면, 벤질옥시기, 나프틸메톡시기 등)를 들 수 있다. 카르복시알킬옥시기로서는 상기의 알콕시기로 카르복실기가 치환된 것(예를 들면, 카르복시메톡시기, 카르복시에톡시기 등)을 들 수 있다.

아릴설포닐기로서는 C₆-C₁₄아릴설포닐기(예를 들면, 페닐설포닐기, 나프틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬설포닐기로서는 상기의 C₁-C₆알콕시카르보닐알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메톡시카르보닐에틸설포닐기, 에톡시카르보닐에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 카르복시알킬설포닐기로서는 상기의 카르복시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 카르복시메틸설포닐기, 카르복시에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐아실기로서는 상기의 알콕시카르보닐알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸카르보닐기, 에톡시카르보닐메틸카르보닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시알킬옥시카르보닐기로서는 상기의 C₁-C₆알콕시기 1개가 상기의 알콕시카르보닐기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시메틸옥시카르보닐기, 메톡시에틸옥시카르보닐기 등)을 들 수 있다. 히드록시아실기로서는 수산기 1개가 상기의 아실기(C₁-C₆알카노일 및 아로일을 포함한다)로 치환된 것(예를 들면, 글리콜로일기, 락토일기, 벤질로일기 등)을 들 수 있다. 알콕시아실기로서는 상기의 C₁-C₆알콕시기 1개가 상기의 아실기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시아세틸기, 에톡시아세틸기 등)을 들 수 있다. 할로게노아실기로서는 상기의 할로게노알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 클로로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기 등)를 들 수 있다. 카르복시아실기로서는 카르복시기 1개가 상기의 아실기로 치환된 것(예를 들면, 카르복시아세틸기, 2-카르복시프로피오닐기 등)을 들 수 있다. 아미노아실기로서는 아미노기 1개가 상기의 아실기(C₁-C₆알카노일 및 아로일을 포함한다)로 치환된 것(예를 들면, 아미노메틸카르보닐기, 1-아미노에틸카르보닐기 등)을 들 수 있다. 아실옥시아실기로서는 상기의 아실옥시알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 포르밀옥시메틸카르보닐기, 아세틸옥시메틸카르보닐기 등)를 들 수 있다. 아실옥시알킬설포닐기로서는 상기의 아실옥시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 포르밀옥시메틸설포닐기, 아세틸옥시메틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 히드록시알킬설포닐기로서는 상기의 C₁-C₆히드록시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 히드록시메틸설포닐기, 1-히드록시에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시알킬설포닐기로서는 상기의 C₁-C₆알콕시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메톡시메틸설포닐기, 에톡시에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기로서는 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환과 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 아지리디닐설포닐기, 아제티디닐설포닐기, 피롤리디닐설포닐기, 피페리딜설포닐기, 피페라지닐설포닐기, 모르폴리닐설포닐기, 테트라히드로피라닐설포닐기 등)를 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 옥시기로서는 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환과 산소원자로부터 구성되는 기(예를 들면, 테트라히드로푸라닐옥시기 등)를 의미한다. N-알킬아미노아실기로서는 상기의 아미노아실기의 질소원자 상에 상기의 C₁-C₆알킬기가 1개 치환된 것(예를 들면, N-메틸아미노아세틸기, N-에틸아미노아세틸기 등)을 들 수 있다. N,N-디알킬아미노아실기로서는 상기의 아미노아실기의 질소원자 상에 상기의 C₁-C₆알킬기가 2개 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸아미노아세틸기, N-에틸-N-메틸아미노아세틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기가 상기의 아실기로 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일아세틸기, N,N-디에틸카르바모일아세틸기, N-에틸-N-메틸카르바모일아세틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일메틸설포닐기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐아실기로서는 상기의 C₁-C₆알킬기를 갖는 알킬설포닐기 1개가 아실기로 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아세틸기, 이소프로필설포닐아세틸기 등)을 들 수 있다.

N-아릴카르바모일기로서는, 상기 아릴기가 카르바모일기에 치환된 것(예를 들면 페닐카르바모일기, 나프틸카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-3~6원의 복소환 카르바모일기로서는, 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기가 카르바모일기에 치환된 것(예를 들면 피리딜카르바모일기, 티에닐카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-아릴카르바모일기로서는, 상기 N-아릴카르바모일기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기가 치환된 것(예를 들면 N-메틸-N-페닐카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일기로서는, 상기 N-3~6원의 복소환 카르바모일기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기가 치환된 것(예를 들면 N-메틸-N-티에닐카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-아릴카르바모일알킬기로서는, 상기 N-아릴카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기에 치환된 것(예를 들면, 페닐카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기로서는, 상기 N-3~6원의 복소환 카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기에 치환된 것(예를 들면 피리딜카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-아릴카르바모일알킬기로서는, 상기 N-아릴카르바모일알킬기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기가 치환된 것(예를 들면 N-메틸-N-페닐카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기로서는, 상기 N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C₁-C₆ 알킬기가 치환된 것(예를 들면 N-메틸-N-티에닐카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다.

아미노카르보티오일기는 -C(=S)-NH₂로 표시되는 기로, N-알킬아미노카르보티오일기로서는 상기의 알킬기 1개로 치환된 아미노티오카르보닐기를 나타내고, 예를 들면, (메틸아미노)카르보티오일기, (에틸아미노)카르보티오일기 등을 들 수 있다. N,N-디알킬아미노카르보티오일기로서는 상기의 알킬기 2개로 치환된 아미노티오카르보닐기를 나타내고, 예를 들면, (디메틸아미노)카르보티오일기, (디에틸아미노)카르보티오일기, (에틸메틸아미노)카르보티오일기 등을 들 수 있다. 알콕시알킬(티오카르보닐)기로서는 상기의 알콕시알킬기와 티오카르보닐기로부터 구성되는 기를 나타내고, 예를 들면 2-에톡시에탄티오일기 등을 들 수 있다. 알킬티오알킬기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆ 알킬티오기가 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C₁-C₆ 알킬기에 치환한 것(예를 들면, 메틸티오메틸기, 1-메틸티오에틸기 등)을 들 수 있다. N-아실-N-알킬아미노알킬기로서는 아미노-C₁-C₆-알킬기의 질소원자 상에 C₁-C₆ 알킬기와 아실기가 치환된 것(예를 들면, N-아세틸-N-메틸아미노메틸기 등)을 들 수 있다.

이들 R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e 및 R^4f로 나타내어지는 치환기는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기, 알콕시알킬(티오카르보닐)기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기 등이 바람직하고, 또는 R^3a및 R^4a, R^3b및 R^4b, R^3c및 R^4c, R^3d및 R^4d, R^3e및 R^4e, R^3f및 R^4f는 각각 함께 탄소수 3~6의 스피로고리를 형성하거나, 또는 옥소기가 바람직하다.

Q³(-C(R^3a)(R^4a)-{C(R^3b)(R^4b)}m¹-{C(R^3c)(R^4c)}m²-{C(R^3d)(R^4d)}m³-{C(R^3e)(R^4e)}m⁴-C(R^3f)(R^4f)-)에 있어서, m¹, m², m³ 및 m⁴가 0을 나타내는 것이 바람직하다. 즉, Q³으로서는, 기 -C(R^3a)(R^4a)-C(R^3f)(R^4f)-로서 나타내어지는 것이 바람직하다.

이 기 중, R^3a, R^3f, R^4a및 R^4f는 R^3f, R^4a및 R^4f가 수소원자 또는 알킬기이고, R^3a가 상술한 바람직한 기로서 든 치환기인 경우가 바람직하다. 그 경우의 R^3a로서 보다 바람직한 기는 수소원자, 수산기, 알킬기, 할로겐원자, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 카르바모일알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아실옥시기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디아릴아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기 등을 들 수 있다.

더욱이, 이들 기 중, R^3a로서 특히 바람직한 기로서는, 수소원자, 수산기, 알킬기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, N-아릴카르바모일기, N-3~6원의 복소환 카르바모일기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기 등을 들 수 있다.

R^3a, R^3f, R^4a및 R^4f의 바람직한 구체적인 치환기의 예로서는 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, N,N-디메틸아미노메틸기, N,N-디메틸아미노에틸기, N,N-디에틸아미노메틸기, 아세틸아미노기, 메톡시아세틸아미노기, 아세틸아미노메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, N-알릴카르바모일기, N-알릴카르바모일메틸기, N-알릴-N-메틸카르바모일기, N-알릴-N-메틸카르바모일메틸기, N-메톡시-N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바조일기, N,N,N'-트리메틸카르바조일기, 메탄설포닐기, 메탄설포닐메틸기, 에탄설포닐메틸기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-프로필카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-tert-부틸카르바모일기, N-시클로프로필카르바모일기, N-시클로프로필메틸카르바모일기, N-(1-에톡시카르보닐시클로프로필)카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)카르바모일기, N-(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)카르바모일기, N-(카르복시메틸)카르바모일기, N-(2-아미노에틸)카르바모일기, N-(2-아미디노에틸)카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N-이소프로필-N-메틸카르바모일기, N-메틸-N-프로필카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일기, N-(2-플루오로에틸)-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-히드록시에틸)카르바모일기, N,N-비스(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일기, N-카르복시메틸-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-아미노에틸)카르바모일기, 아제티디노카르보닐기, 3-메톡시아제티디노카르보닐기, 3-히드록시아제티디노카르보닐기, 피롤리디노카르보닐기, 3-히드록시피롤리디노카르보닐기, 3-플루오로피롤리디노카르보닐기, 3,4-디메톡시피롤리디노카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 피페라지노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 티오모르폴리노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐메틸기, (테트라히드로피란-4-일)카르보닐기, 벤조일기, 피리딜카르보닐기, N-메틸카르바모일메틸기, N-메틸카르바모일에틸기, N-에틸카르바모일메틸기, N-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸기, N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일에틸기, N-(2-플루오로에틸)-N-메틸카르바모일메틸기, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸기, 2-(N-에틸-N-메틸카르바모일옥시)에틸기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 메틸설포닐아미노메틸기, 메틸설포닐아미노에틸기, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 2-메톡시에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기, N-에틸-N-메틸아미노아세틸기, 히드록시아세틸기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸카르보닐기, 메톡시아세틸기, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸카르보닐기, 아미노카르보티오일기, (디메틸아미노)카르보티오일기, 2-메톡시에탄티오일기, 페닐기, N-페닐카르바모일기, N-(피리딜-3-일)카르바모일기, 메톡시메틸기, 히드록시메틸기, 메틸티오메틸기, 메틸티오에틸기, N-아세틸-N-메틸아미노메틸기, 에톡시카르보닐기, 1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 1,3-옥사졸-5-일기 등을 들 수 있다.

상술한 바와 같이, R^3a, R^3f, R^4a및 R^4f는 R^3f, R^4a및 R^4f가 수소원자이고, R^3a가 상술한 구체적인 치환기 등인 경우가 바람직하다. 특히, 수소원자, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, 치환기를 가져도 되는 복소환 카르보닐기, 또는 치환기를 가져도 되는 복소환 카르보닐알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 N,N-디메틸카르바모일기, 모르폴리노카르보닐기, 티오모르폴리노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐메틸기인 경우가 바람직하다. 단, R^3a, R^3f, R^4a및 R^4f는 이들 구체적인 치환기에 조금도 한정되지 않는다.

<기 T⁰에 대해서>

기 T⁰는 -(CH₂)n¹-(기 중, n¹은 1~3의 정수를 나타낸다.) 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내지만, T⁰가 (CH₂)n¹-을 나타내는 경우, n¹은 1인 경우가 바람직하다. 기 T⁰로서는 카르보닐기가 보다 바람직하다.

<기 T¹에 대해서>

기 T¹은 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A¹-N(R")-(기 중, A¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C=(O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A²-C(=O)-(기 중, A²는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A³-C(=O)-NH-(기 중, A³는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, 기 -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-(기 중, R^a는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, R^b는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)-(기 중, R^c는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R^d는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)-(기 중, R^e 및 R^f는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, R^g는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-C(=O)-, 기 -C(=S)-NH-C(=O)-, 기 -C(=O)-NH-C(=S)-, 기 -C(=S)-NHC(=S)-, 기 -C(=O)-NH-SO₂-, 기 -SO₂-NH-, 기 -C(=NCN)-NH-C(=0)-, 기 -C(=S)-C(=O)-또는 티오카르보닐기를 나타낸다.

상기 기 중 A¹, A² 및 A³에 있어서의 탄소수 1~5의 알킬렌기로서는 탄소수 1~5의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬렌기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 시클로프로필렌기, 1,3-시클로펜틸렌기 등을 들 수 있다. R', R", R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f 및 R^g에 있어서 알킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.

R^a, R^c, R^e및 R^f에 있어서 알카노일기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.

R^c에 있어서 아릴기로서는 탄소수 6~14의 것을 의미하고, 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 아랄킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬기에 탄소수 6~14의 아릴기가 치환된 것을 의미하고, 예를 들면 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.

기 T¹으로서는 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')- 및 기 -C(=O)-CH₂-N(R")-가 바람직하고, 특히 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 및 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-가 바람직하다.

<기 R¹ 및 기 R²에 대해서>

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내지만, 바람직하게는 수소원자 또는 알킬기이며, 수소원자가 보다 바람직하다.

R¹ 및 기 R²에 있어서 알킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다. R¹ 및 기 R²에 있어서는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기인 경우가 바람직하고, 양쪽 모두 수소원자인 경우가 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서 T¹이 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')인 때, Q⁴를 상기의 12종류의 기 중 (i), (j) 및 (k)인 경우가 바람직하다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에는, 입체이성질체 또는 부제탄소원자에 유래하는 광학이성질체가 존재하는 경우도 있지만, 이들의 입체이성질체, 광학이성질체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 염으로서는 의약적으로 허용할 수 있는 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염 등의 무기산염류, 안식향산염, 메탄설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염 등의 유기 설폰산염류 및 초산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아지핀산염, 타르타르산염, 말레산염, 말산염 및 만델산염 등의 유기 카르복실산염류 등을 들 수 있다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는 알칼리금속이온 또는 알칼리토류금속이온의 염이 되어도 된다. 용매화물로서는 의약적으로 허용할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등을 들 수 있다. 또한, 화학식 1 중에 질소원자가 존재하는 경우에는 N-옥시드체가 되어도 된다.

본 발명 화합물로서는 후술하는 실시예에 나타내는 화합물, 화합물의 염 등 및 하기 화합물, 그의 염 등이 특히 바람직하다.

이하에, 본 발명의 에틸렌디아민 유도체(1)의 제조방법에 대해서 설명하지만, 이 방법에 조금도 제한받는 것은 아니다.

[제조방법 1]

T¹이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)로 표시되는 에틸렌디아민 유도체, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드는 예를 들면 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

[식 중에 있어서의 Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R²및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T¹은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]

카르복실산(3) 또는 그의 염을 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르 등으로 유도하여 디아민(2)와 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조하고, 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5) 또는 그의 염을 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 상기 각 공정의 반응에 있어서는 펩티드합성에 통상 사용되는 반응시약이나 조건을 준용하면 된다. 상기의 혼합산 무수물은 예를 들면 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸 등의 클로로포름산 에스테르류를 염기 존재하에 카르복실산(3) 또는 그의 염과 반응시키면 제조할 수 있다. 산할로겐화물은 카르복실산(3) 또는 그의 염을 염화 티오닐, 옥살릴 클로라이드 등의 산할로겐화물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 활성 에스테르에는 여러 종류의 것이 있지만 예를 들면 p-니트로페놀 등의 페놀류, N-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드 등과 카르복실산(3) 또는 그의 염을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 등의 축합제를 사용하여 반응시키면 제조할 수 있다. 또한, 활성 에스테르는 카르복실산(3) 또는 그의 염과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 등과의 반응, 카르복실산(3) 또는 그의 염과 1-벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스파이트와의 반응, 카르복실산(3)과 시아노포스폰산디에틸과의 반응(염입법-Shioiri method), 카르복실산(3)과 트리페닐포스핀 및 2,2'-디피리딜디설피드와의 반응(향산법-Mukaiyama method) 등으로도 제조할 수 있다. 그렇게 하여 얻은 카르복실산(3)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 디아민(2)와 적당한 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 -78℃~150℃에서 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(4)와 카르복실산(5)와의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건은 디아민(2)와 카르복실산(3)과의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건과 동일하다.

상기의 각 공정에 사용하는 구체적인 염기로서는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 탄산염, 알칼리금속알콕시드, 알칼리금속수산화물 또는 수소화물, 또는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드와 같은 디알킬아미노리튬으로 대표되는 유기 금속염기, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 비스실릴아민의 유기 금속염기, 또는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등을 들 수 있다.

본 반응에 사용하는 불활성 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들에 더하여 경우에 따라서는 디메틸설폭시드, 설포란 등의 설폭시드계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매 등을 사용하는 것도 가능하다.

그런데, 카르복실산(3) 또는 그의 염, 및 카르복실산(5) 또는 그의 염은 대응하는 에스테르체의 가수분해로 제조할 수 있다. 메틸, 에틸에스테르 등에서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속 등의 적당한 염기로 가수분해함으로써, tert-부틸에스테르에서는 트리플루오로초산, 염산 등으로 처리함으로써 카르복실산을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 부제탄소를 갖는 광학이성질체가 존재하는 경우가 있다. 그들 광학활성체는 시판품, 또는 기존의 방법(예를 들면 Synth. Commun. 1992년, 22권, 883페이지))을 응용해서 얻어지는 광학활성인 디아민(2)으로부터 제조하는 방법 이외에, 라세미체를 광학활성인 아민 또는 산과 염을 형성시켜 분별결정화하는 방법이나 광학활성인 담체를 사용한 칼럼크로마토그래피 등으로 분리하는 방법으로 제조할 수 있다.

[제조방법 2]

T¹은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은, 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.

[식 중에 있어서의, Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R²및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T¹은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타내며, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Boc-ON은 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴을 나타낸다.]

상기와 같이 디아민(2)를 Boc-ON(6)으로 처리하고, 2개의 아미노기 중 한쪽을 tert-부톡시카르보닐기로 보호한 화합물(7)을 제조하여, 얻어진 (7)에 카르복실산(5) 또는 그의 염을 반응시켜 화합물(8)을 제조하고, 계속해서 산으로 처리하여 화합물(9)로 한 후, 카르복실산(3) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(7)의 제조조건은 염화메틸렌 등의 용매 중에서 트리에틸아민 존재하에 -10℃~40℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물(7)과 카르복실산(5)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 제조방법 1에서 기술한 시약이나 반응조건으로 반응시킴으로써 화합물(8)을 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(8)을 -20℃~70℃에서 트리플루오로초산 등으로 처리하여 아민(9)를 제조할 수 있다. 얻어진 아민(9)와 카르복실산(3) 또는 그의 염과의 반응에서는 제조방법 1에서 기술한 시약이나 조건과 동일한 것을 사용하면 된다.

그런데, 화합물(7)의 tert-부톡시카르보닐기는 다른 아미노기의 보호기로 바꾸는 것도 가능하다. 그 경우에는 시약(6)도 다른 시약으로 바꾸고, 그에 따른 반응조건 등을 사용할 필요가 있다. 다른 아미노기의 보호기로서는 아세틸기 등의 알카노일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라(또는 오르토)니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기, 벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기, 벤조일기 등의 아로일기, 또는 2,4-디니트로벤젠설포닐기, 오르토니트로벤젠설포닐기 등의 아릴설포닐기를 들 수 있다. 이들 보호기는 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 절단시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.

[제조방법 3]

T¹이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은, 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.

상기와 같이 디아민(2)를 Boc-ON(6)으로 처리하고, 2개의 아미노기 중 한쪽을 tert-부톡시카르보닐기로 보호한 화합물(10)을 제조하여, 얻어진 (10)에 카르복실산(3) 또는 그의 염을 반응시켜 화합물(11)을 제조하고, 계속해서 산으로 처리하여 화합물(12)로 한 후, 카르복실산(5) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(10)의 제조조건은, 염화메틸렌 등의 용매 중에서 트리에틸아민 존재하에 -10℃~40℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물(10)과 카르복실산(3)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 제조방법 1에서 기술한 시약이나 반응조건으로 반응시킴으로써 화합물(11)을 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(11)을 -20℃~70℃에서 트리플루오로초산 등으로 처리하여 아민(12)를 제조할 수 있다. 얻어진 아민(12)와 카르복실산(5)와의 반응에서는 제조방법 1에서 기술한 시약이나 조건과 동일한 것을 사용하면 된다.

그런데, 화합물(10)의 tert-부톡시카르보닐기는 다른 아미노기의 보호기로 바꾸는 것도 가능하다. 그 경우에는 시약(6)도 다른 시약으로 바꾸고, 그에 따른 반응조건 등을 사용할 필요가 있다. 다른 아미노기의 보호기로서는 아세틸기 등의 알카노일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라(또는 오르토)니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기, 벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기, 벤조일기 등의 아로일기, 또는 2,4-디니트로벤젠설포닐기, 오르토니트로벤젠설포닐기 등의 아릴설포닐기를 들 수 있다. 이들 보호기는 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 절단시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.

[제조방법 4]

T¹이 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은, 하기의 경로로도 제조할 수 있다.

[식 중에 있어서의, Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R²및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T¹은 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]

즉, 티오황산나트륨염(13)과 제조방법 2에 기재한 경로에 있어서의 화합물(9)를 용매에 용해 또는 현탁하여 가열함으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 반응온도는 80℃~200℃가 바람직하고, 150℃ 전후가 특히 바람직하다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 염기성 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있고, 이들 용매를 적절히 혼합해 사용해도 되며, 혼합용매의 예로서는 메탄올과 염화메틸렌의 혼합용매 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응에 있어서는 반드시 용매를 환류할 필요는 없어, 예를 들면 메탄올과 염화메틸렌의 혼합용매를 사용한 경우에는 반응액(또는 반응혼합물)을 외부온도 150℃로 가열하여 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 계속해서 동일 온도에서 가열한다.

[제조방법 5]

T¹이 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은 하기의 경로로 제조할 수 있다.

[식 중, Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R²및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T¹은 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]

화합물(14)는 HN(R')Q⁴에 상당하는 4-클로로아닐린 등의 아릴아민 또는 아미노피리딘 등의 헤테로아릴아민과 디클로로아세틸클로라이드를 N,N-디메틸포름아미드 등을 불활성용매 또는 피리딘 등의 염기성 용매 중에서 -78℃~150℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 디클로로초산과 HN(R')Q⁴에 상당하는 아민을 제조방법 1에서 기술한 시약이나 조건으로 반응시켜 화합물(14)를 제조하는 것도 가능하다.

화합물(1)은, 화합물(14) 및 황분말을 용매에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등의 염기와 아민(9)를 가하여, 0℃~200℃의 반응온도에서 반응시킴으로써, 보다 효율적으로 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 황분말의 양은 1당량이 바람직하다. 반응온도는 60℃~160℃가 바람직하고, 90℃~140℃가 특히 바람직하다. 이 반응에 사용하는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 염기성용매, 에탄올, 부탄올 등의 알코올류, 디옥산 등의 에테르계 용매, 물, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.

[제조방법 6]

화합물(15)는 HN(R')Q⁴에 상당하는 4-클로로아닐린 등의 아릴아민 또는 아미노피리딘 등의 헤테로아릴아민과 클로로아세틸클로라이드를 N,N-디메틸포름아미드 등을 불활성용매 또는 피리딘 등의 염기성 용매 중에서 -78℃~150℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 클로로초산과 HN(R')Q⁴에 상당하는 아민을 제조방법 1에서 기술한 시약이나 조건으로 반응시켜 화합물(15)를 제조하는 것도 가능하다.

화합물(1)은, 화합물(15) 및 황분말을 용매에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등의 염기를 가하여, 5분간~8시간 교반후, 디아민(9) 및 축합제를 가하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 황분말의 양은 2당량 이상이 바람직하고, 반응온도는 0℃~80℃가 바람직하다. 축합제로서는 예를 들면, 1-에틸-3(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 또는 N,N-디시클로헥실카르보이미드 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 염기성용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화알킬계 용매, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응은 축합제 없이도 진행하여, 화합물(1)을 제조할 수 있다. 이 경우에는 상술한 용매 이외에 메탄올, 에탄올 등의 알코올류나 물 등도 사용할 수 있다.

[제조방법 7]

T¹이 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은, T¹이 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(4)를 경유한 하기의 경로로 제조할 수 있다.

즉,디클로로아세트아미드체(14) 또는 클로로아세트아미드체(15), 황분말 및 아민(10)을 용매중, 염기의 존재하에 반응시킨 후, 보호기를 탈보호하여 화합물(4)를 제조하고, 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5) 또는 그의 염을 축합시켜 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(16)은, 화합물(14) 및 황분말을 용매에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등의 염기와 아민(10)을 가하여 0℃~200℃의 반응온도에서 반응시킴으로써, 보다 효율적으로 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 황분말의 양은 1당량이 바람직하다. 반응온도는 60℃~160℃가 바람직하고, 90℃~140℃가 특히 바람직하다. 이 반응에 사용하는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 염기성용매, 에탄올, 부탄올 등의 알코올류, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있다. 또한, 화합물(16)은, 화합물(15) 및 황분말을 용매에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등의 염기를 가하여 5분간~5시간 교반후, 아민(10) 및 축합제를 가하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 황분말의 양은 2당량 이상이 바람직하고, 반응온도는 0℃~80℃가 바람직하다. 축합제로서는, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복시이미드·염산염 또는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 염기성 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화알킬계 용매, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응은 축합제 없이도 진행하여, 화합물(16)을 제조할 수 있다. 그 경우에는 상술한 용매 이외에 메탄올, 에탄올 등의 알코올류나 물 등도 사용할 수 있다. 더욱이, 화합물(16)은 티오황산나트륨염(13)과 아민(10)을 제조방법 4에 기재한 반응조건을 사용하여 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.

화합물(4)는, 화합물(16)을 -20℃~70℃에서 트리플루오로초산 등에 의해 처리하여 제조할 수 있다.

이와 같이해서 제조한 T¹이 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(4)에 카르복실산(5) 또는 그의 염을 제조방법 1에 기재한 방법으로 반응시켜, 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다.

화합물(10)의 tert-부톡시카르보닐기는, 제조방법 2에 기재한 바와 같이 다른 아미노기의 보호기로 바꾸는 것도 가능하다. 화합물의 성질 등에 따라서 보호기의 종류를 취사선택하면 되고, 보호기의 절단시에도 그 보호기에 따라 시약이나 조건을 선택하면 된다.

[제조방법 8]

T⁰이 기 CH₂-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은, 예를 들면 하기의 경로로 제조할 수 있다.

[식 중에 있어서의 , Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R²및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T¹은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]

즉, 제조방법 3에 기재한 경로에 있어서의 화합물(12)와 알데히드(17) 또는 알데히드의 수화물(18)을 용매 중, 환원제의 존재하 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다.

화합물(1)의 제조조건은, 용매로서 톨루엔 등의 방향족탄화수소 용매, 클로로포름, 염화메틸렌으로 대표되는 할로겐화알킬계 용매를 사용한다. 바람직하게는 아르곤 분위기하, 염화메틸렌을 사용하여 반응을 행한다. 환원제로서는 일반적으로 이미노기를 아미노기에 환원 가능한 환원제는 전부 사용 가능하지만, 그 중에서도 바람직하게는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제를 사용하고, 초산 존재하 또는 비존재하, 바람직하게는 -78℃~실온으로, 바람직하게는 빙냉하~실온 사이에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 바람직하게는 1시간~24시간에서 반응을 행한다. 필요에 따라 몰리큘러 시브(molecular sieve) 등의 탈수제를 사용해도 된다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 설명한다.

또한, 이하의 실시예에 있어서의 화학 구성식에 있어서, 부제탄소원자 상의 치환기의 결합에 있어서의 파선 및 실선은 라세미 화합물인 것을 나타낸다.

[참고예 1] 2-아미노-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(40.0 g)을 시클로헥산(80 ㎖)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 1수화물(191 ㎎), 피롤리딘(17.6 ㎖)을 가하여 딘스타크(Dean-Stark)장치로 탈수시키면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 메탄올(60 ㎖)에 용해하고 황분말(6.42 g)을 가하였다. 빙냉하에서 시안아미드(8.44 g)의 메탄올용액(10 ㎖)을 천천히 적하하여 실온에서 5시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(31.0 g)을 얻었다.

[참고예 2] 2-브로모-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르

브롬화구리(II)(1.05 g)를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 아질산 tert-부틸(0.696 ㎖) 및 2-아미노-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.00 g)를 가한 후, 반응액을 40℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:5)로 정제하여 표제 화합물(568 ㎎)을 얻었다.

[참고예 3] 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 트리플루오로초산염

2-브로모-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르(890 ㎎)를 염화메틸렌(2 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로초산(15 ㎖)을 가하여 실온에서 30초간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디에틸에테르를 가하여, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(867 ㎎)을 얻었다.

[참고예 4] 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 트리플루오로초산염(422 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.356 ㎖)을 가하여 용해 후, 초산(0.216 ㎖), 포름알데히드수용액(35% 용액, 0.202 ㎖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(428 ㎎)을 순서대로 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖), 염화메틸렌(100 ㎖) 및 3규정 수산화나트륨수용액(3 ㎖)을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 표제 화합물(286 ㎎)을 얻었다.

[참고예 5] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘(531 ㎎)을 무수 디에틸에테르(20 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.54규정 헥산용액, 1.63 ㎖)을 적하하여 빙냉하에 30분간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 탄산가스를 10분간 도입한 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(523 ㎎)을 얻었다.

[참고예 6] 2-브로모-N-(tert-부틸)벤젠설폰아미드

염화2-브로모벤젠설포닐(2.30 g)을 염화메틸렌(6 ㎖)에 용해하고, 0℃, 아르곤하, t-부틸아민(1.89 ㎖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액을 가하였다. 0℃에서 1시간, 실온에서 5시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌(200 ㎖)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)으로 세정하였다. 용액을 무수 황산나트륨에서 건조하고,여과 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산/염화메틸렌으로부터 재결정함으로써, 표기 화합물(2.38 g) 무색 프리즘 결정으로서 얻었다.

[참고예 7] 2'-[(tert-부틸아미노)설포닐][1,1'-비페닐'-4-카르복실산

참고예 6에서 얻어진 화합물(1.46 g), 4-포르밀벤젠보론산(750 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐[0](580 ㎎), 탄산나트륨(1.59 g)을 톨루엔(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)과 혼합하고, 아르곤하, 격하게 교반하면서 20시간 가열 환류하였다. 반응액에 물(200 ㎖), 염화메틸렌(200 ㎖)을 가하고 분액하여, 수층과 유기층을 얻었다. 수층을 1규정 염산으로 산성으로 한 후, 다시 염화메틸렌(200 ㎖)으로 추출하여 상기의 유기층과 합해, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, 이 용액을 아염소산나트륨(4.52 g), 인산이수소나트륨·2수화물(3.90 g), 2-메틸-2-부텐(5 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 되는 혼합물에 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 2규정 수산화나트륨수용액(150 ㎖), 디에틸에테르(150 ㎖)를 가하고 추출하여, 수층과 유기층을 얻었다. 유기층을 2규정 수산화나트륨수용액(50 ㎖)으로 추가로 추출하고, 상기 수층과 합하였다. 얻어진 수층을 4규정 염산에으로 산성으로 한 후, 염화메틸렌(200 ㎖)으로 3회 추출하였다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산/디에틸에테르에 현탁시켜 여과함으로써, 표기 화합물(1.39 g)을 무색 분말로서 얻었다.

[참고예 8] 2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

빙냉하에 4-클로로아닐린(1.00 g)의 염화메틸렌(100 ㎖)용액에 트리에틸아민(1.19 g) 및 클로로옥소초산 메틸 에스테르(1.00 g)를 가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산 및 염화메틸렌을 가하여 분액하고, 유기층을 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(1.69 g)을 얻었다.

[참고예 9] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염

2-아미노-5-클로로피리딘(100 g) 및 탄산수소나트륨(78.4 g)의 테트라히드로푸란(2.0 L)현탁액에, 클로로옥소초산 메틸 에스테르(78.7 ㎖)를 0℃에서 적하하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 교반하에 디에틸에테르(2.0 L), 염화암모늄(62.4 g) 및 물(1.0 L)의 혼합물에 가한 후, 분액하여 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후 건조하여 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르(162 g)를 얻었다. 이 에스테르(160 g)의 테트라히드로푸란(1.8 L)용액에 물(450 ㎖) 및 수산화리튬(18.2 g)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 헥산(3.0 L)을 가하여 3시간 슬러리하였다. 고체를 여과하여 모아 건조하고, 얻어진 고체(190 g)에 아세토니트릴(1.0 L)을 가하여 1시간 슬러리하고, 생성된 고체를 여과하여 모아 디에틸에테르(500 ㎖)로 세정 후 건조하여 표제 화합물(158 g)을 얻었다.

[참고예 10] 2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염

참고예 9에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-브로모피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 11] 2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

3-아미노-6-클로로피리다진(516 ㎎)을 피리딘(26 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(665 ㎕), 클로로옥소초산 메틸 에스테르(441 ㎕)를 순서대로 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(748 ㎎)을 얻었다.

[참고예 12] 2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

N-(2-아미노에틸)카르바민산 tert-부틸 에스테르(0.60 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액에, 참고예 9에서 얻었던 화합물(0.50 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.33 g), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 ·염산염(0.70 g)을 순서대로 가하여 50℃하 3일간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 10% 구연산수용액, 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔사에 디에틸에테르/디이소프로필에테르로 되는 혼합용매를 가하여 발생한 침전을 여과하고 모아, 표기 화합물(0.30 g)을 백색 분말로서 얻었다.

[참고예 13] N¹-(2-아미노에틸)-N²-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드

참고예 12에서 얻은 화합물(0.30 g)의 메탄올(10 ㎖)용액에, 실온에서 4규정 염산/1,4-디옥산(6.0 ㎖)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 석출된 불용액을 여과하고 모아, 표기 화합물의 염산염(0.26 g)을 담황색 분말로서 얻었다.

[참고예 14] 2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 메틸 에스테르

메탄올(100 ㎖)에 염화티오닐(7.26)을 빙냉하에 적하하고, 빙냉하에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 DL-2,3-디아미노프로피온산 브롬화수소산염(3.70 g)을 빙냉하에 서서히 가하여 실온에서 30분, 그 후 2시간 가열 환류하고, 실온으로 17시간 교반하였다. 반응액을 감합하 농축하여 잔사를 염화메틸렌(100 ㎖)에 현탁하였다. 빙냉하에 트리에틸아민(11.1 ㎖)을 가하고, -78℃로 냉각후, 디-tert-부틸 디카보네이트(4.45 g)의 염화메틸렌(50.0 ㎖)용액을 적하하였다. 서서히 실온으로 되돌리고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화중조수, 물, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 100 g, 염화메틸렌:메탄올=20:1)로 처리하여, 표제 화합물(1.90 g)을 담갈색 유상물로서 얻었다.

[참고예 15] 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산 메틸 에스테르

참고예 14에서 얻어진 화합물(873 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)용액에 참고예 5에서 얻은 화합물(980 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1150 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(649 ㎎)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g)을 갈색 엿상(飴狀) 물질로서 얻었다.

[참고예 16] 3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 15에서 얻은 화합물(399 ㎎)의 테트라히드로푸란(16.0 ㎖)용액에 수산화리튬(26.3 ㎎), 물(2.0 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르본산 tert-부틸 에스테르(PCT/GB98/02200)(235 ㎎)의 에탄올(5.0 ㎖)용액에 포화 염산에탄올용액(5.0 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반한 후, 감압하에 농축하여 얻은 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액을 가하고, 추가로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(288 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎)을 가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(497 ㎎)을 갈색 유리형상 고체로서 얻었다.

[참고예 17] 2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 15에서 얻은 화합물(239 ㎎)의 테트라히드로푸란(14.0 ㎖)용액에 수산화리튬(15.8 ㎎), 물(1.75 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 모르폴린(0.0628 ㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(173 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(81.1 ㎎), 트리에틸아민(0.0416 ㎖)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(252 ㎎)을 황색 유상물로서 얻었다.

[참고예 18] 3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 15에서 얻은 화합물(279 ㎎)의 테트라히드로푸란(16.0 ㎖)용액에 수산화리튬(18.4 ㎎), 물(2.0 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 디메틸아민 염산염(285 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(201.3 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(94.6 ㎎), 트리에틸아민(0.534 ㎖)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 디메틸아민 염산염(285 ㎎), 트리에틸아민(0.485 ㎖)을 추가하고, 추가로 20시간 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(134 ㎎), 트리에틸아민(0.097 ㎖)을 추가하고, 추가로 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(85.1 ㎎)을 황색 유상물로서 얻었다.

[참고예 19] 2,2-디클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

2-아미노-5-플루오로피리딘(46.4 g)의 초산에틸(460 ㎖)용액에 빙냉하에 디클로로아세틸클로라이드(72.7 g)를 적하하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨수용액(1.0 ℓ)에 붓고, 초산에틸(1.0 ℓ), 포화 탄산수소나트륨수용액(500 ㎖)을 가하여 희석하였다. 유기층을 10% 구연산수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 갈색 오일에 디에틸에테르(500 ㎖)를 가하여 불용물을 여과 분별하였다. 에테르용액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 에테르(250 ㎖), 헥산(100 ㎖)을 가하여 불용물을 여과 분별하고, 여액에 헥산에테르 혼합용액(헥산:에테르=1:1)을 가하고 냉각하여 석출된 표제 화합물의 엷은 갈색 고체(34.9 g)를 여과하고 모았다. 모액을 농축하고, 초산에틸에 용해 후, 초산에틸에 대해 5배량의 헥산을 가하여 석출된 표제 화합물의 담황색 고체(27.5 g)를 여과하고 모았다. 추가로, 모액을 농축하여 초산에틸에 용해 후, 초산에틸에 대해 5배량의 헥산을 가하여 석출된 표제 화합물의 백색 고체(6.39 g)를 여과하고 모아, 전체로 표제 화합물(68.8 g)을 얻었다.

[참고예 20] 2-({2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

2-아미노에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르(801 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(8.0 ㎖)용액에 참고예 19에서 얻어진 화합물(1110 ㎎), 황(176 ㎎), 디이소프로필에틸아민(2.61 ㎖)을 가하여 120℃로 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 10% 구연산수용액, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1→50:1)로 정제하여 표제 화합물(1350 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.

[참고예 21] 2-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소아세틸]아미노}에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 8에서 얻어진 화합물(214 ㎎)의 테트라히드로푸란(24.0 ㎖)용액에 수산화리튬(26.3 ㎎)과 물(3.0 ㎖)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 2-아미노에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르(266 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)용액과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(288 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎) 및 트리에틸아민(0.0693 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간, 그 후 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 10% 구연산수용액, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 잔사를 초산에틸과 헥산의 혼액을 가하여 발생한 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(176 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.

[참고예 22] 2-[({2'-[(tert-부틸아미노)설포닐][1-1'-비페닐]-4-일}카르보닐)아미노]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

2-아미노에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르(266 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)용액에 참고예 7에서 얻은 화합물(400 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(460 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(162 ㎎) 및 트리에틸아민(0.333 ㎖)을 가하여 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 10% 구연산수용액, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(576 ㎎)을 무색 거품상 물질로서 얻었다.

[참고예 23] N-(2-아미노에틸)-2'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드

참고예 22에서 얻어진 화합물(569 ㎎)의 트리플루오로초산(20 ㎖)용액을 30분 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 농축하고, 잔사에 디에틸에테르를 가하여 상청을 가만히 따랐다. 잔사에 1규정 수산화나트륨수용액을 가하여 중화하고, 감압하에 농축 건고(solidifying)하여 얻어진 고체에 클로로포름-메탄올(1:1)의 혼액을 가하여 슬러리하고, 불용물을 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 합성 흡착제 HP20(50 ㎖, 미쯔비시가세이, H₂O:MeOH=1:0→9:1→0:1)으로 정제하여 표제 화합물(227 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.

[참고예 24] 피리딘-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르

4-아미노피리딘(10 g)을 테트라히드로푸란(500 ㎖)에 용해하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(25.5 g)를 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 석출된 고체를 헥산으로 세정하여 표제 화합물(16.9 g)을 얻었다.

[참고예 25] 3-설파닐피리딘-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 24에서 얻은 화합물(61.6 g)을 테트라히드로푸란(2000 ㎖)에 용해하여 -78℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 n-부틸리튬(1.59규정 헥산용액, 500 ㎖)을 적하하여 10분간 교반한 후, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 -78℃까지 냉각한 후, 황분말(12.2 g)을 가하고 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물(1000 ㎖)을 가하여 분액하였다. 수층에 3규정 염산을 가하여 pH를 3~4로 조정한 후, 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제하여 표제 화합물(33.2 g)을 얻었다.

[참고예 26] 티아졸로[5,4-c]피리딘

참고예 25에서 얻은 화합물(33.2 g)을 포름산(250 ㎖)에 용해하여 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 5규정 수산화칼륨수용액(100 ㎖)과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(9.03 g)을 얻었다.

[참고예 27] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

참고예 26에서 얻은 화합물(1.61 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고 요오드화메틸(1.50 ㎖)을 가한 후, 80℃에서 4시간 가열 교반시켰다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 메탄올(100 ㎖)에 용해하고 수소화붕소나트륨(1.53 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 포화 탄산칼륨수용액과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다.

[참고예 28] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 27에서 얻은 화합물(6.43 g)을 무수 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.47규정 헥산용액, 34.0 ㎖)을 적하하여 40분간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 탄산가스를 1시간 도입한 후, 실온까지 승온시키고 반응액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(9.42 g)을 얻었다.

[참고예 29] 2-브로모-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

참고예 4와 동일하게 하여 참고예 3에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 30] 5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5.4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 5와 동일하게 하여 참고예 29에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 31] 2-브로모-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르

아질산 tert-부틸(15.5 g)의 아세토니트릴(500 ㎖)용액에, 빙냉하에 브롬화구리(II)(26.8 g)를 한번에 가하였다. 이 반응액에 2-아미노-5-메톡시카르보닐-4-티아졸초산 메틸 에스테르(약학잡지, 1966년, 86권, 300페이지)(23.0 g)의 아세토니트릴용액(500 ㎖)을 45분에 걸쳐 적하하고, 빙냉하에서 1시간, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 10% 염산 및 디에틸에테르를 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(25.9 g)을 얻었다.

[참고예 32] 2-[5-(히드록시메틸)티아졸-4-일]-1-에탄올

빙냉하에 수소화리튬알루미늄(9.03 g)의 테트라히드로푸란(500 ㎖)현탁액에 참고예 31에서 얻은 화합물(23.4 g)의 테트라히드로푸란(500 ㎖)용액을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 추가로 빙냉하에 1시간 교반한 후, 물(9 ㎖), 35% 수산화나트륨수용액(9 ㎖), 물(27 ㎖)을 순서대로 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 무수 황산마그네슘을 가하여 교반 후, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하여 표제 화합물(8.64 g)을 얻었다.

[참고예 33] 메탄설폰산 2-(5-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}티아졸-4-일)에틸 에스테르

참고예 32에서 얻은 화합물(8.64 g) 및 트리에틸아민(45.4 ㎖)을 염화메틸렌(500 ㎖)에 용해한 용액에, -78℃에서 염화메탄설포닐(12.6 ㎖)의 염화메틸렌용액을 20분에 걸쳐 적하하였다. -78℃에서 15분간, 0℃에서 1시간 교반한 후, 물을 가하여 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(13.4 g)을 얻었다.

[참고예 34] 5-(1-메틸시클로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

참고예 33에서 얻은 화합물(4.46 g)을 포함하는 염화메틸렌(20 ㎖)에, 빙냉하에 1-메틸시클로프로필아민 염산염(J. Org. Chem., 1989년, 54권, 1815페이지)(1.89 g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 1-메틸시클로프로필아민 염산염(1.89 g)을 추가하여, 실온에서 20시간, 추가로 가열 환류하여 5시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌 및 물을 가하여 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:49)로 정제하여 표제 화합물(944 ㎎)을 얻었다.

[참고예 35] 5-(1-메틸시클로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 참고예 34에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 36] 2-[6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일]-2-메틸-1-프로판올

참고예 34와 동일한 방법으로 참고예 33에서 얻은 화합물 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 37] 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

참고예 36에서 얻은 화합물(1.24 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액에, 실온에서 tert-부틸클로로디페닐실란(1.93 g) 및 이미다졸(994 ㎎)을 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물 및 디에틸에테르를 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:2)로 정제하여 표제 화합물(2.46 g)을 얻었다.

[참고예 38] 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 참고예 37에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 39] 5-(tert-부틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

참고예 34와 동일한 방법에 의해, 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)-5-(메탄설포닐옥시메틸)티아졸 및 tert-부틸아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 40] 5-(tert-부틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28와 동일한 방법에 의해, 5-(tert-부틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 41] 티아졸로[4,5-c]피리딘

3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메르캅토피리딘(일본국 특허공개 제(평)4-321691호 공보)(9.20 g)을 포름산(60 ㎖)에 용해하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 5규정 수산화칼륨수용액(100 ㎖)과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(3.97 g)을 얻었다.

[참고예 42] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘

참고예 27과 동일한 방법으로 참고예 41에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 43] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 참고예 42에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 44] 4,7,8,10-테트라히드로-6H-피라졸로[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진

1) 실온에서 4,5-디메틸티아졸(5.00 g), N-브로모숙신산이미드(15.7 g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(362 ㎎)을 이염화에틸렌(500 ㎖)에 용해시켜 1시간 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:디에틸에테르=1:4)로 정제하여 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(5.24 g)을 얻었다.

2) 빙냉하에 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(1.37 g) 및 1,2-트리메틸렌히드라진 염산염(WO9532965)(732 ㎎)을 에탄올(15 ㎖)에 현탁시켜 트리에틸아민(2.82 ㎖)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하고 잔사에 염화메틸렌(50 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:47)로 정제하여 표제 화합물(358 ㎎)을 얻었다.

[참고예 45] 4,7,8,10-테트라히드로-6H-피라졸로[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 참고예 44에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 46] 4,6,7,8,9,11-헥사히드로피리다지노[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진

참고예 44와 동일한 방법으로 참고예 44의 1)에서 얻은 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(2.20 g) 및 1,2-테트라메틸렌히드라진 염산염(USP5726126)으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 47] 4,6,7,8,9,11-헥사히드로피리다지노[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 참고예 46에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 48] 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복실산 리튬염

1) 참고예 44의 1)에서 얻은 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(600 ㎎)을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 1,2-디메틸히드라진 염산염(294 ㎎)을 가한 후, 트리에틸아민(1.23 ㎖)을 한번에 가하여 실온에서 30분간, 50℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진(90 ㎎)을 얻었다.

2) 참고예 28과 동일한 방법으로 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로 [4,5-d]피리다진으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 49] 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르복실산 리튬염

2,4-디클로로티아졸-5-카르브알데히드 에틸렌아세탈(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992년, 973페이지)(2.26 g)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤으로 냉각하에 n-부틸리튬(1.5규정 헥산용액, 6.8 ㎖)을 가하여 20분간 교반한 후에 동일 온도에서 탄산가스를 도입하였다. 그대로 실온까지 1.5시간에 걸쳐 서서히 승온시킨 후, 감압하에 농축하고, 헥산을 가하여 분말화하고 여과하여 모은 후, 초산 에틸 에스테르에 현탁하고 다시 분말을 여과하여 모아 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.

[참고예 50] 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르

참고예 49에서 얻은 화합물(242 ㎎), 에탄올(0.2 ㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(136 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(250 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 디에틸에테르 및 희석된 염산을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(170 ㎎)을 얻었다.

[참고예 51] 4-클로로-5-포르밀티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르

참고예 50에서 얻은 화합물(132 ㎎)을 디에틸에테르(5 ㎖)에 용해하고, 20% 염산수용액(0.3 ㎖)을 가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(110 ㎎)을 얻었다.

[참고예 52] 4-아지드-5-포르밀티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르

참고예 51에서 얻은 화합물(5.15 g)을 디메틸설폭시드(30 ㎖)에 용해하고, 아지드화나트륨(1.52 g)을 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하여 2회 수세(水洗)한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(1.78 g)을 얻었다.

[참고예 53] 6-메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

참고예 52에서 얻은 화합물(1.56 g)을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 초산(2 ㎖), 메틸아민(2규정 테트라히드로푸란용액, 21 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.98 g)을 가하여 교반하였다. 1시간 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.98 g)을 추가하여 4.5시간 더 교반을 계속하였다. 반응액에 0.5규정 수산화나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 갈색 유상물(1.43 g)을 얻었다. 이 유상물을 에탄올(50 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(2.0 g)를 가하여 상온 상압에서 수소첨가반응으로 처리하였다. 2.5시간 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 잔사를 염화메틸렌(30 ㎖)에 용해하고, 오르토포름산트리메틸(0.7 ㎖) 및 삼플루오르화붕소-디에틸에테르착체(0.3 ㎖)를 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3)로 정제하여 표제 화합물(100 ㎎)을 얻었다.

[참고예 54] 6-메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 53에서 얻은 화합물(463 ㎎)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬(54.1 ㎎) 및 물(4 ㎖)을 가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 진공 펌프로 건조하여 표제 화합물(460 ㎎)을 얻었다.

[참고예 55] 2-클로로-6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸

1) 테트라히드로-4H-피란-4-온(5.0 g)을 시클로헥산(20 ㎖)에 용해하고, 피롤리딘(4.35 ㎖), p-톨루엔설폰산 1수화물(48 ㎎)을 가하여 딘스타크장치로 물을 제거하면서 70분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 상청액을 분취(分取)하여 그것을 감압하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(15 ㎖)에 용해하여 수냉하에 황분말(1.60 g)을 가하고, 추가로 15분 후에 시아노아미드(2.10 g)의 메탄올용액(10 ㎖)을 20분에 걸쳐 적하하여 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1→10:1→4:1)로 분리하여 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일아민(3.97 g)을 얻었다.

2) 염화구리(II)(4.10 g)를 아세토니트릴(50 ㎖)에 용해하여 수냉하에 아질산 tert-부틸(3.93 g)을 한번에 가하였다. 10분 후, 상기 반응에서 얻어진 화합물(3.97 g)을 약 1시간에 걸쳐서 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 65℃로 가열하여 2시간 교반을 계속하였다. 반응액에 실리카겔(20 g)을 가한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 처리하여 표제 화합물(1.78 g)을 얻었다.

[참고예 56] 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-카르복실산 리튬염

1) 참고예 55에서 얻은 화합물(1.78 g)을 메탄올(30 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(300 ㎎), 초산나트륨(830 ㎎)을 가하여 5기압의 수소기류하에 5일간 교반하였다. 촉매를 여과한 후 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 처리하여 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸(1.14 g)을 얻었다.

2) 상기 생성물(1.14 g)을 디에틸에테르(30 ㎖)에 용해하고 -78℃로 냉각한 후, 1.6규정 부틸리튬(6.6 ㎖)을 가하여 교반하였다. 20분 후, 탄산가스를 15분간 도입하였다. 반응액을 실온까지 되돌리고 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.

[참고예 57] 2-클로로-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-6-아민

2-클로로-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-6(5H)-온(Helv. Cim. Acta., 1994년, 77권, 1256페이지)(2.0 g)을 메탄올(100 ㎖)에 용해하고, 초산암모늄(8.2 g), 수소화시아노붕소나트륨(4.0 g)을 가하여 20시간 가열 환류하였다. 반응액에 염산을 가하여 과잉의 수소화시아노붕소나트륨을 분해한 후 용매를 감압하에 증류 제거하고, 1규정 수산화나트륨용액으로 알칼리성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하여 담황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 포름알데히드수용액(4.29 g), 수소화시아노붕소나트륨(3.49 g)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 염화메틸렌을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(740 ㎎)을 얻었다.

[참고예 58] 6-(디메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-카르복실산 리튬염

참고예 57에서 얻은 화합물(750 ㎎)을 디에틸에테르(15 ㎖)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후 1.5규정 tert-부틸리튬(3.5 ㎖)을 가하여 20분간 교반 후, 탄산가스를 약 15분간 도입하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고 감압하에 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 59] 2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

Panek 등의 보고(J. Org. Chem., 1996년, 61권, 6496페이지)에 따라 합성하였다. 계피산 아미드(10.0 g)의 테트라히드로푸란(250 ㎖)용액에 실온에서 탄산수소나트륨(22.8 g) 및 브로모피루빈산에틸(10.5 ㎖)을 가하여 48시간 가열 환류하였다. 반응혼액(反應混液)을 실온까지 방냉(放冷)하고 셀라이트 여과 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사의 테트라히드로푸란(30 ㎖)용액에 0℃에서 무수 트리플루오로초산(30 ㎖)을 가하여 서서히 실온까지 승온하였다. 63시간 교반 후 반응혼액에 포화 탄산수소나트륨수용액(500 ㎖) 및 초산 에틸 에스테르(150 ㎖)를 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(150 ㎖)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:1→3:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(10.9 g)을 얻었다.

[참고예 60] 2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-카르브알데히드

참고예 59에서 얻은 화합물(8.57 g)의 염화메틸렌(80 ㎖)용액에, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1.0규정 헥산용액, 66 ㎖)을 적하하였다. 15분간 교반 후, 메탄올(11 ㎖)을 적하하고 1시간으로 실온까지 승온하였다. 반응혼액을 셀라이트 여과하고, 얻어진 페이스트상 물질을 초산 에틸 에스테르(200 ㎖) 및 포화 염화암모늄수용액(200 ㎖)에 용해하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(2×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖) 및 포화식염수(100 ㎖)로 세정하고, 셀라이트 여과시의 여액과 합해 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:초산 에틸 에스테르=5:1→염화메틸렌:메탄올=10:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(5.86 g)을 얻었다.

[참고예 61] 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-비닐옥사졸

브롬화(메틸)트리페닐포스포늄(8.16 g)의 테트라히드로푸란(80 ㎖)용액에, 0℃에서 n-부틸리튬(1.54규정 헥산용액, 14.2 ㎖)을 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼액을 다시 0℃로 냉각하고 참고예 60에서 얻은 화합물(3.64 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액을 가하여 실온으로 승온하였다. 2시간 교반 후, 물(200 ㎖) 및 초산 에틸 에스테르(100 ㎖)를 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(100 ㎖)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→3:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(2.84 g)을 얻었다.

[참고예 62] 2-{2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-일}-1-에탄올

참고예 61에서 얻은 화합물(13.0 g)의 테트라히드로푸란(500 ㎖)용액에, 0℃에서 9-보라비시클로(borabicyclo)[3.3.1]노난(0.5규정 테트라히드로푸란용액, 158 ㎖)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼액에 0℃에서 물(10 ㎖), 3규정 수산화나트륨수용액(80 ㎖) 및 과산화수소수(80 ㎖)를 순서대로 적하하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼액에 물(600 ㎖) 및 초산 에틸 에스테르(200 ㎖)를 가하여 분액한 후, 수층을 초산 에틸 에스테르(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(200 ㎖)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1→초산 에틸 에스테르만)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(14.1 g)을 얻었다.

[참고예 63] 2-(2-{2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-일}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

참고예 62에서 얻은 화합물(292 ㎎)의 테트라히드로푸란(15 ㎖)용액에 프탈이미드(200 ㎎), 트리페닐포스핀(357 ㎎) 및 아조디카르복실산디에틸(0.214 ㎖)을 실온에서 가하여 4시간 교반하였다. 반응혼액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(447 ㎎)을 얻었다.

[참고예 64] 2-{2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-일}에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 63에서 얻은 화합물(6.40 g)의 에탄올(150 ㎖)용액에 히드라진 1수화물(1.50 ㎖)을 실온에서 가하여 1시간 교반 후, 다시 히드라진 1수화물(0.500 ㎖)을 실온에서 가하여 2시간 교반하였다. 반응혼액에 염화메틸렌(150 ㎖), 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ㎖) 및 디-tert-부틸디카보네이트(13.4 g)를 실온에서 가하였다. 30분간 교반 후 분액하여 수층을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1→1:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(5.06 g)을 얻었다.

[참고예 65] 2-[(E)-2-페닐에테닐]-6,7-디히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고예 64에서 얻은 화합물(190 ㎎)의 톨루엔(15 ㎖)용액에 파라포름알데히드(54.5 ㎎) 및 p-톨루엔설폰산(7.2 ㎎)을 실온에서 가하였다. 1시간 가열 환류한 후, 방냉하고 반응혼액에 초산 에틸 에스테르(15 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(15 ㎖)을 가하여 분액하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르(10 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1→2:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(153 ㎎)을 얻었다.

[참고예 66] 2-포르밀-6,7-디히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고예 65에서 얻은 화합물(803 ㎎)의 테트라히드로푸란(16 ㎖)용액에 아세톤(8.0 ㎖), 물(4.0 ㎖), N-메틸모르폴린, N-옥시드(577 ㎎) 및 0.039몰 사산화오스뮴수용액(3.20 ㎖)을 실온에서 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응혼액에 초산 에틸 에스테르(50 ㎖) 및 10% 티오황산나트륨수용액(50 ㎖)을 가하여 분액한 후, 수층을 초산 에틸 에스테르(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사의 테트라히드로푸란(16 ㎖)용액에 메탄올(8.0 ㎖), 물(8.0 ㎖) 및 메타과요오드산나트륨(790 ㎎)을 실온에서 가하였다. 3시간 교반 후 반응혼액에 초산 에틸 에스테르(30 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→2:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(234 ㎎)을 얻었다. 이 알데히드는 불안정하였기 때문에 바로 다음 반응에 사용하였다.

[참고예 67] 6,7-디히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디카르복실산 5-(tert-부틸) 2-메틸 에스테르

참고예 66에서 얻은 화합물(225 ㎎)의 메탄올(9.0 ㎖)용액에 시안화나트륨(220 ㎎) 및 이산화망간(780 ㎎)을 실온에서 가하여 30분간 교반 후, 초산 에틸 에스테르를 사용하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 물(50 ㎖) 및 포화식염수(50 ㎖)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:2→1:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(120 ㎎)을 얻었다.

[참고예 68] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

참고예 67에서 얻은 화합물(500 ㎎)의 염화메틸렌(15 ㎖)용액에 트리플루오로초산(15 ㎖)을 실온에서 가하여 10분간 교반하였다. 반응혼액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌(20 ㎖), 트리에틸아민(0.495 ㎖), 초산(205 ㎖), 포르말린(0.230 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(570 ㎎)을 실온에서 가하였다. 15분간 교반 후, 반응혼액에 염화메틸렌(20 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1→10:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(257 ㎎)을 얻었다.

[참고예 69] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 68에서 얻은 화합물(800 ㎎)의 테트라히드로푸란(24 ㎖)용액에 물(6.0 ㎖) 및 수산화리튬(99.7 ㎎)을 실온에서 가하여 10분간 교반하였다. 반응혼액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(825 ㎎)을 얻었다.

[참고예 70] 5-(페닐설포닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸

빙냉하에 벤젠설폰아미드(638 ㎎) 및 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem. 1998, 593-594.)(1.10 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(60% 유성, 357 ㎎)을 한번에 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물 및 염화메틸렌을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:초산 에틸 에스테르=9:1)로 정제하여 표제 화합물(137 ㎎)을 얻었다.

[참고예 71] 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸 2브롬화수소산염

참고예 70에서 얻은 화합물(800 ㎎), 페놀(800 ㎕) 및 47% 브롬화수소산수용액(5.00 ㎖)의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 초산 에틸 에스테르 및 물을 가하여 분액하고, 수층을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하여 석출물을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(521 ㎎)을 얻었다.

[참고예 72] 5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸

참고예 4에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 71에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 73] 5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복실산 리튬염

참고예 28에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 72에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 74] 5-tert-부틸-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복실산 리튬염

1) 참고예 44의 1)에서 합성한 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(1.50 g)을 디옥산(30 ㎖)에 용해한 용액에, 실온에서 tert-부틸아민(2.03 ㎖)의 디옥산용액(10 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 농축하고 잔사에 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여, 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하고, 5-tert-부틸-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸(407 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

2)상기의 생성물(407 ㎎)을 디에틸에테르(3 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.53규정 헥산용액, 1.60 ㎖)을 적하하고, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 다시 -78℃까지 냉각하고 탄산가스를 20분간 불어 넣은 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 조제의 표제 화합물(580 ㎎)을 갈색 분말로서 얻었다.

[참고예 75] 5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸로-2-카르복실산 에틸 에스테르

1) 3-브로모-2-부타논(26.36 g)의 에탄올(250 ㎖)용액에 2-티옥소초산 에틸 에스테르(26.75 g)를 가하여 14시간 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 감압하에 농축하고, 잔사에 초산 에틸 에스테르, 포화식염수를 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=6:1)로 정제하여 4,5-디메틸티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(19.53 g)를 얻었다.

2) 상기의 생성물(19.53 g)의 1,2-디클로로에탄(500 ㎖)용액에 N-브로모숙신산이미드(62.42 g), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(227 ㎎)을 가하여 42시간 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 물, 염화메틸렌을 가하여 두 층으로 하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 감압하에 농축하여 조생성물(40.54 g)을 암갈색 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물(8.41 g)의 아세토니트릴용액(400 ㎖)에 0℃에서 트리에틸아민(8.0 ㎖), 2몰 메틸아민 테트라히드로푸란용액(11.0 ㎖)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후 잔사에 염화메틸렌, 포화식염수를 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(270 ㎎)을 얻었다.

[참고예 76] 5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일아민

3-브로모-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-아제파논(J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1995년, 1권, 2355페이지)(6.54 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)용액에, 티오요소(1.44 g)를 가하여 60℃에서 하룻밤 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 수층을 염화메틸렌(100 ㎖)으로 추출하고, 먼저 얻어진 유기층과 합해 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르(100 ㎖)를 가하여 석출된 엷은 황색 분말을 여과하고 모아, 조정제물(粗精製物)의 5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일포름아미드(1.86 g)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하고, 5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일포름아미드와 표제 화합물의 혼합물(4.01 g)을 얻었다. 이 혼합물과 상기의 조제물을 합해 디옥산(50 ㎖)에 현탁하고, 3규정 염산(50 ㎖)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 염화메틸렌(250 ㎖) 및 포화 탄산나트륨수용액(200 ㎖)을 가하여 분액하고, 유층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디이소프로필에테르(100 ㎖)를 가하여 석출된 담황색 분말을 여과하고 모아, 표제 화합물(4.47 g)을 얻었다.

[참고예 77] 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일아민 브롬화수소산염

참고예 76에서 얻은 화합물을 참고예 71과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 78] 5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일아민

참고예 77에서 얻은 화합물(2.73 g)을 메탄올에 현탁하고, 빙냉하에 이 현탁액에 트리에틸아민(2.30 ㎖), 초산(453 ㎕), 37% 포름알데히드수용액(668 ㎕) 및 시아노수소화붕소나트륨(544 ㎎)을 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액(20 ㎖)을 가하여 농축 건고하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:17)로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 메탄올(100 ㎖) 및 무수 탄산나트륨(20 g)을 가하여 실온에서 30분간 교반 후, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 염화메틸렌(250 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)을 가하여 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 담황색 분말을 아세토니트릴(100 ㎖)로 세정하여 표제 화합물(1.23 g)을 얻었다.

[참고예 79] 2-브로모-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀

참고예 78에서 얻은 화합물(1.13 g)을 물(10 ㎖)에 현탁하고, 48% 브롬화수소산수용액(7.0 ㎖)을 가하여 빙냉하에 교반하였다. 이 반응액에 아질산나트륨(639 ㎎)을 포함하는 수용액(3.0 ㎖)을 주의 깊게 적하하였다. 적하 종료 후, 이 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 염화메틸렌(100 ㎖)을 가하여 교반하면서, 포화 탄산나트륨수용액을 가하여 중화하였다. 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(100 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:47)로 정제하여 표제 화합물(582 ㎎)을 엷은 오렌지색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 80] 5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-카르복실산 리튬염

참고예 5와 동일한 방법으로 참고예 79에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 81] 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산

2-[(4-메틸페닐)설포닐]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르(Chem. Commun., 2001년, 1102페이지)를, 참고예 71과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 82] 2-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 리튬염

참고예 81에서 얻은 화합물(1.66 g)의 메탄올(100 ㎖)용액에, 염화티오닐(3.0 ㎖)을 가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 실온까지 방치한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌(100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 수층에 염화메틸렌(100 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.40 g)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 분액한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산(50 ㎖)을 가하여 석출된 담황색 분말을 여과하고 모아, 조제의 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(602 ㎎)를 얻었다. 이 조제물(564 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)용액에, 1규정 수산화리튬수용액(2.20 ㎖)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 농축 건고하여, 표제 화합물(591 ㎎)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다.

[참고예 83] 2-(메틸설파닐)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈(4.57 g)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(30 ㎖)을 가하여 140℃에서 1시간 가열하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 헥산을 가하여 석출된 황색 분말을 여과하여 모으고, 이를 에탄올(100 ㎖)에 용해시키고 용액에 실온에서 메틸이소티오요소 황산염(9.24 g) 및 나트륨에톡시드(4.52 g)를 가하여 24시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화식염수 및 디에틸에테르를 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:99)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.

[참고예 84] 2-(메틸설포닐)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고예 83에서 얻은 화합물(1.08 g)의 염화메틸렌용액(20 ㎖)에, 빙냉하에 m-클로로과안식향산(1.99 g)을 가하여 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 아황산나트륨수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사에 헥산을 가하고, 석출된 분말을 여과하여 모아 표제 화합물(1.09 g)을 얻었다.

[참고예 85] 2-시아노-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고예 84에서 얻은 화합물(1.05 g)의 염화메틸렌(30 ㎖)용액에, 실온에서 시안화테트라부틸암모늄(1.04 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1규정 수산화나트륨을 가하고 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=20:1)로 정제하여 표제 화합물(776 ㎎)을 얻었다.

[참고예 86] 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,6-디카르복실산 6-(tert-부틸) 2-메틸 에스테르

참고예 85에서 얻은 화합물(776 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)용액에, 실온에서 농염산(5 ㎖)을 가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 메탄올(10 ㎖)에 용해하고 실온에서 트리에틸아민(2.20 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.37 g)를 가하여 1시간 교반하였다. 감압하에 농축하고 염화메틸렌 및 포화식염수를 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:97)로 정제하여 표제 화합물(317 ㎎)을 얻었다.

[참고예 87] 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘

3-[(2-아미노)에틸]]티오펜(Arkiv for kemi, 1971년, 32권, 217페이지)(4.50 g)에 빙냉하에서 35% 포름알데히드수용액(6 ㎖)을 가하여 90℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 되돌리고, 벤젠으로 추출하여 유기층을 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 7규정 염산을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 3규정 수산화나트륨수용액(100 ㎖)과 염화메틸렌을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 염화메틸렌(200 ㎖)에 용해하고, 35% 포름알데히드수용액(2 ㎖), 초산(2 ㎖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(11.24 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 3규정 수산화나트륨수용액(100 ㎖)을 가하고, 유기층을 분리한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 감압 증류(0.3 ㎜Hg, 45-47℃)로 처리하여, 표제 화합물(1.82 g)을 무색 유상물로서 얻었다.

[참고예 88] 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 89] 5-메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르

4,5-비스(클로로메틸)-2-티오펜카르복실산 메틸 에스테르(D. J. Zwanenburg and Hans Wynberg, J. Org. Chem., 34, 333-340, (1969))(520 ㎎)를 아세토니트릴(600 ㎖)에 용해하고, 메틸아민(40% 메탄올용액, 722(l)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=1:0→19:1)로 정제하여 표제 화합물(176 ㎎)을 얻었다.

[참고예 90] 1-이소프로필피레리딘-4-카르복실산 리튬염

1-이소프로필피레리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(Farmaco., 1993년, 48권, 1439페이지)(3.43 g)을 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 용해하고, 물(15 ㎖) 및 수산화리튬(421 ㎎)을 실온에서 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(3.05 g)을 백색 고체로서 얻었다.

[참고예 91] 1-(페닐설포닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르

이소니페코틴산 에틸 에스테르(1.08 ㎖)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에 트리에틸아민(1.40 ㎖)을 가하고, 0℃에서 추가로 벤젠설포닐클로라이드(1.02 ㎖)를 가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 얼음을 가하여 10분간 교반 후 초산 에틸 에스테르, 0.5규정 염산을 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 염화나트륨수용액에서 세정 후, 무수 황산나트륨에서 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.66 g)을 백색 고체로서 얻었다.

[참고예 92] 1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르

참고예 91과 동일한 방법으로 이소니페코틴산 에틸 에스테르와 p-플루오로벤조일클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 93] 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)안식향산 메틸 에스테르

참고예 91과 동일한 방법으로 피롤리딘과 테레프탈산 모노메틸클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 94] 4-브로모메틸-3-클로로티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르

3-클로로-4-메틸-2-티오펜카르복실산 메틸 에스테르(3.81 g)의 사염화탄소(40 ㎖)용액에, N-브로모숙신이미드(3.56 g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(200 ㎎)을 가하여 2.5시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:19→1:9)로 정제하여 표제 화합물(2.92 g)을 황색 유상물로서 얻었다.

[참고예 95] 4-(모르폴리노메틸)티아졸

실온에서 4-메틸티아졸(1.98 g), N-브로모숙신산이미드(3.56 g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(164 ㎎)을 사염화탄소(200 ㎖)에 용해시켜 2시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과하여 제거하고, N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 가하여 사염화탄소를 감압하에 증류 제거하고, 4-(브로모메틸)티아졸의 N,N-디메틸포름아미드용액(약 20 ㎖)을 얻었다. 이 4-(브로모메틸)티아졸의 N,N-디메틸포름아미드용액(약 10 ㎖)에 모르폴린(871 ㎕), 트리에틸아민(2.79 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 순서대로 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 표제 화합물(700 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 96] 5-[(N,N-디메틸아미노)메틸]티아졸

참고예 95와 동일한 방법으로 5-메틸티아졸(5.00 g), N-브로모숙신산이미드(8.97 g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(414 ㎎)을 사용하여, 5-(브로모메틸)티아졸의 N,N-디메틸포름아미드용액을 조정하고, 모르폴린(2.20 ㎖) 및 트리에틸아민(7.02 ㎖)과 반응시켜, 표제 화합물(1.76 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 97] 4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-카르복실산 리튬염

아르곤 분위기하, 4-(모르폴리노메틸)티아졸(640 ㎎)을 디에틸에테르(5 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.54규정 헥산용액, 2.50 ㎖)을 적하하였다. 이 반응액을 빙냉하에 10분간 교반하고, 다시 -78℃까지 냉각하여 탄산가스를 20분간 불어 넣은 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 조제의 표제 화합물(873 ㎎)을 황색 분말로서 얻었다.

[참고예 98] 5-[(N,N-디메틸아미노)메틸]티아졸-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 5-[(N,N-디메틸아미노)메틸]티아졸(1.81 g)로부터 표제 화합물(2.34 g)을 보라색 분말로서 얻었다.

[참고예 99] 4-(피리딘-4-일)안식향산 염산염

4-브로모피리딘 염산염(11.7 g)과 4-카르복시페닐보론산(10.0 g)을 톨루엔(250 ㎖)-물(250 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0 g)과 무수 탄산나트륨(25.4 g)을 순서대로 가하여 120℃에서 19시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 초산 에틸 에스테르를 가하여 물로 추출하고, 수층에 농염산을 가하여 산성으로 하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르로 세정한 후, 수층을 농축하여 석출되는 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(8.37 g)을 얻었다.

[참고예 100] 4-(피리딘-4-일)안식향산 메틸 에스테르

참고예 99에서 얻은 화합물(12.4 g)을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 실온에서 농황산(5 ㎖)을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 가하고 고화하여, 표제 화합물(9.86 g)을 얻었다.

[참고예 101] 4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]피리딘 N-옥시드

참고예 100에서 얻은 화합물(1.49 g)을 염화메틸렌(30 ㎖)에 용해하고, 70% m-클로로과안식향산(3.46 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 아황산나트륨수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(1.33 g)을 얻었다.

[참고예 102] 4-(4-카르복시페닐)피리딘 N-옥시드

참고예 101에서 얻은 화합물(802 ㎎)을 디옥산(20 ㎖)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(5 ㎖)을 가하여 1시간 환류한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 1규정 염산수용액(5 ㎖)을 가하여 중화하고, 추가로 물(5 ㎖)을 가해 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(627 ㎎)을 얻었다.

[참고예 103] 4-(2-피리딜)안식향산

2-(p-톨루일)피리딘(17.2 g)을 물(200 ㎖)에 현탁하고, 과망간산칼륨(21.0 g)을 가하여 18시간 가열 환류하였다. 방냉하고, 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액에 염화메틸렌을 가하여 수층을 분리하고 2규정 염산으로 산성으로 하였다. 수용액을 농축하고, 침전물을 여과하여 모아, 표제 화합물(7.07 g)을 백색 고체로서 얻었다.

[참고예 104] 2-(4-카르복시페닐)-1-피리딘 N-옥시드

4-(2-피리딜)안식향산으로부터 참고예 100, 참고예 101과 동일하게 하여 합성한 2-(4-에톡시카르보닐페닐)피리딘 N-옥시드(260 ㎎)를 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(2.00 ㎖)을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사에 1규정 염산(6 ㎖)을 가한 후, 석출된 여액을 여과하고 모아 표제 화합물(202 ㎎)을 무색 비정질 고체로서 얻었다.

[참고예 105] 5-(피리딘-4-일)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르

참고예 99에 기재한 방법에 의해, 피리딘-4-일보론산과 5-브로모피리딘-2-카르복실산으로부터 얻은 화합물을 메탄올 및 염화티오닐을 사용해서 에스테르화하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 106] 5-(피리딘-4-일)피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 54와 동일한 방법으로 참고예 105에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 107] 2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드

참고예 99와 동일한 방법으로 2-브로모톨루엔과 4-포르밀벤젠보론산으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 108] 2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산

참고예 107에서 얻은 화합물(1.51 g)을 물(100 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 tert-부탄올(10 ㎖), 2-메틸-2-부텐(20 ㎖), 아염소산산나트륨(3.67 g) 및 인산이수소나트륨 2수화물(3.62 g)을 순서대로 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르(200 ㎖)를 가하여 분액하고, 유기층을 3규정 염산(50 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여, 표제 화합물(1.43 g)을 무색 분말로서 얻었다.

[참고예 109] 2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르

참고예 108에서 얻은 화합물(1.42 g)을 메탄올에 현탁하고, 이 현탁액에 염화티오닐(1 ㎖)을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖) 및 염화메틸렌(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(1.51 g)을 무색 유상물로서 얻었다.

[참고예 110] 2'-[(디메틸아미노)메틸]-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 메틸 에스테르

참고예 109에서 얻은 화합물(663 ㎎)을 1,2-염화메틸렌(30 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 N-브로모숙신산이미드(521 ㎎) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(48.1 ㎎)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각하고 디메틸아민(40% 수용액, 0.99 ㎖)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 이 혼합물에 물(100 ㎖) 및 염화메틸렌(100 m)을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:25)로 정제하여 표제 화합물(607 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.

[참고예 111] 2'-[(디메틸아미노)메틸]-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 리튬염

참고예 54와 동일한 방법으로 참고예 110에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 112] 2'-아미노설포닐-1,1'-비페닐-4-카르복실산

2-브로모벤젠설폰아미드(800 ㎎)와 4-카르복시페닐보론산(563 ㎎)을 톨루엔(5 ㎖)-물(5 ㎖)의 혼합용매에 현탁하였다. 이 반응액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(392 ㎎)과 무수 탄산나트륨(1.08 g)을 순서대로 가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 디에틸에테르와 물을 가하여 분액하고 유기층을 물로 2회 추출하였다. 얻어진 수층을 전부 합하고, 이 용액에 12규정 염산수용액을 가하여 산성으로 하였다. 약 20 ㎖까지 감압하에 농축하고 석출된 무색 분말을 여과하여 모아, 감압하에 건조하여 표제 화합물(539 ㎎)을 얻었다.

[참고예 113] 4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸-1-피리딘 N-옥시드

참고예 101에 기재되어 있는 방법으로 4-(2-메틸피리딘-4-일)안식향산 메틸 에스테르(일본국 특허공개 제2000-143623)로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 114] 4-{2-[(아세틸옥시)메틸]피리딘-4-일}안식향산 메틸 에스테르

참고예 113에서 얻은 화합물(980 ㎎)의 무수 초산(25 ㎖)용액을 130℃에서 30분간 교반하였다. 90℃까지 냉각한 후, 메탄올(50 ㎖)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응 후에 염화메틸렌(50 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ㎖)을 가한 후, 반응액이 염기성이 될 때 까지 고체의 탄산수소나트륨을 가하였다. 3시간 교반 후, 분액하고, 수층을 염화메틸렌(2×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1(10:1)를 사용하여 정제후, 추가로 실리카겔을 담체로 하는 중압 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1(1:1)을 사용해서 정제하여 표제 화합물(749 ㎎)을 백색 담체로서 얻었다.

[참고예 115] 4-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}피리딘-4-일)안식향산 메틸 에스테르

참고예 114에서 얻은 화합물(532 ㎎)의 테트로히드로푸란(4.0 ㎖)용액에 물(1.0 ㎖) 및 수산화리튬(137 ㎎)을 실온에서 가하였다. 24시간 교반 후, 감압하에 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 물(4.0 ㎖) 및 1규정 염산(5.65 ㎖)을 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 모은 후, 물로 세정, 건조하여 백색 고체(400 ㎎)를 얻었다. 이 고체의 일부(272 ㎎)를 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 현탁시키고, 메탄올(2.0 ㎖) 및 트리메틸실릴디아조메탄(2.0 M 헥산용액, 890(ℓ)을 실온에서 가하였다. 1시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 고체의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에 초산 에틸 에스테르(5.0 ㎖), 트리메틸아민 염산염(12 ㎎), 염화메탄설포닐(140(ℓ), 및 트리에틸아민(252(ℓ)을 실온에서 가하였다. 3시간 교반 후, 포화 탄산수소나트륨수용액(20 ㎖) 및 염화메틸렌(20 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌(2×15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 적자색 오일상 물질의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)용액에 아지드화나트륨(155 ㎎)를 실온에서 가하였다. 1시간 교반 후, 물(100 ㎖) 및 염화메틸렌(30 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 디옥산(5.0 ㎖)을 개발하여 감압하에 약 5 ㎖까지 농축하였다. 얻어진 갈색의 용액에 테트라히드로푸란(5.0 ㎖), 디-tert-부틸디카보네이트(400 g), 및 10% 팔라듐 탄소(100 ㎎)를 가하고, 수소분위기하, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 여과후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=20:1)를 사용해서 정제하여 표제 화합물(270 ㎎)을 담황색 오일상 물질로서 얻었다.

[참고예 116] 6-(4-피리딜)니코틴산 염산염

6-클로로니코틴산(535 ㎎) 및 디에틸(4-피리딜)보란(Chem. Pharm. Bull., 33, 4755, 1985)(500 ㎎)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 테트라부틸암모늄브로마이드(546 ㎎), 수산화칼륨(570 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(392 ㎎), 물(0.5 ㎖)을 가하여 6시간 가열 관류하였다. 반응액에 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고, 물 및 초산에틸을 부어 추출하여, 수층을 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 합성 흡착제 크로마토그래피(다이아이온(등록상표) HP-20, 물~50% 아세토니트릴-물)로 정제하여, 얻어진 분획에 묽은 염산을 가하여 산성으로 해서 용매를 증류 제거하고, 테트라히드로푸란을 가하여 추출물을 여과하고 모아 표제 화합물(269 ㎎, 32%)을 얻었다.

[참고예 117] 4-(2-아미노피리딘-5-일)안식향산메틸

참고예 99와 동일한 반응으로 5-브로모-2-아미노피리딘, 4-카르복시페닐보론산을 원료로 하여, 4-(2-아미노피리딘-5-일)안식향산을 얻었다. 얻어진 4-(2-아미노피리딘-5-일)안식향산(684 ㎎)을 실온하 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 농황산(1 ㎖)을 가하여 2시간 가열 환류 후, 탄산수소나트륨수용액으로 약알칼리성으로 하였다. 물과 초산에틸을 가하여 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 가하여 결정화시켜 표제 화합물(243 ㎎, 23%)을 얻었다.

[참고예 118] 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-5-일]안식향산메틸

실온하, 4-(2-아미노피리딘-5-일)안식향산메틸(200 ㎎)을 tert-부탄올(20 ㎖)에 현탁시켜 디-tert-부틸 디카보네이트(286 ㎎)를 가하여 24시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(1% 메탄올-티클로로메탄)로 정제하고, 무색 고체로서 표제 화합물(155 ㎎, 54%)을 얻었다.

[참고예 119] 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-5-일]안식향산

실온하, 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-5-일]안식향산 메틸(250 ㎎)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)과 메탄올(10 ㎖)의 혼합용매에 현탁시키고, 1규정 수산화나트륨수용액(8 ㎖)을 가하여 5시간 교반하였다. 구연산수용액을 가하여 반응액을 약산성으로 하고, 포화식염수와 n-부탄올을 가하고, 유기층을 분취하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 조정제물로서 표제 화합물(120 ㎎, 49%)를 얻었다.

[참고예 120] 4-(4-아미노페닐)안식향산 염산염

참고예 99와 동일한 반응으로 원료로 하여 4-브로모아닐린, 4-카르복시페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 121] 4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]안식향산메틸

참고예 117, 참고예 118과 동일한 반응으로 4-(4-아미노페닐)안식향산 염산염을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 122] 4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]안식향산

참고예 119와 동일한 반응으로 4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]안식향산 메틸(501 ㎎)을 원료로 하여 표제 화합물(426 ㎎, 89%)을 얻었다.

[참고예 123] 4-아세틸안식향산메틸

실온에서 4-아세틸안식향산(3.28 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)과 메탄올(7 ㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하에 트리메틸실릴디아조메탄(2.0 M 헥산용액, 12 ㎖)을 천천히 적하하였다. 실온까지 승온하고 30분간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 탄산수소나트륨수용액 및 에테르를 가하여 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 헥산으로 결정화시켜 표제 화합물(2.90 g, 82%)을 얻었다.

[참고예 124] 4-브로모아세틸안식향산메틸

15℃에서 4-아세틸안식향산메틸(2.23 g)을 브롬화수소산초산용액(30%, 10 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응액에 15℃를 갖게하도록 브롬을 천천히 적하하였다. 10분간 교반한 후, 반응액을 4℃까지 냉각하여 메탄올(50 ㎖)과 물(50 ㎖)의 혼합용매를 가하여 결정화시키고 헥산으로 세정하였다. 여과하고 모아 무색 고체로서 표제 화합물(2.29 g, 71%)을 얻었다.

[참고예 125] 4-(2-아미노아세티아졸-4-일)안식향산메틸

실온에서 4-브로모아세틸안식향산메틸(1.00 g)과 티오요소(296 ㎎)를 이소프로판올(100 ㎖)에 용해시키고 15분간 가열 환류하였다. 동일한 온도 교반하, 이 반응액에 무수 탄산나트륨(206 ㎎)을 가하여 20분간 가열 환류하였다. 반응 종료 후 빙냉하에 물(50 ㎖)을 가하여 석출된 고체를 여과하고 모았다. 이것을 물과 염화메틸렌에 용해하여 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 석출된 담황색 고체를 에테르로 세정하여 표제 화합물(634 ㎎, 70%)을 얻었다.

[참고예 126] 4-(2-아미노티아졸-4-일)안식향산

실온하, 4-(2-아미노티아졸-4-일)안식향산메틸(300 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)과 메탄올(5 ㎖)의 혼합용매에 현탁시켰다. 이 반응액에 1규정 수산화나트륨수용액(10 ㎖)을 가하여 1시간 교반하였다. 추가로 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 가하여 6시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하고, 물 및 1규정 염산을 순서대로 가하여 석출된 담황색 고체를 여과하고 모아, 담황색 고체로서 표제 화합물(229 ㎎, 69%)을 얻었다.

[참고예 127] 4-(이미다졸-4-일)안식향산메틸

실온에서, 4-브로모아세틸안식향산메틸(2 g)을 포름아미드(100 ㎖)에 용해시켜 180℃에서 90분간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 빙냉하고, 물과 1규정 염산에 용해하여 합성 흡착제 크로마토그래피(다이아이온(등록상표) HP-20, 물~50% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 추가로, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(844 ㎎, 54%)을 얻었다.

[참고예 128] 4-[1-트리페닐메틸이미다졸-4(5)-일]안식향산메틸

4-(이미다졸-4-일)안식향산메틸(828 ㎎)을 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(856 ㎕) 및 염화트리페닐메틸(1.37 g)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 무색 유리상 고체로서 표제 화합물(1.08 ㎎, 59%)을 얻었다.

[참고예 129] 4-[1-트리페닐메틸이미다졸-4(5)-일]안식향산

실온에서 4-[1-트리페닐메틸이미다졸-4(5)-일]안식향산메틸(1.04 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)과 메탄올(10 ㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 3규정 수산화나트륨수용액(6 ㎖)을 가하여 5시간 교반하였다. 테트라히드로푸란과 메탄올을 감압하에 용매를 증류 제거하고, 구연산초산용액을 가하여 반응액을 약산성으로 하고, 물과 염화메틸렌을 가하여 유기층을 분취하였다. 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 무색 유리상 고체로서 조정제물인 표제 화합물(1.13 g, quant.)을 얻었다.

[참고예 130] 4-[2-아미노이미다졸-4-일]안식향산 염산염

실온에서 4-브로모아세틸안식향산메틸(1.37 g) 및 아세틸구아니딘(1.62 g)을 아세토니트릴에 현탁시켜, 16시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고 물을 가하여 석출된 불용물을 여과하고 모아, 에탄올로 세정하여 4-[2-아미노이미다졸-4-일]안식향산 메틸을 얻었다. 이것을 디옥산(10 ㎖)과 1규정 염산(10 ㎖)의 혼합용매에 용해시키고 8시간 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 잔사에 테트라히드로푸란을 가하여 고화시키고, 여과하고 모아 표제 화합물(500 ㎎, 39%)을 얻었다.

[참고예 131] 5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복실산 염산염

참고예 116과 동일한 반응으로 5-브로모티오펜-2-카르복실산, 디에틸(4-피리딜)보란(Chem. Pharm. Bull., 33, 4755, 1985)을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 132] 5-(4-피리딜)푸란-2-카르복실산 염산염

참고예 116과 동일한 반응으로 5-브로모푸란-2-카르복실산 및 디에틸(4-피리딜)보란(Chem. Pharm. Bull., 33, 4755, 1985)을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 133] 4-(2,4-디아미노-6-피리미딜)안식향산 염산염

6-클로로-2,4-디아미노피리미딘(434 ㎎)을 톨루엔(9 ㎖)에 용해하고, 4-카르복시페닐보론산(667 ㎎), 에탄올(2.5 ㎖), 탄산나트륨(635 ㎎), 물(3.0 ㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(65 ㎎)를 가하여 아르곤가스 분위기하 24시간 가열 환류하였다. 초산에틸과 물을 가하여 수층을 분취하고, 2규정 염산을 가하고 산성으로 하고, 불용물을 여과해서 모아 물, 테트라히드로푸란으로 세정, 건조시켜 표제 화합물(371 ㎎, 54%)을 얻었다.

[참고예 134] 2-히드록시4-(4-피리딜)안식향산

4-아미노-2-히드록시안식향산(5.04 g)을 물(22.5 ㎖) 및 47% 브롬화수소산수용액(22.5 ㎖)에 용해하였다. 반응액을 5℃ 이하로 유지하면서, 아질산나트륨(2.26 g)의 수용액(물 15.0 ㎖)을 적하하고 빙냉 중에서 30분간 교반하였다. 이 반응액을 브롬화구리(I)(5.63 g)를 47% 브롬화수소산수용액(15 ㎖)에 용해한 용액 중에, 빙냉하에 서서히 가하여 실온에서 150분간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 가하여 추출하고, 유기층을 물로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌~10% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 4-브로모-2-히드록시안식향산의 조정제물(5.51 g)을 얻었다. 이 조정제물(298 ㎎)을 사용하여 참고예 116과 동일한 반응으로 표제 화합물(70 ㎎, 21%)을 얻었다.

[참고예 135] 4-브로모-3-히드록시안식향산

3-히드록시안식향산(5.00 g)을 초산(24.5 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉하에 브롬(1.9 ㎖)의 초산용액(초산 5 ㎖)을 적하하여 실온에서 33시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 석출 결정을 여과하고 모아 초산으로 세정하여 표제 화합물(1.68 g, 21%)을 얻었다.

[참고예 136] 4-브로모-3-메톡시안식향산 메틸

참고예 123과 동일한 반응으로 4-브로모-3-히드록시안식향산을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 137] 3-메톡시-4-(4-피리딜)안식향산

4-브로모-3-메톡시안식향산메틸, 디에틸(4-피리딜)보란(Chem. Pharm. Bull., 33, 4755, 1985)을 사용하여 참고예 165와 동일한 반응을 행하였다. 얻어진 조생성물을 사용하여 참고예 166과 동일한 반응으로 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 138] N-tert-부톡시카르보닐트라넥삼산메틸

빙냉하에 메탄올(20 ㎖)에 염화티오닐(1 ㎖)을 적하한 후 트라넥삼산(2.04 g)을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에테르 중에서 분쇄하여 여과하고 모아 무색 결정(2.31 g)을 얻었다. 얻어진 결정(2.10 g)을 염화메틸렌(40 ㎖)에 용해하고, N-메틸모르폴린(1.2 ㎖)을 가하였다. 빙냉하에 디-tert-부틸 디카보네이트(2.51 g)의 염화메틸렌용액(염화메틸렌 3 ㎖)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후에 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1~3:1)로 정제하였다. 추가로 헥산과 초산에틸의 혼합용매로부터 재결정하여 무색 결정(2.09 g, 65%)을 얻었다.

[참고예 139] trans-4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥실메탄올

N-tert-부톡시카르보닐트라넥삼산메틸(1.00 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)의 혼합용액에 용해하고, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(0.44 g)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 물을 가한 후에 감압 농축하고, 초산 에틸과 묽은 염산을 가하여 유기층을 분취하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(1회째;염화메틸렌~염화메틸렌:메탄올=20:1, 2회째;헥산:초산에틸=3:1)로 반복해서 정제하여 무색 결정(0.74 g, 82%)을 얻었다. 또한 일부를 헥산과 초산에틸의 혼합용매로부터 재결정하여 무색 결정을 얻었다.

[참고예 140] trans-4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산카르복시알데히드

trans-4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥실메탄올(0.20 g)을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해하고, 피리디늄클로로클로메이트(0.23 g)를 가하여 실온에서 3시간 교반 후, 반응액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 76%)을 얻었다.

[참고예 141] 4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)안식향산메틸

참고예 138과 동일하게 4-아미노메틸안식향산을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 142] 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)안식향산메틸

3-메틸안식향산메틸(1.00 g)을 사염화탄소(10 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신산이미드(1.22 g), 2,2아조비스이소부티로니트릴(용매량)을 가하여, 수은등 조사하 1시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 무색 유상물(1.34 g)을 얻었다. 얻어진 무색 유상물(0.62 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 아지드화나트륨(0.38 g)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 초산 에틸로 희석하고 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.75 g)을 가하여 외부온도 약 50℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응액에 약 28% 암모니아수(7 ㎖)를 가하여 추가로 2시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하여 에테르로 추출하고, 묽은 염산을 가하여 산성으로 해서 수층을 분취하였다. 여기에 묽은 수산화나트륨수용액을 가하여 알칼리성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌(7 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 디-tert-부틸-디카보네이트(0.45 g)을 가하여 실온에서 3일간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물(0.29 g, 35%)을 얻었다.

[참고예 143] 4-시아노메틸안식향산메틸

4-히드록시메틸안식향산메틸(1.00 g)을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하여 트리에틸아민(0.9 ㎖)을 가한 후, 빙내하에 메탄설포닐클로라이드(0.70 g)의 염화메틸렌용액(염화메틸렌 5 ㎖)을 가하였다. 실온에서 15시간 교반 후, 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 수세하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세토니트릴(12 ㎖)에 용해하여 시안화칼륨(0.80 g), 18-크라운-6(0.16 g)을 가하여 실온에서 40시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 염화메틸렌으로 희석하고 수세하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 무색 결정(0.91 g, 86%)을 얻었다. 일부를 헥산과 초산에틸의 혼합용매로부터 재결정하여 무색 결정을 얻었다.

[참고예 144] 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]안식향산메틸

4-시아노메틸안식향산메틸(0.20 g)을 메탄올(15 ㎖), 클로로포름(0.4 ㎖)의 혼합용액에 용해하고, 이산화백금(33 ㎎)을 가하여 실온에서 3시간 3기압하 접촉 환원을 행하였다. 촉매를 셀라이트 여과로 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(5 ㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(160 ㎕)을 가하여 빙냉하에 디-tert-부틸 디카보네이트(0.29 g)의 염화메틸렌용액(염화메틸렌 2 ㎖)을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고 수세 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물(0.28 g, 88%)을 얻었다.

[참고예 145] 4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸

4-히드록시안식향산메틸(1.01 g), (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀(1.36 g), 트리페닐포스핀(1.73 g) 을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에, 빙냉하에 40% 아조디카르복실산디에틸톨루엔용액(2.87 ㎖)을 적하하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸과 10% 탄산칼륨수용액을 가하여 유기층을 분취하고, 추가로 10% 탄산칼륨수용액, 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 76%)을 얻었다.

[참고예 146] 4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산

참고예 119와 동일한 반응으로 4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 147] 3-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸

참고예 145와 동일하게 3-히드록시안식향산메틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 148] 3-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산

참고예 119와 동일하게 3-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 149] 4-[[(3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸

참고예 145와 동일하게 4-히드록시안식향산메틸, (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 150] 4-[[(3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산

참고예 119와 동일하게 4-[[(3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 151] 3-[[(3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산메틸

참고예 145와 동일하게 3-히드록시안식향산메틸, (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 152] 3-[[(3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산

참고예 119와 동일하게 3-[[(3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]안식향산 메틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 153] 4-(2-아미노-5-피리미딜)안식향산

참고예 99와 동일한 반응으로 2-아미노-5-브로모피리미딘을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 154] 1-tert-부톡시카르보닐-4-[(메톡시카르보닐)메틸렌]피페리딘

디메틸포스포노초산메틸(1.8 ㎖)을 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 60% 유성 수소화나트륨(450 ㎎)을 가하여 그대로 교반하였다. 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(2.0 g)의 테트라히드로푸란용액(테트라히드로푸란 10 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반 후, 초산에틸로 희석하고, 2규정 염산을 가하였다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1)로 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 92%)을 얻었다.

[참고예 155] (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)초산메틸

1-tert-부톡시카르보닐-4-[(메톡시카르보닐)메틸렌]피페리딘(875 ㎎)을 에탄올(10 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(약 50% 수분 함유, 730 ㎎)를 가하여 실온에서 3일간 상압 접촉 환원을 행하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(871 ㎎, 99%)을 얻었다.

[참고예 156] (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)초산

참고예 119와 동일하게 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)초산메틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 157] 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온산

1-tert-부톡시카르보닐이소니페코틴산 에틸을 원료로 하여 수소화디이소부틸알루미늄을 사용해서 알데히드체를 얻은 후, 참고예 154, 참고예 155, 참고예 156과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 158] (E)-3-(4-피리딜)아크릴산

이소니코틴알데히드를 원료로 하여 참고예 154, 참고예 156과 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 159] 1-메톡시카르보닐-3-피롤린

3-피롤린(1.1 ㎖)을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(2.6 ㎖), 클로로포름산메틸(1.2 ㎖)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 표제 화합물(0.95 g, 52%)을 얻었다.

[참고예 160] 4-트리플루오로메탄설포닐옥시안식향산메틸

4-히드록시안식향산메틸(1.99 g)을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 피리딘(2.4 ㎖), 무수 트리플루오로메탄설폰산(3.0 ㎖)을 가하였다. 실온에서 6시간 교반 후, 추가로 피리딘(1.5 ㎖), 무수 트리플루오로메탄설폰산(1.0 ㎖)을 가하여 5시간 교반하였다. 염화메틸렌, 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 분취하고, 10% 구연산수용액, 포화식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(5% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.22 g, 86%)을 얻었다.

[참고예 161] 4-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)안식향산메틸

4-트리플루오로메탄설포닐옥시안식향산메틸(1.05 g), 1-메톡시카르보닐-3-피롤린(1.0 g), 염화리튬(0.51 g), 초산팔라듐(II)(53 ㎎), 트리(2-푸릴)포스핀(100 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(2.8 ㎖)을 가하여 아르곤가스 분위기하 90℃에서 11시간, 추가로 100℃에서 7시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 염화메틸렌과 물을 가하여 유기층을 분취하고 수세 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1~5:1)로 정제하였다. 이를 메탄올(30 ㎖)에 용해하고 10% 팔라듐탄소(약 50% 수분 함유, 186 g), 포름산암모늄(197 ㎎)을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-톨루엔)로 정제하여 표제 화합물(241 ㎎, 25%)을 얻었다.

[참고예 162] 4-(1-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)안식향산

4-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)안식향산메틸(0.24 g)을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, 8규정 염산(30 ㎖)을 가하여 40시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(0.30 g)을 가하고, 추가로 디이소프로필에틸아민(0.40 ㎖)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 초산에틸, 10% 구연산수용액에 분배하고, 유기층을 분취 후, 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌~10%메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(234 ㎎)을 얻었다.

[참고예 163] (1RS)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-시클로헥센카르복실산에틸

디이소프로필아민(0.99 ㎖)을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.59 M 헥산용액, 3.70 ㎖)을 적하하였다. 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 4-옥소시클로헥산카르복실산에틸(1.00 g)을 적하하여 15분간 교반 후, 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(2.10 g)를 적하하고, 0℃까지 승온시킨 후 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 중성 알루미나 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1)로 정제하여 표제 화합물(838 ㎎, 47%)을 얻었다.

[참고예 164] (1RS)-4-(4-피리딜)-3-시클로헥센카르복실산에틸

참고예 116과 동일한 반응으로 (1RS)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-시클로헥센카르복실산에틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 165] 4-(3-피리딜)안식향산메틸

4-브로모안식향산메틸(5.04 g) 및 디에틸-3-피리딜보란(Chem. Pharm. Bull., 33, 4755, 1985)(2.30 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 테트라부틸암모늄브로마이드(2.51 g), 수산화칼륨(2.63 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.8 g), 물(1 ㎖)을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉한 후, 염화암모늄수용액과 초산에틸을 가하여 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 메탄올 및 에탄올성 1규정 염산을 가하여 다시 용매를 증류 제거하고, 테트라히드로푸란을 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 건조하여 무색 고체로서 표제 화합물(1.76 g, 45%)을 얻었다.

[참고예 166] 4-(3-피리딜)안식향산 염산염

실온하, 4-(3-피리딜)안식향산메틸(1.76 g)을 1규정 염산(50 ㎖)과 디옥산(50 ㎖)의 혼합용매에 용해시키고 4시간 가열 환류 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 테트라히드로푸란을 가하고 세정하여 무색 고체로서 표제 화합물(1.55 g, 93%)을 얻었다.

[참고예 167] (1RS)-4-(4-피리딜)-3-시클로헥센카르복실산

참고예 166과 동일하게 (1RS)-4-(4-피리딜)-3-시클로헥센카르복실산에틸을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 168] 시스-, 트랜스-4-(4-피리딜)시클로헥산카르복실산

참고예 155와 동일하게 (1RS)-4-(4-피리딜)-3-시클로헥센카르복실산을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 169] 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)안식향산

4-(1-tert-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(Synthesis, 993, 1991)(3.59 g)을 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖)에 용해하고, 4-카르복시페닐붕산(3.60 g), 염화리튬(1.38 g), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.62 g), 탄산나트륨수용액(2 M, 16.3 ㎖)을 가하고 아르곤가스 분위기하, 2시간 가열 환류시켰다. 반응액에 1규정 염산을 가하여 초산 에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌~염화메틸렌:메탄올=100:1)로 정제하고, 헥산과 초산에틸의 혼합용매(헥산:초산에틸=5:1) 중 분쇄 세정하여 표제 화합물(462 ㎎, 14%)을 얻었다.

[참고예 170] 4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)안식향산

참고예 155와 동일하게 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)안식향산을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 171] 4-(2-메틸-4-피리딜)안식향산 염산염

참고예 99와 동일한 반응으로 4-브로모-2-메틸피리딘을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 172] 에틸2-(4-피리딜)-5-피리미딘카르복실산

실온에서 나트륨에톡시드(590 ㎎)를 무수 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 4-아미디노피리딘 염산염(1.31 g)을 가하고, 에틸2,2-디포르밀초산(1.20 g)의 무수 에탄올용액(에탄올 50 ㎖)을 적하한 후에 6시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 염화메틸렌과 물을 가하고, 유기층을 분취하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후, 잔사를 에탄올 중 결정화시켜 표제 화합물(279 ㎎, 15%)을 무색 결정으로서 얻었다.

[참고예 173] 2-(4-피리딜)-5-피리미딘카르복실산

참고예 119와 동일한 반응으로 에틸2-(4-피리딜)-5-피리미딘카르복실산을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 174] 2-(푸란-2-일)-5-(피리딘-4-일)피라진

실온에서 2-클로로-5-(푸란-2-일)피라진(N. Sato, J. Heterocyclic Chem., 19, 407(1982))(1.00 g)과 (피리딘-4-일)보론산(1.09 g)을 디메톡시에탄(50 ㎖)과 메탄올(50 ㎖)의 혼합용매에 현탁시키고, 이 반응액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(640 ㎎)과 플루오르화세슘(5.55 g)을 순서대로 가하여 16시간 가열 환류하였다. 냉각한 후 농축하고, 염화메틸렌과 물을 가하여 유기층을 분취하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 셀라이트 여과한 후, 약 5 ㎖까지 농축하고 석유에테르(50 ㎖)를 가하여 석출된 황색 결정성 분말을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(716 ㎎, 58%)을 얻었다.

[참고예 175] 5-(피리딘-4-일)피라진-2-카르복실산

실온에서, 과망간산칼륨(700 ㎎), 염화트리옥틸메틸암모늄(1방울)을 물(20 ㎖)과 벤젠(20 ㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 2-(푸란-2-일)-5-(피리딘-4-일)피라진(700 ㎎)을 조금씩 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 에탄올을 가하여 과잉의 과망간산칼륨으로 분해한 후 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사에 물(100 ㎖)을 가하여 셀라이트 여과하고, 여액에 1규정 염산을 가하여 pH 6으로 하였다. 무색 결정이 석출될 때 까지 용매를 증류 제거하고, 무색 결정을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(491 ㎎, 79%)을 얻었다.

[참고예 176] 4-아미디노안식향산

염산염-4-시아노안식향산(10 g)을 에탄올(250 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉하에 염산가스를 4시간 도입하여 실온까지 승온하고 밀전(密栓)하여 18시간 방치하였다. 감압하에서 농축 건조하고, 얻어진 잔사를 다시 에탄올(250 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉하에 암모니아가스를 4시간 도입하여 포화시켰다. 실온까지 승온한 후, 밀전하여 3일간 방치하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고, 다시 농축하여 합성 흡착제 크로마토그래피(다이아이온(등록상표) HP-20, 물~20% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 얻어진 조정제물을 20% 메탄올-염화메틸렌에 용해하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(20% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 얻어진 분획에 에탄올성 염산을 가하여 농축하고, 무색 결정성 분말을 여과하고 모아 건조하여 조정제물인 4-아미디노안식향산에틸 에스테르 염산염(5.25 g)을 얻었다. 4-아미디노안식향산에틸 에스테르 염산염(3.00 g)을 실온에서 1규정 염산(100 ㎖)에 용해시키고, 2시간 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 석출된 무색 결정성 분말을 여과하고 모아 소량의 테트라히드로푸란으로 세정하여 표제 화합물(2.69 g, 94%)을 얻었다.

[참고예 177] 4-(4,5-디히드로이미다졸-2-일)안식향산 에틸 에스테르

4-시아노안식향산 염산염(5.00 g)을 에탄올(250 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉하에 염산가스를 4시간 불어 넣은 후, 실온까지 승온하고 밀전하여 18시간 방치하였다. 감압하에서 농축 건조하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 무색 결정을 여과하고 모아 건조하여 4-[1-(에톡시)이미노메틸]안식향산에틸 에스테르 염산염(5.80 g, 66%)을 얻었다. 4-[1-(에톡시)이미노메틸]안식향산에틸 에스테르 염산염(2.00 g)을 에탄올(30 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 에틸렌디아민(0..52 ㎖)을 가하여 실온까지 승온한 후, 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고, 다시 농축하여 합성 흡착제 크로마토그래피(다이아이온(등록상표) HP-20, 물~50% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 얻어진 분획에 에탄올성 염산을 가하여 농축하고, 테트라히드로푸란을 가하여 석출된 무색 결정성 분말을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(1.63 g, 19%)을 얻었다.

[참고예 178] 4-(4,5-디히드로이미다졸-2-일)안식향산 염산염

참고예 166과 동일하게 4-(4,5-디히드로이미다졸-2-일)안식향산 에틸 에스테르를 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 179] 4-(4-메틸페닐)피리딘

참고예 99와 동일한 반응으로 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 180] 2-아미노-4-(4-메틸페닐)피리딘

아르곤하, 4-(4-메틸페닐)피리딘(2.74 g)을 N,N-디메틸아닐린(10 ㎖)에 용해하고, 실온에서 나트륨아미드(1.40 g)를 가하였다. 110℃에서 2일간 교반한 후 실온까지 냉각하고, 물을 가하여 석출된 갈색 분말을 여과하고 모았다. 이것을 추가로 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:톨루엔=1:1)로 정제하였다. 얻어진 분획을 농축한 후, 헥산을 가하여 석출된 분말을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(1.40 g, 47%)을 얻었다.

[참고예 181] 2-디아세틸아미노-4-(4-메틸페닐)피리딘

2-아미노-4-(4-메틸페닐)피리딘(1.27 g)을 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.80 ㎖) 및 염화아세틸(735 ㎕)을 순서대로 적하하였다. 실온까지 승온하고 다시 N,N-디이소프로필에틸아민(0.90 ㎖) 및 염화아세틸(800 ㎕)을 가하여 18시간 교반하였다. 메탄올을 가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 묽은 염산과 초산에틸을 가하여 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여액을 농축하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 물을 가하여 석출된 결정을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(1.39 g, 75%)을 얻었다.

[참고예 182] 4-(2-아세틸아미노피리딘-4-일)안식향산

물(4 ㎖)에 무수 황산마그네슘(161 ㎎)을 용해하고, 2-디아세틸아미노-4-(4-메틸페닐)피리딘(108 ㎎)을 현탁시키고, 과망간산칼륨(223 ㎎)을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 이산화망간을 여과하여 제거 후, 여액에 묽은 염산과 염화메틸렌을 가하여 수층을 분취하고, 20 ㎖ 정도까지 농축하여 석출된 결정을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(64 ㎎, 62%)을 얻었다.

[참고예 183] 4-(2-아미노피리딘-4-일)안식향산메틸 에스테르

참고예 117과 동일한 반응으로 4-(2-아세틸아미노피리딘-4-일)안식향산을 원료로 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 184] 4-[2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일]안식향산메틸 에스테르

참고예 118과 동일한 반응으로 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 185] 4-[2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일]안식향산

참고예 119와 동일한 반응으로 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 186] 4-(2-브로모메틸피리딘-4-일)안식향산 메틸 에스테르

4-(2-메틸피리딘-4-일)안식향산 메틸 에스테르 염산염(100 ㎎)을 사염화탄소와 탄산수소나트륨수용액의 혼합용액에 용해하고, 유기층을 분취하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 불용물을 여과하여 제거 후, 여액에 N-브로모숙신산이미드(68 ㎎), 2,2아조이소부티로니트릴(6 ㎎)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 수세 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 표제 화합물(41 ㎎, 35%)을 얻었다.

[참고예 187] 4-(2-시아노메틸피리딘-4-일)안식향산메틸 에스테르

참고예 143과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 188] 4-[2-(2-아미노에틸)피리딘-4-일]안식향산메틸 에스테르 2염산염

4-(2-시아노메틸피리딘-4-일)안식향산메틸 에스테르(190 ㎎)를 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(190 ㎎), 농염산(5방울)을 가하여 실온에서 24시간 상압 접촉 환류를 행하였다. 촉매를 여과하여 제거 후 여액을 감압 농축하고, 초산에틸을 가하여 석출된 담황색 결정을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(141 ㎎, 57%)을 얻었다.

[참고예 189] 4-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]피리딘-4-일]안식향산 메틸 에스테르

참고예 118과 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 190] 4-[3-(아미노메틸)페닐]안식향산 염산염

참고예 99와 동일한 반응으로 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 191] 4-[3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]안식향산

참고예 118과 동일한 반응으로 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 192] 2,5-디히드로-5-옥소-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실산에틸 에스테르

4-피리딘카르복시아미드라존(1.48 g)을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 케토말론산디에틸에스테르(1.65 ㎖)를 실온에서 적하한 후 13시간 교반하였다. 추가로 4시간 가열 환류 후, 실온까지 냉각하여 석출된 황색의 결정을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(1.50 g, 56%)을 얻었다.

[참고예 193] 2,5-디히드로-5-옥소-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실산

참고예 119와 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 194] 5-(피리딘-4-일)티아졸

4-브로모피리딘 염산염(389 ㎎)을 3 M 탄산칼륨수용액에 현탁시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 벤젠(20 ㎖)에 용해시키고, 5-트리메틸스타닐티아졸(496 ㎎)(Synthesis, 1986, 757)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(116 ㎎)을 가하여 아르곤기류하에서 48시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표제 화합물(293 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 195] 5-(피리딘-4-일)티아졸-2-카르복실산 리튬염

5-(피리딘-4-일)티아졸(290 ㎎)을 디에틸에테르(20 ㎖)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산용액(1.54 M, 1.20 ㎖)을 적하하여 10분간 교반시켰다. 반응액에 -78℃에서 탄산가스를 15분 불어 넣은 후, 실온까지 승온시켰다. 반응액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(409 ㎎)을 담갈색 거품상 고체로서 얻었다.

[참고예 196] 5-(피리딘-2-일)티아졸

참고예 194와 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 197] 5-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복실산 리튬염

참고예 195와 동일하게 표제 화합물을 합성하였다.

[참고예 198] 에틸 5-히드라지노-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트

실온에서, 옥시염화인(3 ㎖)에 에틸2,5-디히드로-5-옥소-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트(246 ㎎)를 한번에 가하여 5분간 교반한 후, 90℃까지 승온하여 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 얼음물 및 탄산수소나트륨수용액, 디에틸에테르를 순서대로 가하여 분배하였다. 유층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액에 디옥산(50 ㎖)을 가하여 0℃까지 냉각하고, 히드라진 1수화물(146 ㎕)을 가하여 1분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하여 석출된 담황색 분말을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(52 ㎎)을 얻었다.

[참고예 199] 에틸 3-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트

에틸 5-히드라지노-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트(50 ㎎)를 에탄올(5 ㎖)에 현탁시키고, 산화수은(II)(98 ㎎)를 가하여 9시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 초산에틸과 물로 분배하였다. 유층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여액을 농축하여 조정제물의 표제 화합물(23 ㎎, 담황색 분말)을 얻었다.

[참고예 200] 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-6-메톡시카르보닐나프탈렌

2,6-나프탈렌디카르복실산디메틸(2.00 g)을 테트라히드로푸란(40 ㎖)과 메탄올(8 ㎖)의 혼합용매에 현탁시키고, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(0.98 g)을 가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 감압 농축하고, 초산에틸과 묽은 염산을 가하여 유기층을 분취하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔(13 g)에 흡착시키고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 무색 결정(1.23 g, 70%)을 얻어, 참고예 33과 동일한 방법으로 메틸화 후, 참고예 314와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 201] 5-벤즈이미다졸카르복실산메틸

염산염 빙냉하에 메탄올(50 ㎖)에 염화티오닐(2.30 ㎖)을 적하한 후 5-벤즈이미다졸카르복실산(5.00 g)을 가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에테르 중에서 분쇄하여 여과하고 모아 무색 결정(6.36 g, 97%)을 얻었다.

[참고예 202] N-트리페닐메틸-5-벤즈이미다졸카르복실산메틸

5-벤즈이미다졸카르복실산메틸 염산염(1.00 g)을 염화메틸렌(15 ㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(1.50 ㎖), 염화트리페닐메틸(1.50 g)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 수세 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.10 g, quant.)을 얻었다.

[참고예 203] 3-(5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로피온산

빙냉하에 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 수소화나트륨(유성 약 60%, 126 ㎎)을 가하여 5분간 교반한 후, 디에틸포스포노초산에틸(0.42 ㎖)을 적하하여 빙냉하에 30분간 교반하였다. 5-tert-부톡시카르보닐-2-포르밀-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(WO94/21599)(360 ㎎)의 테트라히드로푸란용액(테트라히드로푸란 10 ㎖)을 적하하여 빙냉하에 1시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하고 초산 에틸을 가하여 물, 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 황색 유상물(515 ㎎, quant.)을 얻었다. 이 유상물(1.38 g, 4.09 mmol)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소(0.20 g)를 가하여 1시간 상압하 접촉 환류를 행하고, 촉매를 여과하여 제거 후, 여액을 감압 농축하여 담황색 유상물(1.41 g, quant.)을 얻었다. 이 유상물(1.38 g, 4.07 mmol)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시키고, 에탄올(10 ㎖), 1규정 수산화나트륨수용액(8 ㎖)을 가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액에 1규정 염산과 초산에틸을 가하여 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물(1.28 g, quant.)을 무색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 204] (E)-3-(5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)아크릴산

참고예 203에 나타낸 반응에 있어서, 접촉 환원을 실시하지 않고 가수분해 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 205] 3-(5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로판알

참고예 203에서 얻어진 3-(5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로피온산에틸(1.68 g)을 염화메틸렌(100 ㎖)에 용해시켜 -78℃에서 10분 교반한 후, 수소화디이소부틸알루미늄(0.98 M 헥산용액, 7.50 ㎖)을 천천히 적하하였다. -78℃에서 10분 교반한 후, 메탄올(50 ㎖)을 가하여 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 염화메틸렌과 포화 염화암모늄수용액을 가하여 셀라이트 여과하였다. 여액으로부터 유기층을 분취하고 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물(935 ㎎, 55%)을 얻었다.

[참고예 206] 6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린

3-메톡시페네틸아민(75.0 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 포름산(60 ㎖), 무수 초산(108 ㎖)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 분취하고, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 벤젠(200 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 옥시염화인(140 ㎖)을 적하하였다. 70℃에서 15분간 교반 후, 얼음을 가한 후에 2규정 염산을 가하여 빙냉하에 1시간 교반하였다. 수층을 분취하고 탄산칼륨을 가하여 중화하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌~염화메틸렌:메탄올-100:1)로 정제하여 표제 화합물(13.5 g, 17%)을 얻었다.

[참고예 207] 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린(10.4 g)을 메탄올(100 ㎖)에 용해하고, 물(10 ㎖)을 가한 후, 수소화붕소나트륨(6.10 g)을 가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 염화메틸렌에 용해하여 수세 후, 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌~염화메틸렌:메탄올-100:15)로 정제하여 표제 화합물(7.95 g, 76%)을 얻었다.

[참고예 208] 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염

6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(7.75 g)을 디메틸설피드(20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 염화알루미늄(19.0 g)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 염화메틸렌과 묽은 염산을 가하여 수층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 약알칼리성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 포화 염산에탄올(100 ㎖)에 용해 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(7.91 g, 90%)을 얻었다.

[참고예 209] 2-tert-부톡시카르보닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염(7.87 g)을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.67 ㎖), 디-tert-부틸 디카보네이트(13.95 g)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 가하고, 1규정 염산으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물(9.96 g, 94%)을 얻었다.

[참고예 210] 2-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

2-tert-부톡시카르보닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(9.96 g)을 피리딘(100 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 무수 트리플루오로설폰산(8.10 ㎖)을 적하하여 실온에서 10분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1~6:1)로 정제하여 표제 화합물(13.47 g, 88%)을 무색 고체로서 얻었다.

[참고예 211] 2-tert-부톡시카르보닐-6-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

2-tert-부톡시카르보닐-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.34 g)을 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.73 ㎖), 초산팔라듐(II)(40 ㎎), 1,3-(디페닐포스피노)프로판(145 ㎎)을 가하여 일산화탄소기류하, 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표제 화합물(665 ㎎, 65%)을 얻었다.

[참고예 212] 1-(3-푸릴)-2-니트로에틸렌

3-푸르알데히드(10.0 g)의 에탄올(200 ㎖)용액에 실온에서 니트로메탄(6.37 g)을 가하고, 0℃에서 10 N-수산화나트륨수용액(11.0 ㎖)을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응혼액을 15% 염산수용액(500 ㎖)에 부어 발생한 침전물을 여과하고 모은 후 건조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물(8.01 g)을 얻었다.

[참고예 213] 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-푸릴)에탄

수소화리튬알루미늄(2.20 g)을 테트라히드로푸란(170 ㎖)에 현탁시키고, 거기에 1-(3-푸릴)-2-니트로에틸렌(8.00 g)의 테트라히드로푸란(80 ㎖)용액을 실온에서 2시간에 걸쳐 적하하여 30분 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 초산에틸(50 ㎖)을 적하한 후, 물(10 ㎖)을 적하하여 서서히 승온하면서 30분 교반하였다. 초산에틸을 사용하여 셀라이트 여과하고, 여액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 염화메틸렌(200 ㎖)에 용해하고, 디-t-부틸카보네이트(12.6 g)을 실온에서 가하여 1시간 교반하였다. 반응혼액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 400 g, 헥산:초산에틸=15:1→8:1)를 사용하여 정제하고, 담황색 투명 오일상 물질로서 표제 화합물(4.30 g)을 얻었다.

[참고예 214] 6-(t-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘

2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-푸릴)에탄(2.20 g)의 톨루엔(300 ㎖)용액에 파라포름알데히드(625 ㎎) 및 p-톨루엔설폰산(49.5 ㎎)을 가하고, 딘스타크를 사용하여 탈수하면서 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(200 ㎖) 및 초산에틸(200 ㎖)을 가하고 분액하여, 수층을 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 100 g, 헥산:초산에틸=15:1→10:1)를 사용하여 정제하고, 백색 고체로서 표제 화합물(1.04 g)을 얻었다.

[참고예 215] 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘

6-(t-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘(1.05 g)에, 실온에서 포화 염산메탄올용액(30 ㎖)을 가하여 2시간 교반 후, 반응액을 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 염화메틸렌(20 ㎖)에 현탁시키고, 메탄올(20 ㎖), 트리에틸아민(1.31 ㎖), 초산(810 ㎕), 포름알데히드(37% 수용액, 610 ㎕) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.51 g)을 실온에서 가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨용액(100 ㎖) 및 염화메틸렌(20 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 염화메틸렌:아세톤=1:1→1:2→염화메틸렌:메탄올=10:1)를 사용하여 정제하고, 무색 투명 오일상 물질로서 표제 화합물(434 ㎎)을 얻었다.

[참고예 216] 3-아미노아크릴알데히드

이속사졸(5.00 gl)의 메탄올(100 ㎖)용액에 실온에서 레이니니켈(Raney nickel)(닛코가가쿠 R-100)(약 1.0 g)을 가하여 수소분위기하(3.05-2.65 ㎏/cm²) 3시간 교반하였다. 반응혼액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 클로로포름-헥산계에서 재침전을 행함으로써, 황색 고체로서 표제 화합물(4.91 g, 69.1 mmol, 95%)을 얻었다.

[참고예 217] 6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘

1-벤질-4-피페리돈(3.80 g) 및 3-아미노아크릴알데히드(2.10 g)에 트리에틸아민(1.50 ㎖) 및 초산피리디늄(30.0 ㎎)을 가하여 120℃에서 가열 교반하였다. 22시간 후, 반응혼액을 실온까지 방냉하고, 얻어진 갈색 캐러멜상 물질을 3N-염산수용액에 용해하고, 클로로포름(2×50 ㎖)으로 추출하였다. 이 수층에 포화 탄산나트륨수용액(50 ㎖)을 가한 후, 클로로포름(3×60 ㎖)으로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 증류하고(0.90 ㎜Hg, 145-150℃), 담황색 투명 오일상 물질로서 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘과 원료인 1-벤질-4-피페리돈의 약 3:2의 혼합물(1.98 g)을 얻었다. 이 혼합물을 초산(25 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(500 ㎎)를 가하고, 수소분위기하(약 1 atm) 50~60℃에서 격하게 교반하였다. 2시간 후, 반응혼액을 방냉 후 여과하여 여액을 농축함으로써 무색 투명 오일상 물질로서 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 포함하는 잔사를 얻었다. 이 잔사를 톨루엔(20 ㎖)에 용해하고, 40% 수산화나트륨수용액(30 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(3.20 g, 14.7 mmol)을 실온에서 가하였다. 10분간 교반 후, 물(30 ㎖) 및 톨루엔(20 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 톨루엔(30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 염화메틸렌:초산에틸=5:1→3:1)를 사용하여 정제하고 무색 투명 오일상 물질로서 표제 화합물(981 ㎎)을 얻었다.

[참고예 218] 6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-1-옥시드

6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘(1.72 g)의 염화메틸렌(40 ㎖)용액에 메타클로로과안식향산(3.80 g)을 0℃에서 가하여 교반하였다. 30분 후, 반응혼액에 디메틸설피드(1.62 ㎖)를 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 이 반응혼액에 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ㎖) 및 염화메틸렌(30 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 100 g, 염화메틸렌:메탄올=20:1→10:1)를 사용해서 정제하여 무색 투명 오일상 물질로서 표제 화합물(1.80 g, 7.19 mmol, 98%)을 얻었다.

[참고예 219] 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘

6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-1-옥시드(760 ㎎)의 염화메틸렌(15 ㎖)용액에 실온에서 트리메틸실릴시아니드(610 ㎕)를 가하여 5분 교반한 후, 반응혼액에 N,N-디메틸카르바밀클로라이드(420 ㎕)를 가하여 41시간 교반하였다. 이 반응혼액에 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 클로로포름(30 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 클로로포름(30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 염화메틸렌:초산에틸=6:1→2:1)를 사용해서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(697 ㎎)을 얻었다. 이 백색 고체를 헥산-염화메틸렌계에서 재결정을 행함으로써, 무색 침상 결정을 얻었다.

[참고예 220] 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘

6-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘(1.25 g)의 메탄올(40 ㎖)에 실온에서 농염산(40 ㎖)을 가하여 100℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응혼액을 실온까지 방냉 후, 교반된 테트라히드로푸란(150 ㎖) 및 탄산나트륨(40 g)수용액(250 ㎖)에 서서히 부어 디-tert-부틸 디카보네이트(1.58 g, 7.23 mmol)를 실온에서 가하였다. 30분간 교반 후, 반응혼액에 물(200 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 100 g, 염화메틸렌:초산에틸=3:1→1:1)를 사용해서 정제하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(955 ㎎)을 얻었다.

[참고예 221] 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디페닐실록시)프로판올

N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린메틸에스테르(13.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드(140 ㎖)용액에 실온에서 이미다졸(6.43 g)을 가하고, 0℃에서 tert-부틸디페닐실릴클로라이드(19.7 ㎖)를 가하여 실온에서 39시간 교반하였다. 반응혼액에 초산에틸(200 ㎖) 및 물(600 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(100 ㎖)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 정제하지 않고, 테트라히드로푸란(100 ㎖) 및 메탄올(100 ㎖)에 용해하여 0℃에서 수소화붕소나트륨(7.20 g)을 서서히 가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 실온에서 1시간 교반하고, 반응혼액에 초산에틸(100 ㎖), 포화 염화암모늄수용액(300 ㎖) 및 물(300 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 초산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 500 g, 헥산:초산에틸=10:1→1:1)를 사용해서 정제하여 백색 고체로서 표기 화합물(24.9 g,)을 얻었다.

[참고예 222] 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디페닐실록시)프로판알

2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디페닐실록시)프로판올(3.03 g)의 염화메틸렌(100 ㎖)용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Marin periodinane)(3.60 g)을 가하여 30분 교반하였다. 반응혼액에 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 10% 아황산나트륨수용액(50 ㎖)을 가하고 분액하여, 수층을 디에틸에테르(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 150 g, 헥산:초산에틸=4:1→3:1)를 사용해서 정제하여 무색 투명 오일상 물질로서 표제 화합물(2.97 g,)을 얻었다.

[참고예 223] 1,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-(tert-부틸디페닐실록시)메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘

디이소프로필아민(2.35 ㎖)의 테트라히드로푸란(40 ㎖)용액에 0℃에서 n-부틸리튬(1.66 N 헥산용액, 9.20 ㎖)을 가하여 30분 교반한 반응액에, -78℃에서 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(2.77 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액을 가하여 1.5시간 교반하였다. 이 반응액에 -78℃로 냉각한 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디페닐실록시)프로판알(2.97 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액을 적하한 후, 서서히 승온하여 13시간 교반하였다. 물(150 ㎖) 및 디에틸에테르(350 ㎖)를 가하여 분액하고, 수층을 디에틸에테르(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 물(100 ㎖) 및 포화식염수(3×100 ㎖)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 농염산을 적하하고, pH 5로 조정하여 1시간 교반하였다. 추가로 농염산을 적하하여 pH 4로 하고, 1시간 교반 후, 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 염화메틸렌(20 ㎖)을 가하고 분액하여, 수층을 디에틸에테르(2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(50 ㎖)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 150 g, 헥산:초산에틸=8:1→4:1)를 사용해서 정제하여 무색 투명 캐러멜상 물질로서 표제 화합물(2.20 g,)을 얻었다.

[참고예 224] 1,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘

1,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-(tert-부틸디페닐실록시)메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(2.10 g)의 피리딘(20 ㎖)용액에 0℃에서 플루오르화수소-피리딘 혼합물(5.0 ㎖)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 교반된 초산에틸(50 ㎖) 및 얼음물(300 ㎖)에 부은 후, 분액하여 수층을 초산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 150 g, 헥산:초산에틸=3:1)를 사용해서 정제하여 무색 투명 캐러멜상 물질로서 표제 화합물(882 ㎎)을 얻었다.

[참고예 225] 1,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-포르밀-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘

1,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(14.0 ㎎)의 염화메틸렌(2.0 ㎖)용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난(34.0 ㎎)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(10 ㎖), 10% 티오황산나트륨수용액(10 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(10 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 초산에틸(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)를 사용해서 정제하여 무색 투명 캐러멜상 물질로서 표제 화합물(9.8 ㎎)을 얻었다.

[참고예 226] 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일한 방법으로 참고예 41에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 227] 5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘

참고예 42와 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 228] 5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복실산리튬염

참고예 28과 동일하게 참고예 227에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 229] 1-벤조일-3-브로모-2-메틸-4-피페리돈

시안화구리(197 ㎎)를 디에틸에테르(50 ㎖)에 현탁시키고, -78℃에서 메틸리튬의 디에틸에테르용액(1.10 몰, 4.00 ㎖)을 적하하여 0℃까지 승온시켰다. 반응액을 10분간 교반시키고, 다시 -78℃까지 냉각하였다. N-벤조일아자시클로헥사-2-엔-4-온(400 ㎎)(Can. J. Chem., 1981, 3136-3140)의 디에틸에테르용액(5 ㎖)을 -78℃에서 적하하고 30분 교반하였다. 반응액에 트리메틸실릴클로라이드(0.53 ㎖, 4.20 mmol)를 적하한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액으 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세톤(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 초산나트륨(135 ㎎), 물(2 ㎖), N-브로모숙신산이미드(292 ㎎)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응액에 2몰 티오황산나트륨수용액(10 ㎖)을 가하여 30분 교반시킨 후, 초산에틸을 가하여 유기층을 분취하였다. 추출한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:3)로 정제하여 표제 화합물(240 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 230] 5-벤조일-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

1-벤조일-2-메틸-3-브로모-4-피페리돈(240 ㎎)을 부탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 티오포름아미드(160 ㎎)를 가하여 100℃에서 2.5시간 교반시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 셀라이트 여과하여 여액을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 각각 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하여 표제 화합물(56 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 231] 5-tert-부톡시카르보닐-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘

수소화나트륨(60% 유성, 270 ㎎)을 빙냉하에서 부탄올(70 ㎖)에 가하여 30분 교반하였다. 반응액에 5-벤조일-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘(240 ㎎)의 부탄올용액(5 ㎖)을 가하여 4일간 가열 환류시켰다. 반응액에 물(5 ㎖)을 가하여 30분 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각하여 디-tert-부틸디카보네이트(883 ㎎)를 가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 3규정 염산(10 ㎖)과 초산에틸을 가하여 분배하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(168 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.

[참고예 232] 5-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산리튬염

참고예 28과 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 233] 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸티오-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리딘

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(9.30 g)의 테트라히드로푸란(40 ㎖)용액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(18.6 ㎖)을 가하여 3일간 가열 환류하였다. 반응혼액을 실온까지 방냉 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 에탄올(120 ㎖)용액에 실온에서 메틸이소티오요소황산염(19.5 g) 및 나트륨에톡시드(13.2 g)을 가하여 5시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응용액에 물(700 ㎖) 및 초산에틸(200 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 초산에틸(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=20:1→15:1)을 사용해서 정제하여 무색 투명 캐러멜상 물질로서 표제 화합물(1.82 g)을 얻었다.

[참고예 234] 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸설포닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘

6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸티오-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘(2.20 g)의 염화메틸렌(80 ㎖)용액에, 실온에서 메타클로로과안식향산(3.37 g)을 가하였다. 4시간 교반 후, 반응혼액에 10% 티오황산나트륨수용액(100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)을 가하고 분액하여 수층을 염화메틸렌(2×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=20:1→10:1)을 사용해서 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(2.34 g)을 얻었다.

[참고예 235] 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노-5,6,7,8-테트라히드로시아노[4,3-d]피리미딘

6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸설포닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘(330 ㎎)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 실온에서 시안화테트라부틸암모늄(425 ㎎)을 가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=20:1)을 사용해서 정제하여, 담황색 폼상 물질로서 표제 화합물(261 ㎎)을 얻었다.

[참고예 236] 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘

6-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘(814 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)용액에, 실온에서 농염산(5.0 ㎖)을 가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 반응혼액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌(15 ㎖)에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민(2.20 ㎖) 및 디-tert-부틸디카보네이트(1.03 g)를 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=6:1→3:1)을 사용해서 정제하여, 담황색 캐러멜상 물질로서 표제 화합물(619 ㎎)을 얻었다.

[참고예 237] 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일하게 참고예 215에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 238] 2-tert-부톡시카르보닐이소인돌릴-5-카르복실산메틸 에스테르

참고예 209와 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 239] 2-아미노-6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸

200 ㎖의 나스플라스크에 1,4-시클로헥산디온에틸렌케탈(7.80 g)을 가하고, 시클로헥산(20 ㎖)에 용해하고, 피롤리딘(4.35 ㎖), p-톨루엔설폰산 1수화물(48.0 ㎎)을 가하여 딘스타크로 물을 트랩하면서 가열 환류하였다. 70분 후, 실온까지 냉각하고, 용매를 가만히 따라 용매를 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(15 ㎖)에 용해하고, 수조(water bath)에서 온도가 올라가지 않도록 주의하면서 황분말(1.60 g)을 가하고, 15분 후 시안아미드(2.10 g)의 메탄올(10 ㎖)용액을 20분에 걸쳐 적하하였다. 14시간 후, 용매를 감압하에 증류 제거 후 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 300 g, 염화메틸렌:메탄올=100:5→10:1)로 처리하여, 암녹색 고체로서 표제 화합물(8.89 g)을 얻었다.

[참고예 240] 2-클로로-6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸

100 ㎖의 나스플라스크에 염화구리(II)(760 ㎎)를 가하고, 아세토니트릴(10 ㎖)에 용해하여 수조에서 냉각하면서 아질산 tert-부틸(730 ㎎)을 한번에 가하였다. 10분 후 2-아미노-6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸(1.00 g)을 약 50분에서 가하여, 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 65℃에서 가열하고 2시간 교반을 계속하였다. 반응액에 실리카겔(5 g)을 가한 후 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 50g, 헥산:초산에틸=3:1)로 처리하여, 황색 유상물로서 표제 화합물(860 ㎎)을 얻었다.

[참고예 241] 6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸

100 ㎖의 나스플라스크에 2-클로로-6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸(860 ㎎)을 가하고, 메탄올(10 ㎖)에 용해하여 10% 팔라듐탄소(100 ㎎), 초산나트륨(305 ㎎)을 가하여 4.5 기압의 수소기류하 교반하였다. 17시간 후, 팔라듐을 여과 후 용매를 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 50g, 초산에틸:헥산=1:1)로 처리하여, 담황색 유상물로서 표제 화합물(720 ㎎)을 얻었다.

[참고예 242] (6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)카르복실산 리튬염

참고예 28과 동일하게 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 243] 2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소초산 에틸 에스테르

4-클로로아닐린(1.16 g)과 염화메틸렌(26 ㎖)의 용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(1.52 ㎖), 클로로옥소초산 에틸 에스테르(1.11 ㎖)를 순서대로 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액 조작 후, 유기층을 10% 구연산수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 잔사에 헥산을 가하여 결정을 석출시키고, 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(1.89 g)을 얻었다.

[참고예 244] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

2-아미노-5-클로로피리딘(1.16 g) 및 트리에틸아민(1.51 ㎖)을 염화메틸렌(26 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 클로로옥소초산 에틸 에스테르(1.10 ㎖)를 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액 조작 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 메탄올(20 ㎖)에 용해하고 50℃에서 11시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 석출된 결정을 여과하고 모아 건조하여, 표제 화합물(0.43 g)을 얻었다.

[참고예 245] 2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 246] 2-(4-브로모아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-브로모아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 247] 2-(4-클로로-2-메틸아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-메틸아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 248] 2-[(4-클로로-3-메틸아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-3-메틸아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 249] 2-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 250] 2-(2,4-디플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 2,4-디플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 251] 2-(3,4-디플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 3,4-디플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 252] 2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-아미노피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 253] 2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-브로모피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 254] 2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-옥소초산 에틸 에스테르

5-아미노-2-클로로피리딘(386 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에 용해하고, 2-에톡시-2-옥소초산 칼륨염(469 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(863 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(203 ㎎)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물을 포함하는 잔사(200 ㎎)를 얻었다.

[참고예 255] 2-[(5-클로로티아졸-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-클로로티아졸과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 256] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염

참고예 244에서 얻은 화합물(1.12 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액에, 물(5.0 ㎖) 및 수산화리튬(128 ㎎)을 실온에서 가하여 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 백색 고체에 헥산(30 ㎖)을 가하여 30분간 교반하고 고체를 여과하여 모은 후, 건조하여 표제 화합물(1.02 g)을 얻었다.

[참고예 257] 2-(4-클로로아닐리노)초산 에틸 에스테르

4-클로로아닐린(2.0 g)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해하고, 브로모초산 에틸 에스테르(2.1 g), 탄산칼륨(2.2 g)을 가하여 60℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:클로로포름=2:1)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g)을 얻었다.

[참고예 258] 2-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)초산 에틸 에스테르

참고예 257에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-플루오로아닐린과 브로모초산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 259] 1-클로로-4-(2,2-디브로모비닐)벤젠

4-클로로벤즈알데히드(2.81 g)를 염화메틸렌(300 ㎖)에 용해하고, 사브롬화탄소(13.3 g), 트리페닐포스핀(21.0 g)을 가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=20:1)로 정제하여 표제 화합물(5.54 g)을 얻었다.

[참고예 260] 3-(4-클로로페닐)-2-프로피올산

참고예 259에서 얻은 화합물(1.0 g)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, n-부틸리튬(1.59규정 헥산용액, 4.46 ㎖)을 아르곤기류하에 -78℃에서 적하하였다. 반응액을 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 -78℃까지 냉각하여 탄산가스기류하에 2분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 포화식염수와 초산 에틸 에스테르를 가하여 분액하였다. 수층에 3규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하여 표제 화합물(453 ㎎)을 얻었다.

[참고예 261] 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드

p-클로로아닐린(3.82 g)을 초산 에틸 에스테르(30 ㎖)에 용해하고 실온에서 염화클로로아세틸(2.39 ㎖)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 60℃에서 3.5시간 가열 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 모아 표제 화합물(4.78 g)을 얻었다. 추가로, 여액을 약 1/4로 농축하고, 석출된 결정을 여과하고 모아 표제 화합물(1.01 g)을 얻었다.

[참고예 262] S-[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에틸]티오황산 나트륨염

참고예 261에서 얻은 화합물(5.79 g)을 에탄올(140 ㎖)에 용해하고, 70℃에서 교반하에 티오황산나트륨 5수화물(7.04 g)의 수용액(140 ㎖)을 한번에 가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 약 1/10로 농축하고, 석출된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(8.20 g)을 얻었다.

[참고예 263] 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 염산염

2-아미노-5-클로로피리딘(3.85 g)을 초산 에틸 에스테르(60 ㎖)에 용해하고, 실온에서 염화클로로아세틸(2.39 ㎖)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 60℃에서 30분간 가열 교반한 후, 염화클로로아세틸(0.5 ㎖)을 추가하여 60℃에서 1시간 더 교반하였다. 석출된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(6.18 g)을 얻었다.

[참고예 264] S-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염

참고예 263에서 얻은 화합물(6.18 g)을 에탄올(130 ㎖)에 용해한 용액에, 80℃에서 교반하에 티오황산나트륨 5수화물(6.35 g)과 탄산수소나트륨(2.15 g)을 용해한 수용액(130 ㎖)을 한번에 가하여 외부온도 110℃에서 2시간 가열 환류하였다. 감압하에 농축 건고하고, 잔사에 에탄올(500 ㎖)을 가해 가열하여 2회 추출하였다. 추출액을 약 1/20로 농축하고, 디에틸에테르를 가하여 석출되는 불용물을 여과하고 모아 표제 화합물(6.65 g)을 얻었다.

[참고예 265] 2-[(5-클로로티엔-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

5-클로로티오펜-2-카르복실산(0.99 g)의 톨루엔(20 ㎖)현탁액에 트리에틸아민(1.25 ㎖), 아지드화디페닐포스포릴(1.55 ㎖)을 가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, tert-부탄올(2 ㎖)을 가하여 19시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌(200 ㎖)을 가하여 증류수, 10% 구연산수용액, 증류수, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 처리하여 5-클로로-2-티에닐카르바민산 tert-부틸 에스테르(1.05 g)를 얻었다.

상기의 생성물(1.87 g)을 4규정 염산디옥산용액(40 ㎖)에 가하여 실온에서 4시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 탄산수소나트륨(2.02 g)과 클로로옥소초산 메틸 에스테르(0.883 ㎖)를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(1.44 g)을 얻었다.

[참고예 266] 2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-플루오로피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 267] 2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-트리플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 268] 2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-옥소초산

참고예 267에서 얻은 화합물(297 ㎎)의 테트라히드로푸란(7 ㎖)-물(3 ㎖) 혼합용액에 수산화리튬(28 ㎎)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용매에 1규정 염산(8 ㎖), 염화메틸렌(20 ㎖)을 가하여 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거·건조하여 표제 화합물(291 ㎎)을 얻었다.

[참고예 269] 5-클로로-N,N-디메틸-2-니트로벤즈아미드

참고예 18과 동일한 조건으로 5-클로로-2-니트로안식향산과 디메틸아민을 축합해 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 270] 2-아미노-5-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드

참고예 269에서 얻은 화합물(2.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)-물(40 ㎖) 혼합용액에 염화철(III) 6수화물(9.93 g), 아연분말(8.01 g)을 가하여 20분간 가열 환류하였다. 반응용액을 셀라이트 545로 여과하고, 여액에 초산 에틸 에스테르(200 ㎖)를 가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르(100 ㎖×2)로 세정하고, 합한 유기층을 증류수(100 ㎖)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:헥산=1:1→1:0→메탄올:염화메틸렌=1:100)로 처리하여 표제 화합물(2.41 g)을 얻었다.

[참고예 271] 2-{4-클로로-2-[(디메틸아미노)카르보닐]아닐리노}-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 270에서 얻은 화합물과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 272] 4-클로로-2-메톡시아닐린

참고예 270에 기재된 방법과 동일하게 하여 5-클로로-2-니트로아니솔로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 273] 2-(4-클로로-2-메톡시아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 272에서 얻은 화합물과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 274] 2-(4-클로로아닐리노)-2-(히드록시이미노)초산 에틸 에스테르

문헌(Gilchrist, T. L. ; Peek, M. E. ; Rees, C. W. ; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913.)에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로아닐린(3.03 g)과 2-클로로-2-히드록시이미노초산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 275] 3-(4-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르

4-클로로아닐린(2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)용액에, 실온에서 말론산 에틸 칼륨(3.2 g), 1-히드록시벤조트리아졸(2.1 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(4.5 g)을 순서대로 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 10% 구연산수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(4.0 g)을 얻었다.

[참고예 276] 3-(4-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산

참고예 275에서 얻은 화합물(1.0 g)의 에탄올(10 ㎖)용액에 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(10 ㎖)을 적하하여 가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(10 ㎖)을 가하여 교반한 후, 석출된 불용물을 여과하여 모아 표제 화합물(0.5 g)을 얻었다.

[참고예 277] 3-(3-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르

참고예 275에 기재된 방법과 동일하게 하여 3-클로로아닐린과 말론산에틸 칼륨을 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 278] 3-(3-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산

참고예 276에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 277에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 279] 2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소초산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 243에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 280] 2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 253에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 281] 4-클로로-3-플루오로안식향산

4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드(10 g), 아미드황산(18 g), tert-부틸알코올(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 되는 혼합용액에 빙냉하에 아염소산나트륨(17 g)을 소량씩 가하여, 서서히 실온으로 되돌리면서 4일간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하여 물, 1규정 염산수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르와 헥산으로 되는 혼합용매로부터 재결정하여 표제 화합물(11.2 g)을 얻었다.

[참고예 282] 2-(4-클로로-3-플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 265에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 281에서 얻은 화합물을 쿠르티우스(Curtius) 전이반응 후, 클로로옥소초산 메틸 에스테르와 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 283] 2-(4-클로로-3-플루오로아닐리노)-2-옥소초산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 282에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 284] 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르

말론산 에틸 칼륨(8.2 g)의 초산 에틸 에스테르(100 ㎖)현탁액에, 빙냉하에 트리에틸아민(17 ㎖) 및 염화마그네슘(5.5 g)을 가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 한편, 4-클로로안식향산(5.0 g), 염화티오닐(12 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울) 및 톨루엔(100 ㎖)으로 되는 현탁액을 1시간 가열 환류한 후 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 초산 에틸 에스테르에 용해하여 빙냉하에 상기 반응액에 적하하여 가하여, 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 가하여 30분간 교반한 후 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 분리, 정제하여 표제 화합물(6.4 g)을 얻었다.

[참고예 285] 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르

참고예 284에서 얻은 화합물(1.0 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(0.2 g)을 소량씩 가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 2시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 분리, 정제하여 표제 화합물(0.56 g)을 얻었다.

[참고예 286] 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로피온산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 285에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 287] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)(메틸)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 5-클로로-N-메틸-2-피리딘아민과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 288] 2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-클로로피리미딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 289] 2-(4-클로로-3-메톡시아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 270에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-클로로-5-니트로아니솔을 환원하여 아미노체를 얻은 후, 참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 클로로옥소초산 메틸 에스테르와 축합해 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 290] 2-(4-클로로-3-메톡시아닐리노)-2-옥소초산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 289에서 얻은 화합물을 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 291] 2-(4-에티닐아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-에티닐아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 292] 2-(4-에티닐아닐리노)-2-옥소초산 나트륨염

참고예 256에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 291에서 얻은 화합물을 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 293] 2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 문헌(Sato, Nobuhiro 등, J. Heterocycl. Chem. 1982, 19(3), 673-4)에 따라 합성한 2-아미노-5-클로로피라진 및 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 294] 2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소초산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 293에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 295] 2-(4-클로로-3-니트로아닐리노)-2-옥소초산

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-3-니트로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르를 축합한 후, 참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 296] 2-(4-클로로-2-니트로아닐리노)-2-옥소초산 나트륨염

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-니트로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르를 축합한 후, 참고예 256에 기재된 방법과 동일하게 가수분해하여 얻어진 잔사를 메탄올에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액을 가하여 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 297] 6-클로로-4-메틸-3-피리딘아민

2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(173 ㎎)을 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 촉매량의 레이니니켈을 가하여 수소분위기하 실온에서 9시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:2)로 정제하여 표제 화합물(113 ㎎)을 얻었다.

[참고예 298] 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드

참고예 261에 기재된 방법과 동일하게 하여 p-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 299] S-[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에틸]티오황산 나트륨염

참고예 262에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 298에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 300] 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드

참고예 263에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 301] S-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염

참고예 264에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 300에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 302] 2-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드 염산염

참고예 261에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-피콜린으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 303] S-{2-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염

참고예 264에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 302에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 304] 2-클로로-N-(6-클로로피리다진-3-일)아세트아미드

3-아미노-6-클로로피리다진(10.4 g)을 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎖)에 용해하고, 클로로아세틸클로라이드(7.48 ㎖)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 초산에틸, 물로 세정하여 표제 화합물(9.39 g)을 얻었다.

[참고예 305] S-{2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염

참고예 264에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 304에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 306] 2-클로로-N-(6-클로로피리딘-3-일)아세트아미드

참고예 304에 기재된 방법과 동일하게 하여 5-아미노-2-클로로피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 307] S-{2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염

참고예 264에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 306에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 308] 2-옥소-2-(4-톨루이디노)초산 메틸 에스테르

참고예 243에 기재된 방법과 동일하게 하여 p-톨루이디노와 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 309] 2,2-디클로로-N-(5-클로로피리미딘-2-일)아세트아미드

2-아미노-5-클로로피리미딘(1.30 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)용액에, 디클로로아세틸클로라이드(1.44 ㎖), 탄산수소나트륨(1.26 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 물을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 합해 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔을 담체로하는 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하였다. 얻어진 백색 고체를 헥산-디에틸에테르(4:1)의 혼합용매로 슬러리하여 세정 후, 여과하고 모아 표제 화합물(1.24 g)을 백색 고체로서 얻었다.

[참고예 310] 2-클로로-N-(4-클로로-3-니트로페닐)아세트아미드

참고예 309의 방법과 동일하게 하여 4-클로로-3-니트로아닐린과 클로로아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 311] 2,2-디클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

참고예 304에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 312] 4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-3-클로로-2-티오펜카르복실산

메틸아민(2몰/L 테트라히드로푸란용액, 27 ㎖)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)용액에, 참고예 94에서 얻은 화합물(2.92 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖)용액을 30분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 약 절반으로 감압하에 농축하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(3.0 g)를 가하여 75분간 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하여 하룻밤 방치하였다. 물을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=99:1→19:1)로 정제하여 무색 유상물(4.0 g)을 얻었다. 이 유상물(4.0 g)의 메탄올(35 ㎖)용액에 물(5 ㎖) 및 수산화나트륨(1.2 g)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 반응액을 농축하여 잔사에 얼음물을 가한 후, 농염산으로 산성으로 하고, 초산에틸로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 헥산을 가해서 결정화하여 표제 화합물(2.67 g)을 무색 분말로서 얻었다.

[참고예 313] 2-(4-클로로페닐)-1-히드라진카르복실산 페닐 에스테르

(4-클로로페닐)히드라진 염산염(3.00 g)을 테트라히드로푸란(50 ㎖), 디에틸에테르(50 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액에 용해시켜 유기층을 분리한 후,무수 황산나트륨으로 건조하여 농축함으로써 (4-클로로페닐)히드라진을 갈색 고체로서 얻었다. 이것을 벤젠(15 ㎖)에 용해한 후 가열 환류시켰을 때, 탄산디페닐에스테르(5.22 g)의 벤젠(8.0 ㎖)용액을 30분 이상에 걸쳐서 적하하였다. 19시간 환류한 후, 실온까지 방냉하여 농축한 후 벤젠(15 ㎖)을 가하여 초음파로 서스펜션으로 하고, 헥산(50 ㎖)을 가하여 30분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 모아 건조하여 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.

[참고예 314] (2RS)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-6-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌

(2RS)-6-메톡시카르보닐-2-톨루엔설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(2.56 g)을 디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 아지드화나트륨(0.92 g)을 가하여 외부온도 약 50℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 초산에틸로 희석 후 수세하여 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(35 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(1.82 g)을 가하여 외부온도 약 50℃에서 21시간 교반하였다. 약 28% 암모니아수(15 ㎖)를 가하여 3시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하여 에테르로 추출하고, 묽은 염산을 가하여 산성으로 해서 수층을 분취하였다. 여기에 묽은 수산화나트륨수용액을 가하여 알칼리성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌(15 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 디-tert-부틸카보네이트(1.80 g)의 염화메틸렌용액(염화메틸렌 5 ㎖)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(실리카겔 30 g, 염화메틸렌~염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제하고, n-헥산과 초산에틸의 혼합용매에 의해 재결정하여 무색 결정(1.56 g, 71%)을 얻었다.

[참고예 315] 5,6,7,8-테트라히드로[1,6]나프티리딘-2-카르보니트릴 염산염

참고예 219에서 얻은 화합물(3.74 g)의 염화메틸렌(5.0 ㎖)용액에 4규정 염산-디옥산용액(14 ㎖)을 가하여 실온에서 65분간, 40℃에서 40분간 교반하였다. 반응액에 4규정 염산-디옥산용액(8 ㎖)을 가하고, 추가로 45℃에서 75분간 교반하였다. 반응액에 초산 에틸 에스테르를 가하여 석출된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(3.20 g)을 무색 분말로서 얻었다.

[참고예 316] 6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,6]나프티리딘-2-카르보니트릴

참고예 4에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 315에서 얻은 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 317] 6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,6]나프티리딘-2-카르복실산 염산염

참고예 316에서 얻은 화합물(2.46 g)에 농염산(12 ㎖)을 가하여 100-110℃에서 5.5시간 가열하였다. 반응액에 물을 가하여 감압하에 농축한 후, 물을 가하여 1규정 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 하였다. 그 용액을 약 절반으로 농축하고, 1규정 염산으로 중화 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올을 가하여 40-50℃로 가온하고, 셀라이트를 통해서 불용물을 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 에탄올에 용해 후, 1규정 염산에탄올용액(18 ㎖)을 가하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하고, 불용물을 여과하고 모아 조제의 표제 화합물(2.33 g)을 얻었다.

[참고예 318] 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 염산염

2-[(4-메틸페닐)설포닐]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(Chem. Commun., 2001년, 1102페이지)(6.41 g)를 48% 브롬화수소산(40 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 페놀(3.29 g)을 가하여 3.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 방치한 후, 디에틸에테르 및 물을 가하여 분액하고, 수층을 감압하에 농축 건고하였다. 얻어진 오렌지색 분말을 초산 에틸 에스테르로 세정하여 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산의 브롬화수소산염의 조정제물을 얻었다. 이 브롬화수소산염을 메탄올(150 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 염화티오닐(10 ㎖)을 가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르(100 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)을 가하여 석출된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(3.96 g)을 얻었다.

[참고예 319] 2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 염산염

참고예 318에서 얻은 화합물(3.53 g)을 염화메틸렌(100 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 실온에서 초산(1.83 g), 포름알데히드수용액(37% 용액, 1.85 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.83 g)을 순서대로 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응혼액에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하에 증류 제거하여 갈색 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질에 헥산(200 ㎖) 및 디에틸에테르(1 ㎖)를 가하여, 상청액을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 담황색 분말과 6규정 염산(40 ㎖)의 혼합물을 2시간 가열 환류하고 실온까지 방치하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 톨루엔을 가하여 농축하였다. 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하여 농축하고, 석출된 침전물을 초산 에틸 에스테르로 세정하여 표제 화합물(3.32 g)을 얻었다.

[참고예 320] 4-[모르폴린-4-일]안식향산 메틸 에스테르

메탄올(10 ㎖)을 빙냉하고, 여기에 염화티오닐(436 ㎕)을 적하하였다. 이 용액에, 4-모르폴리노안식향산(207 ㎎)을 가하여 1.5시간 가열 환류한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 염화메틸렌, 물을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 백색 고체(215 ㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 321] 4-(3-옥소모르폴린-4-일)안식향산 메틸 에스테르

참고예 320에서 얻은 화합물(207 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(639 ㎎), 과망간산칼륨(222 ㎎)을 가하여 실온에서 2시간 교반 하였다. 반응액에 포화 아황산수소나트륨수용액을 가하고 분액하여 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:2)로 정제하여 백색 고체(41 ㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 322] 4-(3-옥소모르폴린-4-일)안식향산

참고예 268에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 321에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 323] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 염산염

참고예 5에서 얻은 화합물(3.00 g)에, 1규정 염산메탄올용액(36 ㎖)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 에탄올(9 ㎖)로 세정하였다. 습체를 실온하 감압 건조하여, 표제 화합물(2.76 g)을 미적갈색의 결정으로서 얻었다.

[참고예 324] N-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아미드 염산염

2-아미노-5-브로모피리딘(8.65 g)의 초산 에틸 에스테르용액에 실온에서 디클로로아세틸클로라이드(6.25 ㎖)를 적하하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 모아, 초산 에틸 에스테르로 세정, 감압하에 건조하여, 표제 화합물(15.0 g)을 엷은 오렌지색 분말로서 얻었다.

[참고예 325] 2-[(5-클로로티엔-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염

참고예 256에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 265에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 326] 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산 리튬염

참고예 15에서 얻은 화합물(15.2 g)의 테트라히드로푸란(170 ㎖)용액에 수산화리튬(0.917 g), 물(22 ㎖)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 건고하여, 표제 화합물(14.3 g)을 엷은 오렌지색 분말로서 얻었다.

[참고예 327] 3-(tert-부틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 326에서 얻은 화합물(390 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, tert-부틸아민(0.105 ㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(288 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)과 염화메틸렌(50 ㎖)을 가하여 분액하였다. 수층을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합해 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:3)로 정제하여 표제 화합물(117 ㎎)을 얻었다.

[참고예 328] 3-시클로프로필아미노-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 326에서 얻은 화합물(390 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)에 용해하고, 디클로프로필아민(69.2 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎), 4규정 염산디옥산용액(500 ㎕), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(300 ㎎)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔사에 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=49:1→24:1)로 정제하여 표제 화합물(331 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.

[참고예 329] 3-(시클로펜틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 시클로펜틸아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 330] 3-아닐리노-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 331] 2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(피리딘-3-일)아미노]프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 3-아미노피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 332] 2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-[(티아졸-2-일)아미노]-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 328에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 2-아미노티아졸로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 333] 2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)-프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 피페리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 334] 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 N-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 335] 2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 336] 3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 327에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 326에서 얻은 화합물과 (R)-(+)-3-피롤리디놀로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 337] 3-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

(S)-(-)-1-벤질-3-피롤리디놀(532 ㎎)의 염화메틸렌용액(10 ㎖)에 질소 분위기하 -78℃에서(디에틸아미노)설파 트리플루오리드(476 ㎕)를 적하하여 교반하면서 10분 후에 0℃, 추가로 25분 후에 실온으로 승온하였다. 실온에서 25분간 교반한 후, 반응을 0℃에서 물로 퀀치(quench)하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 조정제하여 (3R)-1-벤질-3-플루오로피롤리딘을 포함하는 갈색 유상 물질을 얻었다. 이를 오토크레이브 중, 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(0.50 g)을 가하여 수소 분위기하(5기압), 실온에서 22.5시간 교반하였다. 반응액에 수산화팔라듐탄소(0.200 g)를 가하여 수소 분위기하(5기압), 실온에서 22.5시간 교반하고, 추가로 6기압에서 4일간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산(3 ㎖)을 가하여 여과하고, 여액을 감압 농축하여 미정제의 (3R)-3-플루오로피롤리딘 염산염을 얻었다. (3R)-3-플루오로피롤리딘 염산염과 참고예 326에서 얻은 화합물(291 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(286 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(151 ㎎) 및 트리에틸아민(104 ㎕)을 가하여 실온에서 14.5시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름/메탄올(5/1)을 가하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 순서대로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:클로로포름=97:3)로 정제하여 표제 화합물(261 ㎎)을 담황색 거품상 고체로서 얻었다.

[참고예 338] 2-히드록시-1-메틸에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

DL-2-아미노-1-프로판올(3.76 g)의 염화메틸렌(50.5 ㎖)용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(11.5 g)의 염화메틸렌(50.0 ㎖)용액을 빙냉하에 적하하였다. 반응액을 실온에서 5일간 교반한 후, 염화메틸렌(50.5 ㎖)으로 희석하고, 이 용액을 10% 구연산수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=98:2→97:3)로 정제하여 표제 화합물(7.75 ㎎)을 얻었다.

[참고예 339] 2-아지드-1-메틸에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 338에서 얻은 화합물(7.73 g)의 염화메틸렌(100 ㎖)용액에 트리에틸아민(12.3 ㎖)을 가하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(5.12 ㎖)을 적하하였다. 이 혼합물을 교반하면서 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하고, 0℃에서 추가로 1시간 교반하였다. 반응액에 물(50.0 ㎖)을 가하여 염화메틸렌(100 ㎖×2회)으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 백색 고체를 N-메틸피롤리돈(100 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 아지드화나트륨(8.60 g)을 가하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 물(50.0 ㎖)과 초산 에틸 에스테르(100 ㎖)를 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(6.31 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.

[참고예 340] 2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-메틸에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에서 얻은 화합물(1.00 g)의 메탄올(30 ㎖)용액에 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 가하여 수소 분위기하 실온에서 14시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 참고예 9에서 얻은 화합물(1.12 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.15 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.676 g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반 후, 40℃에서 4일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하여 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=98:2→95:5)로 정제하여 표제 화합물(1.01 g)을 얻었다.

[참고예 341] 1-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에서 얻은 화합물(1.00 g)의 메탄올(30 ㎖)용액에 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 가하여 수소분위기하, 실온에서 14시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 참고예 5에서 얻은 화합물(1.02 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.15 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.676 g)을 가하여 실온에서 4일간 교반 후, 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하여 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3→95:5)로 정제하여 표제 화합물(0.863 g)을 얻었다.

[참고예 342]2-히드록시-1-페닐에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

수소화리튬알루미늄(2.28 g)의 탈수테트라히드로푸란(114 ㎖)현탁액에 2-페닐글리신(4.53 g)을 0℃에서 서서히 가하고, 3시간 가열 환류한 반응액을 0℃로 냉각하고, 물(4.56 ㎖) 10% 수산화나트륨수용액(3.65 ㎖)을 가하여 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 N,N-디메틸아미노피리딘(90.0 ㎎) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(7.20 g)의 염화메틸렌(40.0 ㎖)용액을 빙냉하에 적하하였다. 실온에서 4일간 교반한 후, 염화메틸렌(50.0 ㎖)으로 희석하고, 무수 황산나트륨패드를 통과한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1→50:1)로 정제하여 표제 화합물(3.82 g)을 얻었다.

[참고예 343] 2-아지드-1-페닐에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 342에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 344] 2-아미노-1-페닐에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 343에서 얻은 화합물(940 ㎎)의 테트라히드로푸란(100 ㎖)용액에 물(1.0 ㎖)과 트리페닐포스핀(1.13 g)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올:농암모니아수=100:10:1)로 정제하여 표제 화합물(558 ㎎)을 얻었다.

[참고예 345] 2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-페닐에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 344에서 얻은 화합물(178 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 참고예 9에서 얻은 화합물(186 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(217 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(112 ㎎)을 가하여 실온에서 3일간 교반 후, 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하여 포화 탄산수소나트륨수용액, 10% 구연산수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1)로 정제하여 표제 화합물(239 ㎎)을 얻었다.

[참고예 346] 2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-1-페닐에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 344에서 얻은 화합물(350 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 참고예 5에서 얻은 화합물(333 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(426 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(220 ㎎)을 가하여 실온에서 3일간 교반 후, 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하여 포화 탄산수소나트륨수용액, 10% 구연산수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(503 ㎎)을 얻었다.

[참고예 347] (1S)-1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸카르바민산 벤질 에스테르

(2S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 메틸 에스테르(Synth. Comm., 1993년, 23권, 703페이지)(1.24 g)을 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해하고, 클로로포름산 벤질 에스테르(833 ㎕), 트리에틸아민(946 ㎕)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 분액하여, 유기층을 0.5규정 염산수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(80 ㎖), 물(10 ㎖)의 혼합용매에 용해하였다. 여기에 수산화리튬(143 ㎎)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해하고, 디메틸아민 염산염(1.39 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.19 g), 1-히드록시벤조트리아졸(384 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 물을 가하여 분액하고 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르만)로 정제하여 담황색 유상물(1.40 g)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 348] (2R)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 메틸 에스테르

메탄올(120 ㎖)을 빙냉하고, 여기에 염화티오닐(9.04 ㎖)을 적하하였다. 0℃ 그대로 10분 교반한 후, (2R)-2,3-디아미노프로판산(3.50 g)을 가해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 이어서 3시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 메탄올을 가하여 한번 더 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 여기에 염화메틸렌(150 ㎖), 메탄올(100 ㎖), 트리에틸아민(13.8 ㎖)을 가하였다. 이 반응액을 아르곤 분위기하, -78℃로 냉각하여 디-tert-부틸 디카보네이트(5.43 g)의 염화메틸렌용액(50 ㎖)을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하여 황색의 유상물(3.44 g)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 349] (2R)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 메틸 에스테르

참고예 348에서 얻은 화합물(3.35 g)을 염화메틸렌(100 ㎖)에 용해하고, 클로로포름산 벤질 에스테르(2.82 ㎖), 트리에틸아민(3.18 ㎖)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:2)로 정제하여 백색 고체(4.45 g)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 350] (1R)-1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸카르바민산 벤질 에스테르

참고예 349에서 얻은 화합물(2.11 g)을 테트라히드로푸란(80 ㎖), 물(10 ㎖)의 혼합용매에 용해하였다. 여기에 수산화리튬(151 ㎎)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖)에 용해하고, 디메틸아민 염산염(1.47 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.30 g), 1-히드록시벤조트리아졸(405 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사에 염화메틸렌, 물을 가하고 분액하여, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산 =1:1)로 정제하여 백색 고체(2.13 g)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 351] (2S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-3-(디메틸아미노)3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 347에서 얻은 화합물(550 ㎎)을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 팔라듐을 여과하여 제거하고, 여액을 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 참고예 9에서 얻은 화합물(373 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(579 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(102 ㎎)을 가하였다. 실온에서 22시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용액을 감압하에 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여 백색 고체(360 ㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 352] (2R)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 351에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 350에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 353] (2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 347에서 얻은 화합물(1.00 g)의 테트라히드로푸란용액(20 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(0.32 g)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 다시 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하여 10% 팔라듐(0.5 g)을 가하였다. 반응액을 수소 분위기하에서 18시간 교반 후, 여과하여 여액을 감압 농축하여 담황색 유상 물질을 얻었다. 얻어진 유상 물질의 일부(159 ㎎)인 N,N-디메틸포름아미드용액(5 ㎖)에 참고예 80에서 얻은 화합물(160 ㎎), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(256 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎)을 실온에서 가하였다. 반응액을 16시간 교반한 후, 클로로포름(25 ㎖)을 가하여 물(25 ㎖), 포화 탄산수소나트륨수용액(25 ㎖)으로 순서대로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(251 ㎎)을 갈색 거품상 고체로서 얻었다.

[참고예 354] (2S)-3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-{[4-(피리딘-4-일)벤조일]아미노}프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 353에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 347에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 99에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 355] (2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,6]나프티리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 353에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 347에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 317에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 356] (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필카르바민산 벤질 에스테르

(2R)-3-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로피온산(5.00 g)을 포화 탄산수소나트륨수용액(77 ㎖) 및 물(11 ㎖)의 혼합용매에 현탁하고, 이 현탁액에 실온에서 클로로포름산 벤질 에스테르(3.85 ㎖)의 아세톤(6 ㎖)용액을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응액에 디에틸에테르(250 ㎖), 물(200 ㎖) 및 헥산(50 ㎖)을 가하여 분액하였다. 얻어진 수층에 10% 구연산수용액(250 ㎖) 및 염화메틸렌(500 ㎖)을 가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 무색 유리상 고체에 디메틸아민 염산염(4.00 g), 1-히드록시벤조트리아졸(3.31 g), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(7.05 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)를 순서대로 가하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(3.41 ㎖)을 가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 초산 에틸 에스테르(250 ㎖) 및 10% 구연산수용액(250 ㎖)을 가하여 분액하고, 유층을 포화식염수(250 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(250 ㎖) 및 포화식염수(250 ㎖)로 순서대로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=2:1→3:1)로 정제하고, 얻어진 무색 분말을 헥산으로 세정하여 표제 화합물(5.85 g)을 얻었다.

[참고예 357] (1S)-1-(아미노메틸)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 356에서 얻은 화합물(3.10 g), 10% 팔라듐탄소(1.0 g) 및 메탄올(100 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 헥산을 가하고 고화하여 표제 화합물(1.91 g)을 얻었다.

[참고예 358] N¹-[(2S)-2-아미노-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-N²-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염

1) 참고예 357에서 얻은 화합물(1.54 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 참고예 9에서 얻은 화합물(1.65 g), 1-히드록시벤조트리아졸(991 ㎎) 및 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.92 g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반 하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 초산 에틸 에스테르(150 ㎖) 및 10% 구연산수용액(150 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유층을 포화식염수(150 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(150 ㎖) 및 포화식염수(150 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 유리상 고체를 얻었다.

2)이 고체를 염화메틸렌(30 ㎖)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(30 ㎖)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 분말을 초산 에틸 에스테르로 세정하여 표제 화합물(1.63 g)을 얻었다.

[참고예 359] (2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 353에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 347에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 323에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 360] N-[(1S)-1-(아미노메틸)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 이염산염

참고예 358의 2)에 기재된 방법과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 361] (3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시부티르 벤질 에스테르

N-(tert-부톡시카르보닐)-D-아스파라긴산 4-벤질 에스테르(5.00 g), 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(1.70 ㎖)의 혼합물을 -25℃로 냉각하고, 이 반응액에 클로로포름산 이소부틸 에스테르(2.04 ㎖)를 5분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동일한 온도에서 5분간 교반하고, 석출된 무색 분말을 여과하여 제거하였다. 이 분말을 1,2-디메톡시에탄(2×20 ㎖)으로 세정하고, 여액 및 세정액을 전부 합해, 이 용액을 -15℃까지 냉각하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(877 ㎎)을 포함하는 수용액(10 ㎖)을 한번에 가하고, 추가로 물(250 ㎖)을 가하였다. 이 반응액에 초산 에틸 에스테르(250 ㎖)를 가하여 분액하였다. 유층을 포화식염수(2×100 ㎖)로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그로피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(2.62 g)을 얻었다.

[참고예 362] (3R)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부티르 벤질 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 361에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 363] (1R)-1-(아지드메틸)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 362에서 얻은 화합물(1.89 g), 테트라히드로푸란(20 ㎖) 및 물(4 ㎖)의 혼합물에 실온에서 수산화리튬(271 ㎎)을 가하여 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 분말을 디에틸에테르로 세정하여 무색 분말을 얻었다. 이 분말에, 디메틸아민 염산염(923 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(765 ㎎), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.63 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)를 순서대로 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 초산 에틸 에스테르(100 ㎖) 및 10% 구연산수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유층을 포화식염수(100 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖) 및 포화식염수(100 ㎖)로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산(50 ㎖)으로 세정하여 표제 화합물(1.02 g)을 얻었다.

[참고예 364] N-[(1R)-1-(아지드메틸)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드

참고예 363에서 얻은 화합물(542 ㎎)을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(10 ㎖)을 가하여 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 참고예 5에서 얻은 화합물(531 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 가하였다. 이 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸(351 ㎎) 및 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(575 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(100 ㎖) 및 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(7% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(648 ㎎)을 얻었다.

[참고예 365] N-[(1R)-1-(아미노메틸)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드

참고예 364에서 얻은 화합물(648 ㎎), 10% 팔라듐탄소(324 ㎎) 및 메탄올(20 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(564 ㎎)을 얻었다.

[참고예 366] (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(디메틸아미노)-5-옥소길초산 벤질 에스테르

N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타민산 1-벤질 에스테르(2.58 g), 디메틸아민 염산염(1.20 g), 1-히드록시벤조트리아졸(994 ㎎), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.12 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이 반응액에 트리에틸아민(2.05 ㎖)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 초산 에틸 에스테르(100 ㎖) 및 10% 구연산수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수(100 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖) 및 포화식염수(100 ㎖)로 순서대로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산(50 ㎖)으로 세정하여 표제 화합물(2.69 g)을 얻었다.

[참고예 367] (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(디메틸아미노)-5-옥소길초산

참고예 366에서 얻은 화합물(2.65 g), 10% 팔라듐탄소(800 ㎎) 및 메탄올(100 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산(50 ㎖)으로 세정하여 표제 화합물(1.93 g)을 얻었다.

[참고예 368] (1R)-4-[(tert-디메틸아미노)-1-(히드록시메틸)-4-옥소부틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 361에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 367에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 369] (1R)-1-(아지드메틸)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 368에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 370] N-[(1R)-1-(아지드메틸)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드

참고예 364에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 369에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 371] N-[(1R)-1-(아미노메틸)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드

참고예 365에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 370에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 372] (1R)-2-히드록시-1-메틸에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 338에 기재된 방법과 동일하게 하여 (2R)-2-아미노-1-프로판올로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 373] (1R)-2-아지드-1-메틸에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 372에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 374] (1R)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-메틸에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 373에서 얻은 화합물과 참고예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 375] (1R)-1-(아지드메틸)-2-메틸프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 (1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 376] (1R)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-2-메틸프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 375에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 377] (1S)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

아르곤 분위기하, (4R)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(Synth. Commun., 1994년, 24권, 2147페이지)(1.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액에 빙냉하에 요오드화메틸(538 ㎕) 및 수소화나트륨(60% 유성, 190 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물(100 ㎖) 및 디에틸에테르(100 ㎖)를 가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 물(2×100 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, (4R)-4-(메톡시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조정제물(1.20 g)을 얻었다. 상기에서 얻어진 유상 물질을 메탄올(60 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 이 용액에 트리플루오로초산(20 ㎖)을 가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르(100 ㎖) 및 포화 탄산나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1→1:2)로 정제하여 표제 화합물(697 ㎎)을 얻었다.

[참고예 378] (1S)-2-아지드-1-(메톡시메틸)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 377에서 얻은 화합물로부터 조정제물의 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 379] (1S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-(메톡시메틸)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 378에서 얻은 화합물과 참고예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 380] (1S)-2-(tert-부톡시)-1-(히드록시메틸)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(tert-부틸)-D-세린 디시클로헥실암모늄염(2.50 g)을 초산 에틸 에스테르(100 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 10% 구연산수용액(50 ㎖)을 가하였다. 얻어진 유기층을 10% 구연산수용액(50 ㎖), 포화식염수(2×50 ㎖)로 순서대로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(tert-부틸)-D-세린의 프리체를 무색 유상 물질로서 얻었다. 이 유상 물질을 참고예 361에 기재된 방법과 동일하게 하고 환원하여 표제 화합물의 조정제물(1.64 g)을 얻었다.

[참고예 381] (1S)-2-아지드-1-(tert-부톡시메틸)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 380에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 382] (1S)-2-(tert-부톡시)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 381에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 383] N¹-((2S)-3-(tert-부톡시)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)-N²-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드

참고예 382에서 얻은 화합물(470 ㎎)을 포함하는 초산 에틸 에스테르(15 ㎖)에, 4규정 염산초산 에틸 에스테르용액(5 ㎖)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 무색 분말에 참고예 5에서 얻어진 화합물(337 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 가하였다. 이 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸(223 ㎎) 및 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(383 ㎎)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(4% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(212 ㎎)을 얻었다.

[참고예 384] (4S)-4-(1-히드록시-1-메톡시에틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

(S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-옥사졸리딘카르복실산 메틸 에스테르(259 ㎎)를 건조 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하, -78℃로 냉각하였다. 여기에 메틸리튬의 디에틸에테르용액(1.1 M, 1.91 ㎖)을 적하하여 -78℃에서 45분 교반하였다. 여기에 초산 에틸 에스테르, 포화 염화암모늄수용액을 가하여 분액하고 수층으로부터 초산 에틸 에스테르를 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:1)로 정제하여 무색 유상물(130 ㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 385] (1S)-2-히드록시-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 384에서 얻은 화합물(2.05 g)을 메탄올(100 ㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각하면서 트리플루오로초산(30 ㎖)을 가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 실온으로 되돌려 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 디에틸에테르, 포화 탄산나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 디에틸에테르, 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물(1.63 g)을 얻었다.

[참고예 386] (1S)-1-(아지드메틸)-2-히드록시메틸-2-메틸프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 385에서 얻은 화합물(1.41 g)을 피리딘(30 ㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각하면서 메탄설포닐클로라이드(498 ㎕)를 가하였다. 실온으로 승온하고 하룻밤 교반한 후, 1규정 염산수용액, 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르)로 정제하였다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 아지드화나트륨(150 ㎎)을 가하여 65℃에서 5시간 교반하였다. 여기에 디에틸에테르, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물(288 ㎎)을 얻었다.

[참고예 387] (1S)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-2-히드록시-2-메틸프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 386에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 388] (4S)-2,2-디메틸-4-[(메틸설파닐)메틸]-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

(4R)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(Synth. Commun., 1994년 24권, 2147페이지)(1.85 g)의 염화메틸렌(120 ㎖)용액에 트리에틸아민(2.23 ㎖)을 가하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(0.929 ㎖)을 적하하여 교반하면서 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하고, 0℃에서 추가로 1시간 교반하였다. 반응액을 가해서 염화메틸렌으로 희석하고, 10% 구연산수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 티오메톡시드(2.51 g)를 가하여 실온에서 3일간, 60℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산 에틸 에스테르를 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=8:1)로 정제하여 표제 화합물(1.52 ㎎)을 얻었다.

[참고예 389] (1S)-2-히드록시-1-[(메틸설파닐)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 388에서 얻은 화합물(1.50 g)의 메탄올(75 ㎖)용액에 0℃에서 트리플루오로초산(25 ㎖)을 가하였다. 이 반응액을 0℃에서 2시간, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 빙냉하에 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ㎖)을 가하였다. 이 혼합물로부터 디에틸에테르로 목적물을 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물(941 ㎎)을 얻었다.

[참고예 390] (1S)-2-아지드-1-[(메틸설파닐)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 389에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 391] (1S)-2-아미노-1-[(메틸설파닐)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 344에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 390에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 392] (1S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-[(메틸설파닐)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 345에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 391에서 얻은 화합물과 참고예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 393] (1S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-[(메틸설포닐)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 392에서 얻은 화합물(400 ㎎)의 메탄올(10.0 ㎖)용액에 7몰리브덴산 6암모니아 4수화물(40.0 ㎎)과 30% 과산화수소수(10.0 ㎖)를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 불용물을 여과하고 모아 세정하여 여액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 여과하고 모은 고체를 염화메틸렌에 용해하고 추출액과 합해 포화 티오황산나트륨수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(424 ㎎)을 얻었다.

[참고예 394] (1R)-1-[아미노메틸]-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르 및 (1R)-3-아미노-1-[(메틸설파닐)메틸]프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

(1R)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르(1.18 g)의 염화메틸렌(20.0 ㎖)용액에 트리에틸아민(1.39 ㎖)을 가하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(0.580 ㎖)을 적하하였다. 이 혼합물을 교반하면서 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하였다. 반응액에 물 및 10% 구연산수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 N-메틸피롤리돈(20.0 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 아지드화나트륨(0.975 g)을 가하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 포화식염수와 디에틸에테르를 가하여 분액하고, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:1)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다.

이 무색 유상물을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해하고, 물(1.0 ㎖)과 트리페닐포스핀(1.41 g)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올:농암모니아수=100:10:1)로 처리하여, 용출 순서대로 (1R)-1-(아미노메틸)-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르(553 ㎎), (1R)-3-아미노-1-[(메틸설파닐)메틸]프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르(159 ㎎)를 얻었다.

(1R)-1-(아미노메틸)-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

(1R)-3-아미노-1-[(메틸설파닐)메틸]프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

[참고예 395] (1R)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 345에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 394에서 얻은 (1R)-1-(아미노메틸)-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르와 참고예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 396] (1R)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설포닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

(1R)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르(2.35 g)의 염화메틸렌(100 ㎖)용액에 0℃에서 m-클로로과안식향산(65%, 3.80 g)을 가하여 실온에서 26시간 교반하였다. 반응액에 포화 아황산나트륨수용액을 가하여 과잉의 과산을 퀀치하고, 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(1.02 g)을 얻었다.

[참고예 397] (1R)-1-(아지드메틸)-3-(메틸설포닐)프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 396에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 398] (1R)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-3-(메틸설포닐)프로필 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 397에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 399] (2S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산

(2S)-3-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산(5.00 g)의 포화 탄산수소나트륨수용액(77.0 ㎖) 및 물(11.0 ㎖)용액에, 클로로포름산 벤질 에스테르(3.85 ㎖)의 아세톤(6.0 ㎖)용액을 적하하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응액을 디에틸에테르로 세정하여 수층을 10% 구연산수용액으로 산성으로 하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 표제 화합물(5.87 g)을 얻었다.

[참고예 400] (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시프로필카르바민산 벤질 에스테르

참고예 361에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 399에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 401] (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(메틸아미노)프로필카르바민산 벤질 에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 400에서 얻은 화합물(1.00 g)을 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 -78℃에서 트리에틸아민(1.29 ㎖) 및 염화메탄설포닐(477 ㎕)을 가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(100 ㎖), 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 염화메틸렌(150 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 2규정 메틸아민테트라히드로푸란용액(12.0 ㎖)을 가하여 이 용액을 봉인된 튜브 중, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 방치한 후 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 0.1규정 염산(150 ㎖) 및 디에틸에테르(150 ㎖)를 가하여 분액하였다. 얻어진 수층에 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ㎖) 및 염화메틸렌(150 ㎖)을 가하여 분액하여 수층을 염화메틸렌(2×150 ㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여 조정제물인 표제 화합물(650 ㎎)을 얻었다.

[참고예 402] (1S)-2-[아세틸(메틸)아미노]-1-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 401에서 얻은 화합물(650 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 0℃에서 트리에틸아민(418 ㎕) 및 무수 초산(273 ㎕)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 염화메틸렌(50 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(2→6% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(283 ㎎)을 얻었다.

[참고예 403] (1S)-2-[아세틸(메틸)아미노]-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 351에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 402에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 404] (2S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 에틸 에스테르

빙냉하에 질소 분위기 중에서 에탄올(10 ㎖)에 염화티오닐(1.35 ㎖)을 적하하고, 실온에서 20분 교반하였다. 반응액에 (2S)-2,3-디아미노프로판산 염산염(500 ㎎)을 실온에서 가하여 가열 환류하 14.5시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌(40 ㎖)과 에탄올(5 ㎖)의 혼합용매에 현탁하고, 실온에서 트리에틸아민(1.98 ㎖)을 가하였다. 반응액에 디-tert-부틸 디카보네이트(776 ㎎)의 염화메틸렌용액(10 ㎖)을 -78℃에서 가하여 서서히 실온으로 승온하면서 18.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→30:1)로 정제하여 표제 화합물(614 ㎎)을 얻었다.

[참고예 405] (2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로피온산 에틸 에스테르

참고예 15에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 404에서 얻은 화합물과 참고예 323에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 406] (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산

(2S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 메틸 에스테르 염산염(15.0 g)에 염화메틸렌(150 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(250 ㎖)을 가하여 분액하고, 얻어진 수층을 염화메틸렌(2×150 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 담황색 유상 물질 및 피리딘(13.6 ㎖)을 아세토니트릴(250 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 빙냉하에 클로로포름산 벤질 에스테르(8.78 ㎖)의 아세토니트릴(25 ㎖)용액을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르(250 ㎖) 및 10% 구연산수용액(200 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수(200 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(200 ㎖) 및 포화식염수(200 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 무색 유상 물질에 헥산(50 ㎖)을 가하여 고화하고, 헥산으로으로 세정하여 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 메틸 에스테르의 조정제물(17.8 g)을 얻었다. 상기에서 얻어진 에스테르(17.8 g)를 테트라히드로푸란(200 ㎖), 물(40 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, 이 용액에 수산화리튬(1.34 g)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르(200 ㎖) 및 10% 구연산수용액(200 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 헥산(250 ㎖)을 가하여 발생한 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(16.9 g)을 얻었다.

[참고예 407] (2S)-3-아미노-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 406에서 얻은 화합물(3.38 g) 및 염화 암모늄(1.07 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸(1.35 g), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(2.88 g) 및 트리에틸아민(2.78 ㎖)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 석출된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(3.30 g)을 얻었다.

[참고예 408] (1S)-2-아미노-1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-옥소에틸카르바민산 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르

참고예 407에서 얻은 화합물(3.30 g), 10% 팔라듐탄소(1.50 g), 메탄올(50 ㎖) 및 초산 에틸 에테르(70 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 무색 분말을 디옥산(100 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온(2.54 g), 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 추가로 반응액에 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온(0.46 g) 및 디옥산(100 ㎖)을 추가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 초산 에틸 에스테르(300 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 가하고 분액하여, 유기층을 포화식염수(200 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 가하고 고화하여 표제 화합물(2.62 g)을 얻었다.

[참고예 409] (1S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-시아노에틸카르바민산 2-(트리메틸실릴) 에틸 에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 408에서 얻은 화합물(2.62 g) 및 트리에틸아민(2.10 ㎖)을 염화메틸렌(100 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 빙냉하 무수 트리플루오로메탄설폰산(1.40 ㎖)을 내부온도가 5℃를 넘지 않도록 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 1시간 교반한 후, 이 용액에 물(100 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 실리카겔 크로마토그래피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(841 ㎎)을 얻었다.

[참고예 410] (1S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸카르바민산 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르

참고예 409에서 얻은 화합물(841 ㎎), 50% 히드록실아민수용액(337 ㎎) 및 에탄올(20 ㎖)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 실온까지 방치한 후, 용매를 증류 제거하여 황색 유리상 고체를 얻었다. 이 고체에 실온에서 오르토포름산메틸(20 ㎖) 및 삼플루오르화붕소디에틸에테르착체(4방울)를 가하여 55℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방치한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여 표제 화합물(572 ㎎)을 얻었다.

[참고예 411] (1S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸카르바민산 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르

참고예 410에서 얻은 화합물(125 ㎎)을 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 실온에서 파라톨루엔설폰산 1수화물(70.2 ㎎)을 가하였다. 반응액을 60℃에서 1시간 교반하고 실온까지 방치한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 담황색 유상 물질을 얻었다 이 유상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 참고예 9에서 얻은 화합물(90.5 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(54.7 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(116 ㎎)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 초산 에틸 에스테르(50 ㎖) 및 10% 구연산수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수(50 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 포화식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:2)로 정제하여 표제 화합물(98.4 ㎎)을 얻었다.

[참고예 412] (1S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(1,3-옥사졸-5-일)에틸카르바민산 벤질 에스테르

퀴놀린(8.00 ㎖)과 염화 p-톨루엔설포닐(4.84 g)의 혼합물을 감압하 75℃로 가열하여 교반하고 있는 반응용기에, N-메틸포름아미드(0.99 ㎖)를 적하하였다. 발생한 기체를 리비히(Liebig) 냉각관으로 냉각하여 액체로 하고, -78℃로 냉각한 나스플라스크로 회수하여 메틸이소시아니드(431 ㎎)를 조제하였다. 얻어진 메틸이소시아니드(406 ㎎)의 테트라히드로푸란용액(12 ㎖)에 질소하 분위기하 -78℃에서 n-부틸리튬(1.33 M 헥산용액, 9.56 ㎖)을 가하여 15분간 교반하였다. 반응액에 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로피온산 메틸 에스테르(Synth. Comm., 1993년, 23권, 703페이지)(0.996 g)의 테트라히드로푸란용액(5 ㎖)을 -78℃에서 적하하여 55분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 승온하고 15분간 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각하여 초산(0.73 ㎖)을 가하였다. 반응액을 0℃에서 추가로 35분간 교반한 후, 감압 농축하여 잔사를 디에틸에테르(80 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖), 포화식염수(50 ㎖)로 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(2%→3% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(609 ㎎)을 얻었다.

[참고예 413] (2S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(1,3-옥사졸-5-일)에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 353에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 412에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 323에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 414] (1S)-1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸카르바민산 벤질 에스테르

참고예 406에서 얻은 화합물(677 ㎎)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에 N-메틸피페라진(0.266 ㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(575 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(270 ㎎)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액 후 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(816 ㎎)을 얻었다.

[참고예 415] (2S)-2-[(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일카르보닐)아미노]-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 353에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 414에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 56에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 416] (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(디메틸아미노)프로필카르바민산 벤질 에스테르

참고예 400에서 얻은 화합물(1.02 g)의 염화메틸렌(50.0 ㎖)용액에 트리에틸아민(1.05 ㎖)을 가하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(0.464 ㎖)을 적하하였다. 이 혼합물을 교반하면서 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하였다. 반응액에 10% 구연산수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 2M 디메틸아민테트라히드로푸란용액(15.0 ㎖)에 용해하였다. 봉인된 튜브 중 80℃에서 16시간 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각 하여 감압하에 농축한 후 염화메틸렌으로 희석하였다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.03 g)을 얻었다.

[참고예 417] (1S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-[(디메틸아미노)메틸]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 351에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 416에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 418] (1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(디메틸아미노)-1-메틸-3-옥소프로필카르바민산 벤질 에스테르

참고예 366에 기재된 방법과 동일하게 하여 (2S,3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부티르(Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995년, 38권, 1369페이지)과 디메틸아민 염산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 419] (1R,2S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 351에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 418에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 420] (1S)-2-(디메틸아미노)-1-(히드록시메틸)-1-메틸-2-옥소에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 366에 기재된 방법과 동일하게 하여 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시-2-메틸프로판산과 디메틸아민 염산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 421] (1S)-1-(아지드메틸)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 420에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 422] (1S)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 421에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 423] (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-4-옥소부티르

(3R)-4-(벤질옥시)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부티르(3.23 g), 디메틸아민 염산염(1.63 g), 1-히드록시벤조트리아졸(1.35 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(15.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)의 혼합물에, 트리에틸아민(2.79 ㎖)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 초산 에틸 에스테르(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 10% 구연산수용액(100 ㎖), 포화식염수(100 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖) 및 포화식염수(100 ㎖)로 순서대로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질에 10% 팔라듐탄소(1.00 g) 및 메탄올(100 ㎖)을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 초산 에틸 에스테르 및 헥산을 가하여 고화하여 표제 화합물(2.34 g)을 얻었다.

[참고예 424] (1R)-3-(디메틸아미노)-1-(히드록시메틸)-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 423에서 얻은 화합물(2.30 g), 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(1.70 ㎖)의 혼합물을 -15℃로 냉각하고, 이 반응액에 클로로포름산 이소부틸 에스테르(1.28 ㎖)를 적하하였다. 적하 종료 후, 동일한 온도에서 5분간 교반하고, 석출된 무색 분말을 여과하여 제거하였다. 이 분말을 1,2-디메톡시에탄(2×20 ㎖)으로 세정하고, 여액 및 세정액을 전부 합해, 이 용액을 -15℃까지 냉각하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(502 ㎎)을 포함하는 수용액(4 ㎖)을 한번에 가하고, 추가로 물(150 ㎖)을 가하였다. 이 반응액에 초산 에틸 에스테르(250 ㎖)를 가하여 분액하였다. 수층을 염화메틸렌(3×150 ㎖)으로 추출하고, 전체 유기층을 합해 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(8% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(1.06 g)을 얻었다.

[참고예 425] (4R)-4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고예 424에서 얻은 화합물(1.06 g) 및 2,2-디메톡시프로판(30 ㎖)의 혼합물에 3플루오르화붕소디에틸에테르착체(1방울)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 얻어진 분말을 헥산으로 세정하여 표제 화합물(584 ㎎)을 얻었다. 추가로, 세정액을 감압하에 농축하여 조정제물의 표제 화합물(485 ㎎)을 얻었다.

[참고예 426] (4R)-4-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고예 425에서 얻은 화합물(952 ㎎)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 6.97 ㎖)을 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반 후, 요오드화메틸(434 ㎕)을 적하하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(100 ㎖) 및 초산 에틸 에스테르(150 ㎖)를 가하고 분액하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여 표제 화합물(774 ㎎)을 얻었다.

[참고예 427] (1R)-1-(아지드메틸)-3-(디메틸아미노)-2-메틸-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르

참고예 426에서 얻은 화합물(698 ㎎)을 메탄올(30 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 이 용액에 트리플루오로초산(10 ㎖)을 가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌(100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 -78℃에서 트리에틸아민(0.647 ㎖) 및 염화메틸설포닐(269 ㎕)을 가하여 0℃까지 승온하고 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 N-메틸피롤리돈(5 ㎖) 및 아지드화나트륨(452 ㎎)을 가하여 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 방치한 후, 반응액에 물(100 ㎖) 및 디에틸에테르(100 ㎖)를 가하여 분액하고, 유기층을 물(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거해서 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여, 표제 화합물의 2번 위치의 입체이성질체 A(고극성 화합물, 108 ㎎ 및 입체이성질체 B(저극성화합물, 37.9 ㎎)를 얻었다.

이성질체 A:

이성질체 B:

[참고예 428] (2S)-3-아지드-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 tert-부틸 에스테르

참고예 339에 기재된 방법과 동일하게 하여 N-tert-부톡시카르보닐-L-세린 tert-부틸에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 429] (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)프로판산 tert-부틸 에스테르

참고예 340에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 429에서 얻은 화합물을 환원하여 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[참고예 430] (2S)-2-아미노-3-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)프로판산 tert-부틸 에스테르 염산염

참고예 429에서 얻은 화합물(1.24 g)의 초산 에틸 에스테르(10.5 ㎖)용액에 4규정 염산초산 에틸 에스테르용액(3.50 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하고 모아, 초산 에틸 에스테르로 세정 후 건조하여 표제 화합물(925 ㎎)을 얻었다.

[참고예 431] (2S)-3-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산 tert-부틸 에스테르

참고예 430에서 얻은 화합물(920 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액에 참고예 5에서 얻은 화합물(992 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(700 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(328 ㎎)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 포화중조수와 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(421 ㎎)을 얻었다.

[실시예 1] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}에틸)에탄디아미드

참고예 13에서 얻은 화합물(0.26 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)용액에, 실온에서 참고예 5에서 얻은 화합물(0.29 g, 1.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.19 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.36 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.48 ㎖)을 순서대로 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 클로로포름/메탄올(9/1)로 되는 혼합용매로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97:3)로 분리, 정제하여 목적으로 하는 분획을 농축하였다. 얻어진 잔사에 1규정 염산/에탄올을 가하여 염산염으로 하고 농축한 후, 잔사에 메탄올/디에틸에테르로 되는 혼합용매를 가하여, 발생한 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(0.25 g)을 백색 분말로서 얻었다.

[실시예 2] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 16에서 얻은 화합물(477 ㎎)의 에탄올(5.0 ㎖)용액에 포화 염산에탄올용액(10 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)용액에 용해하고, 참고예 9에서 얻은 화합물(256 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(273 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(154 ㎎) 및 트리에틸아민(0.303 ㎖)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 염화메틸렌으로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물(crude product)을 염화메틸렌(5 ㎖) 및 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.70 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물의 염산염(335 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.

[실시예 3] N¹-(5-브로모피리딘-2-일)-N²-(2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]에탄디아미드 염산염

참고예 17에서 얻은 화합물(241 ㎎)의 디옥산(3.0 ㎖)용액에 4규정 염산디옥산용액(5.0 ㎖)을 가하여 실온에서 15시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 참고예 10에서 얻은 화합물(174 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(153 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(86.3 ㎎) 및 트리에틸아민(0.184 ㎖)을 가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 염화메틸렌으로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 염화메틸렌(2 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.300 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물의 염산염(155.3 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.

[실시예 4] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 18에서 얻은 화합물(84.3 ㎎)의 디옥산(2.0 ㎖)용액에 4규정 염산디옥산용액(3.0 ㎖)을 가하여 실온에서 13시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 참고예 9에서 얻은 화합물(55.2 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(59.0 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(33.2 ㎎) 및 트리에틸아민(0.0654 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 염화메틸렌으로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 염화메틸렌(2 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.120 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물(45.3 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.

[실시예 5] N-[2-({2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)에틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염

참고예 20에서 얻은 화합물(274 ㎎)의 디옥산(5.0 ㎖)용액에 4규정 염산디옥산용액(10 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 참고예 5에서 얻은 화합물(196 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(307 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(130 ㎎) 및 트리에틸아민(0.200 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 염화메틸렌으로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(SI-40B-L, 염화메틸렌:메탄올=100:1→50:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 염화메틸렌(2 ㎖) 및 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.550 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물(230 ㎎)을 황색 분말로서 얻었다.

[실시예 6] N¹-(4-클로로페닐)-N²-[2-({[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르보닐}아미노)에틸]에탄디아미드 염산염

참고예 21에서 얻은 화합물(171 ㎎)의 디옥산(5.0 ㎖)용액에 4규정 염산디옥산용액(10 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 1-(4-피리디닐)-4-피페리딘카르복실산(Tetrahedron, 1998년, 44권, 7095페이지)(124 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(192 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(81.2 ㎎) 및 트리에틸아민(0.139 ㎖)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 염화메틸렌으로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 실리카겔을 담체로 하는 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1→8:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 염화메틸렌(2.0 ㎖) 및 에탄올(2.0 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.170 ㎖)을 가하여 실온에서 2시간 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물의 염산염(55.1 ㎎)을 엷은 오렌지색 분말로서 얻었다.

[실시예 7] N¹-[2-({[2'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}아미노)에틸]-N²-(6-클로로피리다진-3-일)에탄디아미드

참고예 11에서 얻은 화합물(171 ㎎)의 테트라히드로푸란(9.0 ㎖)용액에 수산화리튬(29.0 ㎖)을 가하여 실온에서 2시간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 참고예 23에서 얻은 화합물(225 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)용액에 가하였다. 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(203 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(143 ㎎)을 가하여 실온에서 12시간, 그 후 50℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물과 포화중조수를 가하여 슬러리하여 불용의 고체를 여과하고 모았다. 얻어진 고체를 10% 구연산수용액에 현탁하여 30분간 교반 후, 불용물을 여과하고 모아 수세하였다. 얻어진 분말을 에탄올디에틸에테르의 혼액으로 슬러리하고 여과해서 모아 세정함으로써 표제 화합물(193 ㎎)을 엷은 오렌지색 분말로서 얻었다.

[실시예 8] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-[메톡시(메틸)아미노]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 326에서 얻은 화합물(507 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(634 ㎖), 1-히드록시벤조트리아졸(88 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(498 ㎎), 트리에틸아민(902 ㎕)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하였다. 이 조정제물에 4규정 염산초산 에틸 에스테르용액(15 ㎖)을 가하여 실온에서 5분 교반한 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 참고예 9에서 얻은 화합물(350 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(498 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(176 ㎎), 트리에틸아민(361 ㎕)을 가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=93:7)로 정제해서 담황색 고체(452 me)를 얻었다. 이 중 438 ㎎을 메탄올(5.0 ㎖)과 염화메틸렌(10 ㎖)의 혼합용매에 용해해서 1규정 염산에탄올용액(859 ㎕)을 가하고 물(10 ㎖)을 가하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 소량의 메탄올과 에틸에테르를 가하여 발생한 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(429 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.

[실시예 9] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-[에틸(메틸)아미노]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 8에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 326에서 얻은 화합물을 N-에틸메틸아민과 축합하고 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 10] N¹-(3-(tert-부틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)-N²-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 327에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 11] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-3-시클로프로필아미노-N²-{2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}에탄디아미드 염산염

참고예 328에서 얻은 화합물(310 ㎎)의 염화메틸렌(1.0 ㎖)용액에 4규정 염산-디옥산용액(2.0 ㎖)을 가하여 45℃에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하고 모아, 초산 에틸 에스테르로 세정 후, 가압하 건조하여 탈보호체를 담황색 분말로서 얻었다. 이 분말, 참고예 9에서 얻은 화합물(165 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸(99 ㎎), N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖)용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(210 ㎎)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨수용액을 가해서 염화메틸렌으로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=49:1→24:1)로 정제하여 표제 화합물의 프리체(222 ㎎)를 담황색 분말로서 얻었다. 표제 화합물의 프리체(200 ㎎)를 에탄올에 현탁하고, 1규정 염산-에탄올용액(0.500 ㎖)을 가하여 용해하였다. 이 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(209 ㎎)을 얻었다.

[실시예 12] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-(시클로펜틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 329에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 13] N¹-(3-아닐리노-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)-N²-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 330에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 14] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-{2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]-3-옥소3-[(피리딘-3-일)아미노]프로필}에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 331에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 15] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-{2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]-3-[(티아졸-2-일)아미노]-3-옥소프로필}에탄디아미드 염산염

실시예 11에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 332에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 16] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-{2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐아미노]-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필}에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 333에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 17] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-{2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 17에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 18] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 이염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 334에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 19] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필]에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 335에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 20] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 336에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 21] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(3-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 337에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 22] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 340에서 얻은 화합물(357 ㎎)의 디옥산(10 ㎖)용액에 4규정 염산디옥산용액(10 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 건고하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 참고예 5에서 얻은 화합물(204 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(288 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎)을 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합해 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물의 프리체(321 ㎎)를 얻었다. 이 프리체를 에탄올(1.0 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.80 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아, 세정하여 표제 화합물(288 ㎎)을 얻었다.

[실시예 23] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(1-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}에틸)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 341에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 24] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-페닐에틸)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 345에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 25] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-(2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-1-페닐에틸)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 346에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 26] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 347에서 얻은 화합물(423 ㎎)을 에탄올(30 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(50 ㎎)를 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 팔라듐을 여과하여 제거하고, 여액을 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해하고, 참고예 323에서 얻은 화합물(326 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(445 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(78 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액 하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=1:0→19:1)로 정제하였다. 얻어진 조정제물을 메탄올(5.0 ㎖)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(15 ㎖)을 가하여 실온에서 90분 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖), 참고예 9에서 얻은 화합물(260 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(445 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(78 ㎎), 트리에틸아민(322 ㎕)을 가하였다. 실온에서 13시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=93:7)로 정제하여 담황색 고체(228 ㎎)를 얻었다. 이것을 메탄올(5.0 ㎖)에 용해해서 1규정 염산에탄올용액(462 ㎕)을 가하고, 물(10 ㎖)을 가하여 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(228 ㎎)을 얻었다.

[실시예 27] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 26에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 350에서 얻은 화합물을 탈보호, 참고예 323에서 얻은 화합물과 축합, 계속해서 탈보호, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 28] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소에틸]에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 351에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 29] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소에틸]에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 352에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 30] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 353에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 31] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-{[4-(피리딘-4-일)벤조일]아미노}프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 354에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 32] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-2-[(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일카르보닐)아미노]-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)에탄디아미드

참고예 347에서 얻은 화합물(1.00 g)의 테트라히드로푸란용액(20 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(0.32 g)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 다시 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(0.5 g)를 가하였다. 반응액을 수소 분위기하에서 18시간 교반 후, 여과 해서 여액을 감압 농축하여 담황색 유상 물질(668 ㎎)을 얻었다. 얻어진 유상 물질(165 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드용액(6 ㎖)에 참고예 56에서 얻은 화합물(181 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(265 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸(140 ㎎)을 실온에서 가하였다. 반응액을 16시간 교반한 후, 클로로포름(25 ㎖)을 가하여 물(25 ㎖), 포화 탄산수소나트륨수용액(25 ㎖)으로 순서대로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(2%→3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 이를 1,4-디옥산(3 ㎖)에 용해하고 4규정 염산디옥산용액(3 ㎖)을 가하여 실온에서 20시간 교반 후, 반응혼액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축잔사의 N,N-디메틸포름아미드용액(8 ㎖)에 참고예 9에서 얻은 화합물(127 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(197 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(104 ㎎) 및 트리에틸아민(71.6 ㎕)을 실온에서 가하였다. 반응액을 25.5시간 교반한 후, 반응액에 클로로포름(30 ㎖)을 가하여 물(25 ㎖), 포화 탄산수소나트륨수용액(25 ㎖)으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(99.6 ㎎)을 얻었다.

[실시예 33] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(2S)-3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-({[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르보닐}아미노)프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 26에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 347에서 얻은 화합물을 탈보호, 1-(4-피리디닐)-4-피페리딘카르복실산(Tetrahedron, 1998년, 44권, 7095페이지)과 축합, 계속해서 탈보호, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 34] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로티아졸로[1,6]나프티리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 355에서 얻은 화합물을 탈보호한 후, 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 35] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 358에서 얻은 화합물(189 ㎎) 및 참고예 319에서 얻은 화합물(116 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 현탁하고, 이 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸(67.6 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(144 ㎎), 및 트리에틸아민(139 ㎕)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(50 ㎖) 및 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(8% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물의 프리체를 얻었다. 이 프리체에 1규정 염산-에탄올용액(0.50 ㎖)을 가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가해서 고화하여 표제 화합물(133 ㎎)을 얻었다.

[실시예 36] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)벤조일]아미노}프로필)에탄디아미드

참고예 358에서 얻은 화합물(103 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 현탁하고, 참고예 332에서 얻은 화합물(60 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(104 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(18 ㎎), 트리에틸아민(114 ㎕)을 가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조해서 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하여 표제 화합물(116 ㎎)을 얻었다.

[실시예 37] N¹-(5-브로모피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 360에서 얻은 화합물(250 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)용액에 참고예 10에서 얻은 화합물(131 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(125 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(64.8 ㎎), 트리에틸아민(0.0607 ㎖)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물의 프리체를 담황색 거품상 물질로서 얻었다. 이 프리체를 에탄올(2.0 ㎖) 및 염화메틸렌(2.0 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.35 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물(152 ㎎)을 얻었다.

[실시예 38] N¹-(4-브로모페닐)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 246에서 얻은 화합물(129 ㎎)의 테트라히드로푸란(8.0 ㎖)용액에 1규정 수산화리튬수용액(0.55 ㎖)을 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 건고하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 참고예 360에서 얻은 화합물(217 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(115 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(54.1 ㎎)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물의 프리체를 얻었다. 이 프리체를 에탄올(2.0 ㎖) 및 염화메틸렌(2.0 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(2.0 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물(162 ㎎)을 얻었다.

[실시예 39] N¹-(4-클로로페닐)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 37에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 360에서 얻은 화합물과 참고예 279에서 얻은 화합물을 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 40] N¹-(5-클로로티엔-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 38에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 265에서 얻은 화합물을 가수분해한 후, 참고예 360에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 41] N-[(1S)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)메틸]-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염

참고예 360에서 얻은 화합물(330 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0 ㎖)용액에 황(24.0 ㎎), 참고예 311에서 얻은 화합물(138 ㎎), 디이소프로필에틸아민(0.501 ㎖)을 가하여 120℃에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1→30:1) 이어서 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물의 프리체(123 ㎎)를 황색 유리상 물질로서 얻었다. 이 프리체를 에탄올(2.0 ㎖) 및 염화메틸렌(2.0 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.30 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과하고 모아 세정하여 표제 화합물(109 ㎎)을 얻었다.

[실시예 42] N-{(1S)-2-(디메틸아미노)-1-[({2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)메틸]-2-옥소에틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염

실시예 41에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 360에서 얻은 화합물과 참고예 19에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 43] N-[(1S)-1-[({2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)메틸]-2-(디메틸아미노)-옥소에틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염

실시예 41에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 360에서 얻은 화합물과 참고예 324에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 44] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-4-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸)에탄디아미드 염산염

참고예 365에서 얻은 화합물(150 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 참고예 9에서 얻은 화합물(124 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(74.8 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(133 ㎎)을 순서대로 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 염화메틸렌(50 ㎖) 및 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(8% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 얻어진 표제 화합물의 프리체에 1규정 염산에탄올용액을 가해서 농축하고, 디에틸에테르를 가하여 침전된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(128 ㎎)을 얻었다.

[실시예 45] N¹-(5-브로모피리딘-2-일)-N²-((2R)-4-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸)에탄디아미드 염산염

실시예 44에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 365에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 46] N-[(1R)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)메틸]-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염

실시예 41에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 365에서 얻은 화합물과 참고예 311에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 47] N-{(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[({2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)메틸]-3-옥소프로필}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염

실시예 41에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 365에서 얻은 화합물과 참고예 19에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 48] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-5-(디메틸아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-5-옥소펜틸)에탄디아미드 염산염

실시예 44에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 371에서 얻은 화합물과 참고예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 49] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)에탄디아미드

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 374에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 50] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-3-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}부틸)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 376에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 51] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-메톡시-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 379에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 52] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-히드록시-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)에탄디아미드 염산염

참고예 383에서 얻은 화합물(210 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(10 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌 및 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(8% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하였다. 얻어진 표제 화합물의 프리체에 1규정 염산-에탄올용액을 가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하여 고화하고, 표제 화합물(162 ㎎)을 얻었다.

[실시예 53] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-히드록시-3-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}부틸)에탄디아미드

참고예 387에서 얻은 화합물(360 ㎎)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(20 ㎖)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 참고예 323에서 얻은 화합물(253 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(345 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(61 ㎎), 트리에틸아민(373 ㎕)을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하여 무색의 아모르파스(383 ㎎)를 얻었다. 이를 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 1규정 염산에탄올(796 ㎕), 물(5 ㎖)을 가하여 용매를 감압하에 여과하여 제거하고 담황색 고체(391 ㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 54] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(메틸설파닐)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 392에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 55] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(메틸설포닐)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 393에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 56] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-4-(메틸설파닐)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}부틸)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 395에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 57] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-4-(메틸설포닐)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}부틸)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 398에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 5에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 58] N¹-((2S)-3-[아세틸(메틸)아미노]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로필)-N²-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염

실시예 53에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 403에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 323에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 59] (2S)-3-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로피온산 에틸 에스테르 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 405에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 60] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(2S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]에탄디아미드 염산염

참고예 411에서 얻은 화합물(93.7 ㎎)를 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(5 ㎖)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 무색 분말에 참고예 5에서 얻은 화합물(63.1 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 가하였다. 이 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(41.8 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(79.0 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(50 ㎖)및 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(7% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하고, 얻어진 표제 화합물의 프리체에 1규정 염산-에탄올용액 및 디에틸에테르를 가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가해서 고화하여 표제 화합물의 염산염(76.7 ㎎)을 얻었다.

[실시예 61] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(2S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(1,3-옥사졸-5-일)에틸]에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 413에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 62] N¹-(4-클로로페닐)-N²-[(2S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(1,3-옥사졸-5-일)에틸]에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 413에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 279에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 63] N¹-(5-클로로티엔-2-일)-N²-[(2S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(1,3-옥사졸-5-일)에틸]에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 413에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 325에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 64] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(2S)-2-[(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일카르보닐)아미노]-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]에탄디아미드 염산염

실시예 3에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 415에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 9에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 65] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(2S)-2-[(6,7-테트라히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일카르보닐)아미노]-3-(디메틸아미노)프로필]에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 417에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 56에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 66] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-[(1R,2S)-3-(디메틸아미노)-1-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 53에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 419에서 얻은 화합물을 탈보호하고 참고예 323에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 67] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2S)-3-(디메틸아미노)-2-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필)에탄디아미드 염산염

실시예 22에 기재된 방법과 동일하게 해서 참고예 422에서 얻은 화합물을 탈보호하고 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 68] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-4-(디메틸아미노)-3-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸)에탄디아미드 염산염(3번 위치의 입체이성질체 A)

참고예 427에서 얻은 화합물의 2번 위치의 입체 이성질체 A(고극성 화합물, 108 ㎎), 10% 팔라듐탄소(30 ㎎) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물을 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 참고예 9에서 얻은 화합물(127 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(76.6 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(145 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르(50 ㎖) 및 10% 구연산수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수(50 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 포화식염수(50 ㎖)로 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 헥산을 가해서 고화하여 (1R)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-3-(디메틸아미노)-2-메틸-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르의 조정제물(118 ㎎)을 얻었다. 상기에서 얻어진 에스테르(118 ㎎)를 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 4규정 염산디옥산용액(20 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 참고예 5에서 얻은 화합물(81.9 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 가하였다. 이 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(54.2 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(102 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(50 ㎖) 및 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하고 분액하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(7% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하고, 얻어진 표제 화합물의 프리체에 1규정 염산에탄올용액을 가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 고화하여 표제 화합물(112 ㎎)을 얻었다.

[실시예 69] N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((2R)-4-(디메틸아미노)-3-메틸-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸)에탄디아미드 염산염(3번 위치의 입체이성질체 B)

참고예 427에서 얻은 화합물의 2번 위치의 입체 이성질체 B(저극성 화합물, 37.9 ㎎), 10% 팔라듐탄소(15 ㎎) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합물을 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 참고예 9에서 얻은 화합물(44.5 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(50.6 ㎎)을 순서대로 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사에 초산 에틸 에스테르(50 ㎖) 및 10% 구연산수용액(50 ㎖)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수(50 ㎖), 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖) 및 포화식염수(50 ㎖)로 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 헥산을 가해서 고화하여 (1R)-1-[({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)메틸]-3-(디메틸아미노)-2-메틸-3-옥소프로필카르바민산 tert-부틸 에스테르의 조정제물(45.2 ㎎)을 얻었다. 상기에서 얻어진 에스테르(45.2 ㎎)를 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 4규정 염산디옥산용액(10 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 참고예 5에서 얻은 화합물(31.2 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 가하였다. 이 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(20.7 ㎎) 및 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(39.1 ㎎)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 염화메틸렌(50 ㎖) 및 탄산수소나트륨수용액(50 ㎖)을 가하고 분액하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(7% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하고, 얻어진 표제 화합물의 프리체에 1규정 염산에탄올용액을 가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올을 가해서 불용물을 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액을 감압하 농축해서 디에틸에테르를 가하고 고화하여 표제 화합물(30.0 ㎎)을 얻었다.

[실시예 70](2S)-3-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산 염산염

참고예 430에서 얻은 화합물(414 ㎎)의 디옥산(15.0 ㎖)용액에 4규정 염산디옥산용액(10.0 ㎖)을 가하여 실온에서 7일간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하고 모아, 디옥산으로 세정, 건조하여 표제 화합물(378 ㎎)을 얻었다.

[시험예 1] 인간 FXa 저해작용(IC₅₀값)의 측정

96웰(구멍) 마이크로플레이트의 각 웰에 적절히 단계적으로 농도를 설정한 검체 5% DMSO용액 10 ㎕, 트리스완충액(100 mM 트리스, 200 mM 염화칼륨, 0.2% BSA, pH 7.4) 40 ㎕, 0.0625 U/㎖의 인간 FXa(Enzyme Research Labolatories, Inc., 트리스완충액에 용해 및 희석) 10 ㎕를 첨가한 후, 750 μM의 S-2222수용액(Chromogenix사) 40 ㎕를 첨가하여 실온에서 405 nm에 있어서의 흡광도를 10분간 측정하여 흡광도의 증가(ΔOD/분)를 구하였다. 대조군에는 검체 대신에 트리스완충액을 사용하였다.

하기 식에 의해 구한 검체의 각 최종농도에 있어서의 저해율(%)을 대수확률지의 세로축에, 검체의 최종농도를 가로축에 각각 나타내 50% 저해농도(IC₅₀값)를 구하였다.

저해율(%) = (1-검체의 ΔOD/분÷대조군의 ΔOD/분) × 100

그 결과, 실시예 2의 화합물의 IC₅₀은 7.1 nM이고, 실시예 26의 화합물은 2.4 nM이고, 실시예 37의 화합물은 1.5 nM이고, 실시예 38의 화합물은 0.81 nM이고, 실시예 39의 화합물은 0.86 nM이고, 실시예 40의 화합물은 1.3 nM이고, 실시예 62의 화합물은 1.8 nM이고, 실시예 66의 화합물은 2.0 nM으로, 본 발명의 화합물은 강력한 FXa 저해작용을 갖는 것이 판명되었다.

Claims

[화학식 1]

[식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;

Q¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;

Q²는 단일결합, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 1~6의 알킬렌기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알케닐렌기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐렌기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고;

Q³는 하기의 식

-C(R^3a)(R^4a)-{C(R^3b)(R^4b)}m¹-{C(R^3c)(R^4c)}m²-{C(R^3d)(R^4d)}m³-{C(R^3e)(R^4e)}m⁴-C(R^3f)(R^4f)-

(기 중, R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e 및 R^4f는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 알콕시카르보닐알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 옥시기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, N-아릴카르바모일기, N-3~6원의 복소환 카르바모일기, N-알킬-N-아릴카르바모일기, N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일기, N-아릴카르바모일알킬기, N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기, N-알킬-N-아릴카르바모일알킬기, N-알킬-N-3~6원의 복소환 카르바모일알킬기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기, 알콕시알킬(티오카르보닐)기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기를 나타내거나, 또는 R^3a및 R^4a, R^3b및 R^4b, R^3c및 R^4c, R^3d및 R^4d, R^3e및 R^4e, R^3f및 R^4f는 각각 함께 탄소수 3~6의 스피로고리를 형성하거나, 또는 옥시기를 나타내고;

m¹, m², m³ 및 m⁴는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.)를 나타내고;

Q⁴는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;

T⁰는, -(CH₂)n¹-(기 중, n¹은 1~3의 정수를 나타낸다.), 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;

T¹은 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A¹-N(R")-(기 중, A¹은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A²-C(=O)-(기 중, A²는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A³-C(=O)-NH-(기 중, A³는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, 기 -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)-(기 중, R^a는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, R^b는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)-(기 중, R^c는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R^d는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)-(기 중, R^e 및 R^f는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, R^g는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-C(=0)-, 기 -C(=S)-NH-C(=0)-, 기 -C(=O)-NH-C(=S)-, 기 -C(=S)-NHC(=S)-, 기 -C(=O)-NH-S0₂-, 기 -SO₂-NH-, 기 -C(=NCN)-NH-C-(=0)-, 기 -C(=S)-C(=0)- 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q⁴가 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 나프틸기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 안트릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페난트릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 스티릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐에티닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에닐에테닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리딜에테닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인데닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인다닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로나프틸기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소벤조푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티에닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소인돌릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소인돌리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인다졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4-옥소디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 크로메닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 크로마닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소크로마닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4H-4-옥소벤조피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4H-퀴놀리지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴녹살리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴녹살리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌리지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로인돌리지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이소티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이속사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이미다졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 나프티리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로나프티리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리도퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리도피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피리도피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피롤릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4-옥소-테트라히드로신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 시클로펜타피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노푸라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리독사지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라졸옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로이미다조피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라지노피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로신놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조트리아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈옥세피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조디아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조트리아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노디아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노트리아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 기 Q⁴상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 니트로기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아실기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기가 치환된 아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 질소원자 상에 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 모노 또는 디알킬카르바모일기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기 및 5~6원의 질소 함유 복소환식기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
제1항에 있어서, 화학식 1 중 기 Q⁴가 이하의 기 중 어느 하나를 나타내는 것인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.

[기 중, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 또는 시아노기, 수산기, 할로겐원자, 알킬기, 또는 알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내고, R⁷ 및 R⁸는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, R¹¹, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X¹은 CH₂, CH, NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X²는 NH, N, O 또는 S를 나타내고, X³는 N, C 또는 CH를 나타내며, X⁴는 N, C 또는 CH를 나타내고, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다. 단, X³및 X⁴가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.],

[기 중, N은 R¹⁹이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X⁵는 CH₂, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z¹은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z²는 CH₂, CH, C 또는 N을 나타내고, Z³는 CH₂, CH, S, SO₂ 또는 C=O를 나타내며, X⁵-Z²는 X⁵와 Z²가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R²² 및 R²³는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내며, R²⁴는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X⁶는 O 또는 S를 나타내고, R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, E¹ 및 E²는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R²⁹ 및 R³⁰는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],

[기 중, Y¹은 CH 또는 N을 나타내고, Y²는 -N(R³³)-(기 중, R³³는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.], 및

[기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.].
제1항에 있어서, 화학식 1 중 기 Q⁴가 이하의 기 중 어느 하나를 나타내는 것인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.

[기 중, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R⁷은 수소원자를 나타내며, R⁸는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, R⁹은 수소원자를 나타내고, R¹⁰은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, R¹¹및 R¹²는 모두 수소원자를 나타내고, R¹³은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, X¹은 NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R¹⁴은 수소원자, 할로겐원자, 아실기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기 또는 알킬기를 나타내며, R¹⁵은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R¹⁶은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, X²는 NH, O 또는 S를 나타내고, X³는 N, C 또는 CH를 나타내며, X⁴는 N, C 또는 CH를 나타내고, R¹⁷은 수소원자를 나타내며, R¹⁸은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다. 단, X³및 X⁴가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.],

[기 중, N은 R¹⁹이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R¹⁹및 R²⁰는 모두 수소원자를 나타내며, R²¹은 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기를 나타낸다.],

[기 중, X⁵는 CH₂, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z¹은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z²는 CH₂, CH, C 또는 N을 나타내고, Z³는 CH₂, CH, S, SO₂ 또는 C=O를 나타내며, X⁵-Z²는 X⁵와 Z²가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R²²는 수소원자를 나타내며, R²³는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타내고, R²⁴는 수소원자를 나타낸다.],

[기 중, X⁶는 O를 나타내고, R²⁵는 수소원자를 나타내며, R²⁶는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, R²⁷은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R²⁸는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, E¹ 및 E²는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R²⁹은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, R³⁰는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],

[기 중, Y¹은 CH 또는 N을 나타내고, Y²는 -N(R³³)-(기 중, R³³는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R³¹은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R³²는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.], 및

[기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R³⁴는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R³⁵는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, R³⁶는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.].
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q⁴가 4-클로로스티릴기, 4-플루오로스티릴기, 4-브로모스티릴기, 4-에티닐스티릴기, 4-클로로페닐에티닐기, 4-플루오로페닐에티닐기, 4-브로모페닐에티닐기, 4-에티닐페닐에티닐기, 6-클로로-2-나프틸기, 6-플루오로-2-나프틸기, 6-브로모-2-나프틸기, 6-에티닐-2-나프틸기, 7-클로로-2-나프틸기, 7-플루오로-2-나프틸기, 7-브로모-2-나프틸기, 7-에티닐-2-나프틸기, 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기, 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-에티닐페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-브로모페닐기, 3-에티닐페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-브로모-4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 4-브로모-3-메틸페닐기, 4-클로로-2-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기, 4-브로모-2-메틸페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기, 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기, 5-에티닐-2-티아졸릴기, 2-클로로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-플루오로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-브로모티에노[2,3-b]피롤-5-일기 또는 2-에티닐-티에노[2,3-b]피롤-5-일기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중 기 Q¹이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q¹이 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Q¹ 상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, C₁-C₆알킬기, C₃-C₆ 시클로알킬 C₁-C₆알킬기, 히드록시 C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알콕시기, C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬기, 카르복실기, C₂-C₆카르복시알킬기, C₂-C₆ 알콕시카르보닐 C₁-C₆알킬기, C₂-C₆ 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, C₂-C₆ 알케닐기, C₂-C₆ 알키닐기, C₂-C₆알콕시카르보닐기, 아미노 C₁-C₆알킬기, C₁-C₆ 알킬아미노 C₁-C₆ 알킬기, 디(C₁-C₆ 알킬)아미노 C₁-C₆ 알킬기, C₂-C₆ 알콕시카르보닐아미노 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆알카노일기, C₁-C₆알카노일아미노 C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알킬설포닐기, C₁-C₆알킬설포닐아미노 C₁-C₆알킬기, 카르바모일기, C₁-C₆알킬카르바모일기, N,N-디(C₁-C₆알킬)카르바모일기, C₁-C₆알킬아미노기, 디(C₁-C₆알킬)아미노기, 아미노설포닐기, 아릴설포닐기, 할로겐원자 등이 치환되어도 되는 아릴카르보닐기, C₂-C₆알콕시카르보닐(C₁-C₆알킬)아미노 C₁-C₆알킬기, C₁-C₆알킬설포닐 C₁-C₆알킬기 1개 또는 동종 또는 이종의 2개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5~6원의 복소환식기, 5~6원의 복소환식기-C₁-C₄알킬기, 5~6원의 복소환식기-카르보닐기, 5~6원의 복소환식기-아미노-C₁-C₄알킬기, 5~6원의 복소환식기-아미노기, 5~6원의 복소환식기-옥시기, 3~6원의 복소환식기-카르보닐-C₁-C₄알킬기 및 5~6원의 복소환식기(C₁-C₆알킬)아미노-C₁-C₄알킬기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 T¹이 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q³에 있어서의 치환기 R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e 및 R^4f가 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기, 알콕시알킬(티오카르보닐)기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q³에 있어서의 m¹, m², m³ 및 m⁴가 0을 나타내는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q³에 있어서의 치환기 R^3a가 수소원자, 수산기, 알킬기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환기, N-아릴카르바모일기, N-3~6원의 복소환 카르바모일기, 알킬티오알킬기 또는 N-아실-N-알킬아미노알킬기이고, R^3f, R^4a 및 R^4f가 수소원자 또는 알킬기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 의약.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 활성화 혈액응고 제X인자 저해제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 혈액응고 억제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방제 및/또는 치료제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 의약제조를 위한 사용.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제 제조를 위한 사용.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 혈액응고 억제제 제조를 위한 사용.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 혈전 또는 색전의 예방제 및/또는 치료제 제조를 위한 사용.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방제 및/또는 치료제 제조를 위한 사용.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전 또는 색전의 처치방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 처치방법.