TW202237564A - 類鴉片受體的偏置激動劑 - Google Patents

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TW202237564A
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全羽真
李道燮
孫瑞延
潘埈秀
洪晟準
李真喜
許宰豪
李政祐
朴俊泰
安敬美
尹洪哲
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南韓商日東製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體具有雙重激動劑活性之醫藥組合物及化合物。本發明之激動劑化合物亦可提供GPCR功能選擇性，包括在Gi途徑中之選擇性活性。在一些實施例中，本發明之化合物為偏置μ類鴉片受體激動劑及/或δ類鴉片受體激動劑，其不顯著募集β-抑制蛋白(arrestins)，但可活化G蛋白依賴性途徑，且因此可投與而無習知類鴉片受體激動劑所展現之顯著非所要副作用之風險。在一些實施例中，本發明提供在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體具有雙重激動劑活性之實質上光學純化合物。

Description

類鴉片受體的偏置激動劑
本發明係關於在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體處具有雙重激動劑活性之醫藥組合物及化合物。
慢性疼痛為對患者生活品質具有較大影響之常見且顯著的公眾健康挑戰。使用中之疼痛治療包括類鴉片及非類鴉片鎮痛劑。鴉片劑為強效鎮痛劑，但其臨床用途可能受非所要副作用限制。
鴉片劑成癮與鴉片劑之潛在致死性副作用(如呼吸抑制)一起，已驅使更安全且更有效之鎮痛劑的發展。與生鴉片相比，嗎啡及可待因為更可靠之有效鎮痛劑，但保留其非所要副作用。類鴉片受體分類為μ、δ及K亞型，引起對可避開嗎啡喃類鴉片劑缺陷的亞型特異性分子之研究。開發強力合成類鴉片激動劑，諸如美沙酮(methadone)及芬太尼(fentanyl)，及內源性類鴉片肽作為鎮痛劑，但消除其非所要副作用尚難以實現。
G蛋白偶聯受體(GPCR)調節多種重要細胞過程且為許多審批通過藥物之目標。GPCR藉由活化異三聚G蛋白傳訊，且必須與G蛋白之選定子集偶聯，以產生適當細胞內反應。μ (mu)類鴉片受體(μ-OR)為鴉片劑介導的鎮痛之分子目標。類鴉片誘導之鎮痛可由μ類鴉片受體(μOR)經由G蛋白Gi傳訊產生，同時可經由β-抑制蛋白途徑傳訊帶來許多副作用，包括呼吸抑制及便秘。
因此尋求對μOR具有特異性且朝向抑制性G蛋白(Gi)傳訊途徑偏置之激動劑作為治療先導物，且作為μOR傳訊之分子探針。偏置μ類鴉片受體激動劑為不顯著募集β-抑制蛋白，但可活化G蛋白依賴性途徑之激動劑。
本發明提供在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體處具有雙重激動劑活性之醫藥組合物及化合物。本發明之激動劑化合物亦可提供GPCR功能選擇性，包括Gi途徑中之選擇性活性。在一些實施例中，本發明之化合物為偏置μ類鴉片受體激動劑及/或δ類鴉片受體激動劑，其不顯著募集β-抑制蛋白，但可活化G蛋白依賴性途徑，且因此可在無習知類鴉片受體激動劑所展現之顯著非所要副作用之風險的情況下投與。在一些實施例中，本發明提供在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體處具有雙重激動劑活性之實質上光學純化合物。
在一些實施例中，本發明提供主題化合物之實質上光學純(+)立體異構體。
在一些實施例中，本發明提供主題化合物之實質上光學純(-)立體異構體。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
Figure 02_image003
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
在醫藥組合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image005
， 或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在醫藥組合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image007
， 或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： (i)式(II)化合物：
Figure 02_image009
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(II)化合物為式(III)化合物：
Figure 02_image011
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(III)化合物為
Figure 02_image013
， 或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種調節類鴉片受體之活性的方法，其包含使生物系統與如本文所描述之實質上光學純立體異構體或醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，本發明提供一種治療疼痛之方法，其包含向患有疼痛之個體投與有效量之如本文所描述之醫藥組合物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2020年12月11日申請之美國臨時申請案第63/124,602號之權益，其特此以全文引用之方式併入。 5.1 類鴉片受體激動劑組合物
如上文所概述，本發明提供由本發明人鑑別為在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體處具有雙重激動劑活性之化合物。本發明之化合物可充當類鴉片受體之偏置激動劑以提供GPCR功能選擇性，包括Gi途徑中之選擇性活性。G蛋白偶聯受體(GPCR)之「偏置」激動劑配位體為提供鎮痛劑活性且減少非所要靶上副作用之化合物。本發明之偏置激動劑化合物可展現，相比於一般類鴉片受體激動劑，經減少之CNS及GI相關副作用。在一些實施例中，類鴉片受體激動劑化合物提供類鴉片受體痛覺過敏之最小化或經減少之量。
更特定言之，在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
Figure 02_image015
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
在式(I)之一些實施例中，Z 1為-NR 6-。在一些實施例中，R 6為(C 1-C 3)烷基。在式(I)之一些實施例中，Z 1為-NCH 3-。在式(I)之另一實施例中，R 1選自-H及鹵素，且R 2選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(I)之一些實施例中，R 1為-H。在式(I)之一些實施例中，R 1為鹵素。在式(I)之一些實施例中，R 1為氟基。在式(I)之一些實施例中，R 2為-H。在式(I)之一些實施例中，R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(I)之一些實施例中，R 2為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。
在式(I)之一些實施例中，Z 1為-NR 6-，R 1為鹵素且R 2為-H。在式(I)之一些實施例中，Z 1為-NR 6-，R 1為氟基且R 2為-H。在式(I)之另一實施例中，R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基。在式(I)之另一實施例中，R 3及R 4各自為-CH 3。在式(I)之另一實施例中，R 3為(C 1-C 3)烷基且R 4為-H。在式(I)之另一實施例中，R 3及R 4各自為-H。在式(I)之一些實施例中，n為0且不存在R 5取代基。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物為以下化合物：
Figure 02_image017
， 或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)之一些實施例中，Z 1為-O-。在式(I)之另一實施例中，R 1選自-H及鹵素，且R 2選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
在式(I)之一些實施例中，Z 1為-O-，R 1為-H且R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(I)之一些實施例中，Z 1為-O-，R 1為-H且R 2為甲基。在式(I)之另一實施例中，R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基。在式(I)之另一實施例中，R 3及R 4各自為-CH 3。在式(I)之另一實施例中，R 3為(C 1-C 3)烷基且R 4為-H。在式(I)之另一個實施例中，n為0，不存在R 5取代基。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物為以下化合物：
Figure 02_image019
， 或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： (i)式(II)化合物：
Figure 02_image021
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5； p為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
在式(II)之一些實施例中，R 12為-H。在式(II)之一些實施例中，R 12為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。
在式(II)之另一實施例中，R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基。在式(II)之另一實施例中，R 13及R 14各自為-CH 3。在式(II)之另一實施例中，R 13及R 14各自為-H。在式(II)之另一實施例中，R 13為(C 1-C 3)烷基且R 14為-H。
在式(II)之一些實施例中，Z 2為-O-。在式(II)之一些實施例中，Z 3為-O-。在式(II)之一些實施例中，Z 2為-NR 16-。在式(II)之一些實施例中，Z 3為-NR 16-。在一些實施例中，R 16為H。在式(II)之一些實施例中，Z 2及Z 3各自為-O-。
在式(II)之一些實施例中，m為0。在式(II)之一些實施例中，m為1、2、3、4或5。在式(II)之一些實施例中，p為0。在式(II)之一些實施例中，p為1、2或3。
在式(II)之一些實施例中，各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素(例如氟基)、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基(例如-CF 3或甲基)，及視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基(例如-OCF 3或甲氧基)。
在一些實施例中，式(II)化合物為式(III)化合物：
Figure 02_image023
或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)之一些實施例中，Z 2為-O-。在式(III)之一些實施例中，Z 3為-O-。在式(III)之一些實施例中，Z 2為-NR 16-。在式(III)之一些實施例中，Z 3為-NR 16-。在一些實施例中，R 16為H。在式(III)之一些實施例中，Z 2及Z 3各自為-O-。
在式(III)之一些實施例中，R 13及R 14各自為-H。在式(III)之一些實施例中，R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基。在式(III)之一些實施例中，R 13及R 14各自為-CH 3。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(III)化合物為以下化合物：
Figure 02_image025
或其實質上光學純立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在典型實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之如本文所描述之化合物、如本文所描述之實質上光學純化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口遞送。 在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於向有需要之個體非經腸投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配用於向有需要之個體靜脈內投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配用於向有需要之個體皮下投與。 5.1.1 經 同位素 標記 之 類 似物
本發明亦涵蓋包含經同位素標記之化合物的醫藥組合物，該等化合物與如本文所描述之彼等化合物相同，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換(「同位素同源物」)。本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。可併入本文所描述之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 2H (「D」)、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。舉例而言，本文所描述之化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。
除非另有說明，否則本文所描述之化合物意欲包括不同之處僅為存在一或多個經同位素富集的原子之化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C富集碳置換以外，具有本結構之化合物均在本發明之範疇內。
在醫藥組合物之一些實施例中，某些經同位素標記之化合物(諸如用 3H及 14C標記之彼等化合物)可適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化( 3H)及碳-14 ( 14C)同位素可因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用較重同位素諸如氘取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記之化合物一般可按照類似於本文例如在實例部分中所揭示之彼等程序的程序，藉由用同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為如本文所描述之化合物中之任一者或其鹽的氘化類似物。式(I)-(III)化合物之氘化類似物為其中一或多個氫原子經氘取代之化合物。在一些實施例中，氘化類似物為式(I)-(III)化合物，其包括氘化R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16基團。在式(I)-(III)化合物之氘化類似物的某些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16獨立地選自包括至少一個氘原子的視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基、視情況經取代之(C 1-C 3)伸烷基-雜環烷基、視情況經取代之單環或雙環碳環，及視情況經取代之單環或雙環雜環。在式(I)-(III)化合物之氘化類似物的某些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16獨立地選自視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基及視情況經取代之(C 1-C 3)-伸烷基-雜環(例如-(CH 2) m-嗎啉、-(CH 2) m-哌𠯤及-(CH 2) m-哌啶)。在式(I)-(III)化合物之氘化類似物的一些實施例中，脂族或芳族C-H鍵之氫原子經氟原子置換。
經氘取代之化合物係使用諸如以下中所描述之各種方法合成：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [刊載於：Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經歷本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及構築嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co.。 5.1.2 氟 化 類 似物
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為如本文所描述之化合物中之任一者或其鹽的氟化類似物。式(I)-(III)化合物之氟化類似物為其中一或多個氫原子或取代基經氟原子取代之化合物。在一些實施例中，氟化類似物為式(I)-(III)化合物，其包括R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16基團。在式(I)-(III)化合物之氟化類似物的一些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16基團獨立地選自包括至少一個氟原子的視情況經取代之(C 1-C 3)烷基、視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基、視情況經取代之(C 1-C 3)伸烷基-雜環烷基、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之芳基，及視情況經取代之雜芳基。在式(I)-(III)化合物之氟化類似物的一些實施例中，脂族或芳族C-H鍵之氫原子經氟原子置換。在式(I)-(III)化合物之氟化類似物的一些實施例中，視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基的至少一個氫經氟原子置換。在式(I)-(III)化合物之氟化類似物的一些實施例中，羥基取代基(-OH)或胺基取代基(-NH 2)經氟原子置換。在式(I)化合物之氟化類似物之一些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16基團獨立地選自F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、OCF 3、OCHF 2及OCF 2CF 3。 5.1.3 鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物及其他形式
在一些實施例中，本文所描述之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽及具有相同類型之活性的此等化合物之活性代謝物，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及化合物之非晶形式以及其混合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。
在一些實施例中，當溶劑合物之溶劑組分為水時，本文所描述之化合物以水合物形式存在。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心。應理解，若未明確指定絕對立體化學，則意欲涵蓋化合物之所有對掌性、非鏡像異構體及外消旋形式。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以鹽形式存在。
在一些實施例中，化合物或其前藥形式係以醫藥學上可接受之鹽形式提供。含有胺官能基或含氮雜芳基之化合物在本質上可為鹼性且可與任何數目之無機酸及有機酸反應以形成對應醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，組合物包括化合物之酸加成鹽形式(例如如本文所描述)。在一些實施例中，酸加成鹽為無機酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為有機酸鹽。
應理解，本發明意欲涵蓋鹽、溶劑合物、水合物、前藥及立體異構體之所有變化形式。 5.1.4 前 藥
本發明之態樣包括本文所描述之化合物中之任一者之前藥形式。主題化合物之任何適宜前藥形式可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所描述之策略及方法製備。
術語「前藥」係指藉由一些生理或化學過程，在活體內轉化為生物學活性藥物之藥劑。在一些實施例中，當在生理pH值下經受生物系統時，前藥轉化為所要藥物形式。在一些實施例中，當經受生物系統時，前藥經酶促轉化為所要藥物形式。
本文所描述之化合物中之任一者的前藥形式可適用於例如由於所得化合物在體內半衰期延長或所需活性劑量減少而提供特定治療益處。
前藥亦可適用於一些情況，因為其可比母體藥物更易於投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物則不行。前藥亦可具有優於母體藥物之於藥理學組合物中之改良的溶解性。
本發明化合物之前藥形式或衍生物一般在化合物之適合不穩定位點處包括前部分取代基。前部分係指當前藥在活體內轉化為藥物時可藉由酶促或化學反應移除之基團。
在一些實施例中，前部分係經由酯鍵連接於化合物或藥物之羥基或羧酸基的基團(例如視情況經取代之C1-6烷醯基或視情況經取代之C1-6烷基)。 5.1.5 化合物合成
本發明化合物可根據此項技術中已知之標準方法合成。本發明之一些化合物及/或中間物可為市售的、文獻中已知的，或可由熟習此項技術者使用標準程序容易獲得的。本發明之一些化合物可使用本文所描述之流程、實例或中間物合成。在未充分描述化合物、中間物或其變體之合成的情況下，熟習此項技術者可認識到，反應時間、試劑之當量數及/或溫度可自本文所描述之反應中修改，以製備所提出之化合物或其中間物或其變體，且可能需要或希望使用不同的處理及/或純化技術來製備此類化合物、中間物或變體。
舉例而言，包括中心脲鍵之式(I)化合物，例如化合物2及3可藉由多種方法製備，諸如在適合條件下經由胺片段與異氰酸酯片段之間的偶合。此類片段或其合成前驅體易於購得。在偶合反應期間保護基可用於片段上，以避免例如存在於兩個片段中之一者或兩者中的一級或二級胺基處之非所要副反應。
舉例而言，包括中心醯胺鍵之式(II)或式(III)化合物，例如化合物1可藉由胺片段與羧酸片段之間經由羧酸活化的偶合反應製備。此類片段或其合成前驅體易於購得。在偶合反應期間保護基可用於片段上，以避免例如存在於兩個片段中之一者或兩者中的一級或二級胺基處之非所要副反應。
合成反應可在各種溫度及/或大氣條件下進行以達成所要結果。
合成反應可在各種反應混合物中進行。反應混合物可包括水或其他溶劑。此類溶劑可包括有機或疏水性溶劑。反應混合物可用各種化合物調配以改變pH及鹽度中之一或多者。在一些實施例中，反應混合物可包括一或多種反應化合物。反應化合物可包括促進化學反應所需的反應物、催化劑及/或其他化學品。
本文所呈現之化合物(或其中間物或其變體)之過濾、濃縮及/或純化可根據此項技術中已知之方法進行。純化方法之實例可包括層析，例如管柱層析。層析可包括但不限於薄層層析(TLC)、製備型TLC (prep-TLC)、正相層析、矽膠層析、急驟矽膠層析、高效液相層析(HPLC)、製備型HPLC (prep-HPLC)、逆相管柱層析、逆相急驟層析、C18逆相急驟層析及C18逆相HPLC中之一或多者。在一些實施例中，過濾可經由矽藻土進行。在一些實施例中，可使用迪安-斯達克(Dean-Stack)裝置移除水。在一些實施例中，固體可藉由凍乾自溶液萃取。在一些實施例中，製劑可在後續反應及/或純化之前經超音處理。在一些實施例中，過濾及/或濃縮可在不同壓力下進行以達成所要結果。在一些情況下，過濾、濃縮及/或純化可在真空中進行。由過濾、濃縮及/或純化產生之化合物製劑可呈液體或固體形式。液體製劑可包括水或其他溶劑。此類溶劑可包括有機溶劑或疏水性溶劑。一些化合物製劑可呈油形式。固體化合物製劑可包括不同形式，包括但不限於塊、結晶或顆粒形式或粉末。過濾、濃縮及/或純化可使用溶離劑進行。溶離劑可包括水或其他溶劑。此類溶劑可包括有機或疏水性溶劑。一些溶離劑可包括乙酸乙酯、石油醚、己烷或正己烷。
可藉由熟習此項技術者已知的方法，例如藉由核磁共振(NMR)光譜法及/或質譜法來驗證合成化合物之適當結構。 5.2 類鴉片受體激動劑立體異構體化合物
如上文所概述，本發明提供本發明化合物之實質上光學純立體異構體，其藉由本發明人鑑別為在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體處具有雙重激動劑活性。在一些實施例中，實質上光學純立體異構體化合物相比於對應外消旋母體化合物具有更優雙重激動劑活性。 5.2.1 式 ( I ) 之實質上光學純 (+) 立體異構體
在一些實施例中，(+)立體異構體與本發明之外消旋母體化合物相比具有更優雙重激動劑活性。在一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3。
在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-NR 6-。在一些實施例中，R 6為(C 1-C 3)烷基。在某些情況下，R 6為H。在某些情況下，R 6為甲基或乙基。在某些情況下，R 6為丙基。在一些實施例中，Z 1為-NCH 3-。在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的另一實施例中，R 1選自-H及鹵素，且R 2選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 1為-H。在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為氟基。在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，R 2為-H。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 2為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。
在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-NR 6-，R 1為鹵素且R 2為-H。在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-NR 6-，R 1為氟基且R 2為-H。
在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，n為0且不存在R 5取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image029
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-O-，R 1為-H且R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-O-，R 1為-H且R 2為甲基。在一些實施例中，R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基。在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，R 3及R 4各自為-CH 3。在一些實施例中，R 3為(C 1-C 3)烷基及R 4為-H。
在式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，n為0，不存在R 5取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image031
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的光學純度為80%或更高，諸如85%或更高、90%或更高、95%或更高、96%或更高、97%或更高、97.5%或更高、98%或更高、98.5%或更高、99%或更高，或99.5%或更高。在一些實施例中，式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的鏡像異構體過量為80%或更高，諸如鏡像異構體過量為85%或更高、90% ee或更高、95% ee或更高、97.5% ee或更高、98% ee或更高，或99% ee或更高。 5.2.2 式 ( I ) 之實質上光學純 (-) 立體異構體
在一些實施例中，(-)立體異構體與本發明之外消旋母體化合物相比具有更優雙重激動劑活性。在一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3。
在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-NR 6-。在一些實施例中，R 6為(C 1-C 3)烷基。在某些情況下，R 6為H。在某些情況下，R 6為甲基或乙基。在某些情況下，R 6為丙基。在一些實施例中，Z 1為-NCH 3-。在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 1選自-H及鹵素，且R 2選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 1為-H。在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為氟基。在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 2為-H。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 2為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。
在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-NR 6-，R 1為鹵素且R 2為-H。在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-NR 6-，R 1為氟基且R 2為-H。
在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 3及R 4各自為-CH 3。在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的另一實施例中，R 3為(C 1-C 3)烷基及R 4為-H。在式(I)之一些實施例中，R 3及R 4各自為-H。
在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，n為0且不存在R 5取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image035
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-O-，R 1為-H且R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 1為-O-，R 1為-H且R 2為甲基。在一些實施例中，R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基。在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 3及R 4各自為-CH 3。在一些實施例中，R 3為(C 1-C 3)烷基及R 4為-H。
在式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，n為0，不存在R 5取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image037
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的光學純度為80%或更高，諸如85%或更高、90%或更高、95%或更高、96%或更高、97%或更高、97.5%或更高、98%或更高、98.5%或更高、99%或更高，或99.5%或更高。在一些實施例中，式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的鏡像異構體過量為80%或更高，諸如鏡像異構體過量為85%或更高、90% ee或更高、95% ee或更高、97.5% ee或更高、98% ee或更高，或99% ee或更高。 5.2.3 式 ( II ) 之實質上光學純 (+) 立體異構體
在一個實施例中，本發明提供一種式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image039
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3。
在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，R 12為-H。在式(II)之一些實施例中，R 12為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。
在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基。在另一實施例中，R 13及R 14各自為-CH 3。在另一實施例中，R 13及R 14各自為-H。在另一實施例中，R 13為(C 1-C 3)烷基且R 14為-H。
在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-O-。在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-O-。在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-NR 16-。在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-NR 16-。在一些實施例中，R 16為H。在一些實施例中，Z 2及Z 3各自為-O-。
在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1、2、3、4或5。在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1、2或3。
在式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素(例如氟基)、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基(例如-CF 3或甲基)及視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基(例如-OCF 3或甲氧基)。
在一些實施例中，式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體為式(III)化合物：
Figure 02_image041
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-O-。在式(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-O-。在式(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-NR 16-。在式(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-NR 16-。在一些實施例中，R 16為H。在一些實施例中，Z 2及Z 3各自為-O-。
在式(II)或式(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，R 13及R 14各自為-H。在式(II)或式(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的一些實施例中，R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 13及R 14各自為-CH 3。
在一些實施例中，本發明提供一種以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image043
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II)-(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的光學純度為80%或更高，諸如85%或更高、90%或更高、95%或更高、96%或更高、97%或更高、97.5%或更高、98%或更高、98.5%或更高、99%或更高，或99.5%或更高。在一些實施例中，式(II)-(III)化合物之實質上光學純(+)立體異構體的鏡像異構體過量為80%或更高，諸如鏡像異構體過量為85%或更高、90% ee或更高、95% ee或更高、97.5% ee或更高、98% ee或更高，或99% ee或更高。 5.2.4 式 ( II ) 之實質上光學純 (-) 立體異構體
在一個實施例中，本發明提供一種式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image045
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3。
在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 12為-H。在一些實施例中，R 12為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。
在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基。在另一實施例中，R 13及R 14各自為-CH 3。在另一實施例中，R 13及R 14各自為-H。在另一實施例中，R 13為(C 1-C 3)烷基且R 14為-H。
在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-O-。在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-O-。在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-NR 16-。在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-NR 16-。在一些實施例中，R 16為H。在一些實施例中，Z 2及Z 3各自為-O-。
在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1、2、3、4或5。在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1、2或3。
在式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素(例如氟基)、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基(例如-CF 3或甲基)及視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基(例如-OCF 3或甲氧基)。
在一些實施例中，式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體為式(III)化合物：
Figure 02_image047
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-O-。在式(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-O-。在式(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 2為-NR 16-。在式(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，Z 3為-NR 16-。在一些實施例中，R 16為H。在一些實施例中，Z 2及Z 3各自為-O-。
在式(II)或式(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 13及R 14各自為-H。在式(II)或式(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的一些實施例中，R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R 13及R 14各自為-CH 3。
在一些實施例中，本發明提供一種以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image049
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II)-(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的光學純度為80%或更高，諸如85%或更高、90%或更高、95%或更高、96%或更高、97%或更高、97.5%或更高、98%或更高、98.5%或更高、99%或更高，或99.5%或更高。在一些實施例中，式(II)-(III)化合物之實質上光學純(-)立體異構體的鏡像異構體過量為80%或更高，諸如鏡像異構體過量為85%或更高、90% ee或更高、95% ee或更高、97.5% ee或更高、98% ee或更高，或99% ee或更高。 5.3 方法 5.3.1 類鴉片受體之調節
在第三態樣中，本發明提供一種調節類鴉片受體之活性的方法，其包含使生物系統與如本文所描述之醫藥組合物接觸。在一些實施例中，化合物在μ類鴉片受體及/或δ類鴉片受體處具有激動劑活性。在一些實施例中，化合物在μ類鴉片受體及δ類鴉片受體處具有雙重激動劑活性。
在一些實施例中，認為醫藥組合物之化合物為類鴉片受體之偏置激動劑。在另一實施例中，醫藥組合物之化合物係μ類鴉片受體之偏置激動劑。偏置μ類鴉片受體激動劑為不顯著募集β-抑制蛋白，但可活化生物系統中之G蛋白依賴性途徑之激動劑。
在一些實施例中，本文中所描述之激動劑化合物選擇性活化G蛋白途徑。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，生物系統為活體外的。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，生物系統為活體內的。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為
Figure 02_image051
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image053
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image055
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為
Figure 02_image057
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image059
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image061
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為
Figure 02_image063
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image065
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在調節類鴉片受體活性之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image067
， 或其醫藥學上可接受之鹽。 5.3.2 治療疼痛之方法
在最終態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方法，其包含向患有疼痛之個體投與有效量之如本文所描述之醫藥組合物以治療個體之疼痛。
在一些實施例中，方法包括投與偏置μ類鴉片受體激動劑及/或δ類鴉片受體激動劑，其不顯著募集β-抑制蛋白，但可活化G蛋白依賴性途徑，且因此可在無習知類鴉片受體激動劑例如μ類鴉片受體激動劑，諸如TRV130 (奧利瑞丁；oliceridine)所展現之顯著非所要副作用之風險的情況下投與。TRV130為用於治療成人之中度至重度急性疼痛之類鴉片藥物。其藉由靜脈內(IV)注入給與，且可引起副作用，諸如噁心、嘔吐、眩暈、頭痛、便秘、皮膚發癢及低血氧含量。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為：
Figure 02_image069
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image071
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image073
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為
Figure 02_image075
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image077
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image079
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為
Figure 02_image081
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image083
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療疼痛之方法的一些實施例中，醫藥組合物之化合物為以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image085
， 或其醫藥學上可接受之鹽。 5.4 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
應理解，本文提供之定義並不意欲相互排斥。因此，一些化學部分可能屬於超過一個術語之定義內。
如本文所用，符號「
Figure 02_image087
」係指包含單鍵或雙鍵之共價鍵。
術語「 C x-C y 」當與諸如烷基、烯基或炔基之化學部分結合使用時意謂包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「C 1-C 6烷基」係指含有1至6個碳之經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基。在一些實施例中，術語「(C x-C y)伸烷基」係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。舉例而言，「(C x-C y)伸烷基」可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中之任一者視情況經取代。
術語「 烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，如本文所用之烷基具有1至20個碳原子((C 1 -C 20)烷基)、1至10個碳原子((C 1 -C 10)烷基)、1至8個碳原子((C 1 -C 8)烷基)、1至6個碳原子((C 1 -C 6)烷基)或1至5個碳原子((C 1 -C 5)烷基)。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當命名具有特定碳數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有幾何異構體。舉例而言，「丁基」可包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基，及「丙基」可包括正丙基及異丙基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所描述之彼等取代基取代。
術語「 伸烷基」係指將分子之其餘部分與基團鍵聯的直鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，不含不飽和基團，且較佳具有1至20個碳原子((C 1 -C 20)伸烷基)、1至10個碳原子((C 1 -C 10)伸烷基)、1至6個碳原子((C 1 -C 6)伸烷基)或1至5個碳原子((C 1 -C 5)伸烷基)。實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及類似者。伸烷基鏈經由單鍵連接於分子之其餘部分且經由單鍵連接於基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點分別經由末端碳。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所描述之彼等取代基取代。實例包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、2-甲基伸丙基(-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-)、伸己基(-(CH 2) 6-)及類似者。
術語「 烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，包括直鏈、分支鏈及環狀烯基。在一些實施例中，烯基具有2-10個碳原子(C 2 - 10烯基)。在另一實施例中，烯基在鏈中具有2-4個碳原子(C 2-4烯基)。例示性烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環己基-丁烯基及癸烯基。烷基烯基為鍵結至如本文所定義之烯基的如本文所定義之烷基。烯基可未經取代或經由可用的碳原子用一或多個上文關於烷基所定義之基團取代。
術語「 炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子，且具有至少1個且較佳1至2個炔系(C≡C-)不飽和位點之直鏈或分支鏈單價烴基。此類炔基之實例包括但不限於乙炔基(C≡CH)及丙炔基(CH 2C≡CH)。
術語「 芳基」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子為碳。芳基可包括具有單個芳環之基團(例如苯基)及多個稠合芳環之基團(例如萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有稠合至一或多個非芳族烴環之一或多個芳族烴環之基團(例如茀基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫化萘)。在某些實施例中，芳基包括具有稠合至非芳環之芳族烴環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有稠合至非芳環之苯環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子(例如，𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文所用之芳基具有6至14個碳原子((C 6-C 14)芳基)或6至10個碳原子((C 6-C 10)芳基)。在芳基包括稠環之情況下，芳基可經由稠環之任何原子在價數允許之情況下連接至本文所描述式之一或多個取代基或部分。
術語「 環烷基」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至20個碳原子((C 3-C 20)環烷基)、3至8個碳原子((C 3-C 8)環烷基)、3至6個碳原子((C 3-C 6)環烷基)或3至5個碳原子((C 3-C 5)環烷基)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳原子，其具有單個或多個環狀環，包括稠環、橋環及螺環系統。適合的環烷基之實例包括但不限於金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、八氫并環戊二烯基、八氫-1 H-茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷，及雙環[1.1.1]戊烷及類似者。
術語「 碳環」係指其中環之各原子為碳之飽和環、不飽和環或芳環。碳環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋環。雙環碳環之各環可選自飽和環、不飽和環及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在價數允許之情況下，雙環碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環碳環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。
術語「 雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和環、不飽和環或芳環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋環。在價數允許之情況下，雙環雜環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。在例示性實施例中，芳環(例如吡啶基)可稠合至飽和或不飽和環，例如，環己烷、環戊烷、𠰌啉、哌啶或環己烯。雙環雜環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。
術語「 雜芳基」係指環內具有4至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子的芳族基。此類雜芳基可具有單個環(亦即，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(亦即，吲吊基或苯并噻吩基)，其中稠環可為或可不為芳族及/或含有雜原子，其限制條件為連接點通過芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化，以提供N氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。較佳雜芳基包括5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。
術語「 雜烷基」係指其中碳原子及任何所連接之氫原子中之一或多者獨立地經相同或不同的雜原子基團置換的烷基取代基。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同的雜原子取代基置換。
術語「 經取代」係指在化合物之一或多個碳或可取代雜原子(例如NH或NH 2)上具有置換氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含的限制條件，亦即此類取代符合經取代原子及取代基之允許價數，且該取代產生穩定化合物。舉例而言，穩定化合物包括但不限於不自發地經歷轉化(諸如藉由重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指具有置換同一碳原子上之兩個氫原子之取代基的部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單個碳上之兩個氫原子。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適之有機化合物，可容許取代基可為一或多個且相同或不同的。
熟習此項技術者應理解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，除非另外指定，否則提及「雜芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體。
片語「 視情況經取代」係指當非氫取代基可存在或可不存在於給定原子上時，且因此，本說明書包括其中存在非氫取代基之結構及其中不存在非氫取代基之結構。
在一些實施例中，取代基可包括本文所描述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R bN (R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)，及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)。在另一例示性實施例中，取代基包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中任一者可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-R bOR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N (R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)；及其中各R a、R b及R c獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基，及雜芳基烷基；及其中各R a、R b及R c在價數允許時可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-R bOR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N (R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)。
術語「 異構體」係指包含相同數目及類型之原子、基團或組分，但具有原子之不同結構佈置及連接性之兩種或更多種化合物。
術語「 互變異構體」係指容易自一種異構體形式轉化為另一種異構體形式且平衡存在的兩種或更多種結構異構體中之一者。
「 立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成，但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物，且包括「鏡像異構體」，其係指分子互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
當提及特定化合物時，如本文所用之術語「 實質上光學純」意謂在該化合物之任何給定樣品中，至少80 wt%之該化合物之一種立體異構體及小於約20 wt%之該化合物之其他立體異構體，更佳大於約90 wt%之該化合物之一種立體異構體及小於約10 wt%之該化合物之其他立體異構體，更佳大於約95 wt%之該化合物之一種立體異構體及小於約5 wt%之該化合物之其他立體異構體，更佳大於約97 wt%之該化合物之一種立體異構體及小於約3 wt%之該化合物之其他立體異構體，更佳大於約98 wt%之該化合物之一種立體異構體及小於約2 wt%之該化合物之其他立體異構體，且最佳大於約99 wt%之該化合物之一種立體異構體及小於約1 wt%之該化合物之其他立體異構體。光學純度可藉由對掌性固定相上之高效液相層析(HPLC)測定。
當以百分比表示時，鏡像異構體之「 鏡像異構體過量」 (ee)為[(主要鏡像異構體之莫耳分率)減去(次要鏡像異構體之莫耳分率)]×100。
本發明之化合物之個別鏡像異構體及非鏡像異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後採用一般熟習此項技術者熟知之解析方法。此等解析方法係藉由以下例示：(1)將鏡像異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離非鏡像異構體之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在對掌性液相層析管柱上直接分離光學鏡像異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知方法，諸如對掌性相氣相層析或使化合物在對掌性溶劑中結晶，而解析成其各別鏡像異構體。立體選擇性合成，亦即在生成新立構中心期間或在轉化預先存在之立構中心期間，單一反應物形成立體異構體之不相同混合物的化學或酶反應，為此項技術中所熟知。立體選擇性合成涵蓋鏡像及非鏡像立體選擇性轉化。參見例如Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
由圍繞碳-碳雙鍵之取代基的排列，或圍繞環烷基或雜環之取代基的排列產生的幾何異構體亦可存在於本發明之化合物中。符號=表示可為如本文所描述之雙鍵之鍵。圍繞碳-碳雙鍵之取代基指定為「Z」或「E」組態，其中術語「Z」及「E」係根據IUPAC標準使用。除非另外指定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E」及「Z」異構體。
圍繞碳-碳雙鍵之取代基可替代地稱為「 順式」或「 反式」，其中「順式」表示雙鍵同一側上之取代基且「反式」表示雙鍵相對側上之取代基。圍繞碳環之取代基的排列亦可表示為「順式」或「反式」。術語「順式」表示環平面同一側之取代基，術語「反式」表示環平面相對側之取代基。取代基安置於環平面之同一側及相對側上之化合物的混合物指定為「順式/反式」。
除非本文中另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則在描述要素之上下文中，諸如「 一 (a/an)」及「 該」之單數冠詞及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文另外指示，否則本文中對數值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立數值(包括該範圍之上限及下限)的簡寫方法，且各獨立數值併入至本說明書中，如同其在本文中單獨列舉一般。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合順序進行。除非另有說明，否則本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(亦即「諸如」)的使用僅意欲更好地說明實施例，而不對申請專利範圍之範疇構成限制。
在一些實施例中，除非另外具體說明，否則在定量值之前使用術語「 約」時，本發明亦包括特定定量值本身。如本文所用，除非另外指示或推斷，否則術語「約」係指相對於標稱值之±10%變化。除非另有說明或自上下文中理解，否則當提供關於組合物中組分或材料之量的百分比時，該百分比應理解為基於重量之百分比。
除非另有說明或自上下文中理解，否則若提供例如聚合物之分子量而非絕對值，則該分子量應理解為平均分子量。
應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)符號係指取代基之鍵結點或連接點。舉例而言，-NH 2係經由氮原子連接。
術語「 活性劑」、「 藥物」、「 藥理學活性劑」及「 活性醫藥成分」可互換使用，以指代當向個體投與時，藉由局部或系統性作用或兩者誘導所要藥理學或生理學作用的化合物或組合物。
術語「 個體 ( individual )」 、「 宿主 ( host)」及「 個體 ( subject )」可互換使用，且係指動物，包括(但不限於)人類及非人類靈長類動物，包括猿猴及人類；嚙齒動物，包括大鼠及小鼠；牛科動物；馬科動物；綿羊類動物；貓科動物；犬科動物；及類似物。「哺乳動物」意謂任何哺乳動物物種之一或多個成員，且包括例如犬科動物、貓科動物、馬科動物、牛科動物、綿羊類動物、嚙齒目動物等及靈長類動物，亦即非人類靈長類動物，及人類。非人類動物模型，亦即哺乳動物、非人類靈長類動物、鼠科、兔類等，可用於實驗研究。
「 患者」係指人類個體。
術語「 治療 ( treating / treatment )」及類似者係指獲得所要藥理學及/或生理學作用，諸如減少疾病或病症之一或多種症狀。該效果就完全或部分預防疾病或其症狀而言可具預防性，及/或就部分或完全治癒疾病及/或可歸因於該疾病之不良影響而言可具治療性。本文所用之「治療」涵蓋哺乳動物，尤其人類之疾病的任何治療，且包括：(a)預防可能易患疾病但尚未診斷患有疾病(亦即包括可能與原發性疾病相關或由原發性疾病引起之疾病)之個體中發生該疾病或該疾病之症狀；(b)抑制疾病，亦即遏制其發展；及(c)緩解疾病，亦即使疾病消退(亦即減少疼痛或其他症狀)。
術語「 改善」或其任何文法變化(例如ameliorate/ ameliorating/amelioration)包括(但不限於)延緩疾病或病狀(例如腹瀉、菌血症及/或內毒素血症)發作或減輕疾病或病狀之嚴重程度。如本文所用，改善不需要症狀完全不存在。
術語「 醫藥學上可接受之鹽」係指對於個體投與為可接受之鹽。應理解，此類具有相對離子之鹽對於所給劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性。此類鹽亦可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，且可包含有機相對離子及無機相對離子。本文所描述之化合物的中性形式可藉由使該化合物與鹼或酸接觸且分離所得鹽而轉化為相應的鹽形式。
鹽之實例包括(但不限於)：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽，及類似者。
鹽之其他實例包括本發明化合物之陰離子與適合陽離子(諸如N +、NH 4 +、及NW 4 +(其中W可為C 1-C 8烷基)及類似者)化合。對於治療用途，本發明化合物之鹽可為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸與鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化中。
本發明組合物中所包括之本質上為鹼性之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種之鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為，形成無毒酸加成鹽(亦即，含有藥理學上可接受陰離子之鹽)的彼等酸，該酸加成鹽包括但不限於：蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
包括於本發明組合物中之本質上為酸性之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且特定言之為鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。
本發明之組合物中所包括的包括鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸基及鹼基兩者；例如一個胺基及一個羧酸基。在此情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
片語「治療有效量」係指當向哺乳動物或其他個體投與以治療疾病、病狀或病症時，足以實現對疾病、病狀或病症之此類治療的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重性及待治療之個體的年齡、體重等而變化。
術語「 醫藥學上可接受之賦形劑」、「 醫藥學上可接受之稀釋劑」、「 醫藥學上可接受之載劑」及「 醫藥學上可接受之佐劑」可互換使用，且係指可用於製備醫藥組合物之賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑，其一般為安全、無毒及在生物學上或其他方面皆非不期望的，且包括獸用以及人類醫藥用途可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑。
術語「 醫藥組合物」意欲涵蓋適合於向個體，諸如哺乳動物，尤其人類投與之組合物。一般而言，「醫藥組合物」為無菌的，且較佳不含能夠在個體體內引起非所要之反應的污染物(亦即，醫藥組合物中之化合物為醫藥級)。醫藥組合物可經設計以經由許多不同的投與途徑向有需要之個體或患者投與，投與途徑包括經口、經頰、經直腸、非經腸、腹膜內、皮內、氣管內、肌內、皮下及類似者。
如本文所用，術語「 持續釋放」、「 延遲釋放」及「 控制釋放」係指治療劑或醫藥調配物API之延釋或緩釋。此等術語可進一步指提供延長或延時之作用持續時間之組合物，諸如包含治療有效量之如本文所描述之活性醫藥成分的醫藥組合物之藥物動力學(PK)參數。
一般而言，對某一元素諸如氫或H之提及或描繪意欲包括該元素之所有同位素。舉例而言，若R基定義為包括氫或H，則其亦包括氘及氚。包含放射性同位素，諸如氚、 14C、 32P及 35S之化合物因此在本發明技術之範疇內。基於本文揭示內容，將此類標記插入本發明技術之化合物中的程序對於熟習此項技術者將為顯而易見的。
除非明確地指示特定立體化學，否則化合物之所有對掌性、非鏡像異構及外消旋形式均為所需的。因此，如自描繪中顯而易見，本文所描述之化合物包括在任何或所有不對稱原子處之富集或解析的光學異構體。鏡像異構體之外消旋混合物及包含鏡像異構體之鏡像體富集立體異構混合物，以及個別光學異構體可經分離或合成，以便大體上不含其鏡像異構或非鏡像異構搭配物，且此等立體異構體均在本發明技術之範疇內。
本文所描述之化合物可以溶劑合物，尤其水合物之形式存在，且除非另外規定，否則意欲涵蓋所有此類溶劑合物及水合物。水合物可在製造化合物或包含化合物之組合物期間形成，或水合物可由於化合物之吸濕性而隨時間推移形成。本發明技術之化合物亦可以有機溶劑合物之形式存在，包括DMF、醚及乙醇溶劑合物等。任何特定溶劑合物之鑑別及製備均在一般熟習合成有機化學或藥物化學技術者的技能範圍內。
如本文所描述，本文係指本發明化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述多個實施例意欲提供多個說明性實例且不應將其解釋為替代種類之描述。實情為，應注意，本文提供之各種實施例的描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明技術之範疇。 5.5 例示性 實 施例
如本文所描述，本文係指本發明化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述多個實施例意欲提供多個說明性實例且不應將其解釋為替代種類之描述。實情為，應注意，本文提供之各種實施例的描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明技術之範疇。
儘管有隨附申請專利範圍，但本發明之態樣藉由以下條項進行說明。
條項1.一種式(I)化合物之實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image089
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3.7。
條項2.一種式(I)化合物之實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image091
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3。
條項3.如條項1或2之立體異構體，其中Z 1為-NCH 3-。
條項4.如條項1至3中任一項之立體異構體，其中： R 1係選自-H及鹵素；及 R 2係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項5.如條項4之立體異構體，其中： R 1為鹵素；及 R 2為-H。
條項6.如條項1至5中任一項之立體異構體，其中R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
條項7.如條項1或2之立體異構體，其中Z 1為-O-。
條項8.如條項7之立體異構體，其中； R 1係選自-H及鹵素；及 R 2係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條款9.如條款8之立體異構體，其中： R 1為-H；及 R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項10.如條項7至9中任一項之立體異構體，其中R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
條項11.一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image093
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項12.一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image095
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項13.一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image097
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項14.一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image099
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項15.一種式(II)化合物之實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image101
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3。
條項16.一種式(II)化合物之實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image103
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3。
條項17.如條項15或16之立體異構體，其中R 12為-H。
條項18.如條項15至17中任一項之立體異構體，其中該化合物具有式(III)：
Figure 02_image105
或其醫藥學上可接受之鹽。
條項19.如條項18之立體異構體，其中Z 2為-O-。
條項20.如條項18或19之立體異構體，其中Z 3為-O-。
條項21.如條項18至20中任一項之立體異構體，其中R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
條項22.一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
Figure 02_image107
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項23.一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
Figure 02_image109
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項24.如條項1至23中任一項之立體異構體，其具有80%或更高(例如85%或更高)之鏡像異構體過量。
條項25.如條項24之立體異構體，其具有90%或更高(例如95%或更高)之鏡像異構體過量。
條項26.如條項25之立體異構體，其具有98%或更高(例如99%或更高)之鏡像異構體過量。
條項27.一種醫藥組合物，其包含： (i)如條項1至26中任一項之立體異構體；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
條項28.一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
Figure 02_image111
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
條項29.如條項28之醫藥組合物，其中Z 1為-NCH 3-。
條項30.如條項28或29之醫藥組合物，其中： R 1係選自-H及鹵素；及 R 2係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項31.如條項30之醫藥組合物，其中： R 1為鹵素；及 R 2為-H。
條項32.如條項28至31中任一項之醫藥組合物，其中R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
條項33.如條項32之醫藥組合物，其中該化合物為
Figure 02_image113
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項34.如條項28之醫藥組合物，其中Z 1為-O-。
條項35.如條項34之醫藥組合物，其中； R 1係選自-H及鹵素；及 R 2係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項36.如條項35之醫藥組合物，其中： R 1為-H；及 R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項37.如條項34至36中任一項之醫藥組合物，其中R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
條項38.如條項37之醫藥組合物，其中該化合物為
Figure 02_image115
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項39.一種醫藥組合物，其包含： (i)式(II)化合物：
Figure 02_image117
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
條項40.如條項39之醫藥組合物，其中R 12為-H。
條項41.如條項39或條項40之醫藥組合物，其中該化合物具有式(III)：
Figure 02_image119
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項42.如條項41之醫藥組合物，其中Z 2為-O-。
條項43.如條項41或條項42之醫藥組合物，其中Z 3為-O-。
條項44.如條項41至43中任一項之醫藥組合物，其中R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
條項45.如條項41至44中任一項之醫藥組合物，其中該化合物為
Figure 02_image121
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項46.一種調節類鴉片受體之活性的方法，其包含使生物系統與如條項1至27中任一項之立體異構體或如條項28至45中任一項之醫藥組合物接觸。
條項47.如條項46之方法，其中該生物系統係在活體外。
條項48.如條項46之方法，其中該生物系統係在活體內。
條項49.一種治療疼痛之方法，其包含向患有疼痛之個體投與有效量之如條項28至45中任一項之醫藥組合物，以治療該個體之疼痛。
條項50.如條項46至49中任一項之方法，其中該化合物為
Figure 02_image123
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項51.如條項46至49中任一項之方法，其中該化合物為
Figure 02_image125
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項52.如條項46至49中任一項之方法，其中該化合物為
Figure 02_image127
， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項53.一種用於治療疼痛之立體異構體化合物，其中該立體異構體係如條項1至27中任一項之立體異構體。
條項54.一種用於治療疼痛之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係如條項28至45中任一項之醫藥組合物。
條項55.一種如條項1至27中任一項之立體異構體或如條項28至45中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療疼痛用之藥劑。 6. 實例
提供以下實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制本發明技術之範疇。任何功能上等效之方法均在本發明技術之範疇內。根據前文描述及隨附圖式，除本文所描述之修改之外，本發明技術之各種修改對於熟習此項技術者將變得顯而易見。此類修改屬於所附申請專利範圍之範疇。
除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。已儘力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但應允許存在一些實驗誤差及偏差。 實例 1 - 用於測定選擇性 μ 類鴉片受體激動劑之活體外分析 介紹
靶向類鴉片受體之藥物對於處理重度疼痛而言為必不可少的。然而，經典類鴉片藥物伴隨有包括胃腸(GI)道功能障礙及呼吸系統抑制之副作用。選擇性活化G蛋白途徑而非β-抑制蛋白途徑之功能選擇性類鴉片受體激動劑可克服藥物之副作用。TRV130 (奧利瑞丁)及PZM21被稱為在轉譯研究期間失效之μ類鴉片受體激動劑。失效之主要原因中之一者為使用過高估計資料來比較不同傳訊之間的功效。吾等發現可克服過高估計之資料問題且可對生命器官系統呈現較佳藥理學作用的化合物。 材料及方法
TRV130 (奧利瑞丁)購自AdooQ (CA, US)。PZM21購自MedKOO bioscience (NC, US)。SNC80及[D-Ala 2, NMe-Phe 4, Gly-ol 5]-腦啡肽(DAMGO)購自Tocris (Bristol, UK)。候選化合物購自MolPort (Riga, Latvia)。β-富納曲胺鹽酸鹽(β-FNA; β-Funaltrexamine hydrochloride)及β-氯代納屈胺二鹽酸鹽(β-CNA; β-Chlornaltrexamine dihydrochloride)購自Merck (Darmstadt, Germany)。PathHunter β-抑制蛋白分析套組購自DiscoverX (CA, USA)。cAMP分析套組係購自Cisbio (codolet, France)。 細胞株產生
經轉染之過度表現β-抑制蛋白2融合β-半乳糖苷酶片段之人類胚胎腎293 (HEK-293)細胞係購自DiscoverX。將人類OPRM1基因(NM_000914.3，編碼人類μ類鴉片受體，OPRM)及人類OPRD1基因(NM_000911.3，編碼人類δ類鴉片受體，OPRD)融合至購自DiscoverX之含有互補β-半乳糖苷酶片段的pCMV-ProLink質體。為了產生人類OPRM1或OPRD1表現細胞株，HEK-293細胞轉染至經製備質體且在具有10%胎牛血清、150 μg/mL潮黴素B及500 μg/mL G418之DMEM培養基中生長。 β - 抑制蛋白 2 分析
進行PathHunter酶分析以量測激動劑之β-抑制蛋白2途徑活化能力。當激動劑結合至G蛋白偶聯受體(GPCR)時，受體途徑自G蛋白依序活化至β-抑制蛋白2募集。因為內源性β-抑制蛋白2及GPCR之C端具有β-半乳糖苷酶之片段，所以β-抑制蛋白2募集至GPCR形成完整β-半乳糖苷酶。藉由化學發光(FlexStation3, Molecular Devices)偵測完整β-半乳糖苷酶之功能性。 環單磷酸腺苷 ( cAMP ) 累積
使用Cisbio cAMP偵測套組，藉由cAMP含量之變化來測定激動劑對G蛋白途徑之功效。cAMP分析中所用之細胞為與β-抑制蛋白2分析中所用相同的細胞株。人類類鴉片受體活化G αi，因此抑制胞內cAMP累積。Cisbio偵測套組使用經標記之cAMP及抗體。此系統繼續與內源性cAMP競爭。若G αi活化，則胞內cAMP減少。此保證經標記之cAMP與抗體結合更多，使得時差式螢光增加。 主導分析
為確認激動劑在自然系統中之功效，吾人需要使細胞膜上之目標受體失活。大多數細胞株具有充足目標受體群體(亦稱為備用受體)。因此，激動劑具有更多機會構成激動劑-受體構形。在此環境中，不僅完全激動劑而且部分激動劑可達到最大反應。
若部分激動劑選擇為完全激動劑，則活體內轉譯研究將有可能失敗。因此，當判斷化合物為完全激動劑還是部分激動劑時，確認結果是否歸因於備用受體至關重要。
非競爭性、不可逆拮抗劑可適用於判斷激動劑之藥理學特徵，因為激動劑永久地減少細胞株系統中之受體群體。β-FNA或β-CNA用作OPRM、OPRD之非競爭性及不可逆拮抗劑。cAMP分析之前，細胞與β-FNA或β-CNA一起培育40分鐘。隨後程序相同。
若部分激動劑化合物由於受體群體而充當完全激動劑(偽完全激動劑)，則其無法在受體群體減少下維持最大反應。然而，即使EC 50增加，完全激動劑化合物仍維持其最大反應。 實例 2 - μ 類鴉片受體激動劑之鑑別 TRV130 、 PZM21
與經典激動劑或拮抗劑相比，精確調節細胞傳訊之化合物預期產生更佳反應。具有依序及多樣化傳訊途徑之GPCR相關目標更適合於精確調節，例如經由「偏置激動劑」。
TRV130 (奧利瑞丁)為G蛋白途徑之μ類鴉片偏置激動劑。TRV130對cAMP累積(G蛋白途徑)具有等效作用。然而，TRV130展示對β-抑制蛋白2途徑之功效降低。參見例如DeWire等人(「A G protein-biased ligand at the mu-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine.」 J Pharmacol Exp Ther 2013, 344 (3), 708-17)。然而，TRV130在臨床試驗中並未作為偏置激動劑起作用，且展示與嗎啡類似程度之益處及副作用。
PZM21為偏置激動劑之管線中之第二藥物，且在許多研究中用作參考激動劑。據報導，PZM21在G蛋白途徑上比TRV130有效。儘管PZM21據報導展示出類鴉片受體依賴成癮減少，但其展示PZM21不為偏置激動劑且為可誘發呼吸抑制之低功效激動劑。參見例如Hill等人(「The novel mu-opioid receptor agonist PZM21 depresses respiration and induces tolerance to antinociception.」 Br J Pharmacol 2018, 175 (13), 2653-2661)。
此等藥物藉由有缺陷的藥理學分析評估，此係由於活體外結果經擴增。
G蛋白活性之分析通常由備用受體之存在而混淆。在高受體儲備存在下，大多數激動劑達到類似最大反應。問題為用於活體外分析之大多數細胞株含有許多備用受體。
在GPCR傳訊途徑中，受體接近度與擴增程度相關。相比於受體-激動劑結合作用，下游信號由於非特異性胞內分子而過度活化。備用受體及下游過高估計使得傾向於阻礙相對功效之直接測定。
不管該模型如何，偏置激動劑之鑑別需要系統獨立型資料分析。用於偏置定量之標準為激動作用之操作模型，其在數學上說明親和力及功效之不同藥理學參數。然而，模型有時產生系統相關資料。
儘管可操作模型具有計算受體-激動劑作用之益處，但在模型中不考慮包括下游傳訊過程之結合動力學。雖然cAMP為G蛋白途徑中之第二分子，但β-抑制蛋白直接結合至受體。因此，相比於β-抑制蛋白分析，cAMP分析之結果始終被過高估計。若僅比較資料，則決定包括TRV130及PZM21之大部分化合物歸類為G蛋白偏置激動劑，即使結果係歸因於擴增。
參見例如Gillis等人之圖1 (「Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonists.」 Sci Signal 2020, 13 (625))。舉例而言，在由於直接接近受體活化而具有極有限信號擴增之途徑(Nb33募集及mGsi募集)，或由於部分不可逆拮抗作用而具有極有限受體預留之途徑(GIRK活化)中，部分激動劑之功效及效力低於高度擴增途徑(Gαi2活化及AC抑制)。然而，儘管存在此等差異，但在受體及G蛋白活化之分析中，用於活化G蛋白之相對功效的估算顯著一致。
上文所描述之問題可藉由使用經不可逆拮抗劑處理之細胞來處置。使用此方法，吾等選擇且確認具有比TRV130及PZM21更佳之藥理學特徵的例示性化合物之活性。 結果 庫篩選
藉由使用電腦輔助藥物設計(CADD)，建立由虛擬命中候選化合物組成之最佳庫。此等化合物容易根據此項技術中已知之標準合成方法合成。在一些情況下，化合物為市售的。
進行上文所描述之cAMP及β-抑制蛋白分析以決定候選化合物是否為用於G蛋白途徑之μ類鴉片受體偏置激動劑及/或δ類鴉片受體偏置激動劑。所有分析產生濃度-反應曲線，且曲線資料藉由命名為Z'因子之品質控制因子驗證。因為半最大效應濃度(EC 50)視受體群體而定，所以使用濃度曲線之最大漸近線。藉由與用於OPRM及OPRD之參考激動劑DAMGO及SNC80比較，候選物之功效資料經標準化。
希爾斜率描述曲線之陡度。標準S形濃度-反應曲線具有1.0之希爾斜率，此意謂激動劑及傳訊分子具有典型反應。當化合物具有小於或大於1.0之希爾斜率時，該化合物視為觸發協同結合狀態。吾人將合適之希爾斜率區間設定為0.8＜n＜1.5，其維持S形曲線形狀。
獲自商業來源之庫中的三種化合物在分析中展現所需活性，包括： 化合物1：2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N-[2-(二甲胺基)-2-苯基乙基]乙醯胺(CAS編號1110883-26-5)； 化合物2：3-[2-(二甲胺基)-2-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-1-(4-氟苯基)脲(CAS編號1172882-21-1)；及 化合物3：3-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2-(二甲胺基)乙基]-1-(2-甲基苯基)脲(CAS編號1428367-46-7)。
Figure 02_image129
表 1展示例示性化合物1、化合物2及化合物3以及參考化合物TRV130 (奧利瑞丁)及PZM21之cAMP及β-抑制蛋白分析之活體外結果。
表 1：cAMP及β-抑制蛋白分析結果
ID 化合物
1 2 3 TRV130 PZM21
OPRM Gi  Emax, % 102.3 109.13 112.22 100.83 91.3
OPRM Gi EC 50, uM 0.73 1.88 1.29 0.03 0.06
OPRM抑制蛋白Emax, % 12.86 15.26 12.21 2.41 2.68
OPRM Gi希爾斜率 0.99 0.94 1.48 0.35 0.72
OPRD Gi Emax, % 88.93 92.39 94.63 63.41 98.3
OPRD Gi EC 50, uM 4.16 1.05 8.37 2.04 0.23
OPRD抑制蛋白 Emax, % 7.37 4.66 1.99 9.60 3.41
OPRD Gi希爾斜率 1.39 1.44 1.16 1.28 0.83
如表1中所示，化合物1-3引起OPRM及OPRD上之完全Gi途徑激動作用，但其中β-抑制蛋白途徑輕微活化，類似於TRV130及PZM21。雖然TRV130在OPRM上展示完全激動作用，但斜率僅為0.35，表明TRV130具有協同結合模式而非系統獨立型結合。PZM21之資料表明其為OPRM、OPRD雙重偏置激動劑。此外，OPRD之濃度-反應曲線經量測且繪示於 圖 3A - 3F中。如所示，儘管濃度曲線由於X軸限制而中止，但圖之形狀表明高濃度之藥物功效可達到高功效。 主導分析結果
可將可自細胞系統得到最大反應之完全激動劑分成兩種類型之激動劑。首先，被稱為功效主導激動劑係由於激動劑-受體之間強大的內在反應而具有其效果。在此情況下，激動劑需要相對少受體來發揮效果。第二，親和力主導激動劑具有高親和力及弱內在功效。親和力主導激動劑具有產生最大反應之限制，如細胞膜表現備用受體或第二傳訊分子誘導擴增傳訊。
由於備用受體及傳訊擴增而導致的高估被認為係TRV130和PZM21未能進行轉譯研究之原因。確認化合物功效係來自於高胞內功效還是來自於與備用受體環境之高親和力的最好方法為藉由在即時系統中依序觀測。
當備用受體因不可逆及非競爭性拮抗劑失活時，完全激動劑展示不同藥理學特徵。特定言之，功效主導激動劑之最大反應比親和力主導激動劑對減少備用受體更具抗性。因此，功效主導激動劑之濃度-反應曲線在維持最大反應之情況下向右偏移。然而，親和力主導激動劑返回降低之最大反應。
圖 1展示主導分析結果之例示性圖表，其展現減少受體數目對兩種激動劑之影響。功效主導激動劑具有高功效(τ=5000)及低親和力(K A=1)，而親和力主導激動劑具有低功效(τ=50)及高親和力(K A=0.01)。頂部曲線展示兩種激動劑在高受體密度系統中皆具有相同活性。然而，隨著受體密度以10倍增量減小，功效主導激動劑之曲線向右偏移，但保持最大反應直至達到100倍偏移，而親和力主導激動劑之曲線在受體數目之任何減少下展示降低之最大值。
為確認候選化合物之主導傾向，分別使用β-FNA及CNA減少OPRM及OPRD細胞株之備用受體( 圖 2A - 2F 及圖 3A - 3F)。結果( 圖 2A - 2F，其中每一曲線表示0-10 nM之β-FNA，如所指示)展示細胞膜上減少之OPRM受體減弱TRV130 ( 圖 2B)及PZM21 ( 圖 2C)對G蛋白途徑之功效。然而，化合物1-3 (分別為 圖 2D - 2F)對降低備用受體誘導之傾向具抗性。此表明候選化合物之最大反應由強大的內在功效產生。
在探索期間，未確認TRV130及PZM21之藥理學優勢。因此，即使存在由於高估之cAMP分析之最大反應(G蛋白途徑之活性)，其直接比較G蛋白分析結果及β-抑制蛋白結果。由於高估而對G蛋白途徑之偽偏置係TRV130及PZM21未能進行轉譯研究之一個重要原因。
圖 2A - 2F展示來自使用OPRM細胞株之主導分析的結果，其中每一曲線表示0-10 nM之β-FNA，如所指示。DAMGO為OPRM之完全激動劑( 圖 2A)。相比於DAMGO，TRV130 ( 圖 2B)及PZM21 ( 圖 2C)之最大反應更易受減少之受體群體影響。然而，與DAMGO相比，化合物1 ( 圖 2D)、化合物2 ( 圖 2E)及化合物3 ( 圖 2F)展示類似的模式。
圖 3A - 3F展示來自使用OPRD細胞株之主導分析的結果，其中每一曲線表示0-1000 nM之β-CNA，如所指示。SNC80為OPRD之完全激動劑( 圖 3A)。相比於SNC80，TRV130 ( 圖 3B)、PZM21 ( 圖 3C)及例示性化合物1-3 ( 分別為圖 3D - 3F)之最大反應更易受減少之受體群體影響。
在OPRD系統中，TRV130 ( 圖 3B)、PZM21 ( 圖 3C)及吾人之候選化合物1-3 (分別為 圖 3D - 3F)展示比SNC80，一種OPRD之完全激動劑( 圖 3A)更低之對減少備用受體的抗性。由於相比於OPRD，類鴉片之功效與OPRM之相關性更高，因此認為OPRM中之藥理學特性比OPRD更重要。因此，候選化合物1-3就止痛藥活性而言具有優於TRV130之比較優勢，但其在OPRD中具有類似藥理學特性。化合物2由於其效力而經證明為較佳候選化合物。SNC80、TRV130、PZM21及化合物2產生完全濃度-反應曲線。然而，化合物1及化合物3因為其曲線由於X軸侷限性而切割，並不產生完全濃度-反應曲線，其表明需要較高濃度之此等化合物來活化受體。 結論
用各種化合物進行cAMP及β-抑制蛋白活體外分析，以鑑別用於OPRM及OPRD上之G蛋白途徑而非β-抑制蛋白途徑之優異功能選擇性激動劑化合物。化合物1-3經證明已克服與已知藥物TRV130及PZM21相關之活體外OPRM系統中之結果過高估計的問題。
本發明描述發現用於處理疼痛，例如熱相關疼痛、機械應力相關疼痛及疾病相關疼痛之化合物的工作。首先，吾人構築含有54種化合物之電腦輔助藥物設計化學品庫。為發現OPRM及OPRD上之G蛋白途徑優於β-抑制蛋白途徑之優良功能選擇性激動劑，吾等對所選候選化合物進行cAMP分析(G蛋白途徑上之傳訊分子之一)及β-抑制蛋白分析。
參考化合物TRV130及PZM21之問題在於其評估不考慮cAMP分析之過高估計結果。然而，吾人之化合物1-3藉由使用活體外OPRM系統之評估來克服問題。
使用動物模型(諸如熱相關疼痛模型、機械應力相關疼痛模型、胃腸道病症相關模型及呼吸抑制相關模型)評估本發明之例示性化合物之活體內活性，以便證明所選化合物展示鎮痛功效但不誘發顯著的呼吸系統抑制及胃腸道病症。 實例 3 - 化合物 1 - 3 之立體異構體的研究
化合物1-3各自藉由HPLC分離成如下表2及3中所示之兩種鏡像異構化合物：
表 2 ：化合物 1 - 3 之鏡像異構體
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
化合物4 (+)立體異構體 化合物6 (+)立體異構體 化合物8 (+)立體異構體
化合物5 (-)立體異構體 化合物7 (-)立體異構體 化合物9 (-)立體異構體
HPLC對掌性管柱分離條件如下： 對於化合物1，CHIRALPAK AY管柱，5 cm I.D.×25 cm L，10 μm，移動相：100% EtOH； 對於化合物2，CHIRALCEL OZ管柱，2.5 cm I.D.×25 cm L，10 μm，移動相：60%己烷/40% IPA；及 對於化合物3，CHIRALCEL OZ管柱，2.5 cm I.D.×25 cm L，10 μm，移動相：75%己烷/25% IPA。
表 3 ：分離化合物 1 - 3 之 HPLC 資料
化合物編號 HPLC 資料
滯留時間 (r.t.) 面積 % 鏡像異構體過量 % ( ee %)
化合物1-峰1 (化合物4) 5.941 99.974 99.95
化合物1-峰2 (化合物5) 8.883 99.966 99.93
化合物2-峰1 (化合物6) 4.769 99.580 99.16
化合物2-峰2 (化合物7) 5.655 99.688 99.38
化合物3-峰1 (化合物8) 11.916 99.857 99.17
化合物3-峰2 (化合物9) 13.096 99.633 99.27
如表4中所示，在MeOH中量測化合物4-9之比旋光度。
表 4：比旋光度
化合物 [ α] D
4 +45.55
5 -44.04
6 +61.33
7 -83.15
8 +69.57
9 -56.54
使鏡像異構化合物中之每一者經受如實例1中所闡述(例如，如上文所描述)之活體外分析，且與其外消旋母體化合物(化合物1-3)及TRV130及PZM21相比。
此等分析之結果概述於以下表5-7中，其中「β-FNA (-)」係指不添加β-FNA且「β-FNA (+)」係指添加β-FNA；且類似地，「β-CNA (-)」係指不添加β-CNA且「β-CNA (+)」係指添加β-CNA。
表 5 ：化合物 1 及其鏡像異構體之研究結果概述
   化合物編號
TRV130 PZM21 1 4 5
      OPRM Gi β-FNA (-) E max(%) 89.52 98.27 101.27 82.79 102
EC 50(nM) 120.78 76.56 2089.3 19970 292.4
Gi β-FNA (+) E max(%) 56.33 68.22 88.23 24.61 21.91
EC 50(nM) 214.29 163.31 5861.38 10914.40 2454.71
β-ARR2 E max(%) 2.4 2.68 12.86 4.8 23.1
      OPRD Gi β-CNA (-) E max(%) 73.93 95.97 113.1 20.59 111
EC 50(nM) 1.49 118.85 4.906 N/C 6665
Gi β-CNA (+) E max(%) 67.24 58.77 108.4 17.23 79.38
EC 50(nM) 1202.26 288.40 9.0 N/C 6095.37
β-ARR2 E max(%) 9.6 3.41 7.37 2.8 5.7
N/C：未藉由格拉夫帕德(GraphPad)程式計算
表 6 ：化合物 2 及其鏡像異構體之研究結果概述
   化合物編號
TRV130 PZM21 2 6 7
         OPRM Gi β-FNA (-) E max(%) 89.52 98.27 98.61 106.3 95.81
EC 50(nM) 120.78 76.56 682.34 518.7 41.63
Gi β-FNA (+) E max(%) 56.33 68.22 80.1 77.04 85.93
EC 50(nM) 214.29 163.31 1174.90 2483.13 727.78
β-ARR2 E max(%) 2.4 2.68 15.26 8.5 22.0
         OPRD Gi β-CNA (-) E max(%) 73.93 95.97 98.86 128.1 98.3
EC 50(nM) 1.49 118.85 4.98 8907 517
Gi β-CNA (+) E max(%) 67.24 58.77 78.46 119.4 100.2
EC 50(nM) 1202.26 288.40 2376.84 48344.69 4897.79
β-ARR2 E max(%) 9.6 3.41 4.66 10.5 6.4
表 7 ：化合物 3 及其鏡像異構體之研究結果概述
   化合物編號
         TRV130 PZM21 3 8 9
         OPRM Gi β-FNA (-) E max(%) 89.52 98.27 97.88 84.73 98.76
EC 50(nM) 120.78 76.56 656.15 734.1 73.31
Gi β-FNA (+) E max(%) 56.33 68.22 91.27 43.16 52.64
EC 50(nM) 214.29 163.31 1581.25 14190.58 1663.41
β-ARR2 E max(%) 2.4 2.68 12.21 5.4 22.9
         OPRD Gi β-CNA (-) E max(%) 73.93 95.97 105.5 95.54 66.82
EC 50(nM) 1.49 118.85 4345.1 14970 2793
Gi β-CNA (+) E max(%) 67.24 58.77 50.86 42.67 51.61
EC 50(nM) 1202.26 288.40 10568.18 35727.28 5861.38
β-ARR2 E max(%) 9.6 3.41 1.99 5.1 16.1
對在OPRM及OPRD上的化合物4-9以及嗎啡之β-抑制蛋白分析的結果展示於 圖 4及 圖 5中。 圖 4展示，對比OPRM之完全激動劑DAMGO且與嗎啡相比，在μ類鴉片受體(OPRM)上化合物4-9之β-抑制蛋白分析結果(bARR2反應%)。 圖 5展示，對比OPRD之完全激動劑SNC80且與嗎啡相比，在δ類鴉片受體(OPRD)上化合物4-9之β-抑制蛋白分析結果(bARR2反應%)。 結論
用外消旋及鏡像異構體化合物中之每一者進行cAMP及β-抑制蛋白活體外分析，以鑑別用於OPRM及OPRD上之G蛋白質途徑而非β-抑制蛋白途徑之功能選擇性激動劑化合物。
在過度表現OPRM及OPRD之細胞株中，化合物5-8展示針對兩種受體之Gi功效。
在主導分析(例如，在不可逆地降低受體密度之後觀測Gi之功效的實驗)中，衍生自化合物2之化合物6及化合物7對兩種類型之類鴉片受體展示功效主導。
在β-抑制蛋白活體外分析中，化合物4、6及8相比於嗎啡展現較低bARR2募集。 實例 4 - 化合物 1 - 3 之立體異構體的進一步研究
如上文所描述，候選外消旋化合物1-3就止痛藥活性而言具有優於TRV130之比較優勢，但其在OPRD中具有類似藥理學特性。
化合物2由於其效力而經證明為例示性候選化合物，且SNC80、TRV130、PZM21及化合物2在主導分析中產生完整濃度-反應曲線。
為進一步研究立體異構體化合物相對於外消旋化合物之主導傾向，使用β-FNA及β-CNA重複主導分析以分別減少OPRM及OPRD細胞株之備用受體。此等分析之結果概述於以下 表 8 - 10中，其中「β-FNA (-)」係指不添加β-FNA且「β-FNA (+)」係指添加β-FNA；且類似地，「β-CNA (-)」係指不添加β-CNA且「β-CNA (+)」係指添加β-CNA。此等結果亦展示於 圖 6A - 6C(OPRM，化合物1、3及5)， 圖 7A - 7C(OPRD，化合物1、3及5)， 圖 8A - 8C(OPRM，化合物2、6及7)，圖 9A - 9C(OPRD，化合物2、6及7)， 圖 10A - 10C(OPRM，化合物3、8及9)，及 圖 11A - 11C(OPRD，化合物3、8及9)中。
表 8 ：化合物 4 及化合物 5 對比化合物 1 之主導分析結果
         1 4 5
OPRM Gi β-FNA (-) E max(%) 100.3 100 101.9
EC 50(nM) 1161.45 9397.23 1648.16
Gi β-FNA (+) E max(%) 67.51 45.02 77.98
EC 50(nM) 3881.50 12022.64 4073.80
OPRD Gi β-CNA (-) E max(%) 104.5 100 100
EC 50(nM) 8770.01 8649.68 7328.25
Gi β-CNA (+) E max(%) 46.63 108.1 65.27
EC 50(nM) 7870.46 10046.16 8790.23
表 9 ：化合物 6 及化合物 7 對比化合物 2 之主導分析結果
         2 6 7
OPRM Gi β-FNA (-) E max(%) 103 100.4 100.9
EC 50(nM) 1702.16 1862.09 2306.75
Gi β-FNA (+) E max(%) 77.41 90.08 90.07
EC 50(nM) 4187.94 8491.80 6950.24
OPRD Gi β-CNA (-) E max(%) 100.3 102.2 100.2
EC 50(nM) 1648.16 4315.19 1049.54
Gi β-CNA (+) E max(%) 70.18 81.41 81.99
EC 50(nM) 6223.00 13489.63 3435.58
表 10 ：化合物 8 及化合物 9 對比化合物 3 之主導分析結果
         3 8 9
OPRM Gi β-FNA (-) E max(%) 101.8 91.58 91.98
EC 50(nM) 35.97 218.78 71.29
Gi β-FNA (+) E max(%) 75.47 77.53 74.49
EC 50(nM) 22.75 7780.37 790.68
OPRD Gi β-CNA (-) E max(%) 100.4 102.7 139
EC 50(nM) 3630.78 16904.41 18113.40
Gi β-CNA (+) E max(%) 48.23 42.67 51.61
EC 50(nM) 4446.31 8689.60 5861.38
結果指示 化合物 2 、 6 及 7皆對降低備用受體誘導之傾向具有抗性。此表明所有化合物2、6及7之最大反應由強大的內在功效產生。
圖 8A - 8C展示來自使用OPRM細胞株之化合物2、6及7之主導分析的結果。化合物2 ( 圖 8A )、化合物6 ( 圖 8B )，及化合物7 ( 圖 8C )中之每一者對減少備用受體具抗性。然而，儘管EC 50增加，但相較於化合物2，化合物6及化合物7維持較高的最大反應。此等結果指示，在OPRM細胞株中，相較於外消旋化合物2，化合物6及化合物7展現優良功效主導特性(參見例如 表 9，化合物6及化合物7相較於化合物2之β-FNA (+) Emax (%))。
圖 9A - 9C展示使用OPRD細胞株之化合物2、6及7之主導分析的結果。化合物2 ( 圖 9A )、化合物6 ( 圖 9B )，及化合物7 ( 圖 9C )中之每一者對減少備用受體具抗性。然而，儘管EC 50增加，但相較於化合物2，化合物6及化合物7維持較高的最大反應。此等結果指示，在OPRD細胞株中，相較於之外消旋化合物2，化合物6及化合物7亦展現優良功效主導特性(參見例如 表 9，化合物6及化合物7相較於化合物2之β-CNA (+) E max(%))。
化合物4 ( 圖 7A 及圖 7C及 表 8 )在OPRM細胞株中展示優於外消旋化合物1之功效。
化合物5 ( 圖 7A - B 及圖 8A - B及 表 8 )與外消旋化合物1相比，在OPRM及OPRD細胞株中展示優良的功效主導特性。
此等結果指示本發明之立體異構體化合物展現優於化合物外消旋體之先進Gi功效。 等效物及以引用之方式併入
儘管本發明已參照較佳實施例及各種替代實施例加以具體展示及描述，但熟習相關技術者應理解，在不背離本發明之精神及範疇之情況下，可在其中作出形式及細節的各種變更。
出於所有目的，本說明書正文內引用之所有參考文獻、頒予專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。
就以下描述及隨附圖式將更好地理解本發明之此等及其他特徵、態樣及優勢，其中：
圖 1展示主導分析結果之例示性圖表，其展現減少受體數目對兩種激動劑之影響。
圖 2A - 2F展示來自使用OPRM細胞株之主導分析的結果。DAMGO為OPRM之完全激動劑( 圖 2A)。相比於DAMGO，TRV130 ( 圖 2B)及PZM21 ( 圖 2C)之最大反應易受減少之受體群體影響。然而，與DAMGO相比，化合物1 ( 圖 2D )、化合物2 ( 圖 2E )及化合物3 ( 圖 2F )展示類似的模式。
圖 3A - 3F展示使用OPRD細胞株之主導分析的結果。SNC80為OPRD之完全激動劑( 圖 3A)。相比於SNC80，TRV130 ( 圖 3B)、PZM21 ( 圖 3C)及例示性化合物1-3 (分別為 圖 3D - 3F)之最大反應更易受減少之受體群體影響。
圖 4展示，對比OPRM之完全激動劑DAMGO且與嗎啡相比，在μ類鴉片受體(OPRM)上化合物4-9之β-抑制蛋白分析結果(bARR2反應%)。
圖 5展示，對比OPRD之完全激動劑SNC80且與嗎啡相比，在δ類鴉片受體(OPRD)上化合物4-9之β-抑制蛋白分析結果(bARR2反應%)。
圖 6A - 6C展示化合物1及立體異構體化合物4及5的使用OPRM細胞株之主導分析的結果。
圖 7A - 7C展示外消旋化合物1及立體異構體化合物4及5的使用OPRD細胞株之主導分析的結果。
圖 8A - 8C展示外消旋化合物2及立體異構體化合物6及7的使用OPRM細胞株之主導分析的結果。化合物2 ( 圖 8A)、化合物6 ( 圖 8B)，及化合物7 ( 圖 8C)均對減少備用受體具抗性。
圖 9A - 9C展示外消旋化合物2及立體異構體化合物6及7的使用OPRD細胞株之主導分析的結果。化合物2 ( 圖 9A)、化合物6 ( 圖 9B)，及化合物7 ( 圖 9C)均對減少備用受體具抗性。
圖 10A - 10C展示外消旋化合物3及立體異構體化合物8及9的使用OPRM細胞株之主導分析的結果。
圖 11A - 11C展示外消旋化合物3及立體異構體化合物8及9的使用OPRD細胞株之主導分析的結果。
Figure 110146433-A0101-11-0002-1

Claims (35)

  1. 一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
    Figure 03_image137
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
    Figure 03_image139
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
    Figure 03_image141
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
    Figure 03_image143
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(+)立體異構體：
    Figure 03_image145
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種具有以下結構之化合物的實質上光學純(-)立體異構體：
    Figure 03_image147
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含： (i)如請求項1至6中任一項之立體異構體；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
  8. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物：
    Figure 03_image001
    或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 1選自-O-及-NR 6-，其中R 6選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 1、R 2及各R 5獨立地選自H、鹵素、OH、(C 1-C 3)烷基、經取代之(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、經取代之(C 1-C 3)烷氧基；及 R 3及R 4獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；及 n為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中Z 1為-NCH 3-。
  10. 如請求項8或請求項9之醫藥組合物，其中： R 1係選自-H及鹵素；及 R 2係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中： R 1為鹵素；及 R 2為-H。
  12. 如請求項8至11中任一項之醫藥組合物，其中R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該化合物為
    Figure 03_image150
    ， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項8之醫藥組合物，其中Z 1為-O-。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中； R 1係選自-H及鹵素；及 R 2係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中： R 1為-H；及 R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
  17. 如請求項14至16中任一項之醫藥組合物，其中R 3及R 4各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該化合物為
    Figure 03_image152
    ， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含： (i)式(II)化合物：
    Figure 03_image154
    或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Z 2及Z 3獨立地選自-O-及-NR 16-，其中R 16選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 12、R 13及R 14獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； 各R 11及各R 15獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-CF 3、-OCF 3、-CN、-NH 2、-NO 2、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、-C(O)OR 12、-C(O)NHR 12、-SO 2NHR 12、-NR 13R 14、-NHC(O)R 12及-SO 3H； m為0至5；及 p為0至3；及 (ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中R 12為-H。
  21. 如請求項19或請求項20之醫藥組合物，其中該化合物具有式(III)：
    Figure 03_image156
    或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中Z 2為-O-。
  23. 如請求項21或請求項22之醫藥組合物，其中Z 3為-O-。
  24. 如請求項21至23中任一項之醫藥組合物，其中R 13及R 14各自為(C 1-C 3)烷基(例如甲基)。
  25. 如請求項21至24中任一項之醫藥組合物，其中該化合物為
    Figure 03_image158
    或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種調節類鴉片受體之活性的方法，其包含使生物系統與如請求項1至6中任一項之立體異構體或如請求項7至25中任一項之醫藥組合物接觸。
  27. 如請求項26之方法，其中該生物系統係在活體外。
  28. 如請求項26之方法，其中該生物系統係在活體內。
  29. 一種治療疼痛之方法，其包含向患有疼痛之個體投與有效量之如請求項1至6中任一項之立體異構體或有效量之如請求項7至25中任一項之醫藥組合物，以治療該個體之疼痛。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該化合物為
    Figure 03_image160
    ， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該化合物為
    Figure 03_image162
    ， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該化合物為
    Figure 03_image164
    , 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種用於治療疼痛之立體異構體化合物，其中該立體異構體係如請求項1至6中任一項之立體異構體。
  34. 一種用於治療疼痛之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係如請求項7至25中任一項之醫藥組合物。
  35. 一種如請求項1至6中任一項之立體異構體或如請求項7至25中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造治療疼痛之藥劑。
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