CN106074442A - 一种盐酸多西环素肠溶小丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素肠溶小丸及其制备方法。所述肠溶小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯、药物层和肠溶层；其特征在于，所述药物层只含有盐酸多西环素。相比现有技术，本发明的盐酸多西环素肠溶小丸具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点。

Description

一种盐酸多西环素肠溶小丸及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素肠溶小丸及其制备方法。
背景技术
盐酸多西环素主要用于治疗上呼吸道感染、淋巴结炎、扁桃体炎、老年慢性支气管炎、胆道感染、泌尿生殖器感染及痤疮等。但由于盐酸多西环素多见胃肠道刺激，患者服用后常出现恶心、呕吐等症状，使疗效大大降低。因此盐酸多西环素制成肠溶制剂后，可以提高其疗效。
盐酸多西环素的化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，化学结构式如下所示。
多西环素属于抗生素的一种，其吸收部位在胃肠道的上端，但其有强烈的胃刺激性及酸不稳定性。因此其最佳剂型应该是一种肠溶制剂，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～50％，最佳范围是10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。盐酸多西环素肠溶片就是这样的一种肠溶制剂，其由澳大利亚Mayne pharma limited公司开发。
市售品盐酸多西环素肠溶片(制备方法公开于专利文献US6958161中)的含药丸芯采用挤出滚圆法制备，由于其圆整度极差，小丸几乎均为长条状。差的小丸圆整度会导致小丸包衣不均匀，使其在酸液内的溶出会随储存时间延长而增加，从而失去了该产品能在酸液中控制释放的特性，会增加胃肠道刺激甚至失去效果。发明人通过增加隔离层试图解决其肠溶制剂在酸介质中溶出的稳定性，但由于差的小丸圆整度，不能从根本上解决小丸包衣均匀性。
专利文献CN101596162B公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，其采用包衣锅或流化床设备，通过结合剂将盐酸多西环素粘合至空白丸芯上形成药物涂层，然后将该含药丸芯包覆肠溶层，之后再将该肠溶微丸装在胶囊壳内。该发明的肠溶层未使用致孔剂，即该产品在胃内几乎不释放，而该产品在胃内需要部分释放(10～30％)才能达到疗效。另外，盐酸多西环素性质干涩，采用传统的流化床溶液上药法(质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为8％～20％)很难将药物附着在空白丸芯表面。发明人想通过包衣锅或流化床粉末直接上药法进行上药以试图解决原料药性质的本身缺陷，但该制备方法会造成药粉一部分通过结合剂粘附在空白丸芯上，而另一部分药粉自身也会通过粘合剂相互粘结在一起形成小丸，使最终得到的小丸大小不均一、圆整度非常差的缺陷。此外，在包覆肠溶层时采用丙酮作为溶剂，该溶剂不仅会严重影响操作人员的身体健康，还会对环境造成非常严重的污染。
专利文献CN201310082452.4公开了一种多西环素调释微丸及制剂的制备方法。其采用流化床溶液上药法制备盐酸多西环素含药丸芯，包覆肠溶衣得到肠溶微丸，再将肠溶微丸与适宜辅料通过离心造粒机制备得到微丸颗粒，最后将微丸颗粒与缓冲颗粒混合后进行压片。由于盐酸多西环素性质干涩，采用传统的流化床溶液上药法(质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为8％～20％)很难将药物附着在空白丸芯表面，即使加入粘合剂，掉粉也非常严重，造成最终有用含药小丸收率非常低，难以实现商业化生产。
因此，人们对于在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的盐酸多西环素肠溶小丸仍存在需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种新的盐酸多西环素肠溶小丸及其制备方法。
因此，本发明的一个目的是提供一种盐酸多西环素肠溶小丸，其具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点。
本发明的另一目的是提供上述盐酸多西环素肠溶小丸的制备方法。
本发明的目的通过以下技术手段实现：
本发明提供的一种盐酸多西环素肠溶小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯、药物层和肠溶层；其中，所述药物层只含有盐酸多西环素。也就是说，所述药物层不含有其他任何辅料。
优选地，所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：13～35％空白丸芯，52～70％盐酸多西环素，以及13～20％肠溶层。
本发明所述盐酸多西环素肠溶小丸，采用上述特定处方时，得到的肠溶小丸具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点，从而可以明显增加盐酸多西环素肠溶制剂的安全有效及减少胃肠道刺激。
优选地，本发明所述盐酸多西环素肠溶小丸是通过使用流化床溶液上药法将药物层(盐酸多西环素)包覆到空白丸芯上，然后再包覆(例如，采用流化床底喷技术)肠溶层。本发明所述盐酸多西环素肠溶小丸，采用上述特定处方并且同时使用该特定制备工艺时，处方与制备工艺协同作用，得到的肠溶小丸具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点进一步优化。
优选地，在所述流化床溶液上药法中，所使用的药物水溶液的质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为35％～60％，更优选为40％～50％。
本发明人意外发现所述药物水溶液的质量浓度在上述范围时，即使不使用粘合剂，药物也非常容易粘附在空白丸芯上，使最终有用小丸收率非常高。所述药物水溶液质量浓度小于上述较小端值时，在上药过程中药液不容易粘附在空白丸芯上，造成有用小丸收率过低；所述药物水溶液质量浓度大于上述较大端值时，由于药液质量浓度过高，药液非常粘稠，难以喷液且易造成堵枪及小丸粘连。
优选地，所述空白丸芯的直径为0.15mm～0.71mm；更优选为0.25mm～0.35mm。所述空白丸芯的直径小于上述较小端值时，在上药过程中容易造成含药小丸粘连，造成含药小丸大小不均一；所述空白丸芯的直径大于上述较大端值时，在随后的制备剂型(例如片剂)的过程中很容易破碎；此外，空白丸芯粒径过大也易使肠溶小丸与其它压片辅料分离，造成片剂含量均匀度较差。若制备剂型为胶囊剂，肠溶小丸粒径过大，胶囊填充过程中也会造成装量差异过大。
优选地，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；更优选为糖丸。所述糖丸为亲水性物质，在空白丸芯的表面包裹药物层的过程中很容易被润湿，使药物溶液能更容易的粘附在空白丸芯的表面，细粉少，含药小丸的收率更高。
所述肠溶层包括肠溶材料、致孔剂、增塑剂及抗粘剂。其中，肠溶材料可以为丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯及虫胶中的一种或多种，优选为邻苯二甲酸醋酸纤维素，其在肠溶层中占62～81重量％；致孔剂可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素，其在肠溶层中占14～21重量％；增塑剂可以为柠檬酸酯类、邻苯二甲酸酯类、磷酸酯类中的一种或多种，优选为柠檬酸三乙酯，其在肠溶层中占4～17重量％；抗粘剂可以选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉，其在肠溶层中占0～8重量％。
采用流化床底喷技术包覆肠溶层时，所述肠溶包衣溶液的溶剂为乙醇与水(例如，纯化水)的混合物，其体积比例优选为7:3～8:2，更优选为8:2。
优选地，所述肠溶小丸直径为0.40mm～1.0mm，更优选为0.50mm～0.71mm。所述肠溶小丸的直径小于上述较小端值时，其肠溶包衣增重需在50％以上才能控制其在胃部的释放速度，这样会使包衣工序时间极大的延长；所述肠溶小丸的直径大于上述较大端值时，在随后的制备剂型(例如片剂)的过程中很容易破碎；此外，肠溶微丸粒径过大也易使小丸与其它压片辅料分离，造成片剂含量均匀度较差。若制备剂型为胶囊剂，肠溶小丸粒径过大，胶囊填充过程中也会造成装量差异过大。
优选地，所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：16～24％空白丸芯，58～68％盐酸多西环素，以及15～18％肠溶层。
本发明所述盐酸多西环素肠溶小丸，采用上述特定处方时，得到的肠溶小丸具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点进一步优化。
更优选地，
本发明提供的一种盐酸多西环素肠溶小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯、药物层及肠溶层；所述药物层只含有盐酸多西环素；其中，所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：16～24％空白丸芯，58～68％盐酸多西环素，以及15～18％肠溶层；
所述盐酸多西环素肠溶小丸是通过使用流化床溶液上药法将药物层包覆到空白丸芯上，然后再包覆肠溶层；所述肠溶小丸直径为0.50mm～0.71mm；所述空白丸芯的直径为0.25mm～0.35mm；所述空白丸芯为糖丸；在所述流化床溶液上药法中，所使用的药物水溶液的质量浓度为40％～50％；所述肠溶材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉；所述肠溶包衣溶液的溶剂为乙醇与水的混合物，其体积比例为8:2。
本发明所述盐酸多西环素肠溶小丸，采用上述特定处方并且同时使用该特定制备工艺时，处方与制备工艺协同作用，得到的肠溶小丸具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点可以更加优异。
本领域技术人员可以理解，本发明所述盐酸多西环素肠溶小丸可以进一步制备成其他制剂，例如可以将本发明的盐酸多西环素肠溶小丸装入胶囊制备成胶囊剂。优选地，可以将本发明的盐酸多西环素肠溶小丸与其它压片辅料混合均匀压制成片剂。
进一步地，本发明提供一种盐酸多西环素肠溶小丸的制备方法，其包括以下步骤：
(a)将盐酸多西环素加入到水(例如，纯化水)中并恒温加热(例如，放置在恒温水浴锅内)，搅拌直至其溶解，得到药物水溶液；
(b)将空白丸芯放入流化床中，设定参数并启动；喷入上述药物水溶液；然后将制备好的小丸干燥并过筛，即得含药小丸；
(c)将肠溶层中的肠溶材料、致孔剂及增塑剂溶解于溶剂中，然后再加入抗粘剂并搅拌均匀得到肠溶包衣溶液；将上述含药小丸放入流化床中，设定参数并启动；然后喷入肠溶包衣溶液，待包衣增重达到要求后，停止喷液，干燥、过筛，即得本发明所述肠溶小丸。
所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：13～35％空白丸芯，52～70％盐酸多西环素，以及13～20％肠溶层。
优选地，步骤(a)中，所述恒温的温度为40℃～70℃，更优选为50℃～60℃。对所述盐酸多西环素溶液温度进行控制，能更好地将盐酸多西环素溶解。所述恒温水浴锅温度小于上述较小端值时，药物容易析出，药物难以粘附在空白丸芯上，造成有用小丸收率低；所述恒温水浴锅温度大于上述较大端值时，会造成盐酸多西环素变质，使杂质增加。
优选地，步骤(a)中，所述药物水溶液的质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为35～60％；更优选为40～50％。
优选地，步骤(b)中，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；更优选为糖丸。
优选地，步骤(b)中，所述空白丸芯的直径为0.15mm～0.71mm；更优选为0.25mm～0.35mm。
优选地，步骤(b)中，所述流化床的设定参数具体为：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃，干燥时间为10～20分钟。
优选地，步骤(b)中，所述过筛是过35目和50目的筛。
优选地，步骤(c)中，所述肠溶包衣溶液的溶剂为乙醇与水(例如纯化水)的混合物，其体积比例为7:3～8:2；所述肠溶材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素，其在肠溶层中占62～81重量％；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素，其在肠溶层中占14～21重量％；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其在肠溶层中占4～17重量％；所述抗粘剂为滑石粉，其在肠溶层中占0～8重量％。
优选地，步骤(c)中，所述流化床的设定参数具体为：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃，干燥时间为10～20分钟。
优选地，步骤(c)中，所述过筛是过24目和35目的筛。
优选地，所述含药小丸各组分的重量百分比含量如下：16～24％空白丸芯，58～68％盐酸多西环素，以及15～18％肠溶层。
此外，本发明提供一种含有盐酸多西环素的药物组合物，其含有上述的盐酸多西环素肠溶小丸和/或上述方法制备的盐酸多西环素肠溶小丸以及药学上可接受的辅料。
在具体实施方式中，可以将本发明的盐酸多西环素肠溶小丸进一步装入胶囊制备成胶囊剂。优选地，可以将本发明的盐酸多西环素肠溶小丸与其它压片辅料混合均匀压制成片剂。所述压片辅料可以采用本领域技术人员公知的可以实现微丸压片目的的任何材料或其组合。
例如，所述压片辅料包括稀释剂、崩解剂及润滑剂。其中，稀释剂可以为微晶纤维素、无水乳糖、玉米淀粉等，其在片剂中占59～73重量％；崩解剂可以为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等，其在片剂中占0.1～5重量％；润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠等，其在片剂中占0.1～1重量％。
相比现有技术，本发明的盐酸多西环素肠溶小丸具有大小均一、圆整度好及在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点。
附图说明
图1为实施例1、对比例1和对比例2中制备的盐酸多西环素肠溶小丸的溶出曲线对比图。
图2为实施例1中制备的盐酸多西环素肠溶小丸0点与加速6月后的溶出曲线对比图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。
使用的检测仪器及方法：
溶出度检测：
溶出方法：篮法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)；
溶出条件：溶出介质为0.06N盐酸溶液900mL，转速为50转/分钟；
取样时间：分别于第5、10、15、20、30、45、60、75、90和120分钟取样；
检测方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在345nm波长处测定吸光度；
检测仪器：紫外-可见分光光度仪，型号：Agilent 8453。
盐酸多西环素，粒径D90：160.20～213.73μm。生产厂家：常州制药厂。批号ED140810。
流化床，生产厂家：重庆瀚威迪科技有限公司。型号：FBL7.5。
实施例1
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 780
糖丸(0.25～0.35mm) 220
纯化水 1733.33
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在50℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为45％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素含药小丸 300.00
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 43.64
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 10.91
柠檬酸三乙酯(TEC) 5.45
乙醇溶液(95％乙醇：水＝8:2) 900.00
总重 360
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出。部分置于带干燥剂的HDPE塑料瓶内，放置40℃/75RH％条件下6个月，取出，测定溶出。溶出曲线见图1和图2。图1为实施例1、对比例1和对比例2中制备的盐酸多西环素肠溶小丸的溶出曲线对比图。图2为实施例1中制备的盐酸多西环素肠溶小丸0点与加速6月后的溶出曲线对比图。
制备的盐酸多西环素含药小丸大小均一、圆整度好。包肠溶层时，包衣膜均匀地包覆在含药小丸表面。在0.06N HCl介质中，肠溶小丸在20分钟内溶出为12％左右，既能达到治疗效果，又不会对胃肠道造成刺激。该肠溶小丸放置在40℃/75RH％条件下6个月后，其溶出与0点相似。说明该肠溶小丸具有在酸介质能控制释放，且在酸介质中溶出稳定性好的特点，从而可以明显增加盐酸多西环素肠溶制剂的安全有效及减少胃肠道刺激。
实施例2
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 802.4
糖丸(0.25～0.35mm) 197.6
纯化水 2006.0
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在60℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为40％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素含药小丸 300.00
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 33.75
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 11.25
柠檬酸三乙酯(TEC) 9.00
乙醇溶液(95％乙醇：水＝8:2) 810.00
总重 354
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线与实施例1中的溶出曲线相似。
实施例3
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 707.6
糖丸(0.25～0.35mm) 292.4
纯化水 1415.2
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在50℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为50％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素含药小丸 300.00
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 53.43
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 9.43
柠檬酸三乙酯(TEC) 3.14
乙醇溶液(95％乙醇：水＝8:2) 990.00
总重 366
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线与实施例1中的溶出曲线相似。
实施例4
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 812.5
糖丸(0.15～0.25mm) 187.5
纯化水 2321.4
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在40℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为35％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素含药小丸 300.00
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 54.54
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 13.64
柠檬酸三乙酯(TEC) 6.82
乙醇溶液(95％乙醇：水＝8:2) 990.00
总重 375
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线与实施例1中的溶出曲线相似。
实施例5
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 840.0
糖丸(0.15～0.25mm) 160.0
纯化水 1400.0
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在40℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为60％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素含药小丸 300.00
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 43.64
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 10.91
柠檬酸三乙酯(TEC) 5.45
乙醇溶液(95％乙醇：水＝8:2) 900.00
总重 360
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线与实施例1中的溶出曲线近似。
实施例6
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 598.0
糖丸(0.35～0.71mm) 402.0
纯化水 1196.0
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在40℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为50％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素含药小丸 300.00
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 32.73
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 8.18
柠檬酸三乙酯(TEC) 4.09
乙醇溶液(95％乙醇：水＝7:3) 675.00
总重 345
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，在加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线与实施例1中的溶出曲线近似。
实施例7
含药小丸的制备：
名称 重量(g)
盐酸多西环素 780
糖丸(0.25～0.35mm) 220
纯化水 1733.33
总重 1000
称取处方量的纯化水，放置在50℃恒温水浴锅内，开启搅拌器，缓慢加入盐酸多西环素，配成质量浓度(盐酸多西环素的质量/纯化水的质量)为45％的药物水溶液；
将糖丸放入流化床内，设定参数：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。启动流化床，待所有药物水溶液喷完后，继续干燥10分钟，采用35目和50目筛对干燥好的小丸进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用含药小丸。
肠溶小丸的制备：
肠溶液的配制：将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC和TALC，继续缓慢搅拌，备用。
设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线与实施例1中的溶出曲线相似。
对比例1
按照专利文献US 6958161中实施例4中的方法制备盐酸多西环素肠溶小丸。
名称 重量(g)
盐酸多西环素 355
微晶纤维素PH101 45
一水乳糖200目 45
十二烷基硫酸钠 5
氯化钠 50
纯化水 248
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 67
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 16
柠檬酸三乙酯(TEC) 17
乙醇溶液(95％乙醇：水＝8:2) 1499
将氯化钠溶于纯化水中备用；
将盐酸多西环素、微晶纤维素PH101、一水乳糖200目和十二烷基硫酸钠放入制粒锅内，混合均匀。然后将氯化钠溶液缓慢加入制粒锅内。将制好的湿软材通过0.6mm筛网，然后将长条物倒入滚圆机进行滚圆。将得到的湿小丸放入60±5℃烘箱进行干燥。并将干燥好的小丸采用35目和50目筛网进行筛分，取35～50目之间的小丸作为有用的盐酸多西环素含药小丸。
将HPMCP和HPMC缓慢加入到乙醇溶液中，待其完全溶解后，再加入TEC，继续缓慢搅拌，备用。设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将肠溶小丸测定溶出，溶出曲线见图1。制备的含药小丸圆整度极差，小丸几乎均为长条状。差的小丸圆整度会导致小丸包衣不均匀，使其在酸液内的溶出较快，在0.06NHCl介质中，肠溶小丸在20分钟内溶出达到40％，会增加胃肠道刺激甚至失去效果。
对比例2
按照专利文献CN101596162B中实施例1中的方法制备盐酸多西环素肠溶小丸。
名称 重量(g)
盐酸多西环素 100
糖丸(0.25-0.35mm) 160
聚乙烯吡咯烷酮K30 8
纯化水 94
乙醇 25
羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP-50) 10
醋酸甘油 2
丙酮 95
将聚乙烯吡咯烷酮K30溶解于乙醇溶液中形成结合剂；将盐酸多西环素粉碎后备用；将糖丸放入包衣锅中，将结合剂喷入，再加入粉碎后的盐酸多西环素，重复操作至完成；干燥3～4小时，使水分挥发完全，形成包有药物的微丸，将干燥好的小丸采用35目和50目筛网进行筛分，取35目～50目之间的小丸作为有用的包有药物的微丸。
将HPMCP缓慢加入到丙酮中，待其完全溶解后，再加入醋酸甘油，继续缓慢搅拌，备用。设定流化床底喷包衣参数：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃。将盐酸多西环素含药小丸放入流化床进行包衣，包衣完成后，继续干燥20分钟。然后用24目和35目筛对肠溶小丸进行筛分，取24～35目之间的小丸作有用肠溶小丸。
将该肠溶小丸测定溶出，溶出曲线见图1。在包覆肠溶层时，未使用致孔剂，在0.06N HCl介质中，肠溶小丸在20分钟内几乎没有溶出，120分钟内溶出也小于20％，导致该肠溶制剂的治疗效果明显降低甚至无治疗效果。

Claims (10)

1.一种盐酸多西环素肠溶小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯、药物层和肠溶层；其特征在于，所述药物层只含有盐酸多西环素。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素肠溶小丸，其特征在于，所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：13～35％空白丸芯，52～70％盐酸多西环素，以及13～20％肠溶层；优选地，所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：16～24％空白丸芯，58～68％盐酸多西环素，以及15～18％肠溶层。
3.根据权利要求1所述的盐酸多西环素肠溶小丸，其特征在于，所述盐酸多西环素肠溶小丸是通过使用流化床溶液上药法将药物层包覆到空白丸芯上，然后再包覆肠溶层。
4.根据权利要求3所述的盐酸多西环素肠溶小丸，其特征在于，在所述流化床溶液上药法中，所使用的药物水溶液的质量浓度为35％～60％，更优选为40％～50％。
5.根据权利要求1所述的盐酸多西环素肠溶小丸，其特征在于，所述肠溶小丸直径为0.40mm～1.0mm；所述空白丸芯的直径为0.15mm～0.71mm；所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、糖丸、淀粉丸芯、乳糖丸芯或二氧化硅丸芯中的一种；所述肠溶层包括肠溶材料、致孔剂、增塑剂及抗粘剂；其中，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯及虫胶中的一种或多种，其在肠溶层中占62～81重量％；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，其在肠溶层中占14～21重量％；所述增塑剂为柠檬酸酯类、邻苯二甲酸酯类、磷酸酯类中的一种或多种，其在肠溶层中占4～17重量％；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，其在肠溶层中占0～8重量％；
优选地，所述肠溶小丸直径为0.50mm～0.71mm；所述空白丸芯的直径为0.25mm～0.35mm；所述空白丸芯选自糖丸；所述肠溶材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉。
6.一种盐酸多西环素肠溶小丸，其由内向外依次包括：空白丸芯、药物层和肠溶层；其特征在于，所述药物层只含有盐酸多西环素；
其中，所述肠溶小丸各组分的重量百分比含量如下：16～24％空白丸芯，58～68％盐酸多西环素，以及15～18％肠溶层；
所述盐酸多西环素肠溶小丸是通过使用流化床溶液上药法将药物层包覆到空白丸芯上，然后再包覆肠溶层；所述肠溶小丸直径为0.50mm～0.71mm；所述空白丸芯的直径为0.25mm～0.35mm；所述空白丸芯为糖丸；在所述流化床溶液上药法中，所使用的药物水溶液的质量浓度为40％～50％；所述肠溶层包括肠溶材料、致孔剂、增塑剂及抗粘剂；所述肠溶材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉；肠溶包衣溶液的溶剂为乙醇与水的混合物，其体积比例为8:2。
7.权利要求1～6中任一项所述的盐酸多西环素肠溶小丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将盐酸多西环素加入到水中并恒温加热，搅拌直至其溶解，得到药物水溶液；
(b)将空白丸芯放入流化床中，设定参数并启动；喷入上述药物水溶液；然后将制备好的小丸干燥并过筛，即得含药小丸；
(c)将肠溶层中的肠溶材料、致孔剂及增塑剂溶解于溶剂中，然后再加入抗粘剂并搅拌均匀得到肠溶包衣溶液；将上述含药小丸放入流化床中，设定参数并启动；然后喷入肠溶包衣溶液，待包衣增重达到要求后，停止喷液，干燥、过筛，即得所述肠溶小丸。
8.根据权利要求7所述的盐酸多西环素肠溶小丸的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述药物水溶液的质量浓度为35～60％；优选为40～50％。
9.根据权利要求7所述的盐酸多西环素肠溶小丸的制备方法，其特征在于，
步骤(a)中，所述恒温的温度为40℃～70℃，更优选为50℃～60℃；
步骤(b)中，所述流化床的设定参数具体为：风机频率15～20HZ，物料温度42～48℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃，干燥时间为10～20分钟；
步骤(b)中，所述过筛是过35目和50目的筛；
步骤(c)中，所述肠溶包衣溶液的溶剂为乙醇与水的混合物，其体积比例为7:3～8:2；
步骤(c)中，所述流化床的设定参数具体为：风机频率15～20HZ，物料温度30～36℃，喷雾压力0.1～0.2Mpa，露点温度-1～6℃，干燥时间为10～20分钟；
步骤(c)中，所述过筛是过24目和35目的筛。
10.一种含有盐酸多西环素的药物组合物，其含有权利要求1～6任一项所述的盐酸多西环素肠溶小丸和/或权利要求7～9所述的制备方法制备的盐酸多西环素肠溶小丸以及药学上可接受的辅料。
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