CN108721228A - 制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法 - Google Patents

制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法,使用右旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经湿法制粒压片制备口腔崩解制剂。本发明通过物料粒径、温度、电荷等一系列参数的控制，有效的解决了由于右旋羟氧吡醋胺处方用量大，且水溶性极好，吸湿性强，而造成的湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀的现象，制备的右旋羟氧吡醋胺颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法
技术领域
本发明涉及右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，具体涉及一种制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法。
背景技术
右旋羟氧吡醋胺(CAS No.：68252-28-8)是羟氧吡醋胺的右旋体，研究表明，其能促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运,增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶A1的活性，在癫痫，尤其是癫痫急性发作方面具有很好的活性，有进一步开发成抗癫痫药物的可能。目前右旋羟氧吡醋胺制剂还处于研发阶段，研发的口服制剂主要为胶囊剂和普通片剂。无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；同时对于癫痫(尤其是癫痫急性发作)的患者而言，常常对于药物吞咽困难，服用右旋羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解制剂，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合吞咽困难的患者。在实际研发过程中发明人发现，用右旋羟氧吡醋胺为活性成分制备的口腔崩解制剂，药理效应不稳定，大量右旋羟氧吡醋胺在胃中溶出，随着胃中滞留时间的延长而被胃酸大量分解，难以被肠道有效吸收，从而大大降低右旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的药理学活性，同时还增加了安全性风险。
发明内容
为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法。为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本发明采用湿法制粒压片制备。本发明以右旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，与辅料经湿法制粒压片制得口腔崩解制剂，在胃中溶出缓慢，在肠中迅速释放，有效的保证了右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的药理学活性，减少了用药副作用。
本发明的目的是这样实现的：
一种制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法，其特征在于：由50～85％右旋羟氧吡醋胺固体分散体、5～18％填充剂、5～25％崩解剂、2～12％粘合剂、0.5～2％矫味剂和0～5％润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；所述右旋羟氧吡醋胺固体分散体由右旋羟氧吡醋胺、醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯以及适量无水乙醇在进风温度为l15℃～165℃，出风温度60～95℃的条件下喷雾干燥制得。
优选的，本发明右旋羟氧吡醋胺固体分散体由1份右旋羟氧吡醋胺与2-10份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于8-27份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l26℃～155℃，出风温度68～90℃。
本发明中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(MCC)、淀粉(Starch)、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、山梨醇和交联聚维酮(PVPP)中的一种或多种。本发明中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本发明中，所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。所述矫味剂较佳的为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为了控制右旋奥拉酰胺口腔崩解片的崩解时限，本发明填充剂优选预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或二者的混合物。
为了兼顾本发明口腔崩解制剂的崩解时限与口感，本发明填充剂为预胶化淀粉和山梨醇混合物，其中预胶化淀粉：山梨醇的重量比＝1:1～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为2～3:1。
或者
本发明填充剂为微晶纤维素和山梨醇的混合物，其中微晶纤维素：山梨醇的重量比＝1:2～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为1:1～3。
研究中发现，由于右旋羟氧吡醋胺处方用量大，且水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，不利于制剂生产。本发明含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备：1份右旋羟氧吡醋胺化学原料药与3-7份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于12-25份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l26℃～155℃，出风温度68～90℃；将干燥后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛：将粉碎后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；
(3)、混合制粒：将上述过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～10分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材1～10分钟，在粒度约60～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为32～48Hz；
(4)烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中58℃～98℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，加入润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
本发明中，湿法制粒所用制粒机、制备固体分散体所用喷雾干燥机均为本领域普通技术人员所熟知。本发明所熟知，在湿法制粒过程中，粘合剂(如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)在使用过程中，需要加入适量水或乙醇形成溶液，加入的水或乙醇的量由本领域普通技术人员根据具体情况确定。本领域普通技术人员可参考高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明中，所述压片为将干燥整粒的右旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
优选的，本发明含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备：1份右旋羟氧吡醋胺化学原料药与3-7份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于15-25份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l28℃～155℃，出风温度68～90℃；将干燥后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛：将粉碎后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；
(3)、混合制粒：将上述过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～8分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材2～8分钟，在粒度约80～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为34～39Hz；
(4)、烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中66℃～88℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种制备右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的方法,使用右旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经湿法制粒压片制备口腔崩解制剂。本发明制备的口腔崩解制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了右旋羟氧吡醋胺的吸收，保证了药物疗效。本发明通过湿法制粒制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体的口腔崩解制剂，通过物料粒径、温度、电荷等一系列参数的控制，有效的解决了由于右旋羟氧吡醋胺处方用量大，且水溶性极好，吸湿性强，而造成的湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀的现象，制备的右旋羟氧吡醋胺颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
取20份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份右旋羟氧吡醋胺化学原料药(重庆东泽医药科技有限公司提供，纯度99.5％)和5份醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯(广州市硕恒生物科技有限公司提供)，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机(华微科技有限公司生产)中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l36℃～138℃，出风温度79～80℃；将干燥后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
参照实施例1，运行实施例2-5制备右旋羟氧吡醋胺固体分散体。
实施例2
取25份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和7份醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l55℃，出风温度90℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例3
取15份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和3份醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l28℃，出风温度68℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例4
取8份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和2份醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l15℃，出风温度60℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例5
取27份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和10份醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l65℃，出风温度95℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例6
处方：实施例1制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体71g，预胶化淀粉5g，山梨醇5g，低取代羟丙基纤维素9g，羧甲基淀粉钠3g，聚乙烯吡咯烷酮5g，木糖醇1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)物料过筛：将右旋羟氧吡醋胺固体分散体、预胶化淀粉、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机(常州一步干燥设备有限公司)中混合均匀，开动搅拌桨混合5分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制成聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材6分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为38Hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中75℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
实施例7
处方：实施例1制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体60g，微晶纤维素6g、山梨醇12g、低取代羟丙基纤维素7g，羧甲基淀粉钠7g，聚乙烯吡咯烷酮6g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)物料过筛：将右旋羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合5分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制成聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材5分钟，在粒度约60目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为34Hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中90℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
实施例8
处方：实施例1制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体55g，预胶化淀粉5g，山梨醇12g，羧甲基淀粉钠5g，低取代羟丙基纤维素15g，聚乙烯吡咯烷酮6g，木糖醇1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)物料过筛：将右旋羟氧吡醋胺固体分散体、预胶化淀粉、山梨醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合6分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制成聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材4分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为39Hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中50℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为20mm。
实施例9
处方：实施例1制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体51g，微晶纤维素5g，山梨醇5g，交联羧甲基纤维素钠8g，低取代羟丙基纤维素12g，聚乙烯吡咯烷酮10g，木糖醇2g，微粉硅胶3g。
制备方法：
(1)物料过筛：将右旋羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制成聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材3分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为48Hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中50℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为20mm。
实施例10
处方：实施例1制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体85g，山梨醇5g，低取代羟丙基纤维素5g，聚乙烯吡咯烷酮4g，木糖醇1g。
制备方法：
(1)物料过筛：将右旋羟氧吡醋胺固体分散体、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合10分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制成聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材10分钟，在粒度约60目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为32Hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中90℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
参照实施例6的制备方法，按照下表1的参数运行实施例11-15，制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体的口腔崩解片。下表活性成分栏中，实施例1-5代表的是相应实施例制备的右旋羟氧吡醋胺固体分散体。
表1口腔崩解片的制备
对比例1
处方：右旋羟氧吡醋胺化学原料药71g，预胶化淀粉5g，山梨醇5g，低取代羟丙基纤维素9g，羧甲基淀粉钠3g，聚乙烯吡咯烷酮5g，木糖醇1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)物料过筛：将右旋羟氧吡醋胺、预胶化淀粉、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的右旋羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合5分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制成聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材6分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为38Hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中75℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
(三)本发明含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的质量评价
实施例16
考察本发明右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感等。
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等；具体测评结果见下表2。
表2右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的性能测定结果
。实施例6-15制备的右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-40N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限25-35S，口感较好，无砂砾感。采用复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例6-8)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例11-15)崩解时限稍短。实施例6-9填充剂中使用一定量的山梨醇，制备右旋奥拉西坦口腔崩解制剂具有更好的口感。将上述实施例6-15制备的右旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。
实施例17
考察本发明右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在胃液中和肠液中的释放情况。
①模拟胃液
量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取本发明实施例右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算右旋羟氧吡醋胺溶出百分数。右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在模拟胃液中的释药情况见下表3。
表3右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在胃液中的释放情况
10min 30min 60min 90min 120min
实施例6 3.23％ 3.74％ 4.36％ 4.58％ 4.75％
实施例7 3.11％ 3.50％ 4.02％ 4.38％ 4.50％
实施例8 3.40％ 3.83％ 4.25％ 4.50％ 4.74％
实施例9 3.20％ 3.78％ 4.32％ 4.48％ 4.75％
实施例10 3.35％ 3.88％ 4.25％ 4.41％ 4.63％
实施例11 3.20％ 3.75％ 4.30％ 4.58％ 4.79％
实施例12 3.06％ 3.53％ 4.20％ 4.45％ 4.61％
实施例13 3.43％ 3.91％ 4.35％ 4.60％ 4.77％
实施例14 3.08％ 3.56％ 4.19％ 4.42％ 4.60％
实施例15 3.40％ 3.90％ 4.33％ 4.62％ 4.80％
对比例1 25.08％ 68.32％ 71.15％ ————— —————
。从模拟胃液释药情况来看，实施例6-15制备的右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在模拟胃液中释放量少。对比例1制备的右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂30min总释药量接近70％。
②模拟肠液
量取磷酸缓冲液(pH＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取本发明实施例中右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算右旋羟氧吡醋胺溶出百分数。右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在模拟肠液中的释药情况见下表4。
表4右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在肠液中的释放情况
5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例6 12.33％ 30.56％ 62.24％ 84.22％ 90.18％ 92.55％
实施例7 13.41％ 32.35％ 64.42％ 85.70％ 90.58％ 92.02％
实施例8 11.87％ 30.66％ 62.52％ 80.90％ 88.33％ 91.74％
实施例9 12.23％ 33.18％ 65.02％ 82.34％ 89.60％ 91.88％
实施例10 12.50％ 32.66％ 65.10％ 82.57％ 88.70％ 90.86％
实施例11 12.30％ 31.64％ 54.10％ 81.25％ 86.28％ 90.98％
实施例12 15.38％ 34.34％ 67.60％ 82.24％ 87.67％ 90.62％
实施例13 11.31％ 30.15％ 62.63％ 80.50％ 87.34％ 91.75％
实施例14 15.30％ 34.14％ 67.64％ 85.10％ 89.35％ 92.60％
实施例15 11.16％ 30.52％ 62.10％ 80.35％ 87.38％ 91.60％
对比例1 12.55％ 33.38％ 68.12％ 85.55％ 92.34％ 96.05％
。从模拟肠液释药情况来看，实施例6-13制备的右旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂在模拟肠液中迅速释放。

Claims (9)

1.一种制备含右旋羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的方法，其特征在于：由50～85%右旋羟氧吡醋胺固体分散体、5～18%填充剂、5～25%崩解剂、2～12%粘合剂、0.5～2%矫味剂和0～5%润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；所述右旋羟氧吡醋胺固体分散体由右旋羟氧吡醋胺、醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯以及适量无水乙醇在进风温度为l15℃～165℃，出风温度60～95℃的条件下喷雾干燥制得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述右旋羟氧吡醋胺固体分散体由1份右旋羟氧吡醋胺与2-10份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于8-27份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l26℃～155℃，出风温度68～90℃。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、淀粉（Starch）、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、山梨醇和交联聚维酮（PVPP）中的一种或多种；所述的粘合剂为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种组成；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或二者的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述填充剂为预胶化淀粉和山梨醇混合物，其中预胶化淀粉：山梨醇的重量比=1:1～3；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为2～3:1。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素和山梨醇的混合物，其中微晶纤维素：山梨醇的重量比=1:2～3；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为1:1～3。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备：1份右旋羟氧吡醋胺化学原料药与3-7份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于12-25份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l26℃～155℃，出风温度68～90℃；将干燥后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛：将粉碎后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；
(3)、混合制粒：将上述过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～10分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材1～10分钟，在粒度约60～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为32～48Hz；
(4)烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中58℃～98℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，加入润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
8.如如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述压片为将干燥整粒的右旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
9.如权利要求7所述的方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备：1份右旋羟氧吡醋胺化学原料药与3-7份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于15-25份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l28℃～155℃，出风温度68～90℃；将干燥后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛：将粉碎后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；
(3)、混合制粒：将上述过筛后的右旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～8分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材2～8分钟，在粒度约80～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为34～39Hz；
(4)、烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中66℃～88℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
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