CN104173316A - 一种氢溴酸普拉格雷的胶囊剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氢溴酸普拉格雷的胶囊剂。其中胶囊壳为非明胶空心胶囊，内容物为氢溴酸普拉格雷与预胶化淀粉、微晶纤维素的混粉，内容物的含水量≤0.5%、氢溴酸普拉格雷的粒度分布D₉₀≤30μm。本发明制备的胶囊剂具有溶出度高、稳定性好、安全性高、制备工艺简单的优点。

Description

一种氢溴酸普拉格雷的胶囊剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地为一种氢溴酸普拉格雷的胶囊剂。

背景技术

普拉格雷最初由美国大型生物制药企业礼来和日本第一制药三共合作研制。它是一种腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂，作为抗凝血剂，它属于前体药物，本身并不具有活性，在体内转化成它的活性代谢产物R-138727；R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集。主要用于需要经皮冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置入术的患者。

通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，美国专利6693115B2公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的制备，这两种盐的形式在他们稳定性和药效方面均有不同程度的提高，其盐酸盐制剂已在欧美上市，商品名Effient。专利WO2008073759指出普拉格雷在存储过程中易于水解和氧化，虽然普拉格雷的氢溴酸盐的稳定性有一定程度的改善，但仍不尽如人意。

氢溴酸普拉格雷，分子式：C₂₀H₂₀FNO₃S·HBr，分子量：454.3，结构式如下：

中国发明专利申请CN101804042公开了一种普拉格雷片剂的制备方法，其技术方案就是通过压片制备片芯，再在片芯上包覆含抗氧剂的胃溶性保护层，在含抗氧剂的胃溶性保护层外还可以再包覆胃溶性薄膜衣，其目的在于通过加抗氧化层来保证普拉格雷的稳定性。其缺点在于抗氧层只能减少普拉格雷的氧化，而包衣过程中湿热等因素的影响水解产物反而增加更快；制备工艺复杂；同时大量抗氧剂、着色剂的应用对人体存在潜在的危害。

中国发明专利申请CN101568339公开了普拉格雷的制品，其包含在正液化气体压力下将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型包装于空气和/或湿气不能透过的容器中，以此解决普拉格雷的稳定性问题，生产操作难度大，成本高。

中国发明专利申请CN102784097公开了一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐固体制剂及其制备方法，涉及一种稳定的普拉格雷氢溴酸盐组合物及制备方法，其中与普拉格雷氢溴酸盐组合的剩余组合物，在化学结构上不含有金属元素，同时在制备过程中普拉格雷氢溴酸盐与稀释剂，崩解剂干法制粒，剩余部分的不含普拉格雷氢溴酸盐组合物湿法制粒，两部分混合加入润滑剂混合并制成固体制剂。普拉格雷的稳定性有一定程度的提高，按制备过程中采用两步制粒，工艺复杂，操作难度大；而且两部分颗粒粒度、密度的差异还可能造成含量均一性较差。

中国发明专利申请CN101919823公开了一种治疗血栓的药用组合物，其技术方案在于该药用组合物含有氢溴酸普拉格雷5～20mg及其药学上可接受的辅料，且以包衣片剂的形式存在，包衣过程中不可避免的用到水或其它非水溶剂且需要加热，所用溶剂也都会有残留，这些因素都会加速普拉格雷的水解和氧化，造成片剂不稳定。另外，该专利中实施例所制备的片剂溶出太慢。

中国发明专利申请CN101816640提供了一种普拉格雷脂质体固体制剂，其特征在于主要由普拉格雷、蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠和药学上可接受的赋形剂制成，各组分重量份数为:普拉格雷1份、蛋黄磷脂酰甘油2～18份、胆固醇0.6～9份、甘氨胆酸钠1.2～12份和药学上可接受的其他赋形剂4～80份。该发明中使用了氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、正己烷等二、三类溶剂，对环境不友好，溶剂残留也会加速普拉格雷的水解和氧化；而且溶出效果不好。

中国发明专利申请CN102811718A公开了一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物通过采用固体分散体技术、包合技术或加入表面活性剂提高普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。该发明采用的技术相对较为复杂，同时制备过程中不可避免使用到水或其它有机溶剂，对普拉格雷的稳定性势必产生较大影响；表面活性剂的使用也会对患者消化道产生一定的刺激。

因此，开发一种稳定性更好，生物等效性、安全性更高，制备工艺简单易行的普拉格雷制剂非常重要。

发明内容

为开发更稳定有效的氢溴酸普拉格雷药物制剂，本发明人通过对氢溴酸普拉格雷的物理化学性质进行长时间深入的研究，在大量的试验基础上，筛选并制备了更稳定的、生物等效性更好、安全性更高的胶囊制剂。

本发明采用以下的技术方案：

一种氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，胶囊壳为非明胶空心胶囊，填充物为氢溴酸普拉格雷与预胶化淀粉、微晶纤维素的混粉。所述氢溴酸普拉格雷的量为1.216～60.8mg。

所述填充物中预胶化淀粉与微晶纤维素的重量比为1:0～1，优选为1:0.1～0.5，最优选为1:0.3。

所述填充物的含水量≤0.5%。

所述填充物中氢溴酸普拉格雷粒度分布为D₉₀≤30μm。

所述胶囊制剂，每粒胶囊填充物中含氢溴酸普拉格雷的量优选为3.04～24.32mg。

所述氢溴酸普拉格雷胶囊具体制备工艺为：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填胶囊即得。

本发明的氢溴酸普拉格雷胶囊所选辅料种类较少，用药安全性更好；更稳定、生物等效性更好且制备工艺简单；避免了湿法制粒过程中氢溴酸普拉格雷有关物质增加的问题。通过试验例1可以看出，本发明所述胶囊稳定性好，溶出度高。通过试验例2可以看出，本发明所述氢溴酸普拉格雷胶囊生物利用度良好，且优于对比例，因此，本发明的氢溴酸普拉格雷胶囊具有突出的优势，且工艺简单，适用于大规模生产。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的氢溴酸普拉格雷胶囊做进一步说明，但本发明并不仅限于以下实施例。

实施例1

制备方法：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，确保粒径分布D₉₀≤30μm；预胶化淀粉控制含水量≤0.5%；取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填非明胶胶囊即得。

实施例2

制备方法：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，确保粒径分布D₉₀≤30μm；预胶化淀粉、微晶纤维素控制含水量≤0.5%；取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填非明胶胶囊即得。

实施例3

制备方法：同实施例2。

实施例4

制备方法：同实施例2。

实施例5

实施例6

制备方法：同实施例2。

实施例7

制备方法：同实施例2。

对比例1

制备方法：

1.将氢溴酸普拉格雷与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等量递加，混合均匀得混合物1；

2.将混合物1进行干法制粒得颗粒1；

3.将硬脂酸镁加入到制得的颗粒1中，混合均匀；

4.将混合颗粒压片、包衣。

对比例2

制备工艺：

1、将40g蛋黄磷脂酰甘油、150g胆固醇、25g甘氨胆酸钠溶于500ml体积比为5:2的异丙醇和丙酮的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

2、加入pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液300ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀酯乳化，过滤，制得空白脂质体混悬液；

3、将5g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂质体混悬液，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

4、将普拉格雷脂质体固体和淀粉、乳糖、交联聚维酮混合，过60目筛，混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素20%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，干燥；

5、将干颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，过18目筛；

6、压片；

7、包胃溶薄膜衣，增重2.1%。

对比例3

制备方法：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填非明胶胶囊即得。

氢溴酸普拉格雷粒度分布D₉₀为26.79μm，含水量0.49%。

对比例4

制备方法：氢溴酸普拉格雷粉碎，取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填非明胶胶囊即得。

氢溴酸普拉格雷粒度分布D₉₀为78.19μm，含水量0.44%。

对比例5

制备方法：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填非明胶胶囊即得。

氢溴酸普拉格雷粒度分布D₉₀为27.56μm，含水量2.52%。

对比例6

制备方法：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，确保粒径分布D₉₀≤30μm；预胶化淀粉、微晶纤维素控制含水量≤0.5%；取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填明胶胶囊，即得。

对比例7

制备方法：氢溴酸普拉格雷粉碎过筛；取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量乳糖、甘露醇按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填明胶胶囊，即得。

试验例1本发明的实施例具有以下技术特性：

1.溶出度

将按本发明实施例制备的胶囊与对比例进行溶出度对比研究。

照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC第二法）测定。取本发明实施例1～7及对比例1～6的样品各6片，以pH1.2盐酸900ml为溶出介质，转速为50转/分钟，依法操作，分别于5、10、15、30、45min取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取氢溴酸普拉格雷适量，置量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，并用溶出介质稀释至适宜的浓度，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，按下述方法测定。照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD），用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-异丙醇-0.01mol/L三氟乙酸（30:20:50）为流动相，检测波长220nm。理论塔板数按普拉格雷计不低于3000。检测结果见表1。

表1氢溴酸普拉格雷在pH1.2盐酸中溶出对比研究

由表1可知，按本发明实施例制备的胶囊溶出略好于市售Effient，明显优于对比例；而最优选实施例4优于其它实施例。对比例1采用干法制粒，颗粒较硬，片包衣后崩解慢，导致溶出较慢。对比例2制备成脂质体后降低了普拉格雷的亲水性，降低了普拉格雷的溶出。对比例3中预胶化淀粉与微晶纤维素的比例不在本发明的比例范围内，溶出比实施例差，但略好于对比例1、2。对比例4中仅原料粒径不在本发明的范围内，溶出比实施例差。对比例5填充物水分较高；对比例6采用明胶胶囊，囊壳水分高对溶出影响相对较小，优于其他对比例，但比实施例略差。对比例7选用的辅料不在本发明的范围内，溶出较差。

2.有关物质

有关物质检测方法：照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）

色谱条件与系统适应性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-异丙醇-0.01mol/L三氟乙酸（20:10:70）为流动相，检测波长220nm。理论塔板数按普拉格雷计不低于5000。

测定法取本品的细粉适量（约相当于C₂₀H₂₀FNO₃S10mg），置10ml量瓶中，用乙腈超声使溶解，放冷，稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，作对照品溶液；量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为记录仪满量程的25%，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至氢溴酸普拉格雷峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰峰面积之和不得大于对照品溶液的主峰面积（1.0%）。

有关物质对比研究结果见表2。

表2氢溴酸普拉格雷片有关物质对比研究结果

由表2可知，按本发明实施例制备的胶囊有关物质的稳定性好于市售Effient，明显优于对比例。对比例1在中包衣过程中不可避免的用到水或其它非水溶剂且需要加热，所用溶剂也都会有残留，这些因素都会加速普拉格雷的水解和氧化，因此稳定性较差。对比例2中使用了水及一些有机溶剂，且制备过程中需要加热，加速普拉格雷的水解和氧化，导致其稳定性较差。对比例3中预胶化淀粉与微晶纤维素的比例不在本发明的比例范围内，稳定性比实施例差，但好于对比例1、2。对比例4中仅原料粒径与本发明不同，只影响溶出，对稳定性影响较小。对比例5填充物水分较高；对比例6采用明胶胶囊，囊壳水分高；对比例7选用的辅料不在本发明的范围内，稳定性均较差。

由以上结果可以看出，按本发明制备的胶囊溶出度、稳定性等均优于对比例，且制备工艺简单，适用于工业化大生产。

试验例2  本发明氢溴酸普拉格雷片剂的生物利用度的测定

1、分组与给药

健康雄性比格犬56只，年龄7个月左右，体重无统计学差异，实验前正常饲养2周且未服任何药物。将56只比格犬随机分成本发明的氢溴酸普拉格雷胶囊组（实施例1）、对比例4组（对比例4）、对比例5组（对比例5）、市售（Effient）组，每组14只。

2、指标测定

口服三组普拉格雷后，测定血浆中的代谢物浓度。S-甲基体是(2Z)-[1[a-环丙基羰基-2-氟苄基]-4-甲硫基-3-亚哌啶基（piperidinylidene）乙酸，是2-乙酰氧基-5-（a-环丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶在人、狗、大鼠的血浆中的主要代谢物，是2-乙酰氧基-5-（a-环丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的药理活性代谢物经进一步的连续代谢而产生的，因此s-甲基体成为活性代谢物生成量的指标。

比格犬喂食30分钟后，口服试验药物（10mg/kg）。在给药后15、30、45、60、90及120分钟，用经肝素处理过的注射器，通过上臀隐静脉采血，每次采血3ml。将得到的全血立即进行离心分离，得到血浆，得到的血浆在测试前进行-30℃冷冻保存。向解冻的血浆（0.5ml）中加入作为内标伍的1μg/ml浓度的2-羟基苯乙酮（0.25ml）以及10mM磷酸钾缓冲液（pH4.5，0.25ml）和甲醇（0.5ml），在20±3℃搅拌。向其中加入异丙醇/氯仿（1/9）混合液（8ml）后，振荡，将s-甲基体和内标物萃取到溶剂相。通过低速离心（1500g、15分钟）使水相与溶剂相分离，用氮气干燥适当量的下层溶剂相。再将其溶解在HPLC流动相（0.25ml）中。另外，将已知量的s-甲基体加到比格犬对照血浆中，进行同样的萃取操作。以试样中的s-甲基体和内标物的面积比为y轴，以添加的s-甲基体浓度为x轴，做出校准曲线。由该校准曲线算出试样中s-甲基体的浓度，从而定量。

照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD），用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-异丙醇-0.01mol/L三氟乙酸（30:20:50）为流动相，检测波长220nm，进样量30μl。

结果如表7所示，作为药动学参数，成为机体内生成量指标的血浆中浓度-时间曲线下的面积值和最高血浆中浓度分别用AUC和Cmax省略表示。

3、试验结果见表3。

表3  beagle犬给药后的血浆中s-甲基体的药动学参数

由表3可知，本发明氢溴酸普拉格雷胶囊在beagle犬体内生物利用度好于市售（Effient），明显优于对比例，且标准差小反应出个体差异小。

Claims (7)

1.一种氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，由胶囊壳和填充物组成，其特征在于，胶囊壳为非明胶空心胶囊，填充物为氢溴酸普拉格雷与预胶化淀粉、微晶纤维素的混粉；所述氢溴酸普拉格雷的量为1.216～60.8mg；所述填充物中预胶化淀粉与微晶纤维素的重量比为1:0～1。

2.根据权利要求1所述氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，其特征在于，所述填充物中预胶化淀粉与微晶纤维素的重量比为1:0.1～0.5。

3.根据权利要求2所述氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，其特征在于，所述填充物中预胶化淀粉与微晶纤维素的重量比为1:0.3。

4.根据权利要求1所述氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，其特征在于，所述填充物的含水量≤0.5%。

5.根据权利要求1所述氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，其特征在于，所述填充物中氢溴酸普拉格雷粒度分布为D₉₀≤30μm。

6.根据权利要求1所述氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，其特征在于，每粒胶囊填充物中含氢溴酸普拉格雷的量为3.04～24.32mg。

7.根据权利要求1～6任一项所述氢溴酸普拉格雷的胶囊剂，其特征在于，具体制备方法为：氢溴酸普拉格雷微粉化处理，取处方量氢溴酸普拉格雷与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素按等量递加法混合均匀，检测半成品含量，充填胶囊即得。