JP4542781B2 - 多段階経口薬物放出制御システム - Google Patents
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Description
本発明は、薬物放出の制御のための新しい経口用薬物送達システムであって、製剤の投与後、薬物の放出が段階的に制御されて一定速度で薬物を放出することにより、長時間血中薬物濃度を一定に維持させるための製剤に関するものである。
薬物の放出が調節できる投薬の形態は、良好な治療効果、副作用の軽減、そして患者の便宜性を図るという面で投薬の重要な部分になっている。このような薬物放出の調節は、薬物を含有しているシステムの設計により達成される。調節された薬物の放出は多くの治療学的利点を有し、最も重要な点は血中薬物濃度の変化を最小化すると共に、長時間維持できるという点である。したがって薬物を一定速度で製剤から放出させることは、調節放出型製剤で最も重要な局面であり、特に患者の胃腸管を通過する間、薬物は体内で除去された量と同じだけ製剤から放出されて持続的に吸収されなければならない。
本発明は、薬物放出の制御のための新しい経口用薬物送達システムであって、製剤の投与後、薬物の放出が段階的に制御されて一定速度で薬物を放出することにより、長時間血中薬物濃度を一定に維持するための製剤に関するものである。更に具体的には、
(1)薬物と担体物質を含む顆粒であって、その大きさは0.1〜1mmであり、前記の担体物質が、水に対する溶解度が1mg/ml以上の薬物の場合は疎水性物質であり、水に対する溶解度が1mg/ml未満の薬物の場合は親水性物質である、顆粒;
(2)前記顆粒を包埋しているマトリックスであって、浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーと、膨潤調節物質を含むマトリックス;ならびに
(3)疎水性放出改変ポリマー、親水性放出改変ポリマー、pH依存性放出改変ポリマー、またはこれらの混合物を含む放出改変層
を含む、放出制御型経口用製剤であって、マトリックスからの顆粒放出と顆粒からの薬物の放出が段階的に成されることを特徴とする、放出制御型経口用製剤に関するものである。
尿失禁治療剤であるオキシブチニン、トルテロジン及び治療的に同等なその塩;
カルシウムチャネル遮断剤であるニフェジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニルバジピン、フルナリジン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、シンナリジン、及びペンジリン(pendilin)、ならびにその薬学的に許容される誘導体;
β-アドレナリン拮抗剤であるプロプラノロール、メトプロロール、及びその薬学的に許容される誘導体;
アンギオテンシン転換酵素阻害剤である、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、アルチオプリル(altiopril)、ベナゼプリル、リベンザプリル(libenzapril)、アラセプリル、シラザプリル、 シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェドプリル(zofedopril)、リシノプリル、イミダプリル、スピラプリル(spirapril)、レンチアプリル(rentiapril)、デラプリル、アリンダプリル(alindapril)、インダラプリル(indalapril)、キナラプリル、及び治療的に同等なその塩;
非ステロイド性抗炎症剤である、ケトロラック、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、カプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン(miroprofen)、オキサプロジン、プラノプロフェン、ピルプロフェン(pirprofen)、チアプロフェン酸、フルプロフェン(fluprofen)、アルミノプロフェン、ブクロクス酸(bucloxic acid)、アルクロフェナックアセマタシン(acematacin)、アスピリン、インドメタシン、イブフェナック、イソクセパック(isoxepac)、プロフェナック(profenac)、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナック(oxpinac)、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジドメタシン(zidometacin)、テンクロフェナック(tenclofenac)、チオピナック(tiopinac)、メフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸(niflumic)、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルフェニサル(diflufenisal)、イソキシカム(isoxicam)、スドキシカム(sudoxicam)、及び治療的に同等なその塩;
呼吸器系疾患治療剤である、テオフィリン、サルブタモール、アミノフィリン、デキストロメトルファン、シュードエフェドリン、及び治療的に同等なその塩;
鎮痛剤である、トラマドール、アセトアミノフェン、モルフィン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、プロポキシフェン及び治療的に同等なその塩;
精神神経系薬物である、フルオキセチン、パロキセチン、ブスピロン、ブプロピオン、カルマバゼピン、カルビドパ、レボドパ、メチルフェニデート、トラゾドン、バルプロ酸、アミトリプチリン、カルバマゼピン、エルゴロイド、ハロペリドール、ロラゼパム、及び治療的に同等なその塩;
抗生剤である、アジスロマイシン二水和物、セファ系抗生剤、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、ニトロフラントニン(nitrofurantonin)、及び治療的に同等なその塩;
抗高脂血症剤である、ベザフィブラート、フェノフィブラート、エトフィブラート(ethofibrate)、ロバスタチン、及び治療的に同等なその塩;
抗糖尿病剤である、グリブリド、グリピジド、メトフォルミン及び治療的に同等なその塩;ならびに
シクロベンザプリン、ファモチジン(favotidin)、ニザチジン、プロパフェノン、クロナゼパム、ヒヨスチアミン、ジフェンヒドラミン、オリスタット、ドキサゾシン、及び治療的に同等なその塩
を列挙することができる。
以下の実施例は、本発明を説明するためだけのものであり、如何なる場合にも本発明の領域を限定すると見なしてはならず、本実施例及びこれらの等価物は、本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲に鑑みて、当業者には自明なものである。
オキシブチニン、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。水を添加して混合物を5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後に、滑沢剤を添加した後5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は表1に示す。
前記参考例1〜5で製造したコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表2に示した。
オキシブチニン、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜4O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にポリエチレンオキシド、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後に、滑沢剤を添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は表3に示した。
前記参考例6及び7で製造したコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表4に示した。
前記参考例2で製造されたコアマトリックス錠剤を、親水性放出改変ポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、疎水性放出改変ポリマーのエチルセルロースとの混合物でコーティングした。表5に示した組成でコーティング液を製造した。パンコーター(pan coater)内でスプレーコーティングした後、40〜5O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。
前記参考例8〜10で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、pH4.0溶液、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表6に示した。
前記参考例4と5で製造されたコアマトリックス錠剤を、疎水性放出改変ポリマーのエチルセルロースと、空隙形成物質のポリエチレングリコール(分子量:300)との混合物でコーティングする。下記表7に表わした組成でコーティング液を製造した。パンコーター内でスプレーコーティングした後、生成物を40〜5O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。
前記参考例11及び実施例12で製造した、コーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶解率を時間の関数として表8に示した。
マトリックスコアの製造は、前記参考例1〜5と同様である。実施例13では顆粒内に塩化ナトリウムの代りに顆粒周辺のpH調節用物質であるクエン酸を含み、マトリックスの膨潤圧及び速度を調節するために膨潤調節物質を含む。実施例14、15では、膨潤調節物質が顆粒とマトリックス内の両方に存在する。コーティング物質としてシェラックを使用し、コーティング液の組成及びコアマトリックスの組成は表9に示した。
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
前記実施例13、14で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験装置を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出量を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表10に示した。
前記実施例13〜15で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法(パドルタイプII、50rpm/900ml)を利用して決定した。擬似GI法(Gastrointestinal method)により、模擬胃液(第1液、pH1.2)で2時間試験を実施した後、模擬腸液(第2液、pH6.8)の下で実施し、24時間にわたる経時的溶出率を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表11に示した。
マトリックスコアの製造過程は、前記参考例1〜5と同様である。実施例16では、マトリックスの膨潤圧及び速度を調節するために、顆粒とマトリックス内に膨潤調節物質を含む。実施例17及び18では、マトリックス内の膨潤性及び浸食性ポリマーの含量をそれぞれ増加或いは減少させたものである。コーティング物質としては、腸溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとシェラックの1:1の混合物を使用した。コーティング液の組成及びコアマトリックスの組成は、表12に示す。
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
前記実施例16〜18で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法(パドルタイプII、50rpm/900ml)を利用し、擬似GI法(Gastrointestinal method)に従って決定した。試験は、模擬胃液(第1液、pH1.2)で2時間実施した後、模擬腸液(第2液、pH6.8)の下で実施し、24時間にわたる経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表13に示した。
ケトロラックトロメタミン、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜4O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後に滑沢剤を添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。製造されたコアマトリックス錠剤は、パンコーター内でスプレーコーティングした後、40〜50℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。コアマトリックス錠剤の成分及びコーティング液の組成は、表14に示す。
*処理過程中で除去される。
+コーティングされていないコアマトリックス錠剤の重量に対するコーティングの程度をパーセントで表わしたものである。
前記実施例17で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表15に示した。
(表15)溶出率(%)
本発明に係るエナラプリルマレエートを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、エナラプリルマレエート、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節剤、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜4O℃のオーブンで12〜24時間乾燥させる。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。製造されたコアマトリックス錠剤は、パンコーター内でスプレーコーティングした後、40〜50℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。コアマトリックス錠剤の成分及びコーティング液の組成は、表16に示す。
前記実施例18で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表17に示す。
本発明に係るカプトプリルを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、カプトプリル、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節物質、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して、5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合する。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。製造されたコアマトリックス錠剤は、パンコーター内でスプレーコーティングした後、40〜50℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。コアマトリックス錠剤の成分及びコーティング液の組成は、表18に示す。
前記参考例19で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出レベルを測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表19に示す。
本発明に係るジルチアゼムを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、塩酸ジルチアゼム、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節物質、不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は、表20に示す。
前記参考例22で製造したコーティングされたコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表21に示す。
本発明に係るテオフィリンを含む治療的組成物は、次のように製造する。まず、塩酸テオフィリン、グリセリルベへネート、溶解補助剤、結合剤、放出調節物質、及び不活性希釈剤を10分間乾式混合した。混合物に水を添加して5分間顆粒化した。形成された顆粒を18メッシュの篩に通過させた後、24〜40℃のオーブンで12〜24時間乾燥させた。次いで、乾燥顆粒を20メッシュの篩にかけた。通過した顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤、膨潤調節剤、及び希釈剤を添加した後、10分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを添加した後、5分間混合した。混合物を圧縮して錠剤を製造した。コアマトリックス錠剤の成分は、表22に示す。
前記参考例23で製造したコアマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶解試験法を利用して、模擬腸液(第2液、pH6.8)、パドルタイプII、50rpm/900mlの条件で決定し、経時的溶出率を測定した。結果は、溶出率を時間の関数として表23に示す。
本発明は、薬物放出面積を一定レベルに効率的に維持させ、かつ放出改変層を導入することを通じて0次放出を誘導することにより、薬物の作用特性に適切な持続放出効果を有し、かつ安定性が向上した経口用薬物放出制御製剤を提供する。
Claims (8)
- (1)水に対する溶解度が1mg/mlまたはそれ以上の薬物及び担体物質を含む、大きさ(粒子径)が0.1〜1mmの顆粒であって、前記担体物質が疎水性物質であり、該疎水性物質がグリセリルベへネートである、顆粒;
(2)前記顆粒を包埋しているマトリックスであって、該マトリックスは、浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーならびに膨潤調節物質を含み、
該浸食性及び膨潤性を共に有するポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記膨潤調節物質が、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、及び架橋されたポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも一つである、マトリックス;ならびに
(3)エチルセルロース、シェラックおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、放出改変層
を含む、放出制御型経口用製剤であって、マトリックスからの顆粒放出及び顆粒からの薬物放出が、同時及び段階的に行われ、
前記マトリックスの表面上に前記放出改変層がコーティングされた、放出制御型経口用製剤。 - 薬物の50〜100%が顆粒内に存在し、残りの薬物がマトリックスもしくは放出改変層内、又はマトリックス及び放出改変層内に、直接分散された形態で存在する請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
- 薬物が、1mg/ml〜100mg/mlの水に対する溶解度を有し、薬物を含む顆粒が湿式顆粒法により製造される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
- 薬物が、少なくとも100mg/mlの水に対する溶解度を有し、薬物を含む顆粒が、顆粒構成物質の溶融物に薬物を分散させることにより、顆粒の形態に製造される、請求項1記載の放出制御型経口用製剤。
- 前記放出改変層が、マトリックス総重量に対して1〜20重量%で、薬物を含有する顆粒が、製剤総重量に対して50〜80重量%に達する、請求項1〜4のいずれかに記載の放出制御型経口用製剤
- 薬物が、以下の群より選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の放出制御型経口用製剤:
尿失禁治療剤のオキシブチニン、トルテロジン、及び治療的に同等なその塩;
カルシウムチャネル遮断剤であるニフェジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニルバジピン、フルナリジン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、シンナリジン、及びペンジリン;
β-アドレナリン拮抗剤であるプロプラノロール、およびメトプロロール;
アンギオテンシン転換酵素阻害剤である、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、アルチオプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、アラセプリル、シラザプリル、シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェドプリル、リシノプリル、イミダプリル、スピラプリル、レンチアプリル、デラプリル、アリンダプリル、インダラプリル、キナラプリル、及び治療的に同等なその塩;
非ステロイド性抗炎症薬物である、ケトロラック、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、カプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、アルミノプロフェン、ブクロキシ酸、アルクロフェナックアセマタシン、アスピリン、インドメタシン、イブフェナック、イソキセパック、プロフェナック、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナック、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジドメタシン、テンクロフェナック、チオピナック、メフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルフェニサル、イソキシカム、スドキシカム、及び治療的に同等なその塩;
呼吸器系疾患治療剤である、テオフィリン、サルブタモール、アミノフィリン、デキストロメトルファン、シュードエフェドリン、及び治療的に同等なその塩;
鎮痛剤である、トラマドール、アセトアミノフェン、モルフィン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、プロポキシフェン、及び治療的に同等なその塩;
精神神経系薬物である、フルオキセチン、パロキセチン、ブスピロン、カルマバゼピン、カルビドパ、レボドパ、メチルフェニデート、トラゾドン、バルプロ酸、アミトリプチリン、カルバマゼピン、エルゴロイド、ハロペリドール、ロラゼパム、及び治療的に同等なその塩;
抗生剤である、アジスロマイシン二水和物、セファ系抗生剤、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、ニトロフラントニン、及び治療的に同等なその塩;
抗高脂血症剤である、ベザフィブラート、フェノフィブラート、エトフィブラート、ロバスタチン、及び治療的に同等なその塩;
抗糖尿病剤である、グリブリド、グリピジド、メトフォルミン、及び治療的に同等なその塩;ならびに
シクロベンザプリン、ファモチジン、ニザチジン、プロパフェノン、クロナゼパム、ヒヨスチアミン、ジフェンヒドラミン、オリスタット、ドキサゾシン、及び治療的に同等なその塩。 - 製剤の投与後、少なくとも8〜24時間にわたり薬物が0次放出される、請求項1〜6のいずれかに記載の放出制御型経口用製剤。
- マトリックスの表面浸食により、0〜4時間にわたり全顆粒の0〜20%が放出され、0〜8時間にわたり0〜50%が放出され、0〜16時間にわたり0〜70%が放出され、0〜24時間にわたり0〜100%が放出される、請求項1〜7のいずれかに記載の放出制御型経口用製剤。
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