ES2626632T3 - Formas de dosificación sólidas de liberación modificada de orden cero - Google Patents

Formas de dosificación sólidas de liberación modificada de orden cero Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación sólida que comprende: un núcleo de matriz que comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 % de un material hidrófobo no hinchable que comprende al menos un polímero y un agente farmacéutico hidrosoluble; y un recubrimiento de liberación modificada que rodea el núcleo de matriz, donde el recubrimiento de liberación modificada comprende un polímero hidrófobo y un agente formador de poros hidrófilo; una barrera hidrosoluble entre el recubrimiento de liberación modificada y el núcleo de matriz de tal manera que el recubrimiento de barrera rodea al núcleo de matriz y el recubrimiento de liberación modificada rodea al recubrimiento de barrera; donde la forma de dosificación sólida es capaz de liberar el agente farmacéutico a una velocidad de liberación de orden cero durante un periodo de al menos cuatro horas después de la administración a un sujeto.

Description

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DESCRIPCION
Formas de dosificacion solidas de liberacion modificada de orden cero Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formas de dosificacion solidas adecuadas para la administracion de un amplio intervalo de agentes farmaceuticos hidrosolubles a una velocidad de liberacion de orden cero, y a un proceso para fabricar las mismas. Mas espedficamente, la invencion se refiere a comprimidos de liberacion modificada que tienen un nucleo de matriz que contiene clorhidrato de metilfenidato rodeado de un recubrimiento de liberacion modificada.
Descripcion de la tecnica relacionada
Las formas de dosificacion de liberacion modificada, que se conocen bien en la tecnica, liberan su contenido de farmaco gradualmente y durante un periodo de tiempo extendido despues de que el farmaco se ponga en contacto con una solucion acuosa (por ejemplo, disolucion in vitro), o con el fluido gastrointestinal (in vivo). Estas formas de dosificacion son deseables en el tratamiento de diversas enfermedades debido a que la concentracion deseada de farmaco in vivo se mantiene durante periodos de tiempo mas grandes en comparacion con formas de dosificacion de liberacion inmediata, permitiendo una dosificacion menos frecuente.
Para muchas formulaciones de liberacion extendida, la velocidad de liberacion de farmaco aumenta rapidamente seguido de una velocidad disminuida de liberacion de farmaco. Este tipo de liberacion de farmaco se categoriza como liberacion de primer orden. Tales formulaciones pueden no producir niveles de concentracion uniformes del farmaco en el torrente sangumeo durante un periodo de tiempo prolongado.
Las formas de dosificacion de liberacion de orden cero tambien se conocen en la tecnica. La frase “liberacion de orden cero”, “disolucion de orden cero” o “velocidad de orden cero” se refiere a una velocidad de liberacion de un farmaco de la forma de dosificacion solida despues de entrar en contacto con un medio acuoso, que es uniforme o casi uniforme independiente de la concentracion de farmaco en la forma de dosificacion durante un periodo de tiempo dado. Las formas de dosificacion de liberacion de orden cero habitualmente permiten una frecuencia de dosificacion reducida en comparacion con formas de dosificacion menos sostenidas o liberadas mas desigualmente, mejorando de esta manera la conformidad del paciente. Las formas de dosificacion con liberacion de orden cero proporcionan generalmente un valor terapeutico maximo con mmimos efectos secundarios. Aunque tales formas de dosificacion son desventajosas, ha sido diffcil formular agentes farmaceuticos altamente solubles en agua en una forma de dosificacion tal debido a que los agentes son susceptibles a un fenomeno conocido como “vaciado de la dosis”. Las formas de dosificacion pueden liberar el farmaco rapidamente a una alta concentracion, “vaciando” eficientemente el farmaco en el torrente sangumeo y potencialmente sobredosificando al paciente.
Los sistemas de matriz recubiertos se han ideado en un esfuerzo para lograr la liberacion de orden cero de diversos agentes activos. Woodall et al., "Matrix Tablets Containing a Zero Order Dissolution Profile," The AAPS Journal, Vol. 7, N.° 2, Artmulo W5253 (2005) informan de cineticas de orden cero para un comprimido de matriz comprimida con una ganancia de peso del 3 % o el 5 % de celulosa de etilo. Porter et al., "Modified Release Matrix Tablets Coated with a Modified-Release Film Coating: Comparison of Regular Tablets with a Mini-tablet Multiparticulate System," AAPS PharmSci, Vol. 4, No. 4, Artmulo T3352 (2002) describen nucleos de matriz que contienen maleato de clorfeniramina y HPMC, recubiertos con una dispersion de celulosa de etilo acuosa (sUrELEASE™), modificada con un sistema polimerico hidrosoluble (OPADRY™), que se informan de exhibir cineticas de orden cero. El documento US6500459 describe una composicion farmaceutica que comprende: (i) un nucleo que comprende: (a) un ingrediente activo; (b) un veldculo hidrofilo; (c) un potenciador de la difusion hidrodinamica; y opcionalmente (d) excipientes farmaceuticamente aceptables convencionales; y (ii) una membrana de recubrimiento funcional que rodea dicho nucleo.
El nucleo de matriz de una forma de dosificacion de liberacion modificada normalmente se prepara mediante un proceso de granulacion en humedo. La granulacion en humedo puede implicar la molienda de los farmacos y otros ingredientes, la preparacion de un aglutinante, la mezcla del aglutinante con los ingredientes molidos para formar una masa humeda, el tamizado grueso de la masa humeda, el secado de los granulos, la mezcla de los granulos tamizados con lubricantes u otros excipientes, la extrusion de la mezcla y la compresion para formar una forma de dosificacion solida. La granulacion en humedo es un proceso caro que consume tiempo que requiere muchas etapas de procesamiento y un equipo capital significativo.
La Patente de EE.UU. n.° 6.673.367 informa la liberacion controlada de metilfenidato de perlas recubiertas con un recubrimiento de liberacion sostenida producido por diversos metodos de granulacion. Alternativamente, el metilfenidato HCl se mezcla con Lactosa Dt, Metocel, talco, estearato de magnesio y opcionalmente Eudragit L 10055 y se comprime directamente en un comprimido sin recubrir.
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El metilfenidato y el clorhidrato de metilfenidato son psicoestimulantes prescritos para el tratamiento del Trastorno de Deficit de Atencion (TDA), el trastorno psiquiatrico mas comun en ninos. El trastorno se caracteriza por incapacidad de atencion e impulsividad y puede estar presente con hiperactividad (ADHD) asf como problemas cognitivos y de aprendizaje. El mecanismo de accion del metilfenidato se cree que implica el bloqueo de la toma de niveles aumentados de dopamina extracelular y norepinefrina en los transportadores terminales de los nervios. El farmaco es un estimulante suave del sistema nervioso central con efectos mas prominentes en las actividades mentales que en las habilidades motoras.
Se ha informado que las formas convencionales de metilfenidato exhiben niveles sangumeos pico de 1 a 3 horas y tienen una vida media de 2 a 4 horas en adultos y ninos. Las formulaciones de metilfenidato con caractensticas de liberacion inmediata, tales como Ritalin™, se administran tipicamente por la manana y por la tarde para asegurar que un nino recibe una dosis adecuada durante un periodo de 8 a 12 horas. Esto requiere dosificar durante el dfa de colegio, que se evita preferentemente para mejorar la conformidad del paciente y los errores de dosificacion potenciales. La conformidad del paciente puede ser un problema en los colegios que protuben que los ninos tomen medicaciones durante el dfa escolar o que requieran la administracion solamente durante las horas que esta presente una enfermera. Ademas, la rapida liberacion del farmaco en el torrente sangumeo resulta en una dosificacion maxima durante un breve periodo del dfa con una disminucion de la dosificacion en lo sucesivo. Es mas preferible una liberacion sustancialmente mas uniforme de tal manera que el farmaco afecte al nino esencialmente de forma consistente durante todo el dfa.
Esta disponible en el mercado una forma de liberacion sostenida de metilfenidato (Ritalin™ SR), pero se ha informado ser menos eficaz en el manejo del comportamiento temprano por la manana y no es mas eficaz que las formas de dosificacion inmediata tales como Ritalin™.
Los efectos secundarios adversos del uso del metilfenidato incluyen hipertension, taquicardia, angina, artralgia, discinesia, fiebre, erupcion cutanea o urticaria, trombocitopenia, vision borrosa u otros cambios en la vision, convulsiones, calambres musculares, smdrome de Tourette, psicosis toxica o perdida de peso. Los efectos a largo plazo del metilfenidato en ninos no estan bien establecidos. De esta manera, es deseable mantener una concentracion plasmatica mas consistente en el torrente sangumeo durante el transcurso de un dfa escolar para evitar tales efectos secundarios. Tambien es deseable limitar el uso del farmaco a las horas en las que se necesita mas para limitar adicionalmente el riesgo de efectos secundarios.
Existe una necesidad de una forma de dosificacion oral de liberacion de orden cero de clorhidrato de metilfenidato u otros farmacos solubles en agua con una liberacion de 6 a 10 horas de un farmaco para la administracion una vez al dfa.
Sumario de la invencion
Brevemente, la presente invencion se dirige a una forma de dosificacion solida que comprende un nucleo de matriz, un recubrimiento de liberacion modificada y un recubrimiento de barrera hidrosoluble. El nucleo de matriz comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 % de un material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un polfmero y un agente farmaceutico hidrosoluble. El recubrimiento de liberacion modificada rodea el nucleo de matriz y comprende un polfmero hidrofobo y un agente formador de poros hidrofilo. El recubrimiento de barrera hidrosoluble esta entre el recubrimiento de liberacion modificada y el nucleo de matriz de tal manera que el recubrimiento de barrera rodea al nucleo de matriz y el recubrimiento de liberacion modificada rodea el recubrimiento de barrera. La forma de dosificacion solida es capaz de liberar el agente farmaceutico a una velocidad de orden cero durante un periodo de al menos cuatro horas despues de la administracion a un sujeto.
Otro aspecto de la invencion se dirige a un metodo para fabricar una forma de dosificacion solida mezclando entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 % de un material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un polfmero, de aproximadamente el 2 al 25 % en peso de un agente farmaceutico hidrosoluble, una carga opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla, comprimir la mezcla para formar un nucleo de matriz, recubrir el nucleo de matriz para formar un recubrimiento de barrera que rodea el nucleo de matriz, secar el recubrimiento de barrera, recubrir el nucleo de matriz recubierto de barrera con un recubrimiento de liberacion modificada, y secar el recubrimiento de liberacion modificada para formar la forma de dosificacion solida. El recubrimiento de barrera comprende un polfmero hidrosoluble y el recubrimiento de liberacion modificada comprende un polfmero hidrofobo y un agente formador de poros hidrofilo. La forma de dosificacion solida es capaz de liberar el agente farmaceutico a una velocidad de orden cero durante un periodo de al menos cuatro horas despues de la administracion a un sujeto.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1A es una grafica que representa el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una
funcion del tiempo para comprimidos de nucleo de matriz sin recubrir, como se describe en el ejemplo 1.
La Figura 1B es un grafico de In (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion de tiempo que
indica la liberacion del farmaco de primer orden para los comprimidos sin recubrir.
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La Figura 2A es una grafica que representa el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo para comprimidos recubiertos (etil celulosa:hipromelosa - 70:30), como se describe en el ejemplo 1.
La Figura 2B es un grafico de In (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion de tiempo que indica la liberacion del farmaco de orden cero para los comprimidos recubiertos (etil celulosa:hipromelosa - 70:30).
La Figura 3 es una grafica que representa el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 2 para comprimidos de nucleo de matriz sin recubrir.
La Figura 4A es una grafica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 2 para comprimidos recubiertos (etil celulosa:hipromelosa - 70:30) que contienen behenato de glicerilo.
La Figura 4B es un grafico de In (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion de tiempo que indica la liberacion del farmaco de orden cero para los comprimidos recubiertos del 6 % al 8 % que contienen behenato de glicerilo.
La Figura 5A es una grafica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 3 para los comprimidos recubiertos (etil celulosa:hipromelosa - 80:20).
La Figura 5B es un grafico de In (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion de tiempo que indica la liberacion del farmaco de orden cero para los comprimidos recubiertos de liberacion modificada del 4 % (etil celulosa:hipromelosa - 80:20).
La Figura 6 es una grafica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 4 para los comprimidos recubiertos de etil celulosa:hipromelosa 95:5.
Las Figuras 7 y 8 son graficas del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 5 para los comprimidos recubiertos con sello de hipromelosa al 4 % (etil celulosa:hipromelosa - 70:30).
La Figura 9 es una grafica del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 5 para los comprimidos recubiertos con sello de hipromelosa al 4 % (etil celulosa:triacetina:hipromelosa - 70:3,5:26,5).
Las Figuras 10 y 11 son graficas de friabilidad como una funcion de la dureza para comprimidos con nucleo de matriz sin recubrir como se describe en el ejemplo 6, en las que el 0,80 % es el lfmite USP para 100 revoluciones.
Las Figuras 12 y 13 son graficas del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 6 para comprimidos de nucleo de matriz sin recubrir de diversas durezas formados bajo diversas fuerzas de compresion.
Las Figuras 14 y 15 son graficas del porcentaje de clorhidrato de metilfenidato disuelto como una funcion del tiempo, como se describe en el ejemplo 8 para comprimidos recubiertos de clorhidrato de metilfenidato.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una forma de dosificacion de liberacion sostenida de un ingrediente farmaceutico altamente soluble en agua, tal como metilfenidato o una sal del mismo, que exhibe cinetica de orden cero despues de la disolucion. Una forma tal de dosificacion elimina la necesidad de una dosificacion dos veces al dfa, mejora la probabilidad de conformidad del paciente y establece una dosificacion del farmaco sustancialmente consistente a lo largo de su periodo de eficacia de 6 a 10 horas despues de la administracion. Tambien previene o minimiza el riesgo del vaciado de dosis y la sobredosis accidental por una disolucion inapropiada de la forma de dosificacion. En el caso improbable de que un recubrimiento en la forma de dosificacion se rompa, la liberacion del farmaco del nucleo todavfa se controla por el material hidrofobo en la matriz. Ademas, la forma de dosificacion solida puede prepararse facilmente en condiciones ambientales con mmimas etapas de procesamiento y requerimientos de equipo.
La forma de dosificacion solida de la invencion comprende un nucleo de matriz, un recubrimiento de barrera hidrosoluble y un recubrimiento de liberacion modificada. El nucleo de matriz comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 % de un material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un polfmero y un agente farmaceuticamente activo hidrosoluble y excipientes opcionales tales como cargas, modificadores de la liberacion, lubricantes y deslizantes. El recubrimiento de liberacion modificada esta comprendido por un polfmero hidrofobo, un agente formador de poros hidrofilo y un plastificador opcional. La frase “agentes formadores de poros” incluye materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del recubrimiento de liberacion modificada en el medio de uso.
La forma de dosificacion solida incluye un recubrimiento de barrera hidrosoluble entre el recubrimiento de liberacion modificada y el nucleo de matriz de tal manera que el recubrimiento de barrera rodea al nucleo de matriz y el recubrimiento de liberacion modificada rodea el recubrimiento de barrera. El recubrimiento de barrera, tambien descrito en el presente documento como un recubrimiento de sellado, esta comprendido por un polfmero hidrosoluble y sirve como una barrear entre el agente farmaceuticamente activo en el nucleo de matriz y el recubrimiento de liberacion modificada. Se ha descubierto que una barrera tal puede ser eficaz manteniendo la integridad del comprimido de matriz asf como el recubrimiento de liberacion modificada en un comprimido sometido a condiciones de almacenamiento convencionales, como se describe adicionalmente en el ejemplo 3.
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Las formas de dosificacion solidas de la presente invencion proporcionan la liberacion de orden cero del agente farmaceutico despues de la disolucion. Cuando la forma de dosificacion se expone a fluidos gastrointestinales u otros, el fluido difunde a traves del recubrimiento de liberacion modificada, disolviendo el agente formador de poros hidrofilo para formar poros o canales en el recubrimiento de liberacion modificada. El fluido continua difundiendo a traves del recubrimiento de barrera (si esta presente) y el nucleo de matriz, disolviendo el agente farmaceutico embebido en el nucleo de matriz. El agente farmaceutico viaja a traves de los poros en el recubrimiento de liberacion modificada fuera de la forma de dosificacion.
El nucleo de matriz incluye un agente farmaceuticamente activo, un material hidrofobo y cargas opcionales, modificadores de liberacion, lubricantes y deslizantes. El agente farmaceuticamente activo dentro del nucleo de matriz puede ser cualquier compuesto farmacologicamente activo soluble en agua. Los ejemplos de tales agentes activos adecuados en la presente invencion incluyen antihistaminas, antibioticos, agentes antituberculosis, agentes colinergicos, antimuscarmicos, simpatomimeticos, agentes simpatolfticos, farmacos autonomicos, preparaciones de hierro, hemostaticos, farmacos cardiacos, agentes hipertensores, vasodilatadores, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agonistas de opio, anticonvulsivos, tranquilizantes, estimulantes, barbituratos, sedantes, expectorantes, antiemeticos, farmacos gastrointestinales, antagonistas de metales pesados, agentes antitiroides, relajantes del musculo liso genitourinario y vitaminas. Los principios activos solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato de abacavir, Aciclovir, acido aminocaproico, alendronato sodico, clorhidrato de amitriptilina, anfetamina, acetaminofeno, alopurinol, amoxicilina, atenolol, sulfato de atropina, azitromicina, basalacida, clorhidrato de benceprilo, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de burpropiona, buformina, calaciclovir, captoprilo, cefprozilo, clorhidrato de cetiricina, cimetidina, ciprofloxacina, clindamicina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de clorpromacina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de clonidina, bisulfato de clopidogrel, cloxacilina sodica, fosfato de codema, colchicinas, ciclofosfamida, citrato de dietilcarbamazina, diltiazem, doxiciclina, doxepina, DL- metionina, eprosartano, clorhidrato de etambutol, etosuximida, eritromicina, fexofenadina, sulfato ferroso, clorhidrato de fluoxetina,fluvastatina, fosonopril sodico, gabapentina, clorhidrato de hidralazina, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidroxicina, hidroxiurea, sulfato de indinavir, isoniazida, mononitrato de isosorbida, lactobioanto, lamuvidina, clorhidrato de levamisol, levofloxacina, lisinopril, losartano potasico, clorhidrato de metformina, metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de metoprolol, clorhidrato de minociclina, montelukast sodico, naproxeno sodico, bromuro de neoestigmina, nicotinamida, niacina, nifurtimox, clorhidrato de nortriptilina, olanzepina, cloruro de oxibutinina, penicilamina, penicilina V potasica, feniloma sodica, fenformina, pramipexol, pravastatina sodica, cloruro potasico, fosfato de primacina, prometacina, clorhidrato de prometacina, clorhidrato de propanolol, clorhidrato de propoxifeno, clorhidrato de pseudoefedrina, bromuro de piridoestigmina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de quinaprilo, cetiapina, ramiprilo, clorhidrato de ranitidina, reboxetina, risedronato sodico, maleato de rosiglitazona, sildenafilo, valproato sodico, sulfato de salbutamol, stavudina, sumanirol, succinato de sumatriptano, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de tetraciclina, meleato de timolol, clorhidrato de tramadol, clorhidrato de valaciclovir, vancomicina, clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de verapamilo, warfarina sodica o combinaciones de los mismos. Los farmacos altamente solubles en agua, tales como el metilfenidato y sus sales incluyendo clorhidrato de metilfenidato, se benefician la mayona de formas de dosificacion de la invencion. El agente farmaceutico esta presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso del peso total del nucleo de matriz sin recubrir, preferentemente de aproximadamente el 4 % en peso a aproximadamente el 16 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 11 % en peso.
El material hidrofobo dentro del nucleo de matriz actua como un agente de retardo de la velocidad de liberacion. El material hidrofobo es un material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un polfmero. Los ejemplos no limitantes de materiales hidrofobos adecuados incluyen un glicerido (por ejemplo, behenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, triestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo o triacetato de glicerilo), aceite de ricino hidrogenado, un aceite vegetal hidrogenado, una celulosa insoluble en agua (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, nitrocelulosa, diacetato de celulosa o triacetato de celulosa), una cera o una sustancia tipo cera (por ejemplo, cera de carnauba, cera de esteres de cetilo, cera de abejas, cera de ricino, cera emulsionante cationica, cera emulsionante de cetrimida, una cera emulsionante, cera microcristalina, una cera no ionica, una cera emulsionante no ionica, parafina, cera de petroleo, cera de ceresina de petroleo, cera de esperma de ballena, cera blanca o cera amarilla), una grasa, un aceite, un acido graso, un emulsionante, un almidon modificado, un alcohol graso, una protema (por ejemplo, cerna), shellac o un polfmero (por ejemplo, una poliolefina, un poliuretano, un polivinilcloruro, un acetato de polivinilo, un polfmero de acido acnlico, un polfmero de acido metacnlico). Estos y otros materiales hidrofobos adecuados se describen en Kibbe, Authur H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed. (2000) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990). Preferentemente el material hidrofobo comprende etil celulosa, tal como AQUALON™ T10 EC y/o behenato de glicerilo, tal como COMPRITOL™ 888 ATI. El material hidrofobo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso del peso total del nucleo de matriz sin recubrir, preferentemente de aproximadamente el 12 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 19 % en peso a aproximadamente el 30 % en peso.
El nucleo de matriz tambien puede incluir un modificador de la liberacion para modificar la velocidad de liberacion del agente farmaceutico del nucleo de matriz. Los modificadores de liberacion ejemplares incluyen, pero no se limitan a,
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celulosas hidrofilas (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, hidroxietil celulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa o hidroximetil propil celulosa); sacaridos (por ejemplo, pululano, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, manosa, galactosa o sorbitol); polisacaridos (por ejemplo, polidextrosa, goma guar, hidroxipropil guar, alginato, polisorbato, goma xantana o carboximetil hidroxipropil guar), polivinilpirrolidona y cema. Los modificadores de liberacion preferidos incluyen hidroxipropil celulosa de alta viscosidad (KLUCEL™ HXF) e hidroxipropil celulosa de baja viscosidad (KLUCEL™ EF). Cuando se incluye, el modificador de la liberacion esta presente en una cantidad hasta aproximadamente el 40 % en peso, de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 17 % en peso del peso total del nucleo de matriz sin recubrir, preferentemente de aproximadamente el 4 % en peso a aproximadamente el 14 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso. En algunas realizaciones, el modificador de liberacion esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 17 % en peso.
El nucleo de matriz de las formas de dosificacion solidas de la presente invencion puede incluir al menos una carga farmaceuticamente aceptable como un excipiente. El termino “cargas” como se usa en el presente documento significa las cargas o los aglutinantes que se usan para la produccion farmaceutica ordinaria e incluye excipientes que facilitan el flujo y la compresion de materiales en polvo y dan resistencia a las formas de dosificacion solidas. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cargas adecuadas para su uso en el nucleo de matriz de la presente invencion: celulosa microcristalina, citrato sodico, fosfato dicalcico, dioxido de silicio coloidal, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, lactitol, dextrosa, acacia, hipromelosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietilcelulosa, almidon y almidon pregelatinizado, prefiriendose celulosa microcristalina, tal como PROSOLV™ HD90, en algunas realizaciones. La carga puede estar presente en una cantidad de hasta el 75 % del peso total del nucleo de matriz sin recubrir. El contenido de la carga en el nucleo de matriz puede aumentarse o disminuirse en base a diversos factores tales como carga de agente activo, solubilidad de agente activo y perfil de liberacion deseado. Cuando se incluye una carga, la carga esta generalmente presente en una cantidad de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 %, preferentemente de aproximadamente el 50 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 50 % en peso a aproximadamente el 65 % en peso o incluso de aproximadamente el 50 % en peso a aproximadamente el 58 % en peso.
El nucleo de matriz de la forma de dosificacion solida de la presente invencion puede incluir ademas al menos un lubricante farmaceuticamente aceptable como un excipiente. El termino “lubricante” como se usa en el presente documento incluye excipientes que reducen la friccion, el calor y el desgaste cuando se aplican como un recubrimiento de superficie a partes que se mueven dentro del equipo usado para fabricar las matrices, tales como punzones y troqueles. Los lubricantes adecuados incluyen, bien individualmente o en combinacion, un glicerido (por ejemplo, behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888 ATO), trimiristato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, triestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo); acido estearico y sales del mismo, incluyendo estearatos de magnesio, calcio, aluminio, cinc y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, SerotexTM); sflice coloidal; talco; ceras; acido borico; benzoato sodico; acetato sodico; fumarato sodico; DL-leucina; polietilenglicol (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato sodico; lauril sulfato sodico; y lauril sulfato magnesico. El lubricante se selecciona mas preferentemente del grupo que consiste en sales de acido estearico tales como estearato calcico y estearato magnesico, acido estearico, fumarato de estearilo sodico, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico y mezclas de los mismos. El estearato magnesico es un lubricante particularmente preferido. El lubricante se selecciona mas preferentemente del grupo que consiste en sales de acido estearico tales como estearato calcico y estearato magnesico, acido estearico, fumarato de estearilo sodico, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico y mezclas de los mismos. El estearato magnesico es un lubricante particularmente preferido. Cuando esta presente, la cantidad de lubricante en el nucleo de matriz es de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso del peso total del nucleo de matriz sin recubrir, preferentemente de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 3 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso.
El nucleo de matriz tambien puede incluir un deslizante para mejorar el flujo de la mezcla a traves de la tolva usada para formar las matrices. Los deslizantes adecuados incluyen dioxido de silicio coloidal (tal como Cab-O-SilTM, M5), silicato de aluminio, talco, celulosa en polvo, trisilicato de magnesio, dioxido de silicio, caolm, monoestearato de glicerol, estearatos metalicos tales como estearato magnesico, dioxido de titanio y almidon. El dioxido de silicio coloidal es un deslizante preferido. Cuando esta presente, la cantidad de deslizante en el nucleo de matriz es de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso del peso total del nucleo de matriz sin recubrir, preferentemente de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 7 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 4 % en peso.
Otros excipientes para su uso en el nucleo de matriz, tales como colorantes, sabores, edulcorantes y estabilizantes, se conocen en la tecnica farmaceutica y pueden usarse en composiciones de la presente invencion.
En algunas realizaciones, el nucleo de matriz comprende de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 25 % en peso del agente farmaceutico soluble en agua, hasta aproximadamente el 5 % en peso de lubricante, hasta
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aproximadamente el 75 % en peso de carga, hasta aproximadamente el 25 % en peso de modificador de liberacion y hasta aproximadamente el 10 % en peso de deslizante. En algunas realizaciones distintas, el nucleo de matriz comprende de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 40 % en peso del material hidrofobo, de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 16 % en peso del agente farmaceutico soluble en agua, de
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 3 % en peso de lubricante, de aproximadamente el 50 a
aproximadamente el 70 % en peso de carga, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 % en peso de modificador de liberacion y hasta aproximadamente el 7 % en peso de deslizante. En aun realizaciones distintas, el nucleo de matriz comprende de aproximadamente el 19 a aproximadamente el 39 % en peso del material hidrofobo, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 11 % en peso del agente farmaceutico soluble en agua, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2 % en peso de lubricante, de aproximadamente el 50 a
aproximadamente el 58 % en peso de carga, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 17 % en peso de
modificador de liberacion y hasta aproximadamente el 4 % en peso de deslizante.
El recubrimiento de barrera de la forma de dosificacion solida comprende un polfmero hidrosoluble y agentes anti- pegajosidad opcionales o agentes potenciadores de la viscosidad opcionales. El polfmero soluble en agua del recubrimiento de barrera puede ser cualquier polfmero soluble en agua y es preferentemente un polfmero altamente soluble en agua. Los materiales adecuados para su uso como el recubrimiento de barrera incluyen hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etilhidroxi etil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroximetil propil celulosa, alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, un oxido de polialquileno, un polialquilen glicol, un polfmero de acido acnlico, un copolfmero de acetato de vinilo, un polisacarido, un copolfmero de acido metacnlico o un copolfmero de anhfdrido maleico/metil vinil eter. En una realizacion, el recubrimiento de barrera contiene hipromelosa. El recubrimiento de barrera se usa en una cantidad que es una ganancia de peso de aproximadamente el 2,0 % en peso a aproximadamente el 6,0 % en peso del peso total del nucleo de matriz sin recubrir, preferentemente de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 3,5 % en peso a aproximadamente el 4,5 % en peso.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de barrera puede incluir un agente anti-pegajosidad para reducir la aglomeracion del recubrimiento durante la aplicacion. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-pegajosidad para su uso en el recubrimiento de barrera incluyen talco, monoestearato de glicerilo, estearato magnesico, estearato calcico, acido estearico y mezclas de los mismos. Cuando esta presente, la cantidad de agente anti-pegajosidad en el recubrimiento de barrera es de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso basandose en el peso total del recubrimiento de barrera.
Otros excipientes para su uso en el recubrimiento de barrera, tales como modificadores de la viscosidad, se conocen en la tecnica farmaceutica y pueden usarse en composiciones de la presente invencion.
El recubrimiento de liberacion modificada incluye un polfmero hidrofobo, un agente formador de poros hidrofilo y agentes plastificantes y anti-pegajosidad adicionales. Cualquier polfmero hidrofilo puede usarse en el recubrimiento de liberacion modificada de la forma de dosificacion solida. Se prefieren polfmeros no hinchables. Los polfmeros hidrofobos adecuados para su uso en el recubrimiento de liberacion modificada en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, etil celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, nitrocelulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polviinilo, polimetilmetacrilato, polietilacrilato, poliacrilatos, polimetacrilatos tales como Eudragit™ (un copolfmero de metacrilato de amonio disponible de Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania), polivinilcloruro, polietileno, poliproileno, poliisobuteno, politrimetilamonioetilmetacrilato o un polfmero o copolfmero en bloque de los mismos. El polfmero hidrofobo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso del peso total del recubrimiento de liberacion modificada, preferentemente de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 60 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 25 % en peso a aproximadamente el 55 % en peso.
La etil celulosa es un polfmero hidrofobo preferido para su uso en el recubrimiento de liberacion modificada. La etil celulosa puede ser una dispersion de etil celulosa que contiene etil celulosa, un plastificante adecuado y estabilizantes. Un ejemplo de una clasificacion adecuada de dispersion de etil celulosa esta disponible de Colorcon, Inc. de West Point, Pa., bajo la marca SURELEASE™, que contiene aproximadamente un 25 % de solidos en peso.
Cualquier agente formador de poros hidrofilo puede usarse en el recubrimiento de liberacion modificada y puede ser un solido o un lfquido. Los gentes formadores de poros adecuados incluyen, pero no se limitan a, un polfmero (por ejemplo, polivinilpirrolidona, un oxido de polialquileno o un polialquilenglicol), una celulosa o un eter de celulosa (por ejemplo hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetil celulosa o hidroximetil propil celulosa), una protema, un derivado de protema, un sacarido (por ejemplo, pululano, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, manosa, galactosa o sorbitol), un polsiacarido (por ejemplo, polidextrosa, goma guar, hidroxipropil guar, alginato, goma xantana o carboximetil hidroxipropil guar), una sal de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, cloruro sodico, bromuro sodico, cloruro potasico, sulfato potasico, fosfato potasico, acetato sodico o citrato sodico). El agente formador de poros hidrofilo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 95 % en peso del peso total del
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recubrimiento de liberacion modificada, preferentemente de aproximadamente el 40 % en peso a aproximadamente el 80 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 45 % en peso a aproximadamente el 75 % en peso.
Preferentemente, el agente formador de poros es una hidroxialquil alquil celulosa, carboximetil celulosa o una sal del mismo, tal como hidroxietil metil celulosa, hipromelosa, carboximetil celulosa o carboximetil celulosa sodica. Lo mas preferentemente, el componente hidrosoluble es hipromelosa, tal como OPADRY™ (disponible de Colorcon, West Point, Pa.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberacion modificada puede incluir cualquier agente anti-pegajosidad para reducir la aglomeracion del recubrimiento durante la aplicacion. Los ejemplos no limitantes de agentes anti- pegajosidad para su uso en el recubrimiento de liberacion modificada incluyen talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato calcico, acido estearico y mezclas de los mismos. Cuando esta presente, la cantidad del agente anti-pegajosidad en el recubrimiento de liberacion modificada es de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso basado en el peso total del recubrimiento de liberacion modificada.
En una realizacion, el recubrimiento de liberacion modificada incluye SURELEASE™ (disponible de Colorcon) como el polfmero hidrofobo y OPADRY™ (disponible de Colorcon) como el agente formador de poros. Se ensayaron relaciones en peso de 70:30, 80:20, 90:10 y 95:5 de SURELEASE™ a OPADRY™, pero los recubrimientos con igual a o mas del 80 % de SURELEASE™ mostraron una liberacion variable para algunos recubrimientos. Cuando los nucleos se recubren con etil celulosa e hipromelosa en relaciones menos de 80:20, se logra un perfil de liberacion de farmaco deseado con caractensticas de orden cero.
En algunos casos, el recubrimiento de liberacion modificada contiene de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 70 % en peso del polfmero hidrofobo, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 95 % en peso del agente formador de poros hidrofilo, hasta aproximadamente el 40 % en peso de plastificante y hasta el 50 % en peso de agente anti-pegajosidad. En otros casos, el recubrimiento de liberacion modificada contiene de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60 % en peso del polfmero hidrofobo, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 80 % en peso del agente formador de poros hidrofilo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35 % en peso de plastificante y hasta el 20 % en peso de agente anti-pegajosidad. En aun otros casos, el recubrimiento de liberacion modificada contiene de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 55 % en peso del polfmero hidrofobo, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 75 % en peso del agente formador de poros hidrofilo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30 % en peso de plastificante y hasta el 10 % en peso de agente anti-pegajosidad.
En una realizacion de la invencion, la relacion en peso del polfmero hidrofobo al agente formador de poros hidrofilo es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 y preferentemente de aproximadamente 1,25:1 a aproximadamente 2,33:1,
En los resultados del Ejemplo 3, se descubrio que el recubrimiento polimerico de mezclas de polfmeros de etil celulosa hidrofoba y de hipromelosa hidrofoba son susceptibles al agrietamiento de la pelfcula. Esto puede resultar en cambios en el perfil de disolucion tras el almacenamiento. El agrietamiento de la pelfcula puede superarse impartiendo flexibilidad al recubrimiento de liberacion modificada y/o anadiendo plastificante. SURELEASE™ y OPADRY™ contienen ambos algo de plastificante. Sin embargo, se anade una cantidad adicional de al menos aproximadamente un 4, un 5, un 6, un 7, un 8, un 9 o un 10 % en peso de plastificante o mas para prevenir que el recubrimiento se agriete en condiciones de almacenamiento, como se muestra por los resultados del Ejemplo 3. Puede usarse cualquier plastificante para recubrimientos de comprimidos. Los plastificantes ejemplares son triacetina, abietato de metilo, citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, adipato de diisooctilo, oleato de amilo, ricinoleato de butilo, benzoato de bencilo, esteres de butilo y glicol de acidos grasos, carbonato de butil diglicol, oleato de butilo, estearato de butilo, adipato de di(p-metoxietilo), sebacato de dibutilo, tartrato de dibutilo, adipato de diisobutilo, adipato de dihexilo, di(2-etil butirato) de trietilenglicol, di-(2-etil hexoato) de polietilenglicol, monolaurato de dietilenglicol, ester de polietileno monomerico, ester metilico hidrogenado de rosina, oleato de metoxietilo, estearato de butoxietilo, glicolato de butil ftalil butilo, tributirato de glicerol, dipelargonato de etilenglicol, p-(p-terc- amilfenoxi)etanol, p-(p-terc-butilfenoxi)etanol, p-(p-terc-butilfenoxietil)-acetato, bis-p-(p-terc-butilfenoxidietil)eter, alcanfor, un hidrocarburo basado en petroleo, ftalato de diamilo, (diamilfenoxi)etanol, oxido de difenilo, hidrobietilalcohol, becolina, acetiltributilcitrato, polietilenglicol, aceite de ricino soplado o triacetato de glicerilo. En una realizacion el plastificante fue triacetina. Cuando esta presente, la cantidad de plastificante anadido en el recubrimiento de liberacion es de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso del peso total del recubrimiento de liberacion modificada, preferentemente de aproximadamente el 4 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso. Cuando esta presente, la cantidad de plastificante total en el recubrimiento de liberacion es de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 30 % en peso.
La forma de dosificacion solida de la invencion puede opcionalmente incluir un sobre-recubrimiento para proporcionar una explosion de dosis inicial de un agente activo. El sobre-recubrimiento contiene cualquier agente
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farmaceuticamente activo, un poUmero soluble en agua, un agente anti-pegajosidad opcional, un plastificante opcional, un estabilizante opcional y un agente potenciador de la viscosidad opcional. El sobre-recubrimiento, si esta presente, se aplica al comprimido de nucleo de matriz recubierto de liberacion modificada, opcionalmente recubierto de barrera. Los ejemplos de tales agentes activos incluyen cualquier farmaco insoluble en agua, asf como cualquier farmaco soluble en agua tales como aquellos listados anteriormente con respecto al agente activo del nucleo de matriz. En algunos casos, se prefiere un agente activo soluble en agua en el sobre-recubrimiento. En algunas realizaciones, el agente farmaceuticamente activo dentro del sobre-recubrimiento es el mismo agente activo que se incluye en el nucleo de matriz. En otras realizaciones, el agente farmaceuticamente activo dentro del sobre- recubrimiento es diferente del agente activo que se incluye en el nucleo de matriz.
En algunas realizaciones, el agente activo no es altamente soluble en agua y forma una suspension en lugar de una solucion con el polfmero soluble en agua. El tamano de partfcula del agente activo y cualquier otro componente sin disolver en tal suspension de sobre-recubrimiento puede estar en el intervalo de las micras para minimizar el asentamiento de estos componentes en la suspension y para mantener una suspension homogenea.
El polfmero soluble en agua del sobre-recubrimiento puede ser cualquier polfmero soluble en agua y es preferentemente un polfmero altamente soluble en agua. Los materiales adecuados para su uso en el sobre- recubrimiento incluyen hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etilhidroxi etil celulosa, etil metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroximetil propil celulosa, alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, un oxido de polialquileno, un polialquilen glicol, un polfmero de acido acnlico, un copolfmero de acetato de vinilo, un polisacarido, un copolfmero de acido metacnlico o un copolfmero de anhfdrido maleico/metil vinil eter. En algunas realizaciones, el sobre-recubrimiento contiene hipromelosa. Cuando esta presente, el sobre-recubrimiento se usa en una cantidad que es una ganancia de peso de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso del peso total de la forma de dosificacion solida sobre recubierta, preferentemente de aproximadamente el 4 % en peso a aproximadamente el 12 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 6 % en peso.
El sobre-recubrimiento puede contener un plastificante. Puede usarse cualquier plastificante para recubrimientos de comprimidos. Los plastificantes ejemplares son aquellos descritos anteriormente para el sobre-recubrimiento. En algunas realizaciones, el plastificante es triacetina o polietilenglicol. Cuando esta presente, la cantidad de plastificante en el sobre-recubrimiento es de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 30 % en peso del peso total del sobre-recubrimiento.
En algunas realizaciones, el sobre-recubrimiento puede incluir un agente anti-pegajosidad para reducir la aglomeracion del recubrimiento durante la aplicacion. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-pegajosidad para su uso en el sobre-recubrimiento incluyen talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato calcico, acido estearico y mezclas de los mismos. Cuando esta presente, la cantidad de agente anti-pegajosidad en el sobre recubrimiento es de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso basado en el peso total del recubrimiento.
El sobre-recubrimiento puede incluir un estabilizante opcional para minimizar o prevenir la degradacion del agente farmaceuticamente activo en el sobre-recubrimiento. Puede usarse cualquier compuesto farmaceuticamente aceptable que minimice la degradacion del agente farmaceuticamente activo en el sobre-recubrimiento. Por ejemplo, puede usarse un compuesto acido tal como acido clorhfdrico o acido fumarico para estabilizar el agente activo cuando el agente activo es mas estable en pH acido. Por ejemplo, puede usarse un acido para estabilizar metilfenidato. Un experto en la materia identificana rapidamente los estabilizantes adecuados para los agentes activos particulares de las formas de dosificacion de la invencion. Cuando esta presente, la cantidad de estabilizante en el sobre-recubrimiento es de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso basado en el peso total del sobre-recubrimiento.
El sobre-recubrimiento puede incluir tambien un agente potenciador de la viscosidad opcional para reducir el asentamiento del agente activo en el sobre-recubrimiento, particularmente cuando el sobre-recubrimiento se aplica como una suspension en lugar de como una solucion. Los ejemplos no limitantes de agentes potenciadores de la viscosidad para su uso en el sobre-recubrimiento incluyen un azucar (dextrosa, glucosa y sacarosa), un derivado de celulosa tal como carboximetilcelulosa sodica o calcica e hidroxipropil celulosa, un polisacarido, una pectina, agar, carragenina, una goma hidrofila tal como goma acacia, goma guar, goma arabiga y goma xantana, acido algmico, un alginato, dextrano, una resina de carbomero y mezclas de los mismos. Cuando esta presente, la cantidad de agente potenciador de la viscosidad en el sobre-recubrimiento es de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso basado en el peso total del sobre-recubrimiento.
Cuando la forma de dosificacion solida se sobre recubre como se describe en el presente documento, la velocidad de liberacion del farmaco ya no es de orden cero cuando se usa el mismo farmaco dentro del nucleo de matriz en el sobre-recubrimiento. Cuando se usa un farmaco diferente en el nucleo de matriz que el que se usa en el sobre- recubrimiento, la velocidad de liberacion del farmaco del farmaco dentro del nucleo de matriz es de orden cero, pero la velocidad de liberacion del farmaco del farmaco en el sobre-recubrimiento ya no es de orden cero.
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En algunas realizaciones, el sobre-recubrimiento contiene de aproximadamente el 25 % en peso a aproximadamente el 77 % en peso del agente farmaceutico, de aproximadamente el 23 % en peso a aproximadamente el 75 % en peso del pokmero soluble en agua, hasta aproximadamente el 50 % en peso del agente anti-pegajosidad, hasta aproximadamente un 10 % en peso del estabilizante y hasta aproximadamente un 20 % en peso del agente potenciador de la viscosidad. En otros casos, el sobre-recubrimiento incluye de aproximadamente el 36 % en peso a aproximadamente el 45 % en peso del agente farmaceutico, de aproximadamente el 55 % en peso a aproximadamente el 64 % en peso del poffmero soluble en agua, hasta aproximadamente el 5 % en peso del agente anti-pegajosidad, hasta aproximadamente el 1 % en peso del estabilizante y hasta aproximadamente el 2 % en peso del agente potenciador de la viscosidad.
En algunas realizaciones, la relacion en peso del poffmero soluble en agua al agente farmaceutico en el sobre- recubrimiento es de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 3,0:1, preferentemente de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 1,8:1.
El nucleo de matriz, el sobre-recubrimiento, el recubrimiento de liberacion modificada y/o el recubrimiento de barrera pueden incluir excipientes convencionales adicionales conocidos en la tecnica. A traves de la seleccion y la combinacion de excipientes, pueden proporcionarse formas de dosificacion solidas que exhiben un rendimiento mejorado con respecto a, entre otras propiedades, eficacia, biodisponibilidad, tiempo de eliminacion, estabilidad, seguridad, perfil de disolucion, perfil de desintegracion y/u otras propiedades farmacocineticas, qmmicas y/o ffsicas. Donde la composicion se formula como un comprimido, la combinacion seleccionada de excipientes proporciona comprimidos que pueden exhibir mejora, entre otras propiedades, en el perfil de disolucion, la dureza, la resistencia al aplastamiento y/o la friabilidad.
Las formas de dosificacion solidas pueden formularse en una diversidad de estructuras ffsicas o formas, incluyendo comprimidos, pastillas para chupar y comprimidos encapsulados. No es necesaria una geometffa especializada del nucleo de matriz en la presente invencion. El nucleo de matriz puede estar en cualquier forma conocida en la industria farmaceutica y adecuada para el transporte de farmacos, tales como en forma esferica, ciffndrica o conica. Se prefieren los comprimidos.
Las formulaciones de metilfenidato de la presente invencion pueden administrarse a ninos y adultos y tienen preferentemente una duracion de la accion de aproximadamente 6 horas y no mas de aproximadamente 10 horas. La formulacion de metilfenidato de la invencion debe tomarse a la hora del desayuno y se disena para eliminar la necesidad de dosificacion en el colegio o el trabajo durante la hora del almuerzo. Si un paciente requiere mas de 10 horas de tratamiento por dfa debe tomarse en la comida una dosis adicional de metilfenidato de liberacion inmediata. Si el paciente requiere un tratamiento de 24 horas debe darse a la hora de comer una dosis adicional de la formulacion de la invencion.
Las formas de dosificacion solidas de la presente invencion se fabrican por un metodo sencillo en condiciones ambientales sin el uso de equipamiento de fabricacion caro. Otros metodos, tales como la granulacion en humedo, son mas caros, consumen mas tiempo, implican mas excipientes y requieren mas equipo capital. El metodo proporciona la facilidad de fabricacion y la liberacion de farmaco de una forma sustancialmente lineal durante un periodo de tiempo extendido. El metodo comprende mezclar entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el
50 % del material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un poffmero, de aproximadamente el 2 al 25 % en peso del agente farmaceutico hidrosoluble, la carga opcional, el modificador de liberacion opcional, el lubricante opcional y el deslizante opcional para formar una mezcla y comprimir la mezcla. En una realizacion, la mezcla comprende no mas de aproximadamente el 9, el 10, el 11, el 12 o el 13 % en peso del agente farmaceutico soluble en agua. La mezcla puede formarse y/o comprimirse en condiciones ambientales. Cualquier metodo convencional de compresion directa es adecuado para preparar el nucleo de matriz.
Para incluir un recubrimiento de barrera en la forma de dosificacion, el nucleo de matriz se recubre con un poffmero soluble en agua, opcionalmente mezclado con un agente anti-pegajosidad, para formar un recubrimiento de barrera que rodea al nucleo de matriz. Los metodos de recubrimiento se conocen bien en la tecnica. Despues de que se haya secado el recubrimiento de barrera, se recubre con el recubrimiento de liberacion modificada. Una vez que se ha secado el recubrimiento de liberacion modificada, la forma de dosificacion puede almacenarse. La forma de dosificacion solida es capaz de liberar el agente farmaceutico a una velocidad de orden cero durante un periodo de al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 horas despues de la administracion a un sujeto.
51 la forma de dosificacion tiene que incluir un sobre-recubrimiento, el nucleo de matriz recubierto de liberacion modificada se recubre con una mezcla del agente farmaceuticamente activo soluble en agua, el poffmero soluble en agua, el agente anti-pegajosidad opcional, el estabilizante opcional y el agente potenciador de la viscosidad opcional y se seca. Pueden usarse metodos de recubrimiento convencionales. La forma de dosificacion sobre recubierta puede almacenarse.
En una realizacion, el agente farmaceutico activo se coloca en un mezclador V o un aparato de mezclado similar con el material hidrofobo, la carga opcional, el modificador de liberacion opcional, el lubricante opcional y el deslizante opcional y se mezcla durante varios minutos a condiciones ambientales. La mezcla se comprime usando una prensa
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de comprimidos Korsch PH 106 u otro equipo de formacion de comprimidos convencional en condiciones ambientales sin uso de calor o disolvente para formar el nucleo de matriz. El nucleo de matriz despues se recubre con el recubrimiento de barrera y el recubrimiento de liberacion modificada usando un recubridor Vector Hi o un aparato de recubrimiento comparable. Por ejemplo, el clorhidrato de metilfenidato se coloca en un mezclador V con etil celulosa y celulosa microcristalina silicificada y se mezcla durante cinco minutos. En lo sucesivo, se anade dioxido de silicio coloidal como un deslizante y la mezcla se mezcla durante otros cinco minutos. La mezcla se comprime usando una prensa de comprimidos Korsch PH 106 en condiciones ambientales. El nucleo de matriz resultante despues se recubre con un recubrimiento de hipromelosa y un recubrimiento de liberacion modificada que contiene hipromelosa, etil celulosa y triacetina opcional usando un recubridor Vector-Hi.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invencion. Debe apreciarse por aquellos expertos en la materia que las tecnicas desveladas en los ejemplos que siguen representan enfoques a los que los inventores han encontrado funcionar bien en la practica de la invencion y de esta manera pueden considerarse que constituyen ejemplos de modos para su practica.
Ejemplo de Referencia 1
Se coloco clorhidrato de metilfenidato en un mezclador V con etil celulosa, hidroxipropil celulosa y celulosa microcristalina silicificada y se mezclo durante cinco minutos. En lo sucesivo, se anadio estearato magnesico como un lubricante y la mezcla se mezclo durante otros cinco minutos. Despues, la mezcla se comprimio usando una prensa de comprimidos Korsch PH 106 en condiciones ambientales para formar un nucleo de matriz. El nucleo de matriz contema los ingredientes en la tabla a continuacion.
Ingrediente
Peso (mg)
Metilfenidato HCl
21
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ HXF)
25
Etil celulosa (AQUALON™ T10 EC)
75
Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™ HD90)
126,5
Estearato magnesico
2,5
Total
250
El clorhidrato de metilfenidato fue el agente farmaceutico soluble en agua, la etil celulosa fue el material hidrofobo, la hidroxipropil celulosa de alta viscosidad fue el modificador de la velocidad, la celulosa microcristalina silicificada fue una carga y el estearato magnesico se uso como un lubricante.
En un ejemplo (proporcionado para fines de referencia solamente), los comprimidos no se recubrieron. Las caractensticas de liberacion de los comprimidos se ensayaron colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en la Figura 1A y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm. La Figura 1B es un grafico de ln (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion del tiempo e indica la liberacion de farmaco de primer orden para los comprimidos de nucleo de matriz sin recubrir.
En otro ejemplo de referencia, los nucleos de matriz se recubrieron con un recubrimiento de liberacion modificada que comprendfa un 70 % de SURELEASE™ y un 30 % de OPADRY™ (% p/p de contenido solido). Los comprimidos se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta el 8 % en peso basandose en la ganancia de peso del comprimido, y algunos comprimidos no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberacion de orden cero se determino experimentalmente colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en la Figura 2A y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm. La Figura 2B es un grafico de ln (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion del tiempo e indica la liberacion de farmaco de orden cero para los comprimidos recubiertos.
Ejemplo de Referencia 2
Se produjo un nucleo de matriz de acuerdo con el metodo de produccion del ejemplo de referencia 1. El nucleo de matriz contema los ingredientes en la tabla a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ingrediente
Peso (mg)
Metilfenidato HCl
21
Behenato de glicerilo (COMPRITOL™ 888 ATO)
31,25
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ EF)
12,25
Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™ HD90)
185,25
Dioxido de silicio coloidal
5,0
Total
255
El clorhidrato de metilfenidato fue el agente farmaceutico soluble en agua, la hidroxipropil celulosa de baja viscosidad se uso como un modificador de la velocidad, el behenato de glicerilo se anadio tanto como material hidrofilo como un lubricante, la celulosa microcristalina silicificada fue una carga y el dioxido de silicio coloidal se uso como un deslizante.
En un ejemplo, los comprimidos no se recubrieron. Las caractensticas de liberacion de los comprimidos se ensayaron colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en la Figura 3 y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm.
En otro ejemplo, los nucleos de matriz se recubrieron con un recubrimiento de liberacion modificada que comprendfa un 70 % de SuRELEASE™ y un 30 % de OPADRY™ (% p/p de contenido solido). Los comprimidos se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta el 8 % en peso basandose en la ganancia de peso del comprimido, y algunos comprimidos no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberacion de orden cero se determino experimentalmente colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en la Figura 4A y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm. La Figura 4B es un grafico de ln (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion del tiempo e indica la liberacion de farmaco de orden cero para los comprimidos recubiertos al 6 % y al 8 %.
Ejemplo de Referencia 3
Despues de que se formaran los nucleos de matriz del ejemplo de referencia 1, se recubrieron con un recubrimiento que comprende un 80 % de SURELEASE™ y un 20 % de OPADRY™ (% p/p de contenido solido). Los comprimidos se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta el 8 % en peso basandose en la ganancia de peso del comprimido, y algunos comprimidos no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberacion de orden cero se determino experimentalmente colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en la Figura 5A y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm. La Figura 5B es un grafico de ln (100 % de clorhidrato de metilfenidato disuelto) como una funcion del tiempo e indica la liberacion de farmaco de orden cero para los comprimidos recubiertos al 4 %. Se espera que los comprimidos que tienen un recubrimiento de polfmero del 6 % o del 8 % mostranan un perfil de liberacion de orden cero si el ensayo se extendiera mas alla de 12 horas.
Ejemplo de Referencia 4
Despues de que se formaran los nucleos de matriz del ejemplo de referencia 1, se recubrieron con un recubrimiento que comprende un 95 % de SURELEASE™ y un 5 % de oPaDRY™ (% p/p de contenido solido). Los comprimidos se recubrieron con cantidades variables de recubrimiento, hasta el 6 % en peso basandose en la ganancia de peso del comprimido, y algunos comprimidos no se recubrieron. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberacion de orden cero se determino experimentalmente colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en la Figura 6 y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm. Se espera que los comprimidos que tienen un recubrimiento de polfmero del 4, el 5 o el 6 % mostranan un perfil de liberacion de orden cero si el ensayo se extendiera mas alla de 12 horas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de Referencia 5
Los comprimidos de nucleo de matriz se prepararon como en el Ejemplo de referencia 1. Estos se recubrieron con una mezcla de etil celulosa e hipromelosa en una relacion de 70:30 p/p. Los comprimidos se colocaron en un horno a una temperatura de 50 °C hasta 7 dfas. Se compararon los perfiles de disolucion de los comprimidos antes y despues del calentamiento en horno.
Los comprimidos de matriz sin recubrir proporcionaron un perfil de disolucion con cineticas de liberacion de primer orden. Cuando estos comprimidos de matriz se recubrieron a una ganancia de peso total de al menos el 6 % en peso, se observo una velocidad de disolucion del farmaco menor con caractensticas de orden cero. Sin embargo, cuando los comprimidos recubiertos se colocaron en un horno a 50 °C, la velocidad de disolucion aumento y la forma del perfil revertio a la cinetica de primer orden. Esto es atribuible a la ruptura observada del recubrimiento del polfmero cerca de los bordes de la banda central de los comprimidos. Como resultado del fallo del recubrimiento, la forma del perfil de liberacion del farmaco de los comprimidos recubiertos asumio la de las matrices del nucleo. La ruptura de la pelfcula polimerica puede ser un resultado de uno o mas de los siguientes: (i) fragilidad de la pelfcula polimerica fubrida; (ii) expansion del nucleo del comprimido durante el calentamiento en el horno y/o disolucion in vitro; y (iii) no uniformidad del grosor de la capa polimerica debido al recubrimiento preferencial en las caras superior e inferior de la superficie del comprimido. Este efecto en el perfil de disolucion se elimino optimizando el nivel de plastificante, que aumento la flexibilidad de la pelfcula. La uniformidad del grosor del recubrimiento se mejoro por el diseno apropiado de las herramientas de comprimido.
Ejemplo 1
Otro medio para prevenir tal agrietamiento es aplicar un recubrimiento de barrera antes de la aplicacion del recubrimiento de liberacion modificada. El mismo aparato que se uso en los ejemplos anteriores se uso para aplicar el recubrimiento de barreara y despues el recubrimiento de liberacion modificada. Los comprimidos se recubrieron con un 4 % en peso de recubrimiento de barrera, basado en la ganancia de peso del nucleo de matriz, y bien un 4 % en peso o un 6 % en peso de recubrimiento de liberacion modificada, basado en la ganancia de peso del comprimido, y algunos comprimidos no se recubrieron. En la Figura 8, los comprimidos recubiertos de liberacion modificada al 6 % bien estaban no curados (es decir, sin calentamiento a 50 °C), curados a 50 °C durante 1 dfa o curados a 50 °C durante 7 dfas. La cantidad preferida de recubrimiento para lograr un perfil de liberacion de orden cero se determino experimentalmente colocando comprimidos en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en las Figuras 7 y 8 y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm. La observacion visual revelo que el recubrimiento se mantema intacto durante el proceso de disolucion entero.
En otra realizacion, se prepararon comprimidos que tienen un nucleo de matriz que incluye etil celulosa e hipromelosa en una relacion de 1:3, un recubrimiento de liberacion modificada y un recubrimiento de barrera como se describe anteriormente, excepto que el recubrimiento al 6 % de liberacion modificada incluyo etil celulosa, triacetina e hipromelosa en una relacion de 70:3,5:26,5. Los resultados se representan en la Figura 9. La adicion de un plastificante al recubrimiento de liberacion modificada aumento la flexibilidad del recubrimiento en los comprimidos curados a 50 °C.
Ejemplo de Referencia 5
Se produjo un nucleo de matriz de acuerdo con el metodo de produccion del ejemplo de referencia 1. El nucleo de matriz contema los ingredientes en la tabla a continuacion.
Ingrediente
Peso de Formula A (mg) Peso de Formula B (mg)
Metilfenidato HCl
27 27
Behenato de glicerilo (COMPRITOL™ 888 ATO)
0 75
Etil celulosa (AQUALON™ T10 EC)
135 0
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ HXF)
45 0
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ EF)
0 15
Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™ HD90)
90 183
Estearato magnesico
3 0
Total
300 300
La friabilidad de los comprimidos sin recubrir se ensayo usando un medidor de friabilidad a 100 revoluciones a diferentes valores de dureza para ambas formulaciones. Los resultados se muestran en las Figuras 10 y 11, donde
5
10
15
20
25
“kP” indica kilo libras, una unidad de fuerza para expresar la dureza o la resistencia al aplastamiento de los comprimidos farmaceuticos, y “kN” indica kilo Newtons, una unidad de fuerza de compresion.
Los comprimidos de nucleo de matriz preparados a diversas durezas y bajo diversas fuerzas de compresion se colocaron tambien en una solucion acuosa de acido formico al 0,1 % (pH 2,6). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en las Figuras 12 y 13 y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm.
Ejemplo de Referencia 6
Se prepararon nucleos de matriz como en el ejemplo de referencia 1 que conteman los siguientes ingredientes. Tras la disolucion, los nucleos de matriz mostraron una disolucion similar a aquella informada para otros nucleos de matriz de la invencion.
Ingrediente
Peso de Formula I (mg) Peso de Formula II (mg)
Metilfenidato HCl
14 28
Etil celulosa (AQUALON™ T10 EC)
75 75
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ HXF)
25 25
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ EF)
0 40
Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™ HD90)
133,5 228
Estearato magnesico
2,5 4
Total
250 400
Ejemplo 2
Se prepararon comprimidos de nucleo de matriz que incluyen un recubrimiento de barrera y despues se recubrieron con un recubrimiento de liberacion modificada como se describe en los ejemplos y los ejemplos de referencia anteriores. Estos comprimidos se sobre recubrieron con una solucion de sobre-recubrimiento y se secaron. Los comprimidos sobre recubiertos se recubrieron adicionalmente con un recubrimiento colorante y se secaron para formar el comprimido final. Las formulaciones se prepararon para contener los ingredientes como se muestra a continuacion:
Ingrediente
Peso de Formula C (mg) Peso de Formula D (mg)
Nucleo de matriz
Metilfenidato HCl
21 21
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ HXF)
25 25
Etil celulosa (AQUALON™ T10 EC)
75 75
Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™ HD90)
126,5 126,5
Estearato magnesico
2,5 2,5
Recubrimiento de barrera
OPADRY™ TRANSPARENTE
10,4 10,4
Recubrimiento de liberacion modificada
SURELEASE™ TRANSPARENTE
11,6 20,3
Triacetina
0,6 1,0
OPADRY™ TRANSPARENTE
4,4 7,7
Sobre-recubrimiento
Metilfenidato HCl
6 6
OPADRY™ TRANSPARENTE
9,8 10,5
Recubrimiento de color
OPADRY™ II GRIS
9,1 9,5
Total
301,9 315,4
Ingrediente
Peso de Formula E (mg) Peso de Formula F (mg)
Nucleo de matriz
Metilfenidato HCl
42 42
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ HXF)
25 25
Etil celulosa (AQUALON™ T10 EC)
75 75
Hidroxipropil celulosa (KLUCEL™ EF)
40 40
Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™ HD90)
214 214
Estearato magnesico
4 4
Recubrimiento de barrera
OPADRY™ TRANSPARENTE
16,7 16,7
Recubrimiento de liberacion modificada
SURELEASE™ TRANSPARENTE
16 34,1
Triacetina
0,9 2,0
OPADRY™ TRANSPARENTE
9,7 20,7
Sobre-recubrimiento
Metilfenidato HCl
12 12
OPADRY™ TRANSPARENTE
16,3 17,6
Recubrimiento de color
OPADRY™ II GRIS
14,6 15,6
Total
486,2 518,7
Los comprimidos de Formulas E y F y de Formula C se colocaron en una solucion acuosa de acido clorhndrico al 0,1 % (pH 3,0). Se uso un aparato de paletas USP a 50 rpm para mezclar los comprimidos en solucion acida. Se uso un 5 volumen total de 500 ml del medio de disolucion. A 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas y 12 horas, se determino la cantidad de clorhidrato de metilfenidato disuelta en cada prueba. Los resultados experimentales se representan en las Figuras 14 y 15 respectivamente y se determinaron a traves de espectroscopfa UV a 200 nm.
10 Cuando se introducen elementos de la presente invencion o de la realizacion o realizaciones preferidas de la misma, los artfculos “uno”, “una”, “el/la” y “dicho/dicha” se destinan a significar que son uno o mas de los elementos. Las frases “que comprende”, “que incluye” y “que tiene” se destinan a ser inclusivas y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos listados.
15 En vista de lo anterior, se vera que los varios objetos de la invencion se logran y otros resultados ventajosos se alcanzan.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion solida que comprende:
    un nucleo de matriz que comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 % de un material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un poKmero y un agente farmaceutico hidrosoluble; y
    un recubrimiento de liberacion modificada que rodea el nucleo de matriz, donde el recubrimiento de liberacion modificada comprende un polfmero hidrofobo y un agente formador de poros hidrofilo;
    una barrera hidrosoluble entre el recubrimiento de liberacion modificada y el nucleo de matriz de tal manera que el recubrimiento de barrera rodea al nucleo de matriz y el recubrimiento de liberacion modificada rodea al recubrimiento de barrera;
    donde la forma de dosificacion solida es capaz de liberar el agente farmaceutico a una velocidad de liberacion de orden cero durante un periodo de al menos cuatro horas despues de la administracion a un sujeto.
  2. 2. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1 donde la forma de dosificacion solida es capaz de liberar el agente farmaceutico a una velocidad de liberacion de orden cero durante aproximadamente seis a aproximadamente diez horas despues de la administracion a un sujeto.
  3. 3. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el agente farmaceutico hidrosoluble comprende sulfato de abacavir, Aciclovir, acido aminocaproico, alendronato sodico, clorhidrato de amitriptilina, anfetamina, acetaminofeno, alopurinol, amoxicilina, atenolol, sulfato de atropina, azitromicina, basalacida, clorhidrato de benceprilo, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de burpropiona, buformina, calaciclovir, captoprilo, cefprozilo, clorhidrato de cetiricina, cimetidina, ciprofloxacina, clindamicina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de clorpromacina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de clonidina, bisulfato de clopidogrel, cloxacilina sodica, fosfato de codema, colchicinas, ciclofosfamida, citrato de dietilcarbamazina, diltiazem, doxiciclina, doxepina, DL-metionina, eprosartano, clorhidrato de etembutol, etosuximida, eritromicina, fexofenadina, sulfato ferroso, clorhidrato de fluoxetina, fluvastatina, fosonopril sodico, gabapentina, clorhidrato de hidralazina, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidroxicina, hidroxiurea, sulfato de indinavir, isoniazida, mononitrato de isosorbida, lactobioanto, lamuvidina, clorhidrato de levamisol, levofloxacina, lisinoprilo, losartano potasico, clorhidrato de metformina, metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de metoprolol, clorhidrato de minociclina, montelukast sodico, naproxeno sodico, bromuro de neoestigmina, nicotinamida, niacina, nifurtimox, clorhidrato de nortriptilina, olanzepina, cloruro de oxibutinina, penicilamina, penicilina V potasica, feniloma sodica, fenformina, pramipexol, pravastatina sodica, cloruro potasico, fosfato de primacina, prometacina, clorhidrato de prometacina, clorhidrato de propanolol, clorhidrato de propoxifeno, clorhidrato de pseudoefedrina, bromuro de piridoestigmina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de quinaprilo, cetiapina, ramiprilo, clorhidrato de ranitidina, reboxetina, risedronato sodico, maleato de rosiglitazona, sildenafilo, valproato sodico, sulfato de salbutamol, estavudina, sumanirol, succinato de sumatriptano, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de tetraciclina, meleato de timolol, clorhidrato de tramadol, clorhidrato de valaciclovir, vancomicina, clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de verapamilo, warfarina sodica o combinaciones de los mismos.
  4. 4. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el nucleo de matriz comprende de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 25 % en peso del agente farmaceutico soluble en agua, hasta aproximadamente el 5 % en peso de lubricante, hasta aproximadamente el 75 % en peso de carga, hasta aproximadamente el 25 % en peso de modificador de liberacion y hasta aproximadamente el 10 % en peso de deslizante.
  5. 5. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el recubrimiento de liberacion modificada comprende ademas un plastificante.
  6. 6. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el recubrimiento de liberacion modificada contiene de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 70 % en peso del polfmero hidrofobo, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 95 % en peso del agente formador de poros hidrofilo, hasta aproximadamente el 40 % en peso de plastificante y hasta el 50 % en peso de agente anti-pegajosidad.
  7. 7. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la relacion en peso del polfmero hidrofobo al agente formador de poros hidrofilo es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1.
  8. 8. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el recubrimiento de barrera comprende un polfmero hidrosoluble.
  9. 9. La forma de dosificacion de la reivindicacion 8 donde el polfmero hidrosoluble comprende hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil hidroxietil celulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroximetil celulosa, hidroximetil propilcelulosa, alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, un oxido de polialquileno, un polialquilenglicol, un polfmero de acido acnlico, un copolfmero de acetato de vinilo, un polisacarido, un copolfmero de acido metacnlico o un
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    copoKmero de antudrido maleico/metil vinil eter.
  10. 10. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el recubrimiento de barrera esta presente a una ganancia de peso de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 6 % en peso basado en el peso total del nucleo de matriz.
  11. 11. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende ademas un sobre- recubrimiento que rodea al recubrimiento de liberacion modificado, donde el sobre-recubrimiento comprende un agente farmaceutico y un polfmero hidrosoluble.
  12. 12. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de un comprimido.
  13. 13. Un metodo para fabricar una forma de dosificacion solida que comprende:
    mezclar entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 % de un material hidrofobo no hinchable que comprende al menos un polfmero, de aproximadamente el 2 al 25 % en peso de un agente farmaceutico hidrosoluble, una carga opcional, un lubricante opcional y un deslizante opcional para formar una mezcla; comprimir la mezcla para formar un nucleo de matriz;
    recubrir el nucleo de matriz para formar un recubrimiento de barrera que rodea al nucleo de matriz; secar el recubrimiento de barrera;
    recubrir el nucleo de matriz recubierto de barrera con un recubrimiento de barrera modificado; y secar el recubrimiento de liberacion modificada para formar la forma de dosificacion solida, donde el recubrimiento de barrera comprende un polfmero hidrofobo y un agente formador de poros hidrofilo y la forma de dosificacion solida es capaz de liberar el agente farmaceutico a una velocidad de orden cero durante un periodo de al menos cuatro horas despues de la administracion a un sujeto.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 13 donde el metodo comprende ademas las etapas de recubrir la forma de dosificacion solida con un sobre-recubrimiento, donde el sobre-recubrimiento comprende un polfmero hidrosoluble y un agente farmaceutico.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 13 o 14 donde se produce la forma de dosificacion solida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
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