CN1178648C - H+ 、k+ -atp酶抑制剂在制备用于增强抑制胃酸分泌的口服药物中的用途 - Google Patents

H+ 、k+ -atp酶抑制剂在制备用于增强抑制胃酸分泌的口服药物中的用途 Download PDF

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Abstract

可以得到延长的血浆H+、K+-ATP酶抑制剂浓度分布的新的给药方案。通过在0.5-4小时间隔内连续两次或多次给予单位剂量的H+、K+-ATP酶或每天给药一次的延释的药用组合物获得延长的血浆浓度分布。

Description

H+、K+-ATP酶抑制剂在制备用于增强抑制 胃酸分泌的口服药物中的用途
本发明的领域
本发明涉及质子泵抑制剂,即H+、K+-ATP酶抑制剂的新的给药方案。该新的给药方案可以得到药用物质,即质子泵抑制剂的延长的血浆浓度分布,因此增强胃酸分泌的抑制和提高治疗作用。更具体地讲,本发明涉及用控释的药用制剂治疗胃酸相关的疾病。优选该药用制剂为可以在小肠和/或大肠(但不是胃)提供延长且恒定释放的对酸不稳定的H+、K+-ATP酶抑制剂的剂型,或者为在0.5-4小时内、在小肠和/或大肠(但不是胃)提供两次或多次独立区分的H+、K+-ATP酶抑制剂释放的剂型。而且,本发明也涉及此类制剂的生产。
本发明的背景
也命名为胃质子泵抑制剂的对酸不稳定的H+、K+-ATP酶抑制剂为在通用名(generic name)奥美拉唑、兰索拉唑、pantoprazole、pariprazole和leminoprazole下已知的化合物。部分此类化合物公开于例如EP-A1-0005129、WO 94/27988、WO-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747。
这些药用物质可以通过在酸分泌通路的最后步骤控制胃酸分泌并因此减少无论何种刺激引起的基底和刺激的胃酸分泌而用于抑制哺乳动物包括人的胃酸分泌。从更普通的意义上讲,这些物质可以用于预防和治疗哺乳动物和人的胃酸分泌相关的疾病,包括如回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。而且,它们可以用于治疗其它需要胃酸抑制作用的胃肠疾病,如NSAID治疗的病人、具有非溃疡性消化不良的病人以及具有症状性的胃-食管回流疾病的病人。它们也可以用于加强护理的病人、患有急性上胃肠道出血的病人、在术前和术后用于预防胃酸的吸入和预防以及治疗紧张性溃疡形成(stress ulceration)。而且,它们可以用于治疗牛皮癣以及治疗螺杆菌属感染和与这些相关的疾病。
胃酸分泌的治疗控制为所有这些疾病的基础,但是对于最适临床作用所需对酸抑制的程度和持续时间没有完全理解。
一种质子泵抑制剂例如奥美拉唑对酸抑制的持续时间为3-4天,尽管其血浆半衰期仅为0.5-1小时(Lind等,Gut 1983;24:270-276)。奥美拉唑的血浆浓度和酸抑制的程度之间缺乏暂时的联系是由于活性抑制剂与胃泵的长时间结合的结果。
根据胃肠疾病以及疾病的严重程度,质子泵抑制剂,例如上述讨论的奥美拉唑每天给予的剂量通常为20mg-40mg。在治疗Zollinger-Ellison综合征时,可以为60-120mg/天的高剂量,甚至也使用360mg/天。一般而言,给病人用质子泵抑制剂的时间为2-4周,在部分病例中可达8周。奥美拉唑也用作消化性溃疡疾病和回流性食管炎的维持治疗多年。
尽管该种每天一次剂量的酸抑制的长的持续时间在给予下一个剂量前产生不足70-80%的最大酸输出抑制。由清除幽门螺杆菌研究结果表明与抗微生物药物联合每天给药两次可以提高效力。与每天一次的剂量增加相比,分次给药也可以提高对严重的GORD的治疗。这些改善的临床作用是由于较长时间的高度酸抑制的结果。
尽管质子泵抑制剂的作用是共价的,但是其效力取决于活性泵,有两个泵存在,活性泵和无活性泵。只有活性泵是共价抑制的。无活性泵在整天中可以恢复,因此酸抑制的有效性在每天一次的治疗中改善达72小时,由于活性泵和抑制重新生物合成或反转之间的平衡可以获得稳定状态。
得到血浆水平6-12小时(数次的平均)延释制剂导致大部分泵被抑制并在GORD中以提高的效力产生更有效的酸分泌抑制、更迅速的愈合胃溃疡并加速幽门螺杆菌的清除。
附图的详述
图1表明两种图形。它们显示每天给药一次和在3小时内连续两次给药之间的差异。
本发明的简述
每天一次的给药方案时,奥美拉唑的最大作用在给药后24小时为约75%-80%(Lind等,1986,Scand J Gastroenterol(Suppl 118):137-8和Lind等,1988,Scand J Gastroenterol 23:1259-66),即给药24小时后存在约20%-25%的最大胃酸分泌能力。尽管使用增加的质子泵抑制剂的剂量(见Lind等),但是最大胃酸抑制仅限于约80%。
到目前为止已知胃酸抑制的剂量依赖性导致推荐如果治疗时获得较低的应答或缺乏应答时,那么增加质子泵抑制剂的起始剂量。
根据本发明我们目前提出延长质子泵抑制剂的血浆浓度分布并因此提高它们的治疗作用。根据本发明的一个方面,通过每天给予一次在延长的时间内以几乎恒定的速率释放质子泵抑制剂的剂型,可以得到延长的血浆分布。根据本发明的另一方面,通过每天给予一次在0.5-4小时内以独立区分的形式在小肠和/或大肠(但不是在胃)释放质子泵抑制剂的剂型获得延长血浆分布。通过以0.5-4小时间隔连续两次或多次给予单位剂量也可能获得质子泵抑制剂的延长的血浆分布。
本发明的详述
胃粘膜的酸分泌是壁细胞的性能。该细胞功能的调节是涉及到具有不同的受体的几种不同细胞类型的复杂过程,酸转运本身为单一P-型ATP酶,胃H+、K+-ATP酶的性能。因此,对于酸分泌的有效的治疗控制涉及受体的阻断或胃H+、K+-ATP酶抑制。本发明涉及质子泵抑制剂以及它们与胃酸泵的反应。质子泵抑制剂的血浆半衰期相当短。给予的质子泵抑制剂与在此期间可用于抑制的活性胃酸泵反应。在此期间存在未抑制的、无活性的泵,并且泵在生物合成和抑制反转后恢复。因此,通过重复给予可以得到延长的质子泵抑制剂的血浆分布的方案或剂型,恢复泵以及未抑制的先前不能利用的泵可以与新给予剂量或冲量(pulse)药用物质或连续释放的物质反应。
通过给予具有延释的药用剂型,药用物质的血浆浓度在延长的时间内可以保持在高水平。由于质子泵抑制剂抑制的泵数目的增加,因此获得更有效的酸分泌的治疗控制。
根据本发明得到延长的血浆分布的重复剂量方案,以及控释制剂/组合物的新给药方法的重要化合物为下列通式I的化合物
其中
Het1
Figure C9719553800092
    或      
Het2
Figure C9719553800094
    或      
Figure C9719553800095
X=
Figure C9719553800096
    或      
Figure C9719553800097
其中
苯并咪唑部分的N指由R6-R9取代的一个环碳原子可任选交换为无任何取代基的氮原子;
R1、R2和R3相同或不同,选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基;
R4和R5相同或不同,选自氢、烷基和芳烷基;
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基;
R6-R9相同或不同,选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、恶唑基、三氟烷基或相邻的R6-R9形成进一步被取代的环结构;
R10为氢或与R3一起形成亚烷基链且
R11和R12相同或不同,选自氢、卤素或烷基。
根据通式I特别重要的化合物的实例为:
Figure C9719553800101
Figure C9719553800111
Figure C9719553800121
根据本发明在给药方案以及在控释制剂使用的化合物可以用其中性形式或碱性盐形式,例如Mg2+、Ga2+、Na+或K+盐,优选Mg2+盐。该化合物也可以使用其单一对映体形式或单一对映体的碱性盐形式。
根据本发明给药方案和口服药用制剂优选的化合物为奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐或奥美拉唑(-)-对映体的镁盐。
上述化合物在酸性和中性介质中易于降解/转化。一般而言,降解反应是由酸性反应化合物催化的,活性化合物可以用碱性反应化合物稳定。因此,最好通过肠包衣保护对酸不稳定的质子泵抑制剂与酸性胃液接触。先有技术描述奥美拉唑以及其它的质子泵抑制剂有两种不同的肠包衣层制剂,见例如US-A 4853230。WO 95/01783描述奥美拉唑镁盐的肠包衣片剂。WO 96/01623描述奥美拉唑片剂的多单位剂型。根据US-A 4853230、WO 95/01783和WO 96/01623(在此引入作参考)说明书中描述的已知的原理生产的药用制剂可以用于根据本发明增加给药频率的给药方法。
至少每天两次给予质子泵抑制剂的单位剂量,例如1-500mg。所述单位剂量可以以约0.5-4小时的剂量频率给予,优选在2-3小时内给予两次剂量。适当的剂量含有例如5、10、15、20、30和40mg药用物质。
在本发明的另一个实施方案中,通过在0.5-4小时的间隔分开给予不同冲量并在小肠和/或大肠吸收的药物的质子泵抑制剂单位剂量获得延长的血浆分布。
或者,可以给予在2-12小时、优选4-8小时延释药用物质的口服药用制剂。此类延释制剂可以含有多至500mg物质,优选所述剂量含有约5-100mg物质、更优选10-80mg。
生产各种控释制剂的不同的技术述于例如Aulton M.E.(ChurchillLivingstone ED.)的Pharmaceutics:The science of dosage form design(1988),第316-321页。
通过下列实施例更详细描述本发明。
实施例
在8个健康的受试者中比较蛋白胨刺激的胃酸分泌和胃内的酸度,将40mg的奥美拉唑(Prilosec胶囊)每天一次给予(于清晨8点)或20mg的奥美拉唑(Prilosec胶囊)每天两次给予(清晨8点和11点),连续5天,在第1-3天和第5天测定。前两天治疗后,与单一的清晨给予的40mg剂量相比,以3小时间隔每天给予奥美拉唑20mg剂量两次,具有高酸度(pH>1)的时间降低显著(p>0.05)。在治疗的前三天,给药后24小时对蛋白胨刺激的酸输出抑制也显著升高(见图1)。这些结果明确支持延长奥美拉唑血浆分布对于酸分泌的最佳控制是有利的这一概念。

Claims (6)

1.一种H+、K+-ATP酶抑制剂在制备用于增强抑制胃酸分泌的口服药物中的用途,通过以0.5-4小时的间隔给予所述H+、K+-ATP酶抑制剂的两个或多个连续口服单位剂量可以得到延长的血浆浓度分布,所述H+、K+-ATP酶抑制剂为具有下式的化合物:
Figure C971955380002C1
2.一种H+、K+-ATP酶抑制剂在制备用于治疗与胃酸分泌过量有关的胃肠疾病的口服药物中的用途,通过以0.5-4小时的间隔给予所述H+、K+-ATP酶抑制剂的两个或多个连续口服单位剂量可以得到延长的血浆浓度分布,改善治疗效果,所述H+、K+-ATP酶抑制剂为权利要求1定义的化合物。
3.权利要求1或2的H+、K+-ATP酶抑制剂在制备口服药物中的用途,其特征在于通过给予药用制剂获得延长的血浆浓度分布,所述药用制剂以0.5-4小时间隔以两个或多个独立的冲量释放供吸收的药物,所述H+、K+-ATP酶抑制剂为权利要求1定义的化合物。
4.权利要求1或2的用途,其特征在于通过口服给予单位剂量的药用制剂获得延长的血浆浓度分布,所述药用制剂在延长的时间阶段以恒定的速率释放供吸收的H+、K+-ATP酶抑制剂。
5.权利要求1或2的用途,其特征在于所述延长的血浆浓度分布在2-12小时内获得。
6.权利要求1或2的用途,其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制剂为选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的(-)-对映体和奥美拉唑的(-)-对映体的碱性盐的化合物。
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