NO323295B1 - Anvendelse av H+,K+-ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon - Google Patents
Anvendelse av H+,K+-ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO323295B1 NO323295B1 NO19985964A NO985964A NO323295B1 NO 323295 B1 NO323295 B1 NO 323295B1 NO 19985964 A NO19985964 A NO 19985964A NO 985964 A NO985964 A NO 985964A NO 323295 B1 NO323295 B1 NO 323295B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- inhibitor
- alkoxy
- atpase
- hydrogen
- omeprazole
- Prior art date
Links
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 title description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 title 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 7
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 20
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003697 P-type ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108090000069 P-type ATPases Proteins 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017619 regulation of gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av protonpumpeinhibitorer, det vil si H^K^ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon. Det tilveiebringes en forlenget blodplasma-konsentrasjonsprofil av den farmasøytiske substansen, det vil si protonpumpeinhibitorene, idet det derved oppnås en forbedret inhibering av magesyresekresjon og en forbedret terapeutisk effekt. Mer spesielt tilveiebringes en regulert frigivningseffekt i behandlingen av magesyrerelaterte sykdommer, i form av to eller flere konsekutive doser med frigivning av H<+>,K<+->ATPase-inhibitoreren i tynntarmen og/eller tykktarmen (men ikke i magen) adskilt i tid med 0,5-4 timer.
Syrelabile H<+>,K<+->ATPase-inhibitorer, også betegnet gastriske protonpumpeinhibitorer, er for eksempel forbindelser kjent under de generiske navnene omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol. Noen av disse forbindelsene er for eksempel beskrevet i EP-A1-0005129, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 og GB 2163747.
Disse farmasøytiske substansene er nyttige for inhibering av magesyresekresjon i pattedyr inkludert mennesket ved regulering av magesyresekresjon ved det siste trinnet i den syresekretoriske vei og således redusere den basale og stimulerte magesyresekresjon uansett stimulus. I en mer generell forstand kan de benyttes for forebyggelse og behandling av magesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert refluks øsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus, duodenal ulcus og Zollinger-Ellison-syndrom. De kan videre benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der magesyreinhiberende effekt er ønskelig for eksempel i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, og i pasienter med symptomatisk gastro-øsofagial reflukssykdom. De kan også benyttes i pasienter i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinalblødning, pre- og postoperativt for å hindre aspirasjon av magesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan de være nyttige i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer beslektet med disse.
Terapeutisk regulering av magesyresekresjon er fundamental i alle disse sykdommene, men graden og varigheten av syreinhibering som er nødvendig for optimal klinisk effekt er ikke helt ut forstått.
Varigheten av syreinhibering for en protonpumpeinhibitor slik som for eksempel omeprazol er 3-4 dager til tross for en plasmahalveringstid på bare 0,5-1 time (Lind et al, Gut 1983; 24:270-276). Denne mangel på tidsforhold mellom plasmakonsentrasjon for omeprazol og graden av syreinhibering skyldes den aktive inhibitorens langvarige binding til den gastriske pumpen.
Protonpumpeinhibitorer, slik som ovennevnte omeprazol, administreres generelt som en enkelt daglig dose på fra 20 mg til 40 mg, avhengig av den gastrointestinale forstyrrelsen samt sykdommens alvorlighet. I behandlingen av Zollinger-Ellison-syndrom har høyere doser på 60-120 mg/daglig og så mye som 360 mg/daglig blitt benyttet. Generelt blir protonpumpeinhibitoren administrert til pasienten i 2-4 uker, i noen tilfeller opptil 8 uker. Omeprazol har også blitt benyttet som helingsterapi for peptisk ulcus sykdom og refluks øsofagitt i mange år.
Til tross for denne lange varigheten av syreinhibering resulterer dosering en gang daglig i ikke mer enn 70-80 % inhibering av maksimal syreproduksjon før neste dose. Resultater fra utryddelsesstudier har vist en forbedret effektivitet med dosering to ganger daglig i kombinasjon med antimikrobielle stoffer. Behandling av alvorlig GORD forbedres også ved oppdelte doser sammenlignet med daglige enkeltdoseinkrementer. Disse forbedrede kliniske effektene skyldes lengre perioder med høy syreinhibering.
Selv om protonpumpeinhibitorers virkning er kovalent avhenger effektivitet av aktive pumper og det er to typer av pumper, aktive og inaktive. Bare aktive pumper inhiberes på kovalent måte. Det er tilgang på de inaktive pumpene hele dagen og derfor forbedres syreinhiberingseffektivitet i 72 timer ved behandling en gang om dagen, idet stabil tilstand oppnås som en balanse mellom inhibering av aktive pumper og de novo-biosyntese eller reversert inhibering.
Formuleringer med forlenget frigivningsvirkning for å gi blodplasmanivåer som strekker seg fra 6 til 12 timer (ved hjelp av hvilke som helst av flere metoder) vil resultere i at en større fraksjon av pumpene inhiberes og burde resultere i mer effektiv inhibering av syresekresjon og derved resultere i forbedret effektivitet i GORD, mer hurtig heling av gastrisk ulcus og forbedret utryddelse av H. Pylori.
Figur 1 viser grafiske fremstillinger. Disse viser forskjeller mellom administrasjon en gang daglig og administrasjon av to etter hverandre følgende doser i løpet av 3 timer.
Oppfinnelsen
Ved en kur med administrasjon en gang om dagen er den maksimale effekten til omeprazol fra ca 75 til 80 %, 24 timer etter dose (Lind et al 1986, Scand J. Gastroenterol (Suppl 118): 137-8 og Lind et al 1988, Scand J Gastroenterol 23:1259-66) det vil si at fra ca 20 til 25 % av den maksimale magesyresekretoriske kapasitet er tilstede 24 timer etter dosen. Selv om det har blitt benyttet en forøket dosemengde av protonpumpeinhibitoren (se Lind et al) blir den maksimale magesyreinhiberingen begrenset til ca 80 %.
Den kjente doseavhengigheten for magesyreinhibering har hittil resultert i at det anbefales å foreta en innledningsvis økning av dosen av protonpumpeinhibitoren dersom det oppnås en lav respons på terapien eller mangel på respons.
Det har nå ifølge foreliggende oppfinnelse blitt foreslått å forlenge plasmakonsentra-sjonsprofilen til protonpumpeinhibitorer og derved forbedre deres terapeutiske effekt. Det er mulig å oppnå en forlenget plasmaprofil av en protonpumpeinhibitor ved etter hverandre følgende administrasjoner av to eller flere enhetsdoser med 0,5-4 timers intervaller.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Syresekresjon av den gastriske slimhinnen er en egenskap til parietalcellen. Mens den funksjonelle regulering av denne cellen er en komplisert prosess som involverer flere forskjellige celletyper med forskjellige reseptorer, er syretransport per se egenskapen til en enkelt ATPase av P-typen den gastriske H^K^ATPase. Effektiv terapeutisk regulering av syresekresjon innebærer derfor enten resptorblokkering eller gastrisk H^K^ATPase-inhibering. Foreliggende oppfinnelse angår protonpumpeinhibitorene og deres reaksjon med den gastriske syrepumpen. Halveringstiden i plasma av protonpumpeinhibitorene er temmelig kort. Den administrerte protonpumpeinhibitoren reagerer med de aktive gastriske syrepumpene som er tilgjengelig for inhibering i løpet av denne tiden. Uinhiberte inaktive pumper vil være tilstede i løpet av denne tiden og pumper vil restitueres etter biosyntese og reversering av inhibering. Ved en gjentatt kur eller en doseringsform som gir en forlenget plasmaprofil av protonpumpeinhibitorene vil derfor restituerte pumper samt uinhiberte pumper som ikke tidligere har vært tilgjengelig, reagere med den nylig administrerte dosen eller pulsen av farmasøytisk substans eller den kontinuerlig frigitte substansen.
Ved administrasjon av en farmasøytisk doseringsform med en forlenget frigivningsvirkning kan plasmakonsentrasjonen av den farmasøytiske substansen holdes på et høyt nivå i en lengre tid. Som et resultat av dette vil antall pumper som er inhibert av protonpumpeinhibitoren øke og det vil oppnås mer effektiv terapeutisk regulering av syresekresjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelse av en H<+>,K<+->ATPase-inhibitor for fremstilling av et oralt adrninistrerbart medikament for inhibering av magesyresekresjon hos en pasient som har behov for inhibering av magesyresekresjon ved tilveiebringelse av en forlenget blodplasmakonsentrasjon av inhibitoren i form av to eller flere konsekutive doser av nevnte inhibitor innenfor et 0,5 - 4 timers intervall, hvilken H<+>,K<+->ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I:
O
II
He^—X-S—Hetg i
hvor
Het] er
Het2 er x=
og hvor
N i benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av ringkarbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan utveksles med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og ar alkyl;
Ré' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R$-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og
Ri 1 og R]2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl.
Eksempler på spesielt interessante forbindelser ifølge formel I er
Forbindelsen som benyttes ifølge oppfinnelsen med regulert frigivningsvirkning kan benyttes i nøytral form eller i form av et alkalisk salt, slik som for eksempel Mg -, Ca<2+->, Na<+-> eller K<+->saltene, fortrinnsvis Mg<2+->saltene. Forbindelsene kan også benyttes i form av en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt av enkeltenantiomeren.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er omeprazol, et magnesiumsalt av omeprazol eller et magnesiumsalt av (-)-enantiomeren av omeprazol.
De ovenfor angitte forbindelser er følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i sure og nøytrale miljøer. Generelt blir nedbrytningen katalysert av surt reagerende forbindelser og de aktive forbindelsene stabiliseres med alkalisk reagerende forbindelser. Substansene som er syrelabile protonpumpeinhibitorer blir således best beskyttet overfor kontakt med sur magesaft ved hjelp av et enterisk belegg. Det finnes forskjellige preparater som er påført lag av enterisk belegg omfattende omeprazol samt andre protonpumpeinhibitorer som beskrevet i den tidligere teknikk, se f.eks US-A 4.853.230. En enterisk belagt tablett av omeprazol-magnesiumsalt er beskrevet i WO 95/01783. En tablettert multippelenhet-doseringsform av omeprazol er beskrevet i WO 96/01623. Farmasøytiske preparater fremstilt ifølge kjente prinsipper som beskrevet i US-A 4.853.230, WO 95/01783 og WO 96/01623 kan benyttes for administrasjon med en forøket doseringsfrekvens ifølge foreliggende oppfinnelse.
En enhetsdosering av protonpumpeinhibitoren, for eksempel 1-500 mg, administreres minst to ganger om dagen. Enhetsdoseringen kan gis med en doseringsfrekvens på ca 0,5-4 timer, fortrinnsvis gis to doser i løpet av en tidsperiode fra 2 til 3 timer. Egnede doser omfatter for eksempel 5,10,15,20, 30 og 40 mg av den farmasøytiske substansen.
En forlenget plasmaprofil kan også oppnås ved administrasjon av en enhetsdose av en protonpumpeinhibitor som frigjør legemidlet for absorpsjon i tynntarmen og/eller tykktarmen i adskilte pulser separert i tid med 0,5-4 timer.
Alternativt kan en oral farmasøytisk formulering med forlenget frigivning av den farmasøytiske substansen i løpet av 2-12 timer, fortrinnsvis 4-8 timer administreres. Et slikt preparat med forlenget frigivning kan omfatte opptil 500 mg av substansen, fortrinnsvis omfatter dosene ca 5-100 mg av substansen, og mer foretrukket 10-80 mg. Forskjellige teknikker for fremstilling av forskjellige preparater med regulert frigivningsvirkning er for eksempel beskrevet i Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.) Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), sider 316-321.
Oppfinnelsen beskrives mer detaljert i følgende eksempler.
Eksempler
Omeprazol (Prilosec® kapsler) 40 mg en gang daglig (administrert ved kl 8.00) eller 20 mg gitt to ganger daglig (administrert ved kl 8.00 eller 11.00) gitt i løpet av fem etter-hverandre følgende dager ble sammenlignet med henblikk på effekten av pepton-stimulert gastrisk syresekresjon og intragastrisk surhet målt på dager 1 til 3 og dag 5 i 8 friske individer. I løpet av de første to dagene med behandling var det et signifikant (p>0,05) mindre antall timer med høy surhet (pH >1) da omeprazol ble gitt to ganger daglig, 20 mg administrert med 3 timers mellomrom, sammenlignet med en enkelt morgendose på 40 mg. Det var også en signifikant høyere inhiberingsgrad av pepton-stimulert syreproduksjon 24 timer etter dose i løpet av de første tre dagene med behandling. Se figur 1. Disse resultatene understøtter klart konseptet med forlengede plasmaprofiler for omeprazol hvilket er nyttig ved optimalisering av regulering av syresekresjon.
Claims (6)
1.
Anvendelse av en H^K^ATPase-inhibitor for fremstilling av et oralt administrerbart medikament for inhibering av magesyresekresjon hos en pasient som har behov for inhibering av magesyresekresjon ved tilveiebringelse av en forlenget blodplasmakonsentrasjon av inhibitoren i form av to eller flere konsekutive doser av nevnte inhibitor innenfor et 0,5 - 4 timers intervall, hvilken H^K^ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I:
hvor Heti er
Het2 er X = og hvor
N i benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av ringkarbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan utveksles med et nitrogenatom uten noen substiruenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy;
R» og Rj er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Re<*> er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R45-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl eller tilstøtende grupper Rg-Rp danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med Ra, og Rn og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor H^K^ATPase-iiftibitoren er en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol.
3.
Anvendelse av en H<+>,K<+->ATPase-inhibitor for fremstilling av et oralt administrerbart medikament for behandling av gastrointestinale forstyrrelser forbundet med overskudd magesyresekresjon ved tilveiebringelse av en forlenget blodplasmakonsentrasj on av inhibitoren i form av to eller flere konsekutive doser av nevnte inhibitor innenfor et 0,5 - 4 timers intervall, hvilken H<+>,K<+->ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I definert i krav 1 eller 2.
4.
Anvendelse ifølge krav 1-3, karakterisert ved at inhibitoren er i form av en enhetsdose av et farmasøytisk preparat som frigjør legemidlet for absorpsjon i to eller flere adskilte pulser separert i tid ved 0,5 - 4 timer, hvilken H^K^ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I definert i krav 1 eller 2.
5.
Anvendelse ifølge krav 1-4, karakterisert ved at inhibitoren er i form av en enhetsdose av et farmasøytisk preparat som frigjør ATPase-inhibitoren for absorpsjon med en nesten konstant hastighet i løpet av en forlenget tidsperiode, hvilken H^K^ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I definert i krav 1 eller 2.
6.
Anvendelse ifølge krav 1-5, karakterisert ved at den forlengede blodplasmakonsentrasjonen av inhibitoren mottas i løpet av 2 -12 timer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602442A SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Administration of pharmaceuticals |
| PCT/SE1997/001098 WO1997048380A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | ADMINISTRATION REGIMEN OF H+, K+-ATPase INHIBITORS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985964D0 NO985964D0 (no) | 1998-12-18 |
| NO985964L NO985964L (no) | 1999-02-22 |
| NO323295B1 true NO323295B1 (no) | 2007-03-05 |
Family
ID=20403092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985964A NO323295B1 (no) | 1996-06-20 | 1998-12-18 | Anvendelse av H+,K+-ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010008900A1 (no) |
| EP (1) | EP0921787B1 (no) |
| JP (1) | JP2000512993A (no) |
| CN (1) | CN1178648C (no) |
| AT (1) | ATE252885T1 (no) |
| AU (1) | AU726859B2 (no) |
| BR (1) | BR9709838A (no) |
| CA (1) | CA2257405A1 (no) |
| CZ (1) | CZ298213B6 (no) |
| DE (1) | DE69725860T2 (no) |
| DK (1) | DK0921787T3 (no) |
| EE (1) | EE04606B1 (no) |
| ES (1) | ES2208921T3 (no) |
| HK (1) | HK1018590A1 (no) |
| HU (1) | HUP9901794A3 (no) |
| IL (2) | IL127542A0 (no) |
| IS (1) | IS2216B (no) |
| NO (1) | NO323295B1 (no) |
| NZ (1) | NZ332990A (no) |
| PL (1) | PL189716B1 (no) |
| PT (1) | PT921787E (no) |
| RS (1) | RS49590B (no) |
| RU (1) | RU2203662C2 (no) |
| SE (1) | SE9602442D0 (no) |
| SK (1) | SK284204B6 (no) |
| TR (1) | TR199802647T2 (no) |
| UA (1) | UA64715C2 (no) |
| WO (1) | WO1997048380A1 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| WO1999055157A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| JP2002512263A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-04-23 | セプラコール， インク． | Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法 |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| CA2338311C (en) | 1998-08-10 | 2007-01-23 | Michael E. Garst | Prodrugs of the pyridyl methyl sulfinyl benzimidazoles |
| AU772726B2 (en) | 1998-08-12 | 2004-05-06 | Takeda Gmbh | Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US20050048077A1 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-03 | George Sachs | Compositions, test kits and methods for detecting helicobacter pylori |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| AU6713194A (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-21 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| BR9506018A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-09-02 | Astra Ab | Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
-
1996
- 1996-06-20 SE SE9602442A patent/SE9602442D0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-18 WO PCT/SE1997/001098 patent/WO1997048380A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-18 RU RU99101081/14A patent/RU2203662C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 DE DE69725860T patent/DE69725860T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 AT AT97930933T patent/ATE252885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 CN CNB971955387A patent/CN1178648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 PL PL97330910A patent/PL189716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 JP JP10502822A patent/JP2000512993A/ja active Pending
- 1997-06-18 EP EP97930933A patent/EP0921787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 BR BR9709838A patent/BR9709838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 CA CA002257405A patent/CA2257405A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 IL IL12754297A patent/IL127542A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-18 NZ NZ332990A patent/NZ332990A/xx unknown
- 1997-06-18 HU HU9901794A patent/HUP9901794A3/hu unknown
- 1997-06-18 ES ES97930933T patent/ES2208921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 UA UA99010150A patent/UA64715C2/uk unknown
- 1997-06-18 DK DK97930933T patent/DK0921787T3/da active
- 1997-06-18 US US08/945,425 patent/US20010008900A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 CZ CZ0420398A patent/CZ298213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 TR TR1998/02647T patent/TR199802647T2/xx unknown
- 1997-06-18 EE EE9800435A patent/EE04606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 AU AU34690/97A patent/AU726859B2/en not_active Ceased
- 1997-06-18 PT PT97930933T patent/PT921787E/pt unknown
- 1997-06-18 SK SK1655-98A patent/SK284204B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-09 RS YUP-566/98A patent/RS49590B/sr unknown
- 1998-12-13 IL IL127542A patent/IL127542A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 IS IS4923A patent/IS2216B/is unknown
- 1998-12-18 NO NO19985964A patent/NO323295B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-06 HK HK99103406A patent/HK1018590A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-18 US US10/871,506 patent/US20050113418A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-05 US US11/544,956 patent/US20070276007A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-30 US US12/242,006 patent/US20090036494A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323295B1 (no) | Anvendelse av H+,K+-ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon | |
| RU2252032C2 (ru) | Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств | |
| Wolfe et al. | Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome | |
| RO115780B1 (ro) | Combinatie sinergica | |
| Sachs et al. | Gastric acid-dependent diseases: a twentieth-century revolution | |
| Graham et al. | Omeprazole versus placebo in duodenal ulcer healing: the United States experience | |
| CN101138563A (zh) | 治疗消化性溃疡药物组合物 | |
| IL167590A (en) | Pharmaceutical composition combining tenatoprazole and a histamine h2- receptor antagonist | |
| KR100483092B1 (ko) | H+,k+-atp아제억제제의투여방법 | |
| EP1353624B1 (en) | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination | |
| AU758983B2 (en) | Use of a COX-2 inhibitor and a NK-1 receptor antagonist for treating inflammation | |
| UA77812C2 (en) | Anelated pyrrol substances as proton pump inhibitors for treating gastric ulcer | |
| AU725697B2 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| Range | Package Insert |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |